СОСТАВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АЗИТРОМИЦИН, ПОДДАЮЩИЕСЯ ПРЯМОМУ ПРЕССОВАНИЮ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/7052 A61K9/20 A61K9/14 A61P31/00 

Описание патента на изобретение RU2277914C2

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Прямое прессование представляет собой способ таблетирования, при котором таблетки получают путем осевого сжатия измельченных смесей, содержащих активный ингредиент. При прямом прессовании все необходимые для таблетирования ингредиенты, включая активный ингредиент и вспомогательные вещества для обработки, включены в состав свободно текущей смеси, которую затем таблетируют. Активный ингредиент, наполнители и другие вещества смешивают и затем прессуют в таблетки. Обычно таблетки получают на таблетировочном прессе путем воздействия на вещество давлением.

Существует ряд таблетировочных прессов, каждый из которых отличается по своей производительности и дизайну, но похож по своей основной функции и действию. Все они сжимают в полости матрицы состав для таблетирования под действием давления, возникающего между двумя стальными пуансонами - верхним и нижним.

Производители фармацевтической продукции предпочитают применение прямого прессования вследствие более короткого периода обработки и ценовых преимуществ по сравнению со способами влажного и сухого гранулирования. Однако применение прямого прессования ограничивается, как правило, теми случаями, когда активный ингредиент обладает физическими свойствами, подходящими для получения фармацевтически приемлемых таблеток.

Некоторые активные ингредиенты, которые, как правило, не подходят для прямого прессования, могут быть включены как часть в прессуемый прямым прессованием состав путем включения в него перед прессованием одного или нескольких наполнителей. Однако добавление наполнителей к составу увеличивает размер таблетки конечного продукта. Поскольку для применения таблетки в качестве подходящей дозированной формы ее размер должен соответствовать конкретным параметрам, существует предельный размер таблетки, превышение которого с целью увеличения количеств наполнителей для усиления уплотняемости является непрактичным. В результате производители часто ограничены применением способа прямого прессования для составов, содержащих такую низкую дозу активного ингредиента на прессованную таблетку, что для удобства прямого прессования состав может включать значительное количество наполнителя.

При разработке фармацевтических дозированных форм важно взвешенно учитывать несколько различных проблем. Приготовление фармацевтической дозированной формы должно быть экономичным. Дозированная форма также должна легко проглатываться. Кроме того, более мелкие дозированные формы являются более приемлемыми для больных, что выражается в лучшем соблюдении больным режима и схемы лечения.

Известно, что для получения таблетки из заданного состава последний должен обладать хорошими характеристиками текучести для точного заполнения веществом объема полости матрицы, подходящей прессуемостью, уплотняемостью и лучшей извлекаемостью из пресс-формы с получением таблетки. Характеристики текучести порошков являются решающими для эффективности процесса таблетирования. Способность вещества свободно стекать в пресс-форму является важной для гарантии однородного заполнения пресс-формы и непрерывной подачи вещества из его источника. Плохие характеристики текучести вещества могут отрицательно влиять на массу, твердость и хрупкость таблеток. Для гарантии эффективного смешивания и приемлемой массовой однородности прессованных таблеток необходима хорошая текучесть подвергаемых прессованию порошков.

Как правило, считается, что азитромицин, также называемый 9-дезоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицином A, не поддается прямому прессованию при производстве таблеток из составов, содержащих азитромицин.

Было бы желательным разработать содержащий азитромицин состав, который поддается прямому прессованию и из которого могут быть получены таблетки, обладающие приемлемой твердостью и хрупкостью.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к сухой смеси, применяемой для получения таблеток азитромицина путем прямого прессования, содержащей недигидратированный азитромицин и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Настоящее изобретение также относится к таблетке азитромицина, содержащей недигидратированный азитромицин и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель. Таблетку азитромицина, предпочтительно, получают путем прямого прессования сухой смеси по настоящему изобретению с получением упомянутой таблетки азитромицина.

Таблетка азитромицина по настоящему изобретению предпочтительно содержит азитромицин в дозе, равной 250 мгА, 500 мгА или 600 мгА.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к таблетке азитромицина, которую получают путем формирования сухой смеси негранулированной формы A азитромицина и, по крайней мере, одного фармацевтически приемлемого наполнителя. Затем получают таблетку азитромицина путем прямого прессования сухой смеси.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА

Чертеж представляет собой график гранулометрического состава сыпучего азитромицина, полученный для партий азитромицина 1-11 при помощи анализа светорассеяния (Malvern Mastersizer S, Malvern Instruments, Worcestershire, UK).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В описании и последующей формуле изобретения делаются ссылки на ряд терминов, определенные значения которых являются следующими.

Используемый в этом документе термин "сухая смесь" означает, как правило, гомогенную смесь двух или нескольких веществ в форме частиц. Частицы могут находиться в форме порошка или, альтернативно, в форме более крупных агрегированных или агломерированных частиц.

Используемый в этом документе термин "азитромицин" включает все кристаллические и аморфные формы азитромицина, включая все полиморфы, изоморфы, клатраты, соли, сольваты и гидраты азитромицина, если не оговорено конкретно. Формы азитромицина включают дигидратную форму и различные недигидратные формы.

Стабильный дигидрат азитромицина, который является по существу негигроскопичным в условиях с относительной влажностью, благоприятной для содержащего азитромицин состава, и раскрыт в патенте США №6268489, обозначен в этом документе как "форма A". Данная форма представляет собой кристаллический дигидрат, полученный путем кристаллизации из тетрагидрофурана и алифатического (C5-C7) углеводорода в присутствии, по меньшей мере, двух молярных эквивалентов воды.

"Недигидратированный азитромицин" означает все аморфные и кристаллические формы азитромицина, включая все полиморфы, изоморфы, клатраты, соли, сольваты и гидраты азитромицина, отличные от формы A-дигидратной формы азитромицина (дигидрата азитромицина).

Недигидратированный азитромицин включает раскрытый в патенте США №4474768 гигроскопичный гидрат азитромицина, обозначенный в данной заявке как "форма B".

Азитромицин может быть представлен несколькими альтернативными кристаллическими недигидратными формами, включая формы D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q и R, которые раскрыты в заявке на выдачу патента США №10/152106, поданной 21 мая 2002 года, положения которой включены во всей своей полноте в данное описание в качестве ссылки.

Изоморфы семейства I и семейства II представляют собой гидраты и/или сольваты азитромицина. При определенных условиях молекулы растворителя в полостях имеют тенденцию к обмену между растворителем и водой. Поэтому, содержание растворителя/воды в изоморфах может до определенной степени варьироваться. Формы B, F, G, H, J, M, N, O и P относятся к семейству I азитромицина и принадлежат к моноклинным пространственным группам P21 с размерами ячейки a=16,3±0,3 Å, b=16,2±0,3 Å, c=18,4±0,3 Å и β=109±2о. Формы D, E и R относятся к семейству II азитромицина и принадлежат к орторомбическим пространственным группам P21 2121 с размерами ячейки a=8,9±0,4 Å, b=12,3±0,5 Å и c=45,8±0,5 Å. Форма Q отличается от семейств I и II.

Строение монокристалла формы D азитромицина отвечает формуле C38H72N2O12.H2O.C6H12, представляя собой моноциклогексансольват азитромицинмоногидрата. Форма D дополнительно характеризуется содержанием 2-6 масс.% воды и 3-12 масс.% циклогексана в измельченных образцах. Исходя из монокристаллографических данных, рассчитанное содержание воды и циклогексана для формы D составляет 2,1 и 9,9%, соответственно.

Форма E азитромицина отвечает формуле C38H72N2O12.H2O.C4H8O, представляя собой монотетрагидрофурансольват азитромицинмоногидрата. Исходя из данных монокристаллографического анализа, форма E представляет собой моно-ТГФ-сольват моногидрата.

Строение монокристалла формы G азитромицина отвечает формуле C38H72N2O12.1,5H2O, представляя собой сесквигидрат азитромицина. Форма G дополнительно характеризуется содержанием 2,5-6 масс.% воды и <1 масс.% органического растворителя (растворителей) в порошкообразных образцах. Монокристалл формы G состоит из двух молекул азитромицина и трех молекул воды на каждый асимметрический узел решетки. Это строение соответствует сесквигидрату с теоретическим содержанием воды, равным 3,5%. Содержание воды в порошкообразных образцах формы G варьируется от приблизительно 2,5% до приблизительно 6%. Общее остаточное содержание органического растворителя не превышает 1% от количества соответствующего растворителя, применяемого для кристаллизации.

Форма H азитромицина отвечает формуле C38H72N2O12.H2O.C3H8O2, представляя собой геми-1,2-пропандиолсольват азитромицинмоногидрата. Форма H представляет собой моногидрат/геми-пропиленгликольсольват свободного основания азитромицина.

Монокристалл формы J азитромицина отвечает формуле C38H72N2O12.H2O.0,5C3H7OH, представляя собой геми-н-пропанолсольват азитромицинмоногидрата. Форма J дополнительно характеризуется содержанием 2-5 масс.% воды и 1-5 масс.% 1-пропанола в порошкообразных образцах. Рассчитанное содержание растворителя составляет приблизительно 3,8% н-пропанола и приблизительно 2,3% воды.

Форма M азитромицина отвечает формуле C38H72N2O12.H2O.0,5C3H7OH, представляя собой гемиизопропанолсольват азитромицинмоногидрата. Форма M дополнительно характеризуется содержанием 2-5 масс.% воды и 1-4 масс.% 2-пропанола в порошкообразных образцах. Строение монокристалла формы M может представлять собой моногидрат/гемиизопропанолят.

Форма N азитромицина представляет собой смесь изоморфов семейства I. Смесь может содержать различные процентные соотношения изоморфов F, G, H, J, M и других, и варьирующихся количества воды и органических растворителей, таких как этанол, изопропанол, н-пропанол, полиэтиленгликоль, ацетон, ацетонитрил, бутанол, пентанол и так далее. Содержание воды может составлять 1-5,3 масс.%, а общее содержание органических растворителей может составлять 2-5 масс.% с содержанием каждого растворителя от 0,5 до 4%.

Исходя из данных монокристаллографического анализа, форма O азитромицина отвечает формуле C38H72N2O12.0,5H2O.0,5C4H9OH, представляя собой полугидрат/геми-н-бутанолсольват свободного основания азитромицина.

Форма P азитромицина отвечает формуле C38H72N2O12.H2O.0,5C5H12O, представляя собой геми-н-пентанолсольват азитромицинмоногидрата.

Форма Q азитромицина отвечает формуле C38H72N2O12.H2O.0,5C4H8O, представляя собой гемитетрагидрофурансольват азитромицинмоногидрата. Она содержит приблизительно 4% воды и приблизительно 4,5% ТГФ.

Форма R азитромицина отвечает формуле C38H72N2O12.H2O.C5H12O, представляя собой монометил-трет-бутилэфирсольват азитромицинмоногидрата. Теоретическое содержание воды в форме R составляет 2,1 масс.%, и теоретическое содержание метил-трет-бутилового эфира составляет 10,3 масс.%.

Монокристалл формы F азитромицина отвечает формуле C38H72N2O12.H2O.0,5C2H5OH, представляя собой гемиэтанолсольват азитромицинмоногидрата. Форма F дополнительно характеризуется содержанием 2-5 масс.% воды и 1-4 масс.% этанола в порошкообразных образцах. Монокристалл формы F кристаллизуется в моноклинной пространственной группе P21, причем асимметрический узел решетки содержит две молекулы азитромицина, две молекулы воды и одну молекулу этанола в виде моногидрата/гемиэтанолята. Форма F является изоморфной по отношению ко всем кристаллическим формам азитромицина семейства I. Теоретическое содержание воды и этанола составляет 2,3 и 2,9%, соответственно.

Используемый в описании в отношении азитромицина термин "негранулированный" означает, что азитромицин не подвергали сухому гранулированию, такому как путем комкования зерен или путем уплотнения укатыванием, или влажному гранулированию.

Используемая в описании фраза "сыпучий азитромицин" означает частицы азитромицина без добавленных наполнителей.

Термин "фармацевтически приемлемый" означает тот компонент, который, как правило, является безопасным, нетоксичным и не является нежелательным ни биологически, ни в других отношениях, и включает те компоненты, которые являются приемлемыми как для применения в ветеринарии, так и для фармацевтического применения у людей.

Фраза "прессуемый прямым прессованием состав" означает состав, который может быть спрессован в фармацевтически приемлемую таблетку без предварительной стадии гранулирования.

Термин "прессуемость" означает степень, до которой состав уменьшается в объеме при удалении воздуха.

Термин "уплотняемость" обозначает легкость, с которой состав сжимается до таблеток, обладающих приемлемой твердостью.

Используемый в описании термин "свободно текущий" означает способность вещества течь без механического перемешивания на стандартном оборудовании для таблетирования, использующем для индукции течения силу тяжести, таком как F-пресс. Из веществ с хорошей текучестью получают дозированные формы с высокой однородностью по массе, что доказывается невысоким для массы дозированной формы значением относительного стандартного отклонения (% RSD) или коэффициента отклонения (% CV).

Используемый здесь термин "тонкоизмельченный" относится к частицам, чей измеренный по методу Малверна диаметр составляет менее чем приблизительно 44 мкм.

Используемый здесь термин "F-пресс" относится к прессу MANESTY F-PRESS (Manesty Instruments, UK).

Термин "мгА" относится к миллиграммам свободного основания азитромицина.

В способе по настоящему изобретению применяемый азитромицин может представлять собой измельченное или неизмельченное сыпучее лекарство.

Сухая смесь по настоящему изобретению применяется для получения таблеток из недигидратированного азитромицина путем прямого прессования. Сухая смесь обычно содержит от приблизительно 1% до приблизительно 80% недигидратированного азитромицина. Азитромицин в сухой смеси предпочтительно является негранулированным.

Также является предпочтительным, чтобы азитромицин в сухой смеси включал форму недигидратированного азитромицина, выбираемую из форм B, D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q, R или их смесей.

В дополнение к недигидратированному азитромицину сухая смесь по настоящему изобретению также содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель. Носители могут содержать вспомогательные вещества для обработки, которые улучшают свойства сухой смеси таблетироваться при прямом прессовании.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения сухая смесь пригодна для получения таблеток азитромицина путем прямого прессования с подачей вещества самотеком.

Гранулометрический состав азитромицина является решающим при определении пригодности для таблетирования на таблетировочном прессе путем прямого прессования с подачей вещества самотеком, особенно при более высоких загрузках азитромицина, таких как 45% или более. При увеличении загрузки азитромицина тонкоизмельченный сыпучий азитромицин имеет тенденцию к дальнейшему ухудшению характеристик текучести сухой смеси, так как он составляет более высокий процент от общего числа частиц сухой смеси. Поэтому для достижения приемлемой текучести на таблетировочном прессе с подачей вещества самотеком и для обеспечения приемлемой хрупкости таблетки необходимо уменьшать количество тонкоизмельченной части азитромицина в сухой смеси.

Под "таблетировочным прессом с подачей вещества самотеком" подразумевается, что фармацевтический состав не подается в пресс-форму принудительно, и что течение фармацевтического состава индуцируется действием силы тяжести. Примером таблетировочного пресса с подачей вещества самотеком является F-пресс Manesty.

В данном варианте воплощения настоящего изобретения для достижения сухой смесью подходящих характеристик текучести, особенно при более высоких загрузок азитромицина, обычно менее чем приблизительно 20% по объему частиц азитромицина в сухой смеси должны иметь диаметр 44 мкм или менее. Предпочтительно, менее чем приблизительно 14% частиц азитромицина должны иметь диаметр 44 мкм или менее.

Сходным образом, для сухой смеси по настоящему изобретению предпочтительно, чтобы менее чем приблизительно 27% частиц азитромицина имели диаметр 74 мкм или менее.

Кроме того, для сухой смеси по настоящему изобретению предпочтительно, чтобы менее чем приблизительно 60% частиц азитромицина имели диаметр 105 мкм или менее. Более предпочтительно, чтобы менее чем приблизительно 50% частиц азитромицина имели диаметр 105 мкм или менее.

Еще более предпочтительно, чтобы менее чем приблизительно 6% частиц азитромицина имели диаметр 16 мкм или менее.

В более предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения сухая смесь содержит менее чем приблизительно 6% по объему частиц азитромицина с диаметром приблизительно 16 мкм или менее и менее чем приблизительно 20% по объему частиц азитромицина с диаметром приблизительно 44 мкм или менее. Еще более предпочтительно, чтобы менее чем приблизительно 14% частиц азитромицина имели диаметр 44 мкм или менее.

В еще более предпочтительном варианте воплощения сухая смесь содержит менее чем приблизительно 6% по объему частиц азитромицина с диаметром приблизительно 16 мкм или менее, менее чем приблизительно 20% по объему частиц азитромицина с диаметром приблизительно 44 мкм или менее и менее чем приблизительно 27% по объему частиц азитромицина с диаметром приблизительно 74 мкм или менее. Еще более предпочтительно, чтобы менее чем приблизительно 14% частиц азитромицина имели диаметр 44 мкм или менее.

В еще более предпочтительном варианте воплощения сухая смесь содержит менее чем приблизительно 6% по объему частиц азитромицина с диаметром приблизительно 16 мкм или менее, менее чем приблизительно 20% по объему частиц азитромицина с диаметром приблизительно 44 мкм или менее, менее чем приблизительно 27% по объему частиц азитромицина с диаметром приблизительно 74 мкм или менее и менее чем приблизительно 60% по объему частиц азитромицина с диаметром приблизительно 105 мкм или менее. Еще более предпочтительно, чтобы менее чем приблизительно 14% частиц азитромицина имели диаметр 44 мкм или менее и приблизительно менее 50% частиц азитромицина имели диаметр приблизительно 105 мкм или менее.

Характеристики текучести сухой смеси могут быть оценены посредством ряда способов, известных в данной области техники. Одним из путей определения характеристик порошкообразного вещества является измерение объемной плотности. Простым способом описания характеристик текучести, полученных путем измерения объемной плотности, является определение индекса сжимаемости Карра (индекс Карра).

Определение индекса сжимаемости Карра является простым тестом для оценки текучести путем сравнения начального и конечного (после завинчивания) насыпного объемов и скорости заполнения. Пригодный эмпирический путь оценки течения представлен индексом сжимаемости Карра:

Индекс сжимаемости (%) = [(плотность после завинчивания - начальная плотность)/плотность после завинчивания]×100.

В настоящем изобретении было показано, что индекс сжимаемости Карра сухой смеси является хорошим показателем характеристик текучести и, потому, пригодности использования сухой смеси для получения таблеток посредством таблетирования путем прямого прессования с подачей вещества самотеком. Как правило, приемлемое течение и возможность получения таблеток на F-прессе наблюдали у составов со значениями индекса сжимаемости Карра, менее чем приблизительно 34, тогда как у составов со значениями, равными 34 или большими, наблюдалось худшее течение и неспособность к образованию приемлемых таблеток на F-прессе. Поэтому сухая смесь по настоящему изобретению должна иметь значение индекса сжимаемости Карра менее чем приблизительно 34, более предпочтительно менее чем приблизительно 31, и еще более предпочтительно менее чем приблизительно 28.

Другим способом оценки текучести частиц является определение угла внутреннего трения, который может быть определен в экспериментах с применением устройства со сдвигающим усилием. Основное отличие в свойствах текучести жидкостей и порошков заключается в их внутреннем трении. Отсутствие внутреннего трения у жидкостей позволяет им принимать в покое форму поверхностей, в то время как внутреннее трение в порошках позволяет им образовывать неровности или другие нелинейные поверхности.

Внутреннее трение в порошках обычно оценивают при помощи устройства со сдвигающим усилием, которое представляет собой устройство, в которое помещают образец порошка, подвергают его определенным физическим нагрузкам и оценивают его ответы на эти нагрузки, как раскрыто в работе "Some Measurements of Friction in Simple Powder Beds", Heistand, E.N. and Wilcox, C.J. (J. Pharm. Sci. 57 (1968) 1421), включенной в этот документ в качестве ссылки. Ответ представляют в виде значения угла внутреннего трения. Этот параметр является характеристическим для измеряемых порошков и варьируется для разных веществ. Чем ниже значение угла внутреннего трения, тем лучшей текучестью обладает порошок. Этот параметр может быть использован для прогнозирования различий таблеток по массе во время операций таблетирования, так как масса заполнения порошком, а значит и масса таблетки, зависит от способности порошка быстро стекать в пресс-форму для таблетирования. Сухие смеси по настоящему изобретению, пригодные для получения таблеток путем прямого прессования, имеют значения углов внутреннего трения менее чем приблизительно 34°, и более предпочтительно, менее чем приблизительно 31°.

Еще более предпочтительно, сухие смеси по настоящему изобретению имеют значение индекса сжимаемости Карра менее чем приблизительно 34 и значение угла внутреннего трения менее чем приблизительно 34°.

Наиболее предпочтительно сухие смеси по настоящему изобретению имеют значение индекса сжимаемости Карра менее чем приблизительно 28 и значение угла внутреннего трения менее чем приблизительно 31°.

Сухая смесь, удовлетворяющая указанным выше свойствам, может быть получена при помощи способов, включающих, но не ограничивающихся ими, добавление приемлемого растворителя, увеличение размера частиц или путем изменения условий обработки. Обычно добавление наполнителей обеспечивает способы модификации профиля течения фармацевтического состава с низкой дозировкой, так как коммерчески доступные наполнители обладают хорошими характеристиками текучести. Для сухих смесей с более высокими загрузками азитромицина значения индекса сжимаемости Карра и/или углов внутреннего трения внутри упомянутых выше диапазонов значений могут быть достигнуты путем получения азитромицина с рассмотренным выше гранулометрическим составом.

Соответственно, гранулометрический профиль азитромицина должен быть оценен и, в случае необходимости, азитромицин должен быть подвергнут обработке для достижения необходимого гранулометрического профиля.

Для получения частиц азитромицина с желаемым гранулометрическим составом сыпучий азитромицин может быть подвергнут дополнительной обработке при помощи способов, включающих, но не ограничивающихся только ими: 1) измельчение; 2) просеивание; 3) перекристаллизацию и 4) гранулирование, включая сухое и влажное гранулирование. Упомянутые выше дополнительные способы обработки могут применяться по отдельности или в сочетании.

При измельчении лекарство подвергается воздействию такого сдвигающего усилия, при котором размер частиц уменьшается. Измельчение может представлять собой агрессивный процесс, при котором размер частиц уменьшается в значительной степени, или оно может представлять собой неагрессивный процесс, при котором размер частиц не уменьшается в значительной степени и который выполняется только с целью удаления комков или разбивания более крупных комков лекарства, образовавшихся в сыпучем лекарстве.

В фармацевтике измельчение часто применяется для уменьшения размеров частиц твердых веществ. Доступными являются многие типы мельниц, включая игольчатые мельницы, молотковые мельницы и струйные мельницы. Одним из наиболее часто применяемых типов мельниц является молотковая мельница. В молотковой мельнице используется высокоскоростной ротор, к которому прикреплено несколько неподвижных или качающихся молотов. Молоты могут быть прикреплены таким образом, что с веществом контактирует или поверхность ножа или поверхность молота. Как только вещество поступает в мельницу, оно попадает на вращающиеся молоты и разбивается на более мелкие частицы. Под молотами расположено сито, которое позволяет более мелким частицам проходить через отверстия в нем. Более крупные частицы остаются в мельнице и продолжают разбиваться под действием молотов до тех пор, пока частицы азитромицина не станут достаточно мелкими, чтобы пройти через сито. Частицы азитромицина могут быть, необязательно, просеяны. При просеивании сыпучее лекарство пропускается через сито или серию сит для получения желаемого гранулометрического состава сыпучего лекарства.

Известно несколько способов увеличения размера частиц лекарств, включая, но не ограничиваясь только ими, гранулирование и перекристаллизацию. Например, влажное гранулирование включает применение гранулирующей жидкости, которая заставляет частицы азитромицина образовывать агломераты и увеличивает тем самым размер частиц. Подходящие способы влажного гранулирования для получения частиц азитромицина раскрыты в совместно рассматриваемой предварительной заявке на выдачу патента США №60/343469, озаглавленной "Влажное гранулирование азитромицина", поданной 21 декабря 2001 года, и в совместно рассматриваемой международной заявке с реестровым номером PC23065A, озаглавленной "Влажное гранулирование азитромицина". Подходящие способы сухого гранулирования частиц азитромицина раскрыты в совместно рассматриваемой предварительной заявке на выдачу патента США №60/354041, озаглавленной "Сухое гранулирование композиций азитромицина", поданной 1 февраля 2002 года.

В настоящем изобретении для увеличения размеров частиц вещества может применяться влажное гранулирование сыпучего лекарства без использования дополнительных наполнителей.

Перекристаллизация включает растворение сыпучего лекарства и преобразование его в новые кристаллы, которые являются соответствующими по размеру для получения таблеток азитромицина путем прямого прессования.

Другим способом увеличения размера частиц является просеивание сыпучего лекарства для удаления более мелких частиц.

Хотя было обнаружено, что гранулометрический состав азитромицина является важным для достижения характеристик текучести, приемлемых для таблетирования на оборудовании с подачей вещества самотеком, сухие смеси с более низкими дозировками азитромицина или с нежелательным количеством пылевидной части все же могут быть использованы для получения таблеток путем прямого прессования посредством корректировки, в случае необходимости, условий обработки, оборудования и/или наполнителей. Например, сухая смесь с высоким содержанием тонкоизмельченной части может быть таблетирована путем прямого прессования с применением оборудования для таблетирования с принудительной подачей вещества. Способы содействия течению или принудительной подачи вещества хорошо известны в данной области техники.

Поэтому в альтернативном варианте воплощения настоящего изобретения сухая смесь, содержащая недигидратированный азитромицин, может быть подвергнута механической обработке таким путем, чтобы компенсировать плохие характеристики текучести. Например, вещество может принудительно подаваться в пресс-форму при помощи механического питателя. Механический питатель может применяться, если при применении фармацевтического состава наблюдается плохой контроль по массе. Дополнительно, характеристики текучести сухой смеси могут быть также изменены путем снижения процентного содержания сыпучего азитромицина в сухой смеси.

Количеством азитромицина, дополнительных наполнителей и вспомогательных веществ для обработки можно варьировать для получения фармацевтических составов с подходящими для прямого прессования свойствами, определенными измерениями текучести, такими как описанные в этом документе индекс сжимаемости Карра и угол внутреннего трения.

Любые другие наполнители, такие как разбавитель или сухое связующее вещество, должны предпочтительно обладать хорошими характеристиками текучести и сжимаемостью. Наполнители с хорошими характеристиками текучести являются свободно доступными.

В сухой смеси по настоящему изобретению наполнители, подходящие для прямого прессования, включают, но не ограничиваются только ими, связующие вещества, разбавители, дезинтеграторы, смазки, наполнители, носители и тому подобное.

Связующие вещества применяются для наделения таблетируемого состава когезионными свойствами, обеспечивая тем самым интактность таблетки после сжатия. Подходящие связующие вещества включают, но не ограничиваются только ими, микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара (включая сахарозу, глюкозу, декстрозу и мальтодекстрин), полиэтиленгликоль, воски, натуральные или синтетические смолы, поливинилпирролидон, полимеры на основе целлюлозы (включая гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и тому подобное).

Смазки могут применяться при производстве определенных дозированных форм и обычно применяются при производстве таблеток. В настоящем изобретении смазку добавляют непосредственно перед стадией таблетирования, смешивая с составом в течение минимального промежутка времени для обеспечения хорошей дисперсии. Применяемая в составе по настоящему изобретению смазка может представлять собой одно или несколько соединений. Примеры подходящих смазок включают, но не ограничиваются только ими, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту, тальк, глицерилбегенат, полимеры на основе полиэтиленгликоля и полиэтиленоксида (например, производимые Union Carbide, Inc., Danbury, Conn. под торговыми марками Carbowax для полиэтиленгликоля и Polyox для полиэтиленоксида), лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, олеат натрия, стеарилфумарат натрия, DL-лейцин, коллоидный диоксид кремния и другие, известные в данной области техники. Предпочтительными смазками являются стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазки могут составлять от приблизительно 0,25% до приблизительно 10% от массы таблетки, более предпочтительно от приблизительно 0,5% до приблизительно 3%.

Дезинтеграторы применяются для дезинтеграции или "разложения" таблетки после введения, и, как правило, представляют собой крахмалы, глины, целлюлозы, альгинаты, смолы и поперечно-сшитые полимеры. Подходящие дезинтеграторы включают, но не ограничиваются только ими, поперечно-сшитый поливинилпирролидон (PVP-XL), натрийкрахмалгликолят и кроскармеллозанатрий. При желании фармацевтический состав может также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие средства и эмульгаторы, средства, забуферивающие до определенного значения pH, и тому подобное, например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламиннатрийацетат, триэтаноламинолеат, лаурилсульфат натрия, диоктилнатрийсульфосукцинат, жирно-кислые эфиры полиоксиэтиленсорбитана и так далее.

Применяемый в композиции по настоящему изобретению разбавитель может представлять собой одно или несколько соединений, способных обеспечить уплотняемость и хорошее течение. В качестве наполнителей и разбавителей может применяться ряд веществ. Подходящие разбавители и наполнители включают, но не ограничиваются только ими, лактозу (моногидрат, высушенный при распылении моногидрат, безводную и тому подобное), сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал, целлюлозу (например, микрокристаллическую целлюлозу; Avicel), дигидратный или безводный двухосновный фосфат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция и другие, известные в данной области техники. Более предпочтительно, свободно текущими разбавителями, улучшающими течение смеси, являются: высушенный при распылении моногидрат лактозы (такой как Fast Flo®, Foremost Farms, Rothschild, WI и Phamatose® DCL 11, DMV International Pharma, Veghel, The Netherlands), агломерированный свободно текущий моногидрат лактозы (такой как Tablettose®, Meggle GMBH, Wasserburg, Germany), гранулированный моногидрат лактозы (такой как Pharmatose® DCL 15, DMV International Pharma, Veghel, The Netherlands), высушенный при раскатывании моногидрат лактозы (такой как Pharmatose® DCL 21, DMV International Pharma, Veghel, The Netherlands), безводная, подвергнутая прямому прессованию лактоза (такая как Pharmatose® DCL 40, DMV International Pharma, Veghel, The Netherlands и Anhydrous DT Lactose, Quest International Inc., Hoffman Estates, IL), высушенная при распылении лактоза с микрокристаллической целлюлозой (MicroLac® 100, Meggle GMBH, Wasserburg, Germany), высушенная при распылении лактоза с целлюлозой (Cellactose®, Meggle GMBH, Wasserburg, Germany), подвергнутая прямому прессованию сахароза (такая как Sugartab®, Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY и Nu-Tab, DMV International Pharma, Veghel, The Netherlands), кристаллизованные совместно сахароза и модифицированные декстрины (Di-Pac, Domino Foods Inc, Baltimore, MD), высушенные при распылении декстраты (Emdex®, Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY), крупнозернистая декстроза (такая как Cerelose® Coarse Dextrose 2037, Corn Products International, Inc., Westchester, IL), агломерированная декстроза (такая как Unidex® 2034, Corn Products International, Inc., Westchester, IL), высушенный при распылении мальтодекстрин (такой как Maltrin® M 510, Grain Processing Corp., Muscatine, IA), тонкоизмельченный гранулированный мальтодекстрин (такой как Maltrin® M 150, Grain Processing Corp., Muscatine, IA), высушенная при распылении мальтоза (Advantose™ 100 Maltose Powder, SPI Pharma, New Castle, DE), высушенный при распылении маннит (такой как Mannogem™ EZ Spray Dried Mannitol, SPI Pharma, New Castle, DE и Parteck™ M, EM Industries, Inc., Hawthorne, NY), гранулированный маннит (такой как Mannitol Granular 2080, SPI Pharma, New Castle, DE и Mannitol Granular, SPI Pharma, New Castle, DE), высушенный при распылении сорбит (такой как Parteck™ SI [Sorbitol Instant™], EM Industries, Inc., Hawthorne, NY), крупнозернистый сорбит (такой как grades 834, 2016 and 1162 Crystalline Sorbitol, SPI Pharma, New Castle, DE), высушенная совместно с крахмалом, подвергнутая прямому прессованию фруктоза (Advantose™ FS95 Fructose, SPI Pharma, New Castle, DE), предварительно желатинированный кукурузный крахмал (такой как Spress® B820, Grain Processing Corp., Muscatine, IA и Starch 1500, Colorcon Inc., West Point, PA), микрокристаллическая целлюлоза высокой плотности (такая как Avicel PH302, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA, Pharmacel® 200, DMV International Pharma, Veghel, The Netherlands и Emcocel® HD90, Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY), микрокристаллическая, подвергнутая прямому прессованию целлюлоза (такая как Avicel PH200, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA, Pharmacel® 102, DMV International Pharma, Veghel, The Netherlands и Emcocel® 90M и Emcocel® LP200, Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY), силикатированная микрокристаллическая, подвергнутая прямому прессованию целлюлоза (такая как Prosolv SMCC™ 90, Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY), свободно текущие сорта двухосновного фосфата кальция в виде дигидрата (такие как Emcompress®, Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY и Di-Tab®, Rhodia Inc., Cranbury, NJ) и свободно текущие сорта двухосновного фосфата кальция в виде безводной соли (такие как Anhydrous Emcompress®, Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY и A-Tab®, Rhodia Inc., Cranbury, NJ). Наиболее предпочтительными свободно текущими разбавителями являются высушенная при распылении лактоза и свободно текущие сорта моногидрата лактозы, сорта микрокристаллической целлюлозы и силикатированной микрокристаллической целлюлозы с высокой плотностью и подвергнутые прямому прессованию, высушенные при распылении декстраты, высушенный при распылении и гранулированный маннит, высушенный при распылении и крупнозернистый сорбит, и свободно текущие сорта двухосновного фосфата кальция в виде дигидрата.

В настоящем изобретении более предпочтительно применение этих разбавителей для снижения индекса Карра и снижения значения угла внутреннего трения для содержащих азитромицин составов, особенно в сухих смесях, содержащих азитромицин в дозировке, составляющей приблизительно 30% или более. Применение этих разбавителей является еще более предпочтительным, если приблизительно 20% или более частиц азитромицина имеют диаметр 44 микрона или менее.

Вкусовые добавки, включенные в состав композиции, могут быть выбраны из синтетических душистых масел и душистых ароматических веществ и/или натуральных масел, экстрактов из листьев, цветов, плодов растений и так далее, и их комбинаций. Они могут включать коричное масло, масло грушанки, мятные масла, гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, эвкалиптовое масло, тимьяновое масло, кедровое масло, масло мускатного ореха, масло шалфея, масло обыкновенного миндаля и масло кассии. В качестве вкусовых добавок также могут применяться ванилин, масло цитрусовых, включая лимон, апельсин, лайм и грейпфрут, винограда, и вытяжки из фруктов, включая яблоко, банан, грушу, персик, землянику, малину, вишню, сливу, ананас, абрикос и так далее. Количество вкусовых добавок может зависеть от ряда факторов, включая желаемый органолептический эффект. В случае применения вкусовых добавок их содержание, как правило, составляет от 0,5% до приблизительно 3,0% от общей массы таблетки.

К таблеткам азитромицина также могут быть добавлены другие наполнители и красители. Красители включают, но не ограничиваются только ими, диоксид титана и/или пищевые красители, такие как красители F.D.&C, алюминиевые лаки и натуральные красители, такие как экстракт из кожицы винограда, порошок из обыкновенной свеклы, бета-каротин, аннато, кармин, куркума, паприка и так далее. Краситель является необязательным ингредиентом в композициях по настоящему изобретению, и в случае применения, как правило, содержится в количестве до приблизительно 3,5% от общей массы таблетки.

Сухие смеси, пригодные для таблетирования путем прямого прессования, по настоящему изобретению, содержат приблизительно до 80 масс.% недигидратированного азитромицина, от приблизительно 10 масс.% до приблизительно 90 масс.% связующего вещества, от 0 масс.% до приблизительно 85 масс.% разбавителя, от 2 масс.% до приблизительно 15 масс.% дезинтегранта и от приблизительно 0,25 масс.% до приблизительно 10 масс.% смазки.

В дополнительном варианте воплощения сухая смесь содержит до приблизительно 80 масс.% азитромицина, от приблизительно 2 масс.% до приблизительно 10 масс.% дезинтегранта, от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 8 масс.% смазки и от приблизительно 0 масс.% до приблизительно 85 масс.% разбавителя.

Для получения сухой смеси различные компоненты, за исключением смазки, могут быть взвешены, избавлены от комков и объединены. Для получения гомогенной смеси смешивание может выполняться в течение значительного периода времени, после чего может быть добавлена смазка. После этого может быть выполнено окончательное смешивание. Сухая смесь может храниться для последующего использования или таблетирована на подходящем оборудовании.

Для получения гомогенной смеси компоненты сухой смеси, включая азитромицин и, по меньшей мере, один наполнитель, могут быть объединены путем составления смеси, смешивания, перемешивания, встряхивания, обработки в барабане, вальцевания или любым другим способом объединения компонентов смеси. Является предпочтительным, чтобы азитромицин и наполнители были объединены в условиях с низким усилием сдвига в подходящем аппарате, таком как V-блендер, переносной блендер, блендер с двумя конусами или любой другой аппарат, способный функционировать в предпочтительных условиях с низким усилием сдвига. Обычно на последней стадии добавляют смазку.

Настоящее изобретение не должно рассматриваться как ограниченное данными определенными условиями объединения компонентов и, основываясь на раскрытии этого документа, следует понимать, что благоприятные свойства могут быть достигнуты в других условиях в том случае, если компоненты сохраняют свои основные свойства, а значительная гомогенность смешиваемых компонентов состава достигается иным способом без какого бы ни было значимого разделения.

В одном варианте воплощения для получения сухой смеси компоненты, за исключением смазки, взвешивают и помещают в емкость для смешивания. Для получения гомогенной смеси смешивание выполняют при помощи подходящего оборудования для смешивания. Для удаления комков сухая смесь может быть пропущена через сито. Просеянная сухая смесь может быть возвращена в емкость для смешивания и перемешиваться в течение дополнительного периода времени. Затем может быть добавлена смазка, такая как стеарат магния, и сухая смесь может перемешиваться в течение дополнительного периода времени.

Сухая смесь обычно является свободно текущей и может быть использована для получения таблеток на стандартном оборудовании для таблетирования или храниться для дальнейшего использования.

Таблетки по настоящему изобретению, полученные путем прямого прессования, являются твердыми, предназначенными для перорального применения, с одинаковым внешним видом и с механической прочностью, достаточной для противостояния возможному разрушению при хранении или транспортировке или при последующем процессе нанесения покрытия. Для получения таблетки с подходящими свойствами посредством методов прямого прессования сухая смесь должна обладать хорошими характеристиками текучести, хорошей уплотняемостью и другими подходящими физическими характеристиками.

Сухая смесь по настоящему изобретению может быть использована для получения таблетки на стандартном оборудовании для таблетирования, известном в промышленности как процесс с подачей вещества самотеком, и на оборудовании, оснащенном средствами принудительной подачи фармацевтического состава. В одном варианте воплощения сухую смесь применяют для получения таблеток на одиночном стационарном прессе для таблетирования. Содержащие азитромицин таблетки применимы для лечения бактериальных и протозойных инфекций.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения, таблетку азитромицина получают в соответствии со следующими стадиями. Сначала азитромицин и, по меньшей мере, один наполнитель смешивают с получением сухой смеси. Смазка может быть добавлена к сухой смеси во время, или сразу после, смешивания азитромицина и других наполнителей. Затем сухую смесь с добавленной смазкой уплотняют с получением таблетки путем прямого прессования.

Необязательно, после первоначального смешивания сухая смесь может быть подвернута процессу удаления комков. В дополнение, перед конечной стадией прессования для получения таблетки сухую смесь с добавленной смазкой могут сначала подвергнуть стадии предварительного сжатия на вращательном прессе для таблетирования. Перед прессованием смесь с добавленной смазкой может необязательно принудительно подаваться в гнездо пресс-формы.

Перед добавлением смазки подходящие сухие смеси могут содержать до приблизительно 80 масс.% азитромицина, от приблизительно 10% до приблизительно 90% связующего вещества, от 0% до приблизительно 85% наполнителя, от 2% до приблизительно 15% дезинтегранта.

Смесь с добавленной смазкой может содержать от приблизительно 0,25% до приблизительно 10% смазки, более предпочтительно, от приблизительно 0,5% до приблизительно 3% смазки. Конкретное количество смазки, которое необходимо добавить, может частично зависеть от конкретно выбранной смазки.

В одном варианте воплощения таблетка, полученная путем прямого прессования, может содержать смазку в количестве, превышающем приблизительно 1 масс.% и не превышающем приблизительно 6 масс.% относительно массы таблетки. В еще одном дополнительном варианте воплощения таблетка, полученная путем прямого прессования, может содержать смазку в количестве, превышающем или равном приблизительно 2 масс.% и не превышающем или равном приблизительно 5 масс.% относительно массы таблетки. В еще одном варианте воплощения таблетка, полученная путем прямого прессования, может содержать смазку в количестве, превышающем или равном приблизительно 3 масс.% и не превышающем или равном приблизительно 5 масс.% относительно массы таблетки.

В одном варианте воплощения таблетка, полученная путем прямого прессования, может содержать вещество для придания скольжения (глидант) в количестве, не превышающем приблизительно 3 масс.% относительно массы таблетки. В еще одном варианте воплощения таблетка, полученная путем прямого прессования, может содержать вещество для придания скольжения (глиданты) в количестве, не превышающем приблизительно 1 масс.% относительно массы таблетки. В еще одном дополнительном варианте воплощения таблетка, полученная путем прямого прессования, может содержать вещество для придания скольжения (глидант) в количестве, не превышающем приблизительно 0,5 масс.% относительно массы таблетки. Подходящие вещества для придания скольжения (глиданты) включают трисиликат магния, измельченную целлюлозу, крахмал, тальк, трехосновный фосфат кальция, стеараты и коллоидный диоксид кремния. Наиболее предпочтительными веществами для придания скольжения (глидантами) являются тальк, стеарат магния и коллоидный диоксид кремния.

В типичных методиках уплотнения для получения таблетки путем прямого прессования применяют поршневидное устройство с тремя стадиями внутри каждого цикла работы: 1) заполнение (добавление составных частей таблетки в компрессионную камеру); 2) уплотнение (формирование таблетки); и 3) извлечение (удаление таблетки). Затем цикл повторяют. Типичным представителем пресса для таблетирования является вращательный пресс Manesty Express 20, производимый Manesty Machines Ltd., Liverpool, England и многие другие прессы являются доступными. В оборудовании может применяться подача вещества самотеком или оно может быть снабжено средствами принудительной подачи смеси с добавленной смазкой в пресс-форму. Один общепринятый способ заключается в применении загрузочной рамки, оснащенной двигающимися лопатками для заполнения смесью пресс-формы. Следует понимать, что способы и методики уплотнения, описанные в описании настоящего изобретения, не ограничены каким-либо конкретным оборудованием.

В одном варианте воплощения может применяться высокоскоростной пресс для таблетирования. В другом варианте воплощения может применяться одиночный стационарный пресс для таблетирования. Для хорошего контроля по массе таблетки на высокоскоростных прессах для таблетирования очень важным является хорошее течение смеси. Применение принудительной подачи вещества обычно улучшает контроль по массе таблетки для плохо текущих смесей. Другой общей чертой высокоскоростных прессов является возможность применения предварительного прессования. Предварительное сжатие завинчивает смесь, когда пресс-форма заполнена смесью, перед тем как окончательное прессование приводит к образованию таблетки.

Таблетки могут принимать любую форму, пока таблетка сохраняет форму, позволяющую принимать ее перорально, и не склонна к образованию оболочки или не превышает пределы желательной хрупкости. Таблетки могут быть круглыми, продолговатыми, толстыми или тонкими, большими или маленькими в диаметре, плоскими или выпуклыми, с бороздкой или без нее, и снабженными нанесенной маркировкой. В одном варианте воплощения таблетки являются круглыми, в другом варианте воплощения таблетки видоизменены до овальной формы или формы капсулы.

В одном варианте воплощения таблетки, видоизмененные до формы капсулы с общей массой приблизительно 450 мг, содержат приблизительно 250 мгА. В одном варианте воплощения размеры упомянутой выше таблетки составляют 0,26''×0,53''. В еще одном варианте воплощения таблетки, видоизмененные до формы капсулы с общей массой приблизительно 900 мг, содержат приблизительно 500 мгА. В одном варианте воплощения размеры таблетки составляют 0,33''×0,67''. В еще одном дополнительном варианте воплощения таблетки, видоизмененные до овальной формы с общей массой приблизительно 1070 мг, содержат приблизительно 600 мгА. В одном варианте воплощения размеры упомянутой выше таблетки составляют 0,41''×0,75''. Ссылка на формы таблеток может быть найдена на фиг.25, страница 51 четвертого издания Tableting Specification Manual, изданного American Pharmaceutical Association, Washington, DC, 1995, включенного в описание изобретения во всей своей полноте в качестве ссылки.

В одном варианте воплощения таблетка, полученная путем прямого прессования, может содержать количество азитромицина, эквивалентное приблизительно 250 мгА. В еще одном варианте воплощения таблетка, полученная путем прямого прессования, может содержать количество азитромицина, эквивалентное приблизительно 500 мгА. В еще одном дополнительном варианте воплощения таблетка, полученная путем прямого прессования, может содержать количество азитромицина, эквивалентное приблизительно 600 мгА.

Таблетки, полученные из фармацевтического состава по настоящему изобретению, обладают приемлемыми физическими характеристиками, включая хорошую хрупкость и твердость. Устойчивость таблетки к скалыванию, истиранию или поломке в условиях хранения и транспортировки зависит от ее твердости и хрупкости.

Измерение хрупкости является стандартным тестом, известным специалисту в данной области техники. Хрупкость измеряют в стандартизованных условиях путем взвешивания определенного количества таблеток (как правило, 20 таблеток или менее), помещения их во вращающийся барабан из плексигласа, в котором их поднимают в ходе повторяющихся циклов при помощи кругового рычага и роняют с высоты приблизительно 8 дюймов. После повторяющихся циклов (обычно 100 циклов при 25 об./мин) таблетки повторно взвешивают и рассчитывают процент состава, подвергшегося истиранию или скалыванию. Хрупкость таблеток по настоящему изобретению предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 0% до 3%, а значения, равные приблизительно 1% или менее, считаются приемлемыми для большинства лекарственных или пищевых таблеток. Значения хрупкости, приближающиеся к 0%, являются особенно предпочтительными.

При желании на таблетку может быть нанесено покрытие. Причины нанесения на таблетки покрытия могут включать маскировку вкуса лекарства, обеспечение таблеток способностью к более легкому проглатыванию, защиту от скалывания во время упаковки, создание барьера для влаги и света для улучшения стабильности продукта, и для улучшения внешнего вида продукта и его узнаваемости.

Процесс нанесения покрытия может включать применение покрывающего раствора или суспензии, обычно водных, обладающих приемлемой вязкостью для распыления и свойствами, позволяющими им прилипать к поверхности таблетки при нанесении. Во время процесса нанесения покрытия покрывающий раствор или суспензию распыляют на мелкие капельки, которые вступают в контакт с таблеткой. После высыхания капелек на поверхности покрываемой таблетки образуется пленка. Существует несколько типов оборудования для нанесения покрытий, применяемого для нанесения покрытия на таблетки. Первый тип представляет собой чашевидный резервуар для нанесения покрытий, в котором таблетки вращаются в чаше, и пока таблетки вращаются в чаше, на них наносится покрывающий раствор. Другой процесс нанесения покрытия включает подвешивание таблеток в столбе воздуха, пока покрывающий раствор напыляется на таблетку (процесс в псевдоожиженном слое). Одним из примеров этого процесса является нанесение покрытия в колонке Вюрстера. Покрытие может быть нанесено на таблетку путем любого известного процесса и способ нанесения не ограничивается каким-либо конкретным оборудованием.

Покрытием (покрытиями) таблеток могут являться белая или окрашенная суспензия Opadry® (Colorcon, West Point PA) или прозрачный раствор Opadry®. Альтернативно типичный покрывающий состав может состоять из пленкообразующего полимера (полимеров), такого как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), поливинилпирролидон (PVP), с дополнительными ингредиентами, такими как пластификаторы, вещества, придающие материалу непрозрачность, красящие вещества и антиоксиданты. Также может применяться покрытие сахарами.

Сухие смеси по настоящему изобретению подходят для применения при приготовлении свободно текущего фармацевтического состава. Состав может быть применим, например, в качестве предварительной смеси и для заполнения капсул.

Альтернативно фармацевтические составы, содержащие больше чем приблизительно 80 масс.% азитромицина и обладающие хорошими описанными характеристиками текучести, могут применяться для получения других дозированных форм, таких как капсулы. В дополнение может быть полезно раздельное хранение сыпучего азитромицина и наполнителей перед процессом таблетирования путем прямого прессования.

Определенные в данном аспекте настоящего изобретения составы, содержащие азитромицин, могут содержать собственно сыпучее лекарство или сыпучее лекарство с одним или несколькими наполнителями, такими как связующие вещества, разбавители, дезинтегранты, смазки, наполнители, носители и тому подобное, как указано выше.

Состав может быть также использован в других применениях, включая, но не ограничиваясь только ими, заполнение капсулированных дозированных форм или любой другой процесс, требующий хорошей текучести фармацевтического состава.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут применяться для лечения бактериальных и протозойных инфекций. Используемый в этом документе термин "лечение", если не указано иначе, означает лечение и профилактику бактериальной или протозойной инфекции, включая лечение, ослабление симптомов или замедление развития упомянутой инфекции.

Используемый в этом документе термин "бактериальная инфекция (инфекции)" или "протозойная инфекция (инфекции)", если не указано иначе, включает как бактериальные инфекции или протозойные инфекции, возникающие у млекопитающих, рыб и птиц, так и нарушения, связанные с бактериальными инфекциями и протозойными инфекциями, которые можно лечить или предупреждать путем введения антибиотиков, таких как соединение по настоящему изобретению. Такие бактериальные и протозойные инфекции и нарушения, связанные с такими инфекциями, включают, но не ограничиваются только ими, следующие: пневмонию, воспаление среднего уха, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные с инфицированием Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus или Peptostreptococcus spp.; фарингит, ревматизм и гломерулонефрит, связанные с инфицированием Streptococcus pyogenes, стрептококками групп C и G, Clostridium diptheriae или Actinobacillus haemolyticum; инфекции дыхательных путей, связанные с инфицированием Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, абсцессы, остеомиелит и послеродовая горячка, связанные с инфицированием Staphylococcus aureus, положительными по коагулазе стафилококками (например, S.epidermidis, S.hemolyticus и так далее), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококками групп C-F (стрептококки, образующие мелкие колонии), стрептококками группы Viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекции мочевых путей, связанные с инфицированием Staphylococcus saprophyticus или Enterococcus spp.; уретрит и цервицит; болезни, передающиеся половым путем и связанные с инфицированием Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neisseria gonorroeae; токсические заболевания, связанные с инфицированием S. aureus (пищевые отравления и синдром токсического шока) или стрептококками групп A, B и C; язвы, связанные с инфицированием Helicobacter pylori; системные лихорадочные синдромы, связанные с инфицированием Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанную с инфицированием Borrelia burgdorferi; конъюнктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфицированием Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S.aureus, S.pneumoniae, S.pyogenes, H.influenzae или Listeria spp.; диссеминированное поражение Mycobacterium avium complex (MAC), связанное с инфицированием Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; гастроэнтерит, связанный с инфицированием Campylobacter jejuni; кишечную протозойную инфекцию, связанную с инфицированием Cryptosporidium spp.; одонтогенную инфекцию, связанную с инфицированием стрептококками группы Viridans; персистирующий кашель, связанный с инфицированием Bordetella pertussis; газовую гангрену, связанную с инфицированием Clostridium perfringens или Bacteroides spp.; и атеросклероз, связанный с инфицированием Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae. Бактериальные инфекции и протозойные инфекции и нарушения, связанные с таким инфекциями и которые можно лечить или предупреждать у животных, включают, но не ограничиваются только ими, следующие: респираторное заболевание у быков, связанное с инфицированием P.haem., P.multocida, Mycoplasma bovis или Bordetella spp.; кишечное заболевание у коров, связанное с инфицированием E. coli или простейшими (например, кокцидиями, криптоспоридиями и так далее); мастит молочного скота, связанный с инфицированием Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium или Enterococcus spp.; респираторное заболевание у свиней, связанное с инфицированием A.pleuro., P.multocida или Mycoplasma spp.; кишечное заболевание у свиней, связанное с инфицированием E.coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella или Serpulina hyodyisinteriae; копытная гниль у коров, связанная с инфицированием Fusobacterium. spp.; метрит у коров, связанный с инфицированием E.coli; волосистые бородавки у коров, связанные с инфицированием Fusobacterium necrophorum или Bacteroides nodosus; острый эпидемический конъюнктивит у коров, связанный с инфицированием Moraxella bovis; выкидыши у коров, связанные с инфицированием простейшими (например, Neosporium); инфекцию мочевых путей у кошек и собак, связанную с инфицированием E.coli; инфекции кожи и мягких тканей у кошек и собак, связанные с инфицированием Staph. epidermidis, Staph. intermedius, негативными по коагулазе Staph. или P.multocida; и инфекции зубов и ротовой полости у кошек и собак, связанные с инфицированием Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas или Prevotella. Другие состояния, которые можно лечить при помощи соединений и составов по настоящему изобретению, включают малярию и атеросклероз. Ссылки на другие бактериальные инфекции и протозойные инфекции и связанные с такими инфекциями нарушения, которые можно лечить или предупреждать в соответствии со способом и композициями по настоящему изобретению, имеются в J.P. Sanford et al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26th Edition (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).

Термин "эффективное количество" означает количество азитромицина, которое при введении по настоящему изобретению предупреждают возникновение, смягчают симптомы, останавливают прогрессирование или устраняют бактериальную или протозойную инфекцию у млекопитающего.

Термин "млекопитающее" представляет собой отдельное животное, принадлежащее к таксономическому классу Mammalia. Класс Mammalia включает, например, людей, обезьян, шимпанзе, горилл, крупный рогатый скот, свиней, лошадей, овец, собак, кошек, мышей и крыс.

Предпочтительным млекопитающим по настоящему изобретению является человек.

Обычно азитромицин вводят в дозах в диапазоне от приблизительно 0,2 мг на кг веса тела в сутки (мг/кг/сутки) до приблизительно 200 мг/кг/сутки в однократной или раздельных дозах (например, от 1 до 4 доз в сутки), хотя вариации обязательно возникают в зависимости от вида, веса и состояния подвергаемого лечению больного и конкретно выбранного пути введения. Предпочтительная дозировка составляет от приблизительно 2 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки.

Азитромицин может вводиться перорально или посредством других способов введения азитромицина.

Хотя настоящее изобретение было описано в некоторых деталях с целью иллюстрации, специалисту в данной области техники должно быть понятно, что изменения и модификации могут быть сделаны без отхождения от описанного в этом документе объема изобретения.

ПОЯСНЕНИЕ, ИЛЛЮСТРИРУЕМОЕ ПРИМЕРОМ

Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано посредством следующих примеров. Однако следует понимать, что описанные в них детали не предназначены для ограничения настоящего изобретения.

В следующих примерах гранулометрический состав определяли при помощи Malvern Mastersizer S (Malvern Instruments, Worcestershire, UK) с MS-1 устройством для оценки дисперсии в образце с малым объемом. Это устройство позволяет проводить анализ размера частиц посредством стадии дисперсии влажного образца и последующих измерений размера частиц с применением метода лазерной дифракции. Для определения размера частиц в устройство для оценки дисперсии в образце с малым объемом добавляли 60-75 миллилитров очищенной воды и оставляли перемешиваться в течение 15 секунд с последующим подсчетом с помощью 5000 амплитудного фонового счетчика. Сразу после этого к этой жидкости добавляли сыпучий азитромицин до тех пор, пока значение замутнения не достигало 15-25%, и проводили измерение размера частиц, используя 5000 амплитудный фоновый счетчик, результаты которых представлены на чертеже.

Для расчета индекса сжимаемости Карра сыпучего азитромицина измеряли начальную плотность в градуированном цилиндре на 100 мл с 15 г образца. Пробу завинчивали (tapped) 2000 раз на VanKel Tap Density Tester (Model 50-1200, Edison, NJ) и определяли плотность после завинчивания в градуированном цилиндре на 100 мл с 15 г образца. Процедура описана в Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 6 (3) 10-16, 1985.

Угол внутреннего трения сыпучего лекарства измеряли по методу, описанному в "Some Measurements of Friction in Simple Powder Beds", Hiestand, E.N. and Wilcox, C.J. (J. Pharm. Sci. 57 (1968) 1421).

Устройство со сдвигающим усилием состоит из слоя порошка, расположенного между двумя параллельными плоскими поверхностями. Нижняя поверхность зафиксирована и образует основание, тогда как верхняя поверхность (салазки) прикреплены к силовому приводу, обеспечивающему усилие в линейном направлении параллельно плоскости поверхностей. Другая сила прикладывается на салазки сверху с применением грузов с известной массой. Тест повторяют несколько раз для каждого образца с накладыванием в каждом тесте на салазки различного груза. Усилие или получающееся в результате напряжение сдвига, требуемое для продвижения салазок через слой порошка, увеличивается с увеличением накладываемого на салазки груза или получающегося в результате нормального напряжения. Ситуацию, при которой слой порошка растекается во время сдвигающего усилия, считают неудовлетворительной. Это состояние означает начало течения и происходит, когда величина усилия, необходимого для движения салазок, перестает расти. Данные для различных уровней нормального напряжения откладывают на графике как отношение напряжения сдвига к нормальному напряжению. Этот график известен как кривая текучести, в то время как угол между кривой текучести и абсциссой известен как угол внутреннего трения.

В примерах приводятся ссылки на торговые наименования следующих наполнителей:

Лактоза (Fast Flo) производства Foremost Farms, Rothschild, WI.

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH200) производства FMC Biopolymer, Philadelphia, PA.

Кроскармеллозанатрий (Ac-Di-Sol) производства FMC Biopolymer, Philadelphia, PA.

Стеарат магния производства Mallinckrodt, Inc., St. Louis, MO.

Коллоидный диоксид кремния производства Cabot Corporation, Tuscola, IL.

Тальк производства Whitaker, Clark & Daniels Inc., South Plainfield, NJ.

Кроме того, в следующих примерах оценивали следующие партии лекарства:

Партия 1: Форма N, неизмельченная

Партия 2: Форма M, неизмельченная

Партия 3: Форма A, неизмельченная

Партия 4: Форма G, неизмельченная

Партия 5: Форма A, измельченная на Fitzmill с 0,027'' ситом, молоты, низкая скорость

Партия 6: Форма A, измельченная на Fitzmill без сита, молоты, высокая скорость

Партия 7: Форма A, измельченная на Fitzmill с 0,027'' ситом, ножи, средняя скорость

Партия 8: Форма A, измельченная на Fitzmill с 0,020'' ситом, ножи, высокая скорость

Партия 9: Форма M, измельченная на Fitzmill с 0,033'' ситом с растиранием, стержневой ротор с пазами, низкая скорость

ПРИМЕР 1

Индексы осуществления таблетирования

Для выявления всех механических различий или характерных свойств, которые могут отрицательно повлиять на способность составов, содержащих азитромицин, образовывать таблетки путем прямого прессования, проводили оценку индексов осуществления таблетирования для различных форм азитромицина. Эту оценку проводили в соответствии с процедурами, описанными в "Indices of Tableting Performance" H.E.N.Hiestand and D.P.Smith, Powder Technology 38 [1984], pp.145-159.

Более конкретно, индекс разрушения при малой деформации (BFI) рассчитывали из отношения обычной прочности на разрыв вещества к его пониженной прочности на разрыв. Индекс деформации (SI) определяли, исходя из результатов теста на определение твердости методом вдавливания в динамических условиях. Индекс наихудшего сцепления определяли, исходя из оценки степени сцепления частиц, остающегося после декомпрессии, предполагая очень короткое время пребывания в сжатом состоянии и гибкий механизм разделения частиц во время декомпрессии.

Партии сыпучего азитромицина 1, 2, 4, 7, 10 и 11 представляют собой различные кристаллические формы N, M, G, A, F и J, соответственно. Партии 1, 2 и 4 осторожно измельчали в Fitzmill (Model JT, The Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL) с применением 0,027'' сита и ножей при высокой скорости в попытке подогнать их до размера более мелких частиц партии 7. Партии 10 и 11 оценивали как есть в силу относительно мелкого размера частиц в них.

Результаты этих оценок представлены в таблице 1.

Таблица 1Индексы осуществления таблетирования№ партииИндекс разрушения при малой деформации (BFI)Индекс наихудшего сцепления (BLW)×102Индекс деформации (SI)Прочность на разрыв МПа№1 Форма N0,050,70,00440,75№2 Форма M0,101,00,00480,79№4 Форма GН/О0,80,00431,03№7 Форма A0,100,90,00440,99№10 Форма F0,370,90,00411,62№11 Форма J0,110,70,00430,69Н/О=не определено

Как видно из вышеприведенного, индексы таблетирования для партий 1, 2, 4, 7 и 11 (формы N, M, G, A и J) были сходными. Это наводит на мысль, что основными недостатками этих веществ для получения таблеток путем прямого прессования являются их значения прочности на разрыв от низких до умеренных. Это может проявляться в низких значениях твердости таблеток. Кроме того, значения индексов разрушения при малой деформации показывают, что образуемые во время сжатия связи, скорее всего, выдержат декомпрессию в тот момент, когда таблетка будет извлечена из гнезда пресс-формы. Различия между этими партиями были незначительными. Поэтому эти партии, скорее всего, обладают сходной способностью образовывать составы для образования крепких таблеток путем прямого прессования.

Тем не менее, оказалось, что партия 10 (форма F) обладает значительно отличающимися механическими свойствами. Она обладает более высоким значением прочности на разрыв, что указывает на образование более прочных связей. Однако характеристики текучести партии 10 были сходными с таковыми для других партий, имеющими сходный гранулометрический состав.

В общем, получение таблетки путем прямого прессования в случае высокой дозировки лекарства (˜60%) может быть выполнимо в случае хорошей текучести, низкой хрупкости и применения наполнителей с хорошими связующими свойствами.

ПРИМЕР 2

Влияние размера частиц

Влияние размера частиц азитромицина на получение таблеток путем прямого прессования оценивали следующим образом.

Используя различные партии азитромицина, таблетки получали путем прямого прессования из сухой смеси, содержащей 59,3 масс.% азитромицина, 26,9 масс.% микрокристаллической целлюлозы в качестве связующего вещества, 8,9 масс.% лактозы в качестве разбавителя, 2,0 масс.% кроскармеллозы натрия в качестве дезинтегранта и 2,9 масс.% стеарата магния в качестве смазки.

Сухие смеси подвергали прессованию на одинарном стационарном прессе для таблетирования Manesty F-press (Manesty, Liverpool, United Kingdom) с 0,262''×0,531'' модифицированным оснащением в форме капсулы. Плановая масса таблетки составляла 450 миллиграммов. Таблетки тестировали на твердость (по шкале кПа) с применением определителя твердости таблеток Schleuniger (Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland) и на хрупкость (100 вращений/4 минуты) с применением Vanderkamp Friabulator Tablet Tester (Vankel, Cary, North Carolina, US). Результаты тестов представлены в таблице 2.

Таблица 2ОпытУгол внутреннего трения (°)Индекс Карра сухой смеси (%)Средняя масса таблетки, мг (% CV)Средняя твердость таблетки (кПа)Хрупкость таблетки (%)1Н/О19451,5 (0,67%, n=10)6,6 (n=10)0,6 (n=5)2Н/О25445,1 (0,32%, n=3)6,7 (n=3)Н/О331,025455,3 (0,21%, n=5)6,2 (n=5)1,1 (n=5)430,530442,4 (0,50%, n=10)10,1 (n=10)0,52 (n=10)531,630455 (0,36%, n=10)8,6 (n=10)0,32 (n=5)632,630452,5 (0,90%, n=10)4,1 (n=10)1,8 (n=10)734,534450,8 (2,06%, n=5)12,5 (n=5)3,67 (n=5)8Н/О37Нет таблетокН/ОН/О9Н/О46Нет таблетокН/ОН/О10Н/О34Нет таблетокН/ОН/ОН/О=не определено

Оценка сухих смесей показала, что применение неизмельченного сыпучего лекарства (опыты 1-4) приводит к образованию смесей с приемлемыми характеристиками текучести со значениями индекса сжимаемости Карра от 19 до 30 на прессе для таблетирования и таблеток с приемлемой массой, твердостью и хрупкостью. Применение менее агрессивно измельченных партий сыпучего лекарства (опыты 5-6) также приводит к образованию смесей с приемлемыми характеристиками текучести на прессе для таблетирования.

Как представлено в таблице 2 применение более агрессивно измельченных партий сыпучего лекарства (опыты 8 и 9) и неизмельченного сыпучего лекарства с мелким гранулометрическим составом (опыт 10) приводит к образованию смесей с такими плохими характеристиками текучести (значения индекса Карра от 34 до 46), что таблетки не могут быть сжаты на F-прессе Manesty.

Затем для прессования смесей, содержащих азитромицин из опытов 7, 8, 9 и 10, применяли симулятор уплотнения. Симулятор уплотнения сконструирован как одинарный стационарный пресс для таблетирования, в котором время пребывания в сжатом состоянии может быть изменено для симуляции различных типов прессов для таблетирования. Кроме того, симулятор уплотнения оснащен механической мешалкой для способствования наполнению сухими смесями полости пресс-формы для получения устойчивой массы таблетки.

Как показано в опытах 11, 12, 13A, 13B, 14A и 14B таблицы 2A, смеси с плохими характеристиками текучести, приводящие к получению неприемлемых таблеток на F-прессе Manesty, позволяют получать приемлемые таблетки при прессовании на симуляторе уплотнения.

Таблица 2АОпытПартия лекарстваИндекс Карра сухой смеси (%)Прикладываемая сверху сила сжатия (кН)Средняя масса таблетки, мг (% CV)Средняя твердость таблетки (кПа)Хрупкость таблетки (%)117345,1457,2 (2,53%, n=5)9,3 (n=5)0,32 (n=5)128374,0439,8 (1,08%, n=5)6,4 (n=5)0,73 (n=5)13А9464,6428,7 (1,15%, n=10)10,6 (n=10)0,35 (n=10)13В9465,5426,9 (1,44%, n=10)11,9 (n=10)0,32 (n=10)14А10344,2444,9 (0,90%, n=5)10,4 (n=5)0,38 (n=10)14В10345,7456,2 (0,62%, n=5)14,1 (n=5)0,41 (n=10)

ПРИМЕР 3

Влияние загрузки лекарства

Влияние загрузки лекарства на свойства азитромицина образовывать таблетки путем прямого прессования оценивали следующим образом. Оценивали таблетки азитромицина с низкой, средней и высокой загрузкой. Применяли те же самые методики получения и тестирования, что и приведенные выше в примере 2.

Применяли фармацевтические составы, содержащие следующие загрузки лекарства (процентное содержание дано в масс.%):

Загрузка лекарства˜60%˜45%˜30%Азитромицин59,3%44,5%29,7%Микрокристаллическая целлюлоза26,9%38,0%49,2%Лактоза8,9%12,6%16,2%Кроскармеллоза натрия2,0%2,0%2,0%Стеарат магния2,9%2,9%2,9%

Опыты 1, 2, 3, 4, 5 и 6, приведенные в таблице 3, осуществляли на F-прессе Manesty. Применяли одно и то же сыпучее лекарство, партия 8 для опытов 1-3, партия 10 для опытов 4-5 и партия 11 для опыта 6. Опыты 7, 8, 9, 10, 11 и 12, приведенные в таблице 3A, осуществляли на симуляторе уплотнения с применением партии 8, партии 10 и партии 11.

Начальная оценка при загрузке лекарства, равной ˜60% измельченной партии 8 и неизмельченной партии 10 сыпучего лекарства, выражалась в плохих характеристиках текучести (Индекс Карра 37 и 34, соответственно) и плохом образовании таблеток на F-прессе Manesty, как представлено в таблице 3 (опыты 3 и 5). Тем не менее, низкая загрузка лекарства (˜30%) способна улучшить характеристики текучести смеси, как представлено в таблице 3.

Таблица 3ОпытПартия лекарстваИндекс Карра (%)Загрузка пролекарства (%)Средняя масса таблетки, мг (% CV)Средняя твердость таблетки (кПа)Хрупкость таблетки (%)183330499,7 (0,56%, n=10)7,5 (max) (n=5)0,25 (n=5)283945457,7 (3,38%, n=8)3,7 (max) (n=4)2,02 (n=4)383760Нет таблетокНет таблетокНет таблеток102830441,70 (0,95%, n=10)11,5 (n=10)0,27102830446,9 (0,89%, n=10)20,2 (n=10)0,315103460Нет таблетокНет таблетокНет таблеток113330450,2 (0,36%, n=5)10,6 (n=2)0,20% (n=3)113330449,0 (0,47%, n=5)16,4 (n=2)0,44% (n=5)Таблица 3АОпыт/Партия Загрузка лекарства (%)Индекс Карра (%)Прикладываемая сверху сила сжатия (кН)Средняя масса таблетки, мг (% CV)Средняя твердость таблетки (кПа)Хрупкость таблетки (%)7/8 30%337,2459,6 (0,62%, n=20)12,9 (n=10)0,218/8 45%395,8455,2 (0,15%, n=15)10,5 (n=5)0,13 (n=5)9/8 60%374439,8 (1,08%, n=5)6,4 (n=5)0,73 (n=5)10/10 60%344,2444,9 (0,90%, n=10)10,4 (n=5)0,38 (n=10)11/11 30%336,8452,0 (n=1)18,3 (n=1)Н/О12/11 30%334,4451,0 (0,44%, n=5)12,3 (n=5)0,35 (n=5)Н/О=не определено

Как представлено выше в таблице 3A, при использовании партии 8 таблетки, полученные на симуляторе уплотнения при средней загрузке лекарства, обладали значительно лучшей твердостью и хрупкостью по сравнению с высокой загрузкой лекарства. При низкой загрузке лекарства партии 8 или партии 11 с применением симулятора уплотнения получали таблетки со значением твердости, превышающим 12 кПа. С применением симулятора уплотнения также могут быть получены таблетки с высокой загрузкой лекарства партии 8 или партии 10. При применении симулятора уплотнения текучесть не является решающим параметром, так в нем применяется механическая мешалка для принудительного заполнения смесью полости пресс-формы.

ПРИМЕР 4

Влияние смазки

Влияние уровня содержания смазки на свойства азитромицина образовывать таблетки путем прямого прессования оценивали следующим образом. Приготавливали составы для таблетирования путем прямого прессования с высоким и низким содержанием стеарата магния в качестве смазки. Состав с высоким содержанием смазки содержал 59,3 масс.% азитромицина, 26,9 масс.% микрокристаллической целлюлозы, 8,9 масс.% лактозы, 2,0 масс.% кроскармеллозы натрия и 2,9 масс.% стеарата магния. Состав с высоким содержанием смазки содержал 59,3 масс.% азитромицина, 28,3 масс.% микрокристаллической целлюлозы, 9,4 масс.% лактозы, 2,0 масс.% кроскармеллозы натрия и 1,0 масс.% стеарата магния.

Для приготовления составов с двумя уровнями содержания смазки использовали азитромицин партии 8. В этом примере применяли те же самые процедуры производства и тестирования, что и в примере 2.

Оценка этой партии сыпучего лекарства, содержащей приблизительно 3% смазки, имела своим результатом смесь с плохой текучестью (значение индекса сжимаемости Карра равнялось 37). Как представлено в таблице 4, таблетки не могли быть произведены на F-прессе Manesty. Смесь, содержащая 1% смазки, также обладала плохой текучестью (значение индекса сжимаемости Карра равнялось 47), и при избыточной загрузке вещества в матрицы на F-прессе были произведены только неприемлемые таблетки. Таблетки были очень мягкие, с неприемлемо низкой массой (плановая масса таблетки составляла 450 мг) и плохим контролем по массе (% CV=5,1%).

Таблица 4ОпытИндекс Карра сухой смеси (%)Смазка (%)Средняя масса таблетки, мг (% CV)Средняя твердость таблетки (кПа)Хрупкость таблетки (%)1373Нет таблетокНет таблетокНет таблеток2471418,3 (5,1%, n=10)3,3 (n=5)2,5

Как видно из опытов 3 и 4 в таблице 4A, смеси с плохой текучестью, которые неприемлемы для производства таблеток на F-прессе Manesty, являются приемлемыми для производства таблеток на симуляторе уплотнения. При применении симулятора уплотнения текучесть не является решающим параметром, так в нем применяется механическая мешалка для принудительного заполнения смесью полости пресс-формы. Лучшая хрупкость таблеток достигалась при использовании прессуемой на симуляторе уплотнения смеси с содержанием 1% смазки (опыт 4).

Таблица 4АОпытИндекс Карра сухой смеси (%)Смазка (%)Прикладываемая сверху сила сжатия (кН)Средняя масса таблетки, мг (%CV)Средняя твердость таблетки (кПа)Хрупкость таблетки (%)33734,0439,8 (1,07%, n=5)6,4 (n=5)0,73 (n=5)44714,2462,8 (0,69%, n=20)5,8 (n=10)0,15

ПРИМЕР 5

Влияние вещества, придающего скольжение (глиданта)

Влияние глиданта на свойства азитромицина образовывать таблетки путем прямого прессования оценивали следующим образом. Обычно глиданты добавляют в фармацевтические составы для улучшения текучести. Как показано в этом примере, добавление глидантов к составу может улучшать текучесть.

Путем прямого прессования получали таблетки азитромицина с глидантами для оценки их эффектов на свойства азитромицина образовывать таблетки путем прямого прессования. Для получения всех содержащих глидант составов использовали то же самое сыпучее лекарство партии 6. В этом примере применяли те же самые методики производства и тестирования таблеток, что и в примере 2. Опыты 1, 2, 3 и 4 выполняли на F-прессе Manesty.

Получали следующие фармацевтические составы:

Опыт4321Содержащий глидант составМасс.%Азитромицин59,359,359,359,3Микрокристаллическая целлюлоза26,926,726,826,8Лактоза8,98,88,98,9Кроскармеллоза натрия2,02,02,02,0Коллоидный диоксид кремния-0,30,1-Тальк---0,1Стеарат магния2,92,92,92,9Таблица 5ОпытИндекс Карра сухой смеси (%)ГлидантМасса таблетки, мг (%CV)Твердость таблетки (кПа)Хрупкость таблетки (%)1250,10 диоксид кремния455,5 (0,4%, n=5)4,6 (n=5)2,29 (n=7)2270,10% тальк499,5 (1,2%, n=5)3,6 (n=5)2,68 (n=7)3280,25 диоксид кремния455,2 (1,06%, n=10)4,7 (n=10)Таблетки покрывались оболочкой430Без глиданта452,5 (0,9%, n=10)4,1 (n=10)1,8 (n=10)

Начальная оценка партии 6 сыпучего лекарства, не содержащей глидантов, имела своим результатом приемлемую текучесть смеси (значение индекса сжимаемости Карра равнялось 30) на F-прессе Manesty. Добавление 0,1% диоксида кремния (опыт 1) улучшало текучесть, как видно из величины индекса сжимаемости Карра, и массовой однородности, как видно из более низкого коэффициента отклонения массы (%CV).

ПРИМЕР 6

Влияние просеивания

Далее следует рассмотрение влияния просеивания сыпучего лекарства для селективного удаления тонкоизмельченной части из партии сыпучего азитромицина.

Партию 8 просеивали через сито #200 меш с применением вибрирующего анализатора просеивания (тестовое качающееся сито Endecott's Octagon 200, Endecott, London, England) в течение 20 минут с установленной амплитудой 8. Оставшееся на сите #200 меш лекарство просеивали снова с применением того же самого процесса просеивания. Оставшееся на сите #200 меш лекарство (просеянное дважды) использовали в следующем составе для прямого прессования. В этом примере применяли те же самые процедуры производства и тестирования, что и в примере 2. Полученные путем прямого прессования таблетки имели следующий состав:

Азитромицин59,3%Микрокристаллическая целлюлоза26,9%Лактоза8,9%Кроскармеллоза натрия2,0%Стеарат магния2,9%

Из просеянной партии сыпучего лекарства получали смесь с лучшей текучестью (значение индекса сжимаемости Карра равнялось 29). Если использовали непросеянную партию 8, смесь обладала худшей текучестью (значение индекса сжимаемости Карра равнялось 37) и таблетки не могли быть произведены (опыт 1) на F-прессе Manesty, как представлено в таблице 6. Используя непросеянную партию 8 (опыты 2a и 2b), получали таблетки с приемлемой твердостью. Опыты 2a и 2b осуществляли с различными установками сжимающего усилия верхнего пуансона. Более высокая установка в опыте 2b приводила к более сильному сжатию. Плановая масса таблетки в 450 мг с контролем по массе от хорошего до отличного.

Таблица 6ОпытИндекс Карра сухой смеси (%)Предварительная обработка партии сыпучего лекарстваСредняя масса таблетки, мг (% CV)Средняя твердость таблетки (кПа)137Без обработки, непросеянная партияНет таблеткиНет таблетки29Просеянная дважды через сито #200 меш448,4 (1,48%, n=5)5,6 (n=5)2b29Просеянная дважды через сито #200 меш449,2 (0,06%, n=5)8,3 (n=5)

Похожие патенты RU2277914C2

название год авторы номер документа
СПОСОБЫ МОКРОЙ ГРАНУЛЯЦИИ АЗИТРОМИЦИНА 2002
  • Ферджоне Майкл Брюс
  • Джонсон Барбара Элис
RU2283651C2
СУХИЕ ГРАНУЛИРОВАННЫЕ КОМПОЗИЦИИ АЗИТРОМИЦИНА 2003
  • Джонсон Барбара Элис
  • Кван Эрнест Шинг
RU2283092C2
ЖИДКИЕ СМАЗКИ ДЛЯ ТАБЛЕТИРОВАНИЯ, ИНТЕГРИРОВАННЫЕ В ТАБЛЕТКИ 2008
  • Дэй Йонг
  • Голдберг Алан М.
  • Гуд Майкл А.
  • Бартолучи Рэймонд Алан
  • Фрэзьер Джеймс О.
RU2473243C2
ВЫСОКОСЖИМАЕМАЯ ЭТИЛЦЕЛЛЮЛОЗА ДЛЯ ТАБЛЕТИРОВАНИЯ 2002
  • Дюриг Томас
  • Холл Роналд Хейвуд
  • Зальцштайн Ричард А.
RU2396072C2
ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1995
  • Питер Де Хан
  • Хендрика Герардина Мария Пульс-Янссен
RU2152802C2
ТВЕРДАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ КОМБИНАЦИЮ ВИЛДАГЛИПТИНА И ГЛИКВИДОНА 2014
  • Титов Дмитрий Сергеевич
RU2585378C1
Таблетки клозапина с замедленным высвобождением и способ их получения 2015
  • Нестерук Владимир Викторович
  • Сыров Кирилл Константинович
RU2624229C2
ОРАЛЬНО РАСПАДАЮЩИЕСЯ ТАБЛЕТОЧНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ТЕМАЗЕПАМА 2008
  • Венкатеш Гопи
  • Кливенджер Джеймс
  • Лаи Дзин-Ванг
  • Пурохит Вивек
RU2524638C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ ГЕКСАМЕТИЛЕНДИАМИДА БИС-(N-МОНОСУКЦИНИЛ-L-СЕРИЛ-L-ЛИЗИНА) 2021
  • Алексеев Константин Викторович
  • Блынская Евгения Викторовна
  • Грушевская Любовь Николаевна
  • Тишков Сергей Валерьевич
  • Буева Виктория Владимировна
  • Минаев Сергей Викторович
  • Гаевая Людмила Михайловна
  • Сергеева Мария Сергеевна
  • Дуденкова Мария Евгеньевна
RU2790827C1
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ЦИТРАТА ЖЕЛЕЗА (III) 2010
  • Ли Генри Тронг
RU2563819C2

Реферат патента 2006 года СОСТАВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АЗИТРОМИЦИН, ПОДДАЮЩИЕСЯ ПРЯМОМУ ПРЕССОВАНИЮ

Изобретение относится к области медицины, а именно к сухим смесям азитромицина, применяемым для получения таблеток азитромицина путем прямого прессования, содержащим недигидратированный азитромицин (выбранный из группы, включающей формы В, D, Е, F, G, H, J, M, N, О, Р, Q, R и их смеси), по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель. Также изобретение относится к таблетке, содержащей сухую смесь недигидратированного азитромицина и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого носителя, а также к таблетке азитромицина, получаемой путем формирования сухой смеси негранулированной формы А азитромицина и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого носителя, с последующим прямым прессованием упомянутой сухой смеси с получением таблетки азитромицина. Изобретение позволяет получить состав азитромицина, поддающийся прямому прессованию, а также изготовить таблетки азитромицина, обладающие приемлемой твердостью и хрупкостью.

3 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 ил., 9 табл.

Формула изобретения RU 2 277 914 C2

1. Сухая смесь, применяемая для получения таблеток азитромицина путем прямого прессования, содержащая:

(a) недигидратированный азитромицин и,

(b) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель,

где согласно измерению по методу Малверна менее приблизительно 20% по объему всех частиц азитромицина имеют диаметр 44 мкм или меньше и

где значение угла внутреннего трения сухой смеси меньше приблизительно 34°.

2. Сухая смесь по п.1, где недигидратированный азитромицин выбирают из группы, состоящей из форм В, D, Е, F, G, H, J, M, N, О, Р, Q, R и их смесей.3. Сухая смесь по п.1 или 2, где индекс сжимаемости Карра сухой смеси меньше приблизительно 34.4. Сухая смесь по п.1 или 2, где согласно измерению по методу Малверна менее приблизительно 14% по объему всех частиц азитромицина имеют диаметр 44 мкм или меньше.5. Сухая смесь по п.4, где согласно измерению по методу Малверна менее приблизительно 50% по объему всех частиц азитромицина имеют диаметр 105 мкм или меньше.6. Сухая смесь по п.4, где согласно измерению по методу Малверна менее приблизительно 27% по объему всех частиц азитромицина имеют диаметр 74 мкм или меньше.7. Сухая смесь по п.4, где согласно измерению по методу Малверна менее приблизительно 6% по объему всех частиц азитромицина имеют диаметр 16 мкм или меньше.8. Сухая смесь по п.1 или 2, где недигидратированный азитромицин является негранулированным.9. Таблетка азитромицина, содержащая сухую смесь недигидратированного азитромицина и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого носителя по пп.1-8.10. Таблетка азитромицина по п.9, где упомянутую таблетку получают путем:

(a) формирования сухой смеси недигидратированного азитромицина и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого носителя по пп.1-8 и

(b) прямого прессования упомянутой сухой смеси с получением таблетки азитромицина.

11. Таблетка азитромицина по п.10, где дозировку азитромицина в упомянутой таблетке выбирают из группы, состоящей из 250, 500 и 600 мгА.12. Таблетка азитромицина по п.10 или 11, где недигидратированный азитромицин в сухой смеси является негранулированным.13. Таблетка азитромицина по любому из пп.10 и 11, где недигидратированный азитромицин выбирают из группы, состоящей из форм В, D, E, F, G, H, J, M, N, О, Р, Q, R и их смесей.14. Таблетка азитромицина, где упомянутую таблетку получают путем:

(a) формирования сухой смеси негранулированной формы А азитромицина и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого носителя по пп.1,3-7 и

(b) прямого прессования упомянутой сухой смеси с получением таблетки азитромицина.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2277914C2

УСТРОЙСТВО ДЛЯ МОДЕЛИРОВАНИЯ НЕЙРОПОДОБНОЙ СЕТИ 1992
  • Легков Георгий Алексеевич[Ua]
  • Миллер Игорь Виленович[Ua]
  • Шабанин Герман Борисович[Ua]
RU2094843C1
WO 9530422 A1, 16.11.1995
СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ СЛОИСТЫХ ПЛАСТИЧЕСКИХ МАСС 1939
  • Мен В.Г.
  • Пружинер Б.Л.
  • Шершер А.М.
SU57886A1
Устройство для выделения рекуррентного синхросигнала 1978
  • Грешневиков Анатолий Константинович
  • Ключко Владимир Игнатьевич
  • Петухов Владимир Ефремович
  • Попов Сергей Петрович
  • Попков Вадим Георгиевич
  • Александров Анатолий Михайлович
SU758549A2
WO 9912552 A1, 18.03.1999
US 4474768 A, 02.10.1984
ЗАРЯД СТАРОВЕРОВА - 3 (ВАРИАНТЫ) 2012
  • Староверов Николай Евгеньевич
RU2485433C1
МАШИНА ДЛЯ УДАЛЕНИЯ НАСТЫЛЕЙ в ЧУГУНОВОЗНЫХКОВШАХ 0
  • Э. Шарко, В. В. Шенко, Г. Б. Рабинович, П. Г. Нетребко, К. Т. Ждановский, В. И. Кривенко И. И. Лишин
SU298650A1

RU 2 277 914 C2

Авторы

Мерфи Брендан Джон

Коллиер Стивен Вилльям

Кван Эрнест Шинг

Джонсон Барбара Элис

Даты

2006-06-20Публикация

2002-12-09Подача