СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2006 года по МПК A61K36/185 A61P3/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности к средствам, обладающим гепатопротекторным действием, и может быть использовано в пищевой и химико-фармацевтической промышленности.

Известен холестеринорегулирующий напиток, получаемый путем заваривания кипящей водой надземной части растения Salsola collina Pall. (солянка холмовая) (С.Б.Никифоров, А.И.Сырчина, А.А.Семенов. // Влияние водного экстракта надземной части растения Salsola collina Pall. на распределение холестерина между фракциями липопротеидов сыворотки крови кроликов при экспериментальном холелитиазе // Химико-фармацевтический журнал, 2002, №10, с.27), взятый в качестве аналога.

Недостатком аналога является неполнота переноса в напиток всех компонентов травы в их нативном состоянии, так как при экстрагировании водой в конечный продукт перейдут только те компоненты, которые растворяются в воде. Это предопределяет использование заведомо больших количеств растительного материала, чем требуется для достижения лечебного эффекта. Кроме того, такой способ не позволяет использовать средство в современной удобной упаковке (капсулы, гранулы, таблетки).

За прототип принято средство, обладающее гепатопротекторным, холестерино- и сахарорегулирующим действием (Патент RU №2152221, А 61 К 35/78, 10.07.2000 г.), содержащее в качестве активного компонента сухой экстракт травы солянки холмовой (Salsola collina Pall.), полученный путем обработки травы этанолом или водой с последующим концентрированием, и физиологически приемлимый наполнитель.

Соотношение компонентов известного средства: сухой экстракт травы солянки холмовой 0,25-99,9 мас.% и наполнитель - остальное.

Использование продукта переработки травы солянки холмовой является признаком, совпадающим с существенным признаком заявляемого изобретения.

Недостатком прототипа является неполнота переноса в конечный продукт всех компонентов травы в их нативном состоянии, так как до 90% водо- и спиртонерастворимых веществ, представляющих собой целлюлозу, клетчатку, лигнин, белки и прочие, не используются в прототипе. Несмотря на то, что в известном средстве предусмотрено высокое количественное содержание сухого экстракта травы солянки холмовой по отношению к наполнителю (до 99,9 мас.%), полное использование комплекса целебных свойств исходного растительного сырья не достигается, что обусловлено применением воды или спирта при экстракции, приводящего к низкому (не более 10%) выходу экстрактивных веществ по сравнению с естественным содержанием.

Безусловно, при экстрагировании этанолом или водой в конечный продукт перейдут только те компоненты, которые растворяются в данных экстрагентах. Остальные компоненты растительного сырья попадают в отходы. Полнота экстрагирования зависит также от степени растворимости компонентов травы, температуры, времени и способа экстрагирования (мацерации, перколяции) и других факторов.

Наряду с невозможностью обеспечения максимальной полноты извлечения экстрагируемых веществ ни одним из указанных способов, при экстрагировании и концентрировании экстрактов неизбежно происходят изменения отдельных компонентов.

Техническим результатом изобретения является усиление гепатопротекторных свойств и расширение спектра действия за счет активизации воздействия всех компонентов травы в их нативном состоянии и дополнительной детоксикации организма высокомолекулярными компонентами.

Технический результат достигается тем, что средство, обладающее гепатопротекторным действием, содержит продукт переработки травы солянки холмовой и согласно изобретению состоит из подвергнутой измельчению до размера частиц до 200 микрометров сухой дикорастущей или культивированной травы солянки холмовой - Salsola collina Pall.

Наилучшему достижению технического результата способствует использование травы солянки холмовой, подвергнутой измельчению на центробежной эллиптической мельнице. Средство пригодно к употреблению в форме таблеток, гранул, капсул и других лекарственных форм без использования связующих добавок.

В случае применения таблетированной и гранулированной форм заявляемого средства наилучший технический результат достигается при использовании продукта с размером частиц травы до 50 микрометров.

Использование травы, измельченной до частиц размером выше 200 микрометров, приведет к уменьшению биодоступности биологически активных веществ, затруднению гранулирования и таблетирования без связующих добавок.

Отличием от прототипа является то, что средство состоит из подвергнутой измельчению сухой дикорастущей или культивированной травы солянки холмовой (Salsola collina Pall.) до размера частиц 200, предпочтительнее 50 микрометров, что подтверждает соответствие изобретения критерию "новизна".

Технический результат изобретения достигается благодаря полному использованию всех компонентов солянки холмовой и наиболее полному использованию всего спектра полезных свойств этого растения, проявляющемся в увеличении биодоступности биологически активных веществ и использованию высокомолекулярных соединений травы, получаемых за счет механохимического разрушения растительных клеток, в качестве адсорбентов токсинов. Другими словами, заявляемое изобретение направлено на сохранение всего качественного и количественного состава биологически активных веществ растения Salsola collina Pall. (солянка холмовая).

Преимущество заявляемого изобретения заключается также в расширении ассортимента гепатозащитных средств и уменьшении себестоимости способа получения конечного продукта, исключающего энергоемкие технологические процессы по сравнению с прототипом. Для достижения лечебного эффекта при использовании заявляемого средства его требуется ˜ в 5 раз меньше, что приводит к уменьшению расхода сырья травы для его приготовления и площадей посева культивированного растения солянка холмовая - Salsola collina Pall.

Известно, что трава солянки холмовой резаная содержит в своем составе биологически активные вещества: флавоноиды и флавоноидные гликозиды, флавонолигнаны, стерины и стерингликозиды, углеводы и их эфиры, алкалоиды, четвертичные основания, аминокислоты, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, минеральные компоненты: калий, кальций, магний, фосфор, алюминий, кремний, микроэлементы: бор, кадмий, кобальт, медь, молибден, никель. Среди минеральных составляющих отмечено особенно высокое содержание таких макроэлементов, как калий, кальций, фосфор, магний. Гепатопротекторное действие солянки холмовой определяется комплексом этих биологически активных веществ и, в частности стеринами и глицинбетаином с содержанием их в сухом растении 0,5-2,5 и 0,6-2,6%, соответственно (А.И.Сырчина, А.Л.Верещагин, А.А.Семенов // Стерины Salsola collina // Химия природных соединений, 1989, №5, с.73; А.С.Саратиков, А.И.Венгеровский, В.С.Чучалин. Экстракт солянки холмовой - эффективная защита печени", Томск, 2000, 115 c. и др.).

Также известно, что сама трава солянки холмовой резаная не является лекарственным средством, а рекомендована в качестве сырья для изготовления биологически активных добавок. Изготовленные на ее основе биологически активные добавки к пище являются сухими или жидкими экстрактами травы солянки холмовой ("Жидкий экстракт травы солянки холмовой" ТУ 9369-001-479605-96, "Сухой экстракт травы солянки холмовой" ТУ 9369-005-479605-96, "Салсоколлин" (Экстракт солянки холмовой) ТУ 9197-002-27274151-2001, Per. Удост. МЗ РФ №003763.Р.643.01.2002 и др.).

Заявляемое средство отличается от известных тем, что является не экстрактом, а представляет комплекс веществ солянки холмовой в их нативном состоянии, что обеспечивает проявление всего спектра полезных свойств этого растения.

Известно, что степень измельчения лекарственных средств влияет на усвояемость его организмом (ГФ СССР XI издание, выпуск 2. Общие методы анализа. Лекарственное сырье, Москва, "Медицина", 1990, с.17-19, с.140-162).

В заявляемом средстве степень измельчения растительного сырья до размера не более 200 микрометров предполагает не только повышение усвояемости биологически активных веществ растения, но и позволяет вскрыть дополнительные резервы средства (90% исходного сырья), а именно использовать высокомолекулярные вещества растения (целлюлозу, лигнин, клетчатку, белки) в качестве адсорбентов, обеспечивающих вывод токсинов из организма и создающих тем самым благоприятные условия для гепатопротекторного действия заявляемого средства. По-видимому, заявляемым изобретением создаются условия для проявления каждой частицей средства многообразия целебных свойств. При этом обнаружено новое качество средства, а именно способность таблетироваться и гранулироваться без добавления связующих компонентов, таких как крахмал, лактоза и другие, которые в 2-3 раза увеличивают массу таблетки и удорожают средство.

Таким образом, заявляемое изобретение следует рассматривать соответствующим изобретательскому уровню, несмотря на кажущуюся простоту, так как для специалиста оно не следует из уровня техники, поскольку механизм достижения технического результата раскрыт в материалах заявки.

Средство готовится из сухой травы Salsola collina Pall. (солянка холмовая) дикорастущей или культивированной, выращенной, например, в условиях Восточной Сибири или Забайкалья, путем измельчения на центробежной эллиптической мельнице ЦЭМ-1-7, ЦЭМ-20ДВ или другом дезинтеграционном оборудовании, позволяющем получать на выходе частицы размером менее 500 микрометров. Полученный продукт рассеивается на ситах и фракция с размером частиц до 200 микрометров используется для приготовления капсул, гранул и таблеток. Для приготовления таблеток и гранул предпочтительней использовать фракцию с размером частиц до 50 микрометров. Эта фракция прессуется в таблетки, формуется в гранулы без добавки связующих и других вспомогательных ингредиентов или фасуется в капсулы. Контроль качества полученного продукта ведется по количественному содержанию основного действующего вещества - глицинбетаина (Н.Н.Погодаева, В.Н.Трофимов, А.Г.Горшков и др. // Количественное определение глицинбетаина в надземной части Salsola collina Pall.// Химико-фармацевтический журнал, 1992, №9-10, с.94).

Достижение технического результата подтверждается следующими примерами.

Пример 1

Гепатозащитное средство отличается тем, что сухая трава солянки холмовой резаная культивированного растения Salsola collina Pall. измельчалась на центробежной эллиптической мельнице ЦЭМ-1-7 и рассеивалась на ситах с отбором фракции менее 50 микрометров.

Трава солянки холмовой (Salsola collina Pall.) с размером частиц менее 50 микрометров увлажнялась и прессовалась в таблетки массой от 200 до 1500 мг на любой таблетирующей машине. Качество таблеток соответствовало принятым требованиям и нормам (ГФ СССР XI издание, выпуск 2. Общие методы анализа. Лекарственное сырье, Москва, "Медицина", 1990, с.154-160).

Пример 2

Фракция сухой травы солянки холмовой (Salsola collina Pall.) с размером частиц 50 микрометров, измельченная в условиях примера 1, увлажнялась и пропускалась через гранулятор. Гранулы высушивались при температуре менее 60°С. Качество гранул соответствовало принятым требованиям и нормам (ГФ СССР XI издание, выпуск 2. Общие методы анализа. Лекарственное сырье, Москва, "Медицина", 1990, с.139).

Пример 3

Фракция сухой травы солянки холмовой (Salsola collina Pall.) с размером частиц до 200 микрометров, измельченная в условиях примера 1, фасовалась в капсулы массой от 200-500 мг в зависимости от назначения средства

Пример 4

Таблетки солянки холмовой (Salsola collina Pall.), полученные, как в примере 1, массой 200 мг, подвергали биологическим испытаниям для подтверждения их гепатопротекторной активности.

Эксперименты проведены на 30 беспородных крысах-самцах с исходной массой 180-200 г, которые содержались в условиях вивария на стандартной диете при свободном доступе к воде и пище. Крысы получали подкожные инъекции 4 мл/кг тетрахлорметана (CCU) в 50% масляном растворе в течение 4 дней. С 3-го дня интоксикации на протяжении 5 дней им вводили в желудок таблетки солянки холмовой (Salsola collina Pall.) в форме суспензии на 1% крахмале в экспериментально установленной терапевтической дозе 300 мг/кг. Контрольные животные получали крахмальную слизь. На 10-е сутки эксперимента крыс декапитировали под легким эфирным наркозом. В сыворотке крови измеряли активность аланинаминотрансферазы (АлТ), аспартатаминотрансферазы (АсТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), содержание билирубина, липидов, белка и малонового диальдегида (МДА). Результаты обрабатывали по параметрическому t-критерию Стьюдента.

Изменения биохимических показателей после четырех инъекций тетрахлорметана свидетельствовали о развитии симптомов цитолиза и холестаза. Возрастала активность цитолитических ферментов, активность индикатора холестаза ЩФ, повышались уровни непрямого билирубина и МДА.

При назначении таблеток солянки холмовой (Salsola collina Pall.) животным с терахлорметановым гепатитом активность сывороточных трансаминаз нормализовалась, ингибировались процессы перекисного окисления липидов, исчезали симптомы развития синдрома холестаза. Эти изменения отражены в таблице.

Таблица
Влияние таблеток солянки холмовой (Salsola collina Pall.) на биохимические показатели сыворотки крови крыс при тетрахлорметановом гепатите.ГруппыАлТ, Мкмол/мл.чАсТ, Мкмол/мл.чЩФ, ед./лОбщ. билирубин, мкМ/лНепр. билирубин, мкМ/лМДА, мМ/лКонтроль0.49±0.040.64±0.05225±712.2±0.81.1±011.2±0.1CCl₄ - гепатит1.15±0.021.25±0.02525±4122.3±1.05.0±0.35.3±0.5CCl₄ + солянка холмовая0.55±0.030.60±0.02300±2313.3±1.42.3±0.21.6±0.1Примечание: АлТ - аланинамино трансфераза; АсТ - аспартатамино трансфераза; ЩФ - щелочная фосфатаза; МДА - малоновый диальдегид

Таким образом, при остром гепатите у крыс, вызванном введением тетрахлорметана, солянка холмовая (Salsola collina Pall.) (таблетки) защищает паренхиму печени от развития дистрофии, некрозов и воспаления, ослабляет гиперферментемию, уменьшают содержание билирубина и малонового диальдегида.

Количественная оценка гепатопротекторного действия прототипа отсутствует. Однако лекарственная форма предлагаемого средства в виде таблеток солянки холмовой по своей фармакологической эффективности не уступает другим формам продуктов из этого растения, описанным в публикации А.С.Саратиков, А.И.Венгеровский, В.С.Чучалин. "Экстракт солянки холмовой - эффективная защита печени", Томск, 2000, 115 с.

Изобретение относится к области фармации, в частности к средствам, обладающим гепатопротекторным действием. Средство состоит из подвергнутой измельчению до размера частиц 200 микрометров сухой дикорастущей или культивированной травы солянки холмовой (Salsola collina Pall.). Средство пригодно к употреблению в форме таблеток, гранул, капсул и других лекарственных форм без связующих добавок. Для повышения активности средства сухую траву дикорастущей или культивированной солянки холмовой (Salsola collina Pall.) подвергают измельчению на центробежной эллиптической мельнице или другом дезинтеграционном оборудовании до частиц размером 200 микрометров, лучше 50 микрометров. Благодаря полному использованию всех компонентов травы солянки холмовой, наиболее полному использованию всего спектра полезных свойств этого растения, проявляющемуся в увеличении биодоступности биологически активных веществ, и использованию высокомолекулярных соединений травы, получаемых за счет механохимического разрушения растительных клеток, в качестве адсорбентов токсинов достигается повышенное гепатопротекторное действие предлагаемого средства. 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Средство, обладающее гепатопротекторным действием, содержащее продукт переработки травы солянки холмовой, отличающееся тем, что средство состоит из подвергнутой измельчению до размера частиц 200 мкм сухой дикорастущей или культивированной травы солянки холмовой - Salsola collina Pall.2. Средство по п.1, отличающееся тем, что используют траву солянки холмовой, подвергнутую измельчению на центробежной эллиптической мельнице.3. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой капсулы.4. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно состоит из частиц травы с размером частиц до 50 мкм.5. Средство по пп.1 и 4, отличающееся тем, что оно представляет собой гранулы.6. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой таблетированную форму.