6,7-ДИГИДРО-5H-ПИРАЗОЛО[1,2-a]ПИРАЗОЛ-1-ОНЫ (ВАРИАНТЫ), ИНГИБИРУЮЩИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ Российский патент 2007 года по МПК C07D487/04 A61K31/407 A61P29/00 

ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение относится к 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-онам, которые ингибируют высвобождение из внеклеток воспалительных цитокинов, причем указанные цитокины ответственны за одно или несколько болезненных состояний людей или высших млекопитающих. Настоящее изобретение, кроме того, относится к композициям, содержащим указанные 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оны, и к способу предотвращения, устранения или управления ферментами, которые, как считается, представляют собой активные компоненты, ответственные за описанные здесь болезненные состояния.

Интерлейкин-1 (IL-1) и фактор-α некроза опухоли (TNF-α) находятся среди важных биологических веществ, известных вместе как "цитокины." Эти молекулы, как считается, опосредуют воспалительную реакцию, связанную с иммунологическим распознаванием инфекционных агентов.

Эти про-воспалительные цитокины, как считается, участвуют в качестве важных медиаторов при многих болезненных состояниях или синдромах, среди прочего при ревматоидном артрите, остеоартрите, воспалительном заболевании кишечника (IBS), септическом шоке, кардиопульмонарной дисфункции, остром респираторном заболевании, кахексии, и по этой причине ответственны за развитие и проявление болезненных состояний человека.

По этой причине имеется ощущаемая в течение длительного времени необходимость в соединениях и фармацевтических композициях, содержащих соединения, способные блокировать, устранять, управлять, смягчать или предотвращать высвобождение цитокинов из клеток, которые их продуцируют.

Настоящее изобретение удовлетворяет указанным выше потребностям в том, что, как неожиданно обнаружено, определенные бициклические пиразолоны и их производные являются эффективными для ингибирования высвобождения воспалительных цитокинов, среди прочего интерлейкина-1 (IL-1) и фактора некроза опухоли (TNF), из клеток и тем самым предотвращения, управления, контроля, или иным образом, ферментов, которые, как предполагается, являются активными компонентами, ответственными за описанные здесь болезненные состояния.

Первый аспект настоящего изобретения относится к соединениям, включая все их энантиомерные и диастереомерные формы и фармацевтически приемлемые соли, указанные соединения имеют формулу:

где R представляет собой:

a) -O[CH₂]_kR³; или

b) -NR^4aR^4b;

R³ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₄ алкил, замещенный или незамещенный углеводород, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или алкиленарил, замещенный или незамещенный гетероарил или алкиленгетероарил; индекс k равен от 0 до 5;

R^4a и R^4b представляют собой, каждый, независимо:

a) водород; или

b) -[C(R^5aR^5b)]_mR⁶;

каждый из R^5a и R^5b представляет собой, независимо, водород, -OR⁷, -N(R⁷)₂, -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂; C₁-C₄ линейный, разветвленный или циклический алкил и их смеси; R⁶ представляет собой водород, -OR⁷, -N(R⁷)₂ -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂; замещенный или незамещенный C₁-C₄ алкил, замещенный или незамещенный арильный гетероцикл, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R⁷ представляет собой водород, водорастворимый катион, C₁-C₄ алкил или замещенный или незамещенный арил; индекс m равен от 0 до 5;

R¹ представляет собой:

a) замещенный или незамещенный арил; или

b) замещенный или незамещенный гетероарил;

каждый радикал R² независимо выбирается из группы, состоящей из:

a) водорода;

b) -(CH₂)_jO(CH₂)_nR⁸;

c) -(CH₂)_jNR^9аR^9b;

d) -(CH₂)_jCO₂R¹⁰;

e) -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰;

f) -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂;

g) -(CH₂)_jOCON(R¹⁰)₂;

h) два радикала R², которые могут быть взяты вместе, образуя карбонильную группу;

i) и их смесей;

R⁸, R^9а, R^9b и R¹⁰ представляют собой, каждый, независимо, водород, C₁-C₄ алкил и их смеси; R^9b и R^9b могут вместе образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов; два радикала R¹⁰ могут вместе образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов; j представляет собой индекс от 0 до 5, n представляет собой индекс от 0 до 5;

Z представляет собой O, S, NR¹¹ или NOR¹¹; R¹¹ представляет собой водород или C₁-C₄ алкил.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, которые могут доставлять соединения настоящего изобретения людям или высшим млекопитающим, указанные композиции содержат:

a) эффективное количество одного или нескольких соединений по настоящему изобретению; и

b) один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способам контроля одного или нескольких заболеваний или состояний млекопитающих, опосредуемых воспалительными цитокинами или модулируемых воспалительными цитокинами, причем указанный способ включает в себя стадию введения человеку или высшему млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей одно или несколько соединений по настоящему изобретению.

Другой аспект настоящего изобретения относится к препаративным формам соединений по настоящему изобретению, которые, при нормальных физиологических условиях, будут высвобождать соединения, как описывается здесь.

Данные и другие цели, признаки и преимущества станут очевидными специалистам в данной области из следующего далее подробного описания и прилагаемой формулы изобретения. Все проценты, отношения и пропорции приведены здесь по массе, если не указано иного. Все температуры приведены в градусах Цельсия (°C), если не указано иного. Все документы, которые цитируются в соответствующей части, включаются сюда в качестве ссылки; цитирование какого-либо документа не должно рассматриваться как признание того, что он относится к современному уровню техники, по отношению к настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые способны опосредовать, управлять или ингибировать, иным образом, высвобождение из клеток определенных цитокинов, в частности воспалительных цитокинов, причем указанные цитокины играют некоторую роль при стимуляции, возникновении или проявлении большого разнообразия заболеваний, болезненных состояний или синдромов.

В настоящем изобретении термин "углеводород" определяется здесь как любой органический фрагмент или остаток, который состоит из атомов углерода и атомов водорода. Термин "углеводород" включает гетероциклы, которые описываются ниже. Примеры различных незамещенных негетероциклических углеводородных радикалов включают в себя пентил, 3-этилоктанил, 1,3-диметилфенил, циклогексил, цис-3-гексил, 7,7-диметилбицикло[2,2,1]гептан-1-ил и нафт-2-ил.

Включенными в определение "углеводород" являются ароматические (арильные) и неароматические карбоциклические кольца, неограничивающие примеры которых включают в себя циклопропил, циклобутанил, циклопентанил, циклогексан, циклогексенил, циклогептанил, бицикло[0,1,1]бутанил, бицикло[0,1,2]пентанил, бицикло[0,1,3]гексанил (туйанил), бицикло[0,2,2]гексанил, бицикло[0,1,4]гептанил (каранил), бицикло[2,2,1]гептанил (норборанил), бицикло[0,2,4]октанил (кариофилленил), спиропентанил, дициклопентанспиранил, декалинил, фенил, бензил, нафтил, инденил, 2H-инденил, азуленил, фенантрил, антрил, флуоренил, аценафтилинил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил и тому подобное.

Термин "гетероцикл" включает в себя как ароматические (гетероарильные), так и неароматические гетероциклические кольца, неограничивающие примеры которых включают в себя пирролил, 2H-пирролил, 3H-пирролил, пиразолил, 2H-имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, 2H-пиран-2-онил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, s-триазинил, 4H-1,2-оксазинил, 2H-1,3-оксазинил, 1,4-оксазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, 4H-1,2-диазепинил, инденил-2H-инденил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, 3H-индолил, 1H-индолил, бензоксазолил, 2H-1-бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, 2H-1,4-бензоксазинил, пирролидинил, пирролинил, хиноксалинил, фуранил, тиофенил, бензимидазолил и тому подобное, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным.

Пример радикала, определенного как "алкиленарил", представляет собой бензильный радикал, имеющий формулу:

в то время как пример радикала, определяемый как "алкиленгетероарил", представляет собой 2-пиколильный радикал, имеющий формулу:

Термин "замещенный" используется по всему описанию. Термин "замещенный" определяется здесь как охватывающий остатки или радикалы, которые могут замещать атом водорода, два атома водорода или три атома водорода углеводородного остатка. Также "замещенный" может включать в себя замещение атомов водорода на двух соседних атомах углерода, образуя новый остаток или радикал. Например, замещенный радикал, замещающий один атом водорода, включает в себя галоген, гидроксил и тому подобное. Замещение двух атомов водорода включает в себя карбонил, оксимино и тому подобное. Замещение двух атомов водорода на соседних атомах углерода включает в себя эпокси и тому подобное. Замещение трех атомов водорода включает в себя циано и тому подобное. Эпоксидный радикал представляет собой пример замещенного радикала, который требует замещения атома водорода на соседних атомах углерода. Термин "замещенный" используется по всему настоящему описанию для того, чтобы указывать на то, что углеводородный остаток, среди прочего ароматическое кольцо, алкильная цепь, может иметь один или несколько атомов водорода, замещенных заместителем. Когда остаток описывается как "замещенный", может быть замещено любое количество атомов водорода. Например, 4-гидроксифенил представляет собой "замещенное ароматическое карбоциклическое кольцо", (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой "замещенный C₈ алкильный радикал", 3-гуанидинопропил представляет собой "замещенный C₃ алкильный радикал", и 2-карбоксипиридинил представляет собой "замещенный гетероарильный радикал". Дальше следуют неограничивающие примеры радикалов, которые могут служить в качестве замещения для атомов водорода, когда углеводородный радикал описывается как "замещенный".

i) -[C(R¹²)₂]_p(CH=CH)_qR¹²; где p равно от 0 до 12; q равно от 0 до 12;

ii) -C(Z)R¹²;

iii) -C(Z)₂R¹²;

iv) -C(Z)CH=CH₂;

v) -C(Z)N(R¹²)₂;

vi) -C(Z)NR¹²N(R¹²)₂;

vii) -CN;

viii) -CNO;

ix) -CF₃, -CCl₃, -CBr₃;

х) -N(R¹²)₂;

xi) -NR¹²CN;

xii) -NR¹²C(Z)R¹²;

xiii) -NR¹²C(Z)N(R¹²)₂;

xiv) -NHN(R¹²)₂;

xv) -NHOR¹²;

xvi) -NCS;

xvii) -NO₂;

xviii) -OR¹²;

xix) -OCN;

xx) -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃;

xxi) -F,-Cl, -Br, -I и их смеси;

xxii) -SCN;

xxiii) -SO₃M;

xxiv) -OSO₃M;

xxv) -SO₂N(R¹²)₂;

xxvi) -SO₂R¹²;

xxvii) -P(O)H₂;

xxviii) -PO₂;

xxix) -P(O)(OH)₂;

xxx) и их смеси;

где R¹² представляет собой водород, замещенный или незамещенный C₁-C₂₀ линейный, разветвленный или циклический алкил, C₆-C₂₀ арил, C₇-C₂₀ алкиленарил и их смеси; M представляет собой водород или катион, формирующий соль; Z представляет собой =O, =S, =NR¹¹ и их смеси. Соответствующие катионы, формирующие соли, включают в себя натрий, литий, калий, кальций, магний, аммоний и тому подобное.

Первый аспект настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу:

которые представляют собой 2-R¹-замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оны.

Второй аспект настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу:

которые представляют собой 2-R¹ замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-тионы.

Третий аспект настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу:

которые представляют собой 2-R¹ замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-илиденамины и их производные.

R представляет собой заместитель на 2-положении пиримидин-4-ильной части общей структуры, причем указанный радикал R представляет собой:

a) простой эфир, имеющий формулу -O[CH₂]_kR³; или

b) первичную или вторичную амино группу, имеющую формулу -NR^4aR^4b;

где R³ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₄ алкил, замещенный или незамещенный циклический углеводород, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или алкиленарил, замещенный или незамещенный гетероарил или алкиленгетероарил; индекс k равен от 0 до 5.

Далее следуют различные радикалы R по настоящему изобретению, где R представляет собой простой эфир, имеющий формулу -O[CH₂]_kR³. Однако изготовитель препарата ограничен приближениями и примерами, приведенными здесь в качестве иллюстраций.

A) Радикалы R включают простые эфиры, имеющие формулу -OR³ (индекс k равен 0), и R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил.

i) В одном из аспектов R включает в себя простые эфиры, имеющие формулу -OR³, где R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил и включает в себя следующие неограничивающие примеры R: фенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2,4-дифторфенокси, 3-трифторметилфенокси, 4-трифторметилфенокси, 2,4-трифторметилфенокси и тому подобное.

ii) В другом аспекте R включает в себя простые эфиры, имеющие формулу -OR³, где R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: 2-метилфенокси, 3-метилфенокси, 4-метилфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2-цианофенокси, 3-цианофенокси, 4-цианофенокси, 4-этилфенокси и тому подобное.

iii) Также R включает в себя простые эфиры, имеющие формулу -OR³, и R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил, включающий следующие неограничивающие примеры: (2-метокси)фенокси, (3-метокси)фенокси, (4-метокси)фенокси, 3-[(N-ацетил)амино]фенокси, 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил и тому подобное.

B) Радикалы R, включающие простые эфиры формулы -OR³ (индекс k равен 0), где R³ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил.

i) В первом аспекте R включает в себя простые эфиры, имеющие формулу -OR³, где R³ представляет собой незамещенный гетероарил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил и тому подобное.

ii) Во втором аспекте R включает в себя простые эфиры, имеющие формулу -OR³, где R³ представляет собой замещенный гетероарил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: 2-аминопиримидин-4-ил и тому подобное.

C) Радикалы R, включающие простые эфиры формулы -OCH₂R³ (индекс k равен 1), где R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил.

i) В первом аспекте R включает в себя простые эфиры, имеющие формулу -OCH₂R³, где R³ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, 2-аминопиримидин-4-ил, 4-аминопиримидин-6-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил и тому подобное.

ii) Во втором аспекте R представляет собой простой эфир формулы -OCH₂R³, где R³ представляет собой замещенный или незамещенный алкиленгетероарил-арил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: пиридин-3-илэтил, (2-метил-2-пиридин-3-ил)этил и тому подобное.

D) Радикалы R, охватывающие простые эфиры, имеющие формулу -OR³ (индекс k равен 1), где R³ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₄ алкил.

i) В первом аспекте R представляет собой простой эфир, имеющий формулу -OR³, где R³ представляет собой незамещенный C₁-C₄ линейный, разветвленный или циклический алкил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: метил, этил, изопропил, (S)-1-метилпропил и тому подобное.

ii) Во втором аспекте R представляет собой простой эфир, имеющий формулу -OR³, где R³ представляет собой замещенный C₁-C₄ линейный, разветвленный или циклический алкил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: 2-метоксиэтил, (S)-1-метил-3-метоксипропил и тому подобное.

Далее другие значения радикалов R в соответствии с настоящим изобретением включают амин, имеющий формулу -NR^4aR^4b, R^4a и R^4b представляют собой, каждый, независимо:

a) водород; или

b) -[C(R^5aR^5b)]_mR⁶;

каждый из R^5a и R^5b представляет собой, независимо, водород или C₁-C₄ линейный, разветвленный, циклический алкил, -OR⁷, -N(R⁷)₂, -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂; и их смеси; R⁶ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C₁-C₄ алкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; -OR⁷, -N(R⁷)₂, -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂, R⁷ представляет собой водород, водорастворимый катион, C₁-C₄ алкил или замещенный или незамещенный арил; индекс m равен 0-5. Однако изготовитель препарата не является ограниченным приближениями и примерами, приведенными здесь в качестве иллюстраций.

A) Радикалы R, охватывающие хиральные аминогруппы, где R^4a представляет собой водород, R^5a представляет собой водород, и R^5b представляет собой метил, причем указанные радикалы имеют формулу:

и указанную стереохимию.

i) В первом аспекте R представляет собой амин, включающий в себя R⁶, который представляет собой замещенный или незамещенный фенил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: (S)-1-метил-1-фенилметиламино, (S)-1-метил-1-(4-фторфенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-метилфенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-метоксифенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(2-аминофенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-аминофенил)метиламино и тому подобное.

ii) Во втором аспекте R представляет собой амин, включающий R⁶, который представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: (S)-1-метил-1-(пиридин-2-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(пиридин-3-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(пиридин-4-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(фуран-2-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил)метиламино и тому подобное.

iii) В третьем аспекте R представляет собой амин, включающий в себя R⁶, который представляет собой C₁-C₄ замещенный или незамещенный алкил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: (S)-1-метилпропиламино, (S)-1-метил-2-(метокси)этиламино.

B) Радикалы R, охватывающие хиральные аминогруппы, где R^4a представляет собой водород, R^5a и R^5b представляют собой, каждый, C₁-C₄ алкил, причем указанные радикалы имеют формулу:

и указанную стереохимию, когда R^5a, R^5b и R⁶ не являются одинаковыми.

i) В первом аспекте R представляет собой амин, который не имеет хирального центра, неограничивающие примеры которого включают в себя 1,1-диметилэтиламин, 1,1- диметилбензиламин и тому подобное.

ii) Во втором аспекте R представляет собой амин, включающий в себя R⁶, который представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₄ алкил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилпропиламин, (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилбутиламин и тому подобное.

C) Радикалы R, охватывающие алкиленариламины, где R^4a представляет собой водород, как R^5a, так и R^5b изR^4b представляют собой водород, R⁶ представляет собой замещенный или незамещенный арил, указанные радикалы имеют формулу:

где R¹¹ представляет собой водород или "замещенный радикал", как определено выше.

i) Первый аспект включает в себя следующие неограничивающие примеры радикалов R: бензиламино, (2-аминофенил)метиламино; (4-фторфенил)метиламино, (4-метоксифенил)метиламино; (4-пропансульфонилфенил)метиламино и тому подобное.

ii) Второй аспект включает в себя следующие неограничивающие примеры радикалов R: (2-метилфенил)метиламино; (3-метилфенил)метиламино; (4-метилфенил)метиламино и тому подобное.

D) Радикалы R, охватывающие амины, где R^4a представляет собой водород, R^4b включает в себя R^5a, равный водороду, и R^5b, равный -CO₂R⁷ или -CON(R⁷)₂; причем указанные радикалы имеют формулу:

i) В первом аспекте R представляет собой амин, включающий в себя R⁶, который представляет собой замещенный или незамещенный фенил и включает в себя следующие неограничивающие примеры:

где R¹¹ представляет собой водород или "заместитель", как определено выше.

ii) Во втором аспекте R представляет собой амин, включающий в себя R⁶, который представляет собой замещенный или незамещенный алкил и включает в себя следующие неограничивающие примеры:

радикалы R¹ выбираются из

a) замещенного или незамещенного арила; или

b) замещенного или незамещенного гетероарила.

Первый аспект радикалов R¹ охватывает галогензамещенные фенильные радикалы, неограничивающие примеры которых включают в себя 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 4-хлорфенил и тому подобное.

Каждый радикал R², независимо, выбирается из группы, состоящей из

a) водорода;

b) -(CH₂)_jO(CH₂)_nR⁸;

c) -(CH₂)_jNR^9aR^9b;

d) -(CH₂)_jCO₂R¹⁰;

e) -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰;

f) -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂;

g) -(CH₂)_jOCON(R¹⁰)₂;

h) двух радикалов R², образующих вместе карбонильную группу;

i) и их смесей;

R⁸, R^9a, R^9b и R¹⁰ представляют собой, каждый, независимо, водород, C₁-C₄ алкил и их смеси; R^9a и R^9b могут вместе образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов; два радикала R¹⁰ могут вместе образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов; j представляет собой индекс от 0 до 5, n представляет собой индекс от 0 до 5.

Первый аспект настоящего изобретения, относящийся к R², охватывает структуры, имеющие формулу:

где каждый радикал R² представляет собой водород.

Второй аспект относится к структурам, имеющим формулу:

где R⁸ представляет собой водород или C₁-C₄ алкил.

Третий аспект относится к структурам, имеющим формулу:

где R^9a и R^9b представляют собой, каждый, независимо, водород, метил или R^9a и R^9b могут вместе образовывать пиперидиновое или морфолиновое кольцо.

Четвертый аспект относится к структурам, имеющим формулу:

где один из R² представляет собой -CO₂R¹⁰, а другие радикалы R² представляют собой водород; один из R¹⁰ представляет собой водород или метил.

Z представляет собой O, S, NR¹¹ или NOR¹¹; R¹¹ представляет собой водород или C₁-C₄ алкил. Первый аспект настоящего изобретения, так как он относится к радикалам Z, включает в себя атомы кислорода, которые создают 2-R¹ замещенные-3-(2-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оны, второй аспект относится к радикалам Z, содержащим атомы серы, которые создают 2-R¹ замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-тионы, и третий аспект настоящего изобретения, так как он относится к радикалам Z, включает в себя радикалы NR¹¹, тем самым создающие 2-R¹ замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-илиденамины и их производные.

Первая категория соединений, ингибирующих высвобождение воспалительных цитокинов, в соответствии с настоящим изобретением, имеет общую структуру, имеющую формулу:

где радикалы R представляют собой простые эфиры, имеющие формулу -OR³, где R¹ и R³ описаны ниже, в таблице I.

Таблица I№R¹R14-фторфенилфенокси24-фторфенил2-фторфенокси34-фторфенил3-фторфенокси44-фторфенил4-фторфенокси54-фторфенил2,6-дифторфенокси64-фторфенил2-цианофенокси74-фторфенил3-цианофенокси84-фторфенил2-трифторметилфенокси94-фторфенил4-трифторметилфенокси104-фторфенилN-метилпиперадин-4-ил114-фторфенил4-метилфенокси124-фторфенил2,4-диметилфенокси134-фторфенил3-N-ацетиламинофенокси144-фторфенилпиран-4-илокси154-фторфенил4-метоксифенокси164-фторфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-ил172,4-дифторфенилфенокси182,4-дифторфенил2-фторфенокси192,4-дифторфенил3-фторфенокси202,4-дифторфенил4-фторфенокси212,4-дифторфенил2,6-дифторфенокси222,4-дифторфенил2-цианофенокси232,4-дифторфенил3-цианофенокси242,4-дифторфенил2-трифторметилфенокси252,4-дифторфенил4-трифторметилфенокси262,4-дифторфенилN-метилпиперадин-4-ил272,4-дифторфенил4-метилфенокси282,4-дифторфенил2,4-диметилфенокси292,4-дифторфенил3-N-ацетиламинофенокси302,4-дифторфенилпиран-4-илокси312,4-дифторфенил4-метоксифенокси322,4-дифторфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-ил333-трифторметилфенилфенокси343-трифторметилфенил2-фторфенокси353-трифторметилфенил3-фторфенокси363-трифторметилфенил4-фторфенокси373-трифторметилфенил2,6-дифторфенокси383-трифторметилфенил2-цианофенокси393-трифторметилфенил3-цианофенокси403-трифторметилфенил2-трифторметилфенокси413-трифторметилфенил4-трифторметилфенокси423-трифторметилфенилN-метилпиперадин-4-ил433-трифторметилфенил4-метилфенокси443-трифторметилфенил2,4-диметилфенокси453-трифторметилфенил3-N-ацетиламинофенокси463-трифторметилфенилпиран-4-илокси473-трифторметилфенил4-метоксифенокси483-трифторметилфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-ил

Соединения 1-48 и другие, подобные им, могут быть приготовлены соответствующим образом, с помощью методики, описанной ниже. В следующем далее примере R¹ представляет собой 4-фторфенил, однако может быть использован любой исходный материал, совместимый с данной процедурой, среди прочего метилфенилацетат, метил 4-хлорфенилацетат и метил 3- (трифторметил)фенилацетат.

Общая схема получения промежуточного соединения типа I

Реагенты и условия: (a) ЛДА, ТГФ; -78°C, 1 ч.

Реагенты и условия: (b) CrO₃, CH₂Cl₂; комнатная температура, 16 ч.

ПРИМЕР 1

Сложный метиловый эфир 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (3)

Далее следует процедура приготовления 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбальдегида, 1, соответствующая процедуре, раскрытой в H. Bredereck et al., Chem. Ber., 97, pp. 3407-3417 (1964), включенной сюда в качестве ссылки.

В 12 л 3-горлую колбу, в инертной атмосфере, загружают N,N-диметилформамиддиметилацетил (801 г) и пировиноградный альдегид диметилацеталь (779 г). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов, в течение этого времени температура уменьшается примерно от 109°C примерно до 80°C. Раствор охлаждают и добавляют метанол (4 л) для растворения сырого остатка. Затем раствор охлаждают до 20°C и добавляют тиомочевину (892 г, 11,7 моль). После того как смеси дают возможность перемешиваться примерно 15 минут, добавляют метоксид натрия (741 г, 13,7 моль), 4 равными частями, в течение 1 часа, в то время как температура раствора поддерживается в пределах 18-28°C. Смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре, охлаждают до 20°C, затем в течение 1,25 часа добавляют метилйодид (2 кг), в то время как температура реакции поддерживается в пределах 17-29°C. Перемешивание продолжается в течение 18 часов при комнатной температуре. Метанол и непрореагировавший метилйодид удаляют путем нагревания раствора при 35°C и при 40 торр для получения примерно 4,46 кг темного остатка, который распределяют между 14 л воды и 5 л этилацетата. Водную фракцию экстрагируют второй раз этилацетатом, органические слои объединяют и концентрируют в вакууме, также получая 685 г масла, которое очищают на окиси кремния до получения 522 г 4-диметоксиметил-2-метилсульфанилпиримидина.

Затем полученный выше диметилацеталь гидролизуют до свободного альдегида путем нагревания до 60°C в течение 3 часов в 1 M HCl. Обработка для нейтрализации, с использованием этилацетата для экстракции продукта, дает 347 г сырого продукта, который очищают на окиси кремния с получением 401 г 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбальдегида, 1.

Приготовление сложного метилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-(гидроксипропионовой кислоты (2)

К охлажденному (-78°C) раствору литийдиизопропиламида (21,4 мл 2 M раствора в ТГФ, 42,8 ммоль) в ТГФ (70 мл) добавляют по каплям раствор метилового эфира 4-фторфенилуксусной кислоты (6,0 г, 35,7 ммоль) в ТГФ (30 мл). Раствор перемешивают в течение 1 ч при -78°C, после чего к реакционной смеси добавляют по каплям раствор 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбальдегида 1 (6,0 г, 39,3 ммоль) в ТГФ (30 мл). Перемешивание продолжается в течение 45 минут при -78°C, затем реакцию гасят путем выливания реакционного раствора в водный насыщенный раствор NH₄Cl. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают на окиси кремния (33% EtOAc/гексаны) с получением 8,7 г (76%) желаемого продукта в виде смеси (1:1) диастереомеров.

Приготовление сложного метилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (3)

К суспензии CrO₃ в CH₂Cl₂ (300 мл) добавляют пиридин. Смесь энергично перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор сырого сложного метилового эфира 2-(4-(фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-гидроксипропионовой кислоты, 2, приготовленного выше, в CH₂Cl₂ (50 мл) добавляют по каплям к суспензиихрома. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, разбавляют простым эфиром (1 л) и фильтруют через слой из целита. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают на окиси кремния (25% EtOAc/гексаны) с получением 3,7 г (выход 43%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта.

Следующий далее пример относится к получению 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оновых кольцевых систем, с использованием пиразолидина, однако изготовитель препарата может использовать реагенты на основе замещенного циклического гидразина для получения других структур, имеющих в кольце радикалы R², которые не являются водородом, среди прочего 3-метилпиразолидин.

Общая схема для промежуточного соединения типа II

Реагенты и условия: (c) пиридин; 90°C, 16 ч.

Реагенты и условия: (d) Oxone^®, MeOH/ТГФ/H₂O; комнатная температура, 1 ч.

ПРИМЕР 2

2-(4-Фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (5)

Приготовление 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (4)

К раствору пиразолидина (7,8 г, 54,16 ммоль) в пиридине (100 мл) добавляют сложный метиловый эфир 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты 3 (11,5 г, 36,1 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 16 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток очищают на окиси кремния (100% EtOAc, а затем 10% MeOH/EtOAc) с получением 3,9 г (выход 37%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта.

Приготовление 2-(4-фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (5)

К раствору 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанил(пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она 4 (1,3 г, 3,8 ммоль) в ТГФ:метанол (56 мл смеси 1:1) добавляют по каплям раствор Oxone^® (калийпероксимоносульфат) (9,34 г, 15,2 ммоль) в воде (42 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре, разбавляют водным раствором NaHCO₃ и экстрагируют три раза этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме с получением сырого желаемого продукта, который используют без дополнительной очистки.

Далее следует процедура, где промежуточные соединения типа II могут использоваться для приготовления ингибиторов высвобождения воспалительных цитокинов категории 1.

ПРИМЕР 3

2-(4-Фторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (6)

Реагенты и условия: (e) фенол, NaH, ТГФ, 1,5 ч, комнатная температура.

Приготовление 2-(4-фторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она(6)

К раствору фенола (0,66 г, 7,08 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют NaH (0,24 г, 5,91 ммоль), а затем раствор сырого 2-(4-фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она, 5, приготовленного выше (0,25 г, 0,67 ммоль), в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре, разбавляют водным раствором NaHCO₃ и экстрагируют дважды этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта, который очищают на окиси кремния (100% EtOAc, а затем 10% MeOH/EtOAc) с получением 0,35 г (38% выход) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,47 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 2H), 7,40 (ддд, J=5,4, 5,4 Гц, 2H), 7,35-7,22 (м, 3H), 7,10 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 6,90 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,05 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,86 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,59 (дт, J=7,2, 7,2 Гц, 2H); HRMS вычислено для C₂₂H₁₈FN₄O₂ (M + H)⁺ 389,1414; найдено 389,1407.

Данное соединение соответствует аналогу 1 из таблицы I.

Следующие далее соединения из первого аспекта категории I могут быть приготовлены с помощью процедур, описанных выше.

N-(3-{4-[2-(4-Фторфенил)-3-оксо-6,7-дигидро-3H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-ил]пиримидин-2-илокси}фенил)ацетамид; ¹H ЯМР (300 МГц, d₆-ДМСО) δ 10,11 (с, 1H), 8,66 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,41-7,34 (м, 4H), 7,17 (т, J=9,0 Гц, 2H), 7,02 (д, J=5,1 Гц), 6,92-6,80 (м, 1H), 3,84 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,81 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,46 (м, 2H), 2,06 (с, 3H); HRMS вычислено для C₂₄H₂₀FN₅O₃ (M + H)⁺ 446,1628; найдено 446,1606.

2-(4-Фторфенил)-3-[2-(2,4-диметилфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,44 (дд, J=5,4, 1,5 Гц, 1H), 7,43-7,38 (м, 2H), 7,14-7,00 (м, 5H), 6,88 (дд, J=5,1, 1,5 Гц, 1H), 4,02 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,86 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,59 (дт, J=7,2, 7,2 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,19 (с, 3H); HRMS вычислено для C₂₄H₂₁FN₄O₂ (M + H)⁺ 417,1727; найдено 417,1727.

2-(2,4-Дифторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,52 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,60-7,46 (м, 3H), 7,33 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,01 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,91-6,83 (м, 2H), 4,09 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,92 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,59 (т, J=6,9 Гц, 2H); MS (M + H)⁺ 407,2.

2-(4-Фторфенил)-3-[2-(4-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,51 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 2H), 7,21-7,10 (м, 5H), 6,91 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,42-4,35 (м, 2H), 4,10-4,04 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,71 (дт, J=7,2, 7,2 Гц, 2H); MS (M + H)⁺ 406,9.

2-(4-Фторфенил)-3-[2-(2,6-дифторфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,52 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 2H), 7,15-7,07 (м, 5H), 6,98 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,31 (т, J=8,2 Гц, 2H), 4,09 (т, J=8,2 Гц, 2H), 2,70 (дт, J=8,2, 8,2 Гц, 2H); MS (M + H)⁺ 425,2.

2-(4-Фторфенил)-3-[2-(2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,51 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,41-7,23 (м, 6H), 7,11 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,94 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,27 (т, J=8,2 Гц, 2H), 4,00 (т, J=8,2 Гц, 2H), 2,66 (дт, J=8,2, 8,2 Гц, 2H); MS (M + H)⁺ 407,2.

2-(4-Фторфенил)-3-[2-(3-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,49 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,49-7,38 (м, 3H), 7,11 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,04-6,98 (м, 3H), 6,94 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,13 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,97 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,66 (дт, J=6,9, 6,9 Гц, 2H); MS (M + H)⁺ 406,9.

Второй аспект соединений, ингибирующих высвобождение воспалительных цитокинов, категории I, в соответствии с настоящим изобретением, которые имеют общую структуру, имеющую формулу:

где радикалы R представляют собой амины, имеющие формулу -NR^4a[CHR^5b]R⁶, и R¹, R^4a, R^5b и R⁶ описываются ниже, в таблице II. Стереохимия R^5b представляет собой конфигурацию, когда R^5b или R⁶ не являются водородом.

Таблица II№R¹R^4aR^5bR⁶494-фторфенилHHфенил504-фторфенилHH4-фторфенил514-фторфенилHH2-аминофенил524-фторфенилHH2-метилфенил534-фторфенилHH4-метилфенил544-фторфенилHH4-метоксифенил554-фторфенилHH4-(пропансульфонил)фенил564-фторфенилHH3-бензо[1,3]диоксол-5-ил574-фторфенилHHпиридин-2-ил584-фторфенилHHпиридин-3-ил594-фторфенилHметилфенил604-фторфенилHметил4-фторфенил614-фторфенилHметил2-аминофенил624-фторфенилHметил2-метилфенил634-фторфенилHметил4-метилфенил644-фторфенилHметил4-метоксифенил654-фторфенилHметил4-(пропансульфонил)фенил664-фторфенилHметил3-бензо[1,3]диоксол-5-ил674-фторфенилHметилпиридин-2-ил684-фторфенилHметилпиридин-3-ил694-фторфенилHHH704-фторфенилHHметил714-фторфенилHHэтил724-фторфенилHHвинил734-фторфенилHHциклопропил744-фторфенилHHциклогексил754-фторфенилHHметоксиметил764-фторфенилHHметоксиэтил774-фторфенилHH1-гидрокси-1-метилэтил784-фторфенилHH-CO₂H794-фторфенилHметилH804-фторфенилHметилметил814-фторфенилHметилэтил824-фторфенилHметилвинил834-фторфенилHметилциклопропил844-фторфенилHметилциклогексил854-фторфенилHметилметоксиметил864-фторфенилHметилметоксиэтил874-фторфенилHметил1-гидрокси-1-метилэтил884-фторфенилHметил-CO₂H893-трифторметилфенилHметилфенил903-трифторметилфенилHметил4-фторфенил913-трифторметилфенилHметил2-аминофенил923-трифторметилфенилHметил2-метилфенил933-трифторметилфенилHметил4-метилфенил943-трифторметилфенилHметил4-метоксифенил953-трифторметилфенилHметил4-(пропансульфонил)фенил963-трифторметилфенилHметил3-бензо[1,3]диоксол-5-ил973-трифторметилфенилHметилпиридин-2-ил983-трифторметилфенилHметилпиридин-3-ил993-трифторметилфенилHметилH1003-трифторметилфенилHметилметил1013-трифторметилфенилHметилэтил1023-трифторметилфенилHметилвинил1033-трифторметилфенилHметилциклопропил1043-трифторметилфенилHметилциклогексил1053-трифторметилфенилHметилметоксиметил1063-трифторметилфенилHметилметоксиэтил1073-трифторметилфенилHметил1-гидрокси-1-метилэтил1083-трифторметилфенилHметил-CO₂H

Используя такие промежуточные соединения, как соединение 5, в качестве исходного продукта, соединения 49-108 и другие аналогичные соединения могут быть приготовлены соответствующим образом с помощью процедуры, описанной ниже. В следующем далее примере R¹ представляет собой 4-фторфенил, однако можно использовать исходный материал, совместимый с данной методикой, среди прочего метилфенилацетат, метил 4-хлорфенилацетат и метил 3-(трифторметил)фенилацетат.

Реагенты и условия: (a)(S)-(α)-метилбензиламин, толуол, 140°C, 12 ч.

ПРИМЕР 4

2-(4-Фторфенил)-3-[2-(S)-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (7)

Приготовление 2-(4-фторфенил)-3-[2-(S)-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (7)

Раствор сырого 2-(4-фторфенил)-3-(2-(метансульфонилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она, 5, приготовленного выше (0,86 г, 2,3 ммоль), и (S)-(-)-α-метилбензиламин (10,5 мл, 81,6 ммоль) растворяют в толуоле (18 мл). Полученную смесь нагревают до 140°C в течение 12 часов, охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают на окиси кремния (1:1 EtOAc/гексаны) с получением желаемого продукта, который представляет собой аналог 59 из таблицы II. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,18 (д, J=5,1 Гц,1H), 7,42-7,34 (м, 7H), 7,04 (ддд, J=9,0, 6,9, 2,1 Гц, 2H), 6,39 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,68 (уширен.с, 1H), 5,10 (м, 1H), 3,97 (дт, J=7,5, 7,5, 7,5 Гц, 2H), 2,45 (уширен.с, 2H), 1,67 (м, 2H), 1,60 (д, J=7,5 Гц, 3H); HRMS вычислено для C₂₄H₂₂FN₅O (M + H)⁺ 416,1887; найдено 416,1897.

Следующие далее соединения могут быть приготовлены с помощью процедуры, описанной выше.

2-(4-Фторфенил)-3-[2-(N'-метил-N'-фенилгидразино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,29 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,4, 5,4 Гц, 2H), 7,29-7,25 (м, 2H), 7,06 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 6,91 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,85 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,57 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,00 (т, J=6,9 Гц, 4H), 3,39 (с, 3H), 2,48-2,33 (м, 2H); MS (M + H)⁺ 417,2.

Сложный метиловый эфир (R)-{4-[2-(4-фторфенил)-3-оксо-6,7-дигидро-3H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-ил]пиримидин-2-иламино}фенилуксусной кислоты; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,26 (д, J=8,4 Гц), 7,54-7,24 (м, 7H), 7,04 (т, J=8,4 Гц, 2H), 6,47 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,65-5,58 (м, 2H), 4,05-4,00 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,78-3,68 (м, 2H), 1,67 (м, 2H); MS (M + H)⁺ 460,0.

2-(4-Фторфенил)-3-(2-бензиламинопиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,21 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,45-7,29 (м, 9H), 7,06 (дд, J=9,0, 8,4 Гц, 2H), 6,47 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,70 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,04 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,80-3,65 (м, 2H), 2,65-2,52 (м, 2H); MS (M + H)⁺ 402,1.

2-(4-Фторфенил)-3-[2-(1-(S)-метилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,17 (д, J=4,8 Гц), 7,46-7,40 (м, 2H), 7,05 (дт, J=8,7, 2,4 Гц, 2H), 6,38 (дд, J=4,8, 3,0 Гц, 1H), 5,11 (уширен.с, 1H), 4,13-3,96 (м, 5H), 2,73 (дт, J=6,9, 6,9 Гц, 2H), 1,66-1,55 (м, 2H), 1,24 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3H); HRMS вычислено для C₂₀H₂₂FN₅O (M + H)⁺ 368,1886; найдено 386,1880.

2-(4-Фторфенил)-3-[2-(аллиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=9,0, 5,4 Гц, 2H), 7,05 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,43 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,00 (дддд, J=7,2, 7,2, 7,2, 5,1 Гц, 1H), 5,45 (уширен.с, 1H), 5,28 (дд, J=17,1, 1,5 Гц, 1H), 5,20 (дд, J=10,2, 1,5 Гц, 1H), 4,13-4,04 (м, 6H), 2,71 (дт, J=7,2, 7,2 Гц, 2H); HRMS вычислено для C₁₉H₁₈FN₅O (M + H)⁺ 352,1573; найдено 352,1582.

2-(4-Фторфенил)-3-{2-[1-(S)-(4-метилфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,15 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,7, 5,7 Гц, 2H), 7,28-7,27 (м, 2H), 7,17 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,04 (т, J=9,0 Гц, 2H), 6,41 (д, J=5,4 Гц, 1H), 5,20 (м, 1H), 4,02-3,96 (м, 4H), 2,52-2,45 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 1,60 (д, J=6,9 Гц, 3H); HRMS вычислено для C₂₅H₂₄FN₅O (M + H)⁺ 430,2043; найдено 430,2057.

2-(4-Фторфенил)-3-[2-(1-(S)-циклогексилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,16 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=9,0, 5,7 Гц, 2H), 7,05 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,37 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,12 (уширен.с, 1H), 4,14-4,02 (м, 4H), 3,99-3,92 (м, 1H), 2,73 (дт, J=6,9, 6,9 Гц, 2H), 1,88-1,63 (м, 4H), 1,54-1,40 (м, 1H), 1,28-1,03 (м, 6H), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 3H); HRMS вычислено для C₂₄H₂₈FN₅O (M + H)⁺ 421,2279; найдено 421,2264.

2-(4-Фторфенил)-3-[2-(1-(R)-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,11 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,43-7,23 (м, 7H), 7,05 (т, J=8,4 Гц, 2H), 6,43 (д, J=5,4 Гц, 1H), 5,13 (м, 1H), 4,16-3,94 (м, 2H), 2,58-2,38 (м, 2H), 1,63 (д, J=6,9 Гц, 3H); MS (M + H)⁺ 416,0.

2-(4-Фторфенил)-3-[2-(третбутиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,11 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=6,9, 3,3 Гц, 2H), 7,08 (т, J=6,6 Гц, 2H), 6,45 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,12-4,02 (м, 4H), 2,77 (дт, J=7,2, 7,2 Гц, 2H), 1,52 (с, 9H); MS (M + H)⁺ 368,1.

2-(4-Фторфенил)-3-[2-(2-гидрокси-1,2-диметилпропиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,99 (м, 1H), 7,40 (дд, J=9,0, 5,7 Гц, 2H), 7,10 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,55 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,24-4,10 (м, 5H), 2,83 (дт, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 1,51-1,36 (м, 9H); MS (М + H)⁺ 398,1.

2-(4-Фторфенил)-3-[(2-циклопропиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,17 (м, 1H), 7,42 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 2H), 7,12 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,52 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,27 (м, 2H), 4,15 (т, J=8,4 Гц, 2H), 2,88-2,81 (м, 1H), 2,77 (дт, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 0,93-0,87 (м, 2H), 0,71-0,66 (м, 2H); MS (М + H)⁺ 352,0.

2-(4-Фторфенил)-3-[(2-циклопропилметил)аминопиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,17 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 2H), 7,07 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,41 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,55 (уширен.с, 1H), 4,15-4,05 (м, 4H), 3,31 (т, J=5,4 Гц, 2H), 2,78 (дт, J=6,9, 6,9 Гц, 2H), 1,18 (м, 1H), 0,60 (м, 2H), 0,30 (м, 2H); MS (М + H)⁺ 366,0.

2-(4-Фторфенил)-3-[(2-метоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,18 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,7, 5,7 Гц, 2H), 7,06 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,42 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,20-4,03 (м, 4H), 3,68-3,41 (м, 4H), 3,42 (с, 3H), 2,74 (дт, J=6,9, 6,9 Гц, 2H); MS (М + H)⁺ 370,0.

2-(4-Фторфенил)-3-[2-(2-метокси-1-(S)-метилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,18 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,1, 5,4 Гц, 2H), 7,04 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,39 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,49 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,26 (м, 1H), 4,13 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,06 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,46 (д, J=4,8 Гц, 2H), 3,41 (с, 3H), 2,72 (дт, J=6,9, 6,9 Гц, 2H), 1,30 (с, 3H); MS (М + H)⁺ 384,0.

2-(4-Фторфенил)-3-{2-[1-(S)-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,10 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=7,8, 5,1 Гц, 2H), 7,07 (т, J=7,8 Гц, 2H), 6,48 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,12 (м, 1H), 4,18-3,98 (м, 2H), 2,61-2,45 (м, 2H), 1,64 (д, J=6,9 Гц, 3H); MS (М + H)⁺ 433,9.

2-(4-Фторфенил)-3-{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; ¹H ЯМР (300 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,69-8,51 (м, 2H), 8,22 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,73-7,68 (м, 1H), 7,42 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 2H), 7,33-7,26 (м, 1H), 7,04 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,48 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,77 (уширен.с, 1H), 4,69 (д, J=6,3 Гц, 2H), 4,02 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,80 (м, 2H), 2,62 (дт, J=8,7, 8,7 Гц, 2H); MS (М + H)⁺ 403,1.

Второй тип соединений, ингибирующих высвобождение воспалительных цитокинов в соответствии с настоящим изобретением, имеет общую структуру, имеющую формулу:

где радикалы R представляют собой простые эфиры, имеющие формулу -OR³, и R^9a и R^9b вместе образуют кольцо, как описывается ниже, в таблице III.

Таблица III№R¹R³Кольцо R^9a/R^9b1094-фторфенилФеноксиморфолинил1104-фторфенил2-фторфеноксиморфолинил1114-фторфенил3-фторфеноксиморфолинил1124-фторфенил4-фторфеноксиморфолинил1134-фторфенил2,6-дифторфеноксиморфолинил1144-фторфенил2-цианофеноксиморфолинил1154-фторфенил3-цианофеноксиморфолинил1164-фторфенил2-трифторметилфеноксиморфолинил1174-фторфенил4-трифторметилфеноксиморфолинил1184-фторфенил2-метилфеноксиморфолинил1194-фторфенил4-метилфеноксиморфолинил1204-фторфенил2,4-диметилфеноксиморфолинил1214-фторфенил3-N-ацетиламинофеноксиморфолинил1224-фторфенил2-метоксифеноксиморфолинил1234-фторфенил4-метоксифеноксиморфолинил1244-фторфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-илморфолинил1254-фторфенилФеноксипиперидин-1-ил1264-фторфенил2-фторфеноксипиперидин-1-ил1274-фторфенил3-фторфеноксипиперидин-1-ил1284-фторфенил4-фторфеноксипиперидин-1-ил1294-фторфенил2,6-дифторфеноксипиперидин-1-ил1304-фторфенил2-цианофеноксипиперидин-1-ил1314-фторфенил3-цианофеноксипиперидин-1-ил1324-фторфенил2-трифторметилфеноксипиперидин-1-ил1334-фторфенил4-трифторметилфеноксипиперидин-1-ил1344-фторфенил2-метилфеноксипиперидин-1-ил1354-фторфенил4-метилфеноксипиперидин-1-ил1364-фторфенил2,4-диметилфеноксипиперидин-1-ил1374-фторфенил3-N-ацетиламинофеноксипиперидин-1-ил1384-фторфенил2-метоксифеноксипиперидин-1-ил1394-фторфенил4-метоксифеноксипиперидин-1-ил1404-фторфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-илпиперидин-1-ил1414-фторфенилФеноксипиперидин-1-ил1424-фторфенил2-фторфеноксипиперазин-1-ил1434-фторфенил3-фторфеноксипиперазин-1-ил1444-фторфенил4-фторфеноксипиперазин-1-ил1454-фторфенил2,6-дифторфеноксипиперазин-1-ил1464-фторфенил2-цианофеноксипиперазин-1-ил1474-фторфенил3-цианофеноксипиперазин-1-ил1484-фторфенил2-трифторметилфеноксипиперазин-1-ил1494-фторфенил4-трифторметилфеноксипиперазин-1-ил1504-фторфенил2-метилфеноксипиперазин-1-ил1514-фторфенил4-метилфеноксипиперазин-1-ил1524-фторфенил2,4-диметилфеноксипиперазин-1-ил1534-фторфенил3-N-ацетиламинофеноксипиперазин-1-ил1544-фторфенил2-метоксифеноксипиперазин-1-ил1554-фторфенил4-метоксифеноксипиперазин-1-ил1564-фторфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-илпиперазин-1-ил1574-фторфенилФеноксипирролидин-1-ил1584-фторфенил2-фторфеноксипирролидин-1-ил1594-фторфенил3-фторфеноксипирролидин-1-ил1604-фторфенил4-фторфеноксипирролидин-1-ил1614-фторфенил2,6-дифторфеноксипирролидин-1-ил1624-фторфенил2-цианофеноксипирролидин-1-ил1634-фторфенил3-цианофеноксипирролидин-1-ил1644-фторфенил2-трифторметилфеноксипирролидин-1-ил1654-фторфенил4-трифторметилфеноксипирролидин-1-ил1664-фторфенил2-метилфеноксипирролидин-1-ил1674-фторфенил4-метилфеноксипирролидин-1-ил1684-фторфенил2,4-диметилфеноксипирролидин-1-ил1694-фторфенил3-N-ацетиламинофеноксипирролидин-1-ил1704-фторфенил2-метоксифеноксипирролидин-1-ил1714-фторфенил4-метоксифеноксипирролидин-1-ил1724-фторфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-илпирролидин-1-ил

Далее следует схема для приготовления соединений, принадлежащих к первому аспекту типа II, в соответствии с настоящим изобретением. Первая стадия включает использование промежуточных соединений типа III для введения радикалов R¹ (4-фторфенила, в настоящем примере) в молекулу. Промежуточные кетоны, такие как соединение 11, могут быть использованы в следующих далее стадиях для введения выбранной аминогруппы в 6-положение пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оновой кольцевой системы.

Общая схема для промежуточного соединения типа III

Реагенты и условия: (a) NaH, ДМФ, комнатная температура, 12 ч.

Реагенты и условия: (b) SOCl₂ MeOH, от 0°C до комнатной температуры, 18 ч.

Реагенты и условия: (c) NaOH, CH₂Cl₂/вода, комнатная температура, 18 ч.

Реагенты и условия: (d) О₃, CH₂Cl₂, ДМС; от -78°C до комнатной температуры, 18 ч.

ПРИМЕР 5

Сложный бензиловый эфир 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-оксопиразолидин-1-карбоновой кислоты (11)

Приготовление сложного 1-бензилового эфира сложного 2-третбутилового эфира 4-метиленпиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты (8)

К суспензии NaH (3,81 г, 95,4 ммоль) в ДМФ (80 мл) добавляют по каплям раствор N-Cbz-N'-Boc-гидразина (12,1 г, 45,4 ммоль) в ДМФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают примерно 20 минут, по каплям добавляют 3-хлор-2-хлорметилпропен (5,8 мл, 50 ммоль) и реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре приблизительно 12 часов до тех пор, согласно ТСХ, пока реакция не завершится. Реакционный раствор распределяется между этилацетатом и водой, водный слой экстрагируют растворителем еще несколько раз. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют с получением желаемого продукта в виде прозрачного масла, которое используют без дополнительной очистки.

Приготовление сложного 1-бензилового эфира 4-метиленпиразолидин-1-карбоновой кислоты (9)

К раствору сырого сложного 1-бензилового эфира сложного 2-третбутилового эфира 4-метиленпиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты 8 (30 г) в метаноле (300 мл) по каплям добавляют тионилхлорид при 0°C. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают дополнительные 18 часов. Концентрирование реакционной смеси в вакууме дает желтое масло, которое кристаллизуется при стоянии с получением 23 г (выход 97%) желаемого продукта в виде соли HCl.

Приготовление сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-метиленпиразолидин-1-карбоновой кислоты (10)

Гидроксид натрия (0,12 г, 3 ммоль) растворяют в растворе 1:2 вода/метиленхлорид (30 мл) с быстрым перемешиванием, с последующим добавлением сложного 1-бензилового эфира 4-метиленпиразолидин-1-карбоновой кислоты 9 (0,62 г, 2,8 ммоль) при комнатной температуре. Добавляют (4-фторфенил)ацетилхлорид (0,39 мл, 4,2 ммоль) и реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение 18 часов, после этого времени реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и слоям дают возможность для разделения. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом, органические слои объединяют, сушат и фильтруют. Концентрирование в вакууме дает сырой продукт, который очищают на окиси кремния (1:3 этилацетат/гексан) с получением 0,54 г (выход 62%) желаемого продукта.

Приготовление сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-оксопиразолидин-1-карбоновой кислоты (11)

Газообразный озон барботируют в растворе сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-метиленпиразолидин-1-карбоновой кислоты 10 (0,28 г, 0,8 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) при -78°C до тех пор, пока раствор сохраняет голубой цвет. Источник озона удаляют и добавляют диметилсульфоксид (0,23 мл), реакционному раствору дают возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученное масло очищают на окиси кремния (1:3 этилацетат/гексан) с получением 0,15 г (выход 53%) желаемого продукта в виде прозрачного масла.

Синтетические промежуточные соединения типа III, например соединение 11, могут быть использованы в качестве шаблона для введения желаемого аминоостатка в 6-положение, как описано ниже в примере.

Общая схема промежуточного соединения типа IV

Введение 6-амино радикала в структуру соединений, охватывающих первый аспект аналогов категории II.

Реагенты и условия: (e) Na(OAc)₃BH, HOAc, ТГФ; комнатная температура, 12 ч.

Реагенты и условия: (f) H₂; Pd/C, MeOH.

ПРИМЕР 6

2-(4-Фторфенил)-1-(4-морфолин-4-илпиразолидин-1-ил)этанон (13)

Приготовление сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-морфолин-4-илпиразолидин-1-карбоновой кислоты (12)

К раствору сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-оксопиразолидин-1-карбоновой кислоты 11 (0,14 г, 0,4 ммоль) и морфолина (0,038 мл, 0,43 ммоль) в ТГФ при комнатной температуре добавляют Na(OAc)₃BH (0,125 г, 0,6 ммоль) и HOAc (0,022 мл, 0,4 ммоль). Раствор перемешивают 12 часов, затем распределяют между простым диэтиловым эфиром и NaHCO₃. Водный слой экстрагируют несколько раз простым эфиром и органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме до прозрачного масла, которое повторно растворяют в простом эфире, и добавляют к нему один эквивалент эфирного раствора HCl, и образуется белый твердый продукт. Твердый продукт собирают путем фильтрования и 100 мг (выход 60%) желаемого продукта выделяют в виде соли HCl.

Приготовление 2-(4-фторфенил)-1-(4-морфолин-4-илпиразолидин-1-ил)этанона (13)

Соль HCl и сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-морфолин-4-илпиразолидин-1-карбоновой кислоты 12 (100 мг, 0,2 ммоль) растворяют в метаноле и добавляют Pd/C (5 мг). Раствор затем гидрируют с помощью аппарата Парра в течение 3 дней, после чего катализатор удаляют путем фильтрования и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 55 мг (выход 81%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого продукта.

Когда выбранный 6-амино радикал находится в своем положении на структуре 2-R¹-замещенного-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она, сегменты конечных аналогов, которые содержат выбранные радикалы R, могут быть собраны вместе с использованием стадии синтеза сведения. Эта стадия использует промежуточные соединения типа V, имеющие общую формулу:

тем самым вводя желаемый радикал -OR³ в структуру, указанные промежуточные соединения типа V могут быть приготовлены в соответствии с процедурой, описанной на схеме ниже.

Общая схема для промежуточного соединения типа V

Реагенты и условия: (a) SOCl₂, MeOH; комнатная температура, 12 ч.

Реагенты и условия: (b) Oxone®, MeOH/ТГФ/H₂O; комнатная температура, 12 ч.

Реагенты и условия: (c) фенол, NaH, ТГФ; комнатная температура, 12 ч.

Реагенты и условия: (d) NaOH MeOH/H₂O; комнатная температура, 1,5 ч.

Реагенты и условия: (e) оксалилхлорид, CH₂Cl₂/ДМФ; комнатная температура, 2 ч.

ПРИМЕР 7

2-Феноксипиримидин-4-карбонилхлорид (18)

Приготовление сложного метилового эфира 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты (14)

К суспензии 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты (15 г, 88 ммоль) в метаноле (200 мл) по каплям добавляют тионилхлорид (25 мл). Раствору дают возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивают 12 часов. Раствор затем концентрируют в вакууме, и желтый твердый продукт, который остается, может извлекаться в метиленхлориде и повторно концентрироваться с получением 19 г (выход 97%) солиHCl желаемого продукта в виде белого твердого продукта.

Приготовление сложного метилового эфира 2-метансульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты (15)

Водный раствор (1 л) Oxone® (211,7 г, 344 ммоль) по каплям добавляют при 0°C к раствору сложного метилового эфира 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты 14 (19 г, 86,1 ммоль) в смеси 1:1 метанол/ТГФ (1 л). Реакционному раствору дают возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивают его в течение1,5 ч. Полученную суспензию распределяют между метиленхлоридом и водой. Водную фазу делают щелочной путем добавления NaOH и повторно экстрагируют растворителем. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 18,4 г желаемого продукта в виде желтого масла.

Приготовление сложного метилового эфира 2-феноксипиримидин-4-карбоновой кислоты (16)

NaH (3,5 г, 60% суспензия, 87,4 ммоль) добавляют к раствору фенола (8,23 г, 87,4 ммоль) в ТГФ(100 мл) при комнатной температуре. Сложный метиловый эфир 2-метансульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты 15 (6,3 г, 29,1 ммоль) растворяют в ТГФ (60 мл) и добавляют по каплям к раствору фенола. Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение 12 часов, затем гасят путем добавления насыщенного водного NH₄Cl. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом и объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого масла, которое очищают на окиси кремния (этилацетат/гексан 2:3) с получением 1,72 г (выход 25%) желаемого продукта в виде белого твердого продукта.

Приготовление 2-феноксипиримидин-4-карбоновой кислоты (17)

К раствору сложного метилового эфира 2-феноксипиримидин-4-карбоновой кислоты 16 (1,72 г, 74,8 ммоль) в метаноле (50 мл), при комнатной температуре, добавляют 50% NaOH раствор (10 мл). После перемешивания в течение 1,5 часов растворитель удаляют в вакууме и оставшуюся водную фазу экстрагируют этилацетатом. Затем водная фаза может быть осторожно подкислена концентрированной HCl, и белый твердый продукт, который образуется, дважды экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме с получением 0,95 г (выход 60%) желаемого продукта в виде белого твердого продукта.

Приготовление 2-феноксипиримидин-4-карбонилхлорида (18)

К раствору 2-феноксипиримидин-4-карбоновой кислоты 17 (0,19 г, 0,89 ммоль) в метиленхлориде (10 мл), содержащем несколько капель ДМФ, добавляют оксалилхлорид (0,1 мл). Раствор перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и концентрируют в вакууме с получением желаемого продукта, который используется без дополнительной очистки.

Конечная последовательность стадий для приготовления соединений, которые составляют первый аспект аналогов категории II, в соответствии с настоящим изобретением, может быть осуществлена с помощью процедуры, описанной ниже. Данная процедура включает в себя стадию сведения, где первая половина включает в себя выбранный радикал R¹ и аминогруппу в 6-положении, например, как промежуточное соединение 13, в то время как вторая половина включает в себя конечный радикал R, уже введенный в пиримидиновое кольцо, например, как в промежуточном соединении 18.

Реагенты и условия: (g) NaOH: CH₂Cl₂/вода, комнатная температура, 12 ч.

Реагенты и условия: (h) NaH, ДМФ; 0°C, 2 ч.

ПРИМЕР 8

2-(4-Фторфенил)-6-морфолин-4-ил-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (20)

Приготовление 2-(4-фторфенил)-1-[4-морфолин-4-ил-2-(2-феноксипиримидин-4-карбонил)пиразолидин-1-ил]этанона (19)

2-феноксипиримидин-4-карбонилхлорид 18 (0,07 г, 0,28 ммоль) в метиленхлориде (1,5 мл) добавляют по каплям в суспензию 2-(4-фторфенил)-1-(4-морфолин-4-илпиразолидин-1-ил)этанона 13 (0,06 г, 0,18 ммоль) в растворе 2:5 вода/CH₂Cl₂ (7 мл), содержащем NaOH (0,0112 г, 0,28 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивают 18 часов и разбавляют дополнительной смесью 2:5 вода/CH₂Cl₂. Слоям дают возможность разделиться и водную фазу экстрагируют дополнительным метиленхлоридом. Органические слои объединяют, сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желтовато-коричневого твердого продукта, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 0,021 г (выход 23%) желаемого продукта в виде маслянистого твердого продукта.

Приготовление 2-(4-фторфенил)-6-морфолин-4-ил-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (20)

К раствору 2-(4-фторфенил)-1-[4-морфолин-4-ил-2-(2-феноксипиримидин-4-карбонил)пиразолидин-1-ил]этанона 19 (0,2 г, 0,4 ммоль) в ДМФ (10 мл), при 0°C, добавляют NaH (0,024 г, 0,6 ммоль) и полученный раствор перемешивают 2 часа. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в метиленхлориде и экстрагируют водой, сушат и повторно концентрируют с получением 37 мг (выход 20%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта.

Следующие соединения из первого аспекта категории II могут быть приготовлены с помощью процедуры, описанной выше.

2-(4-Фторфенил)-6-морфолин-4-ил-3-[2-(4-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он: ¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,61 (с, 4H), 2,58 (с, 4H), 3,70-3,99 (м, 4H), 4,23-4,25 (м, 1H), 6,94 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,10 (т, 2H, J=8,7 Гц), 7,26-7,41 (м, 6H), 8,50 (д, 1H, J=5,1 Гц). ESI⁺ MS: m/z (относительная интенсивность) 491,9 (100, M⁺ + H). Анал. вычислено для C₂₆H₂₃F₂N₅O₃ 0,5H₂O: C, 62,39; H, 4,83; N, 13,99; найдено: C, 62,02; H, 4,38; N, 13,62.

Второй аспект соединений типа II относится к соединениям, имеющим формулу:

где R представляет собой аминогруппу, как указано в формуле. Соединения таблицы IV содержат радикалы R, имеющие формулу -NHC(HR^5b)R⁶, где R^4a представляет собой водород, и R¹, R^5a, R⁶, R^9a и R^9b описаны здесь.

Таблица IV№R¹R^5bR⁶R^9aR^9b1734-фторфенилHфенилHH1744-фторфенилH4-фторфенилHH1754-фторфенилH2-аминофенилHH1764-фторфенилH2-метилфенилHH1774-фторфенилH4-метилфенилHH1784-фторфенилH4-метоксифенилHH1794-фторфенилH4-(пропансульфонил)фенилHH1804-фторфенилH3-бензо[1,3]диоксол-5-илHH1814-фторфенилHпиридин-2-илHH1824-фторфенилHпиридин-3-илHH1834-фторфенилметилфенилHH1844-фторфенилметил4-фторфенилHH1854-фторфенилметил2-аминофенилHH1864-фторфенилметил2-метилфенилHH1874-фторфенилметил4-метилфенилHH1884-фторфенилметил4-метоксифенилHH1894-фторфенилметил4-(пропансульфонил)фенил)HH1904-фторфенилметил3-бензо[1,3]диоксол-5-илHH1914-фторфенилметилпиридин-2-илHH1924-фторфенилметилпиридин-3-илHH1934-фторфенилHфенилметилметил1944-фторфенилH4-фторфенилметилметил1954-фторфенилH2-аминофенилметилметил1964-фторфенилH2-метилфенилметилметил1974-фторфенилH4-метилфенилметилметил1984-фторфенилH4-метоксифенилметилметил1994-фторфенилH4-(пропансульфонил)фенил)метилметил2004-фторфенилH3-бензо[1,3]диоксол-5-илметилметил2014-фторфенилHпиридин-2-илметилметил2024-фторфенилHпиридин-3-илметилметил2034-фторфенилметилфенилметилметил2044-фторфенилметил4-фторфенилметилметил2054-фторфенилметил2-аминофенилметилметил2064-фторфенилметил2-метилфенилметилметил2074-фторфенилметил4-метилфенилметилметил2084-фторфенилметил4-метоксифенилметилметил2094-фторфенилметил4-(пропансульфонил)фенил)метилметил2104-фторфенилметил3-бензо[1,3]диоксол-5-илметилметил2114-фторфенилметилпиридин-2-илметилметил2124-фторфенилметилпиридин-3-илметилметил2134-фторфенил-CO₂CH₃фенилHH2144-фторфенил-CO₂CH₃4-фторфенилHH2154-фторфенил-CO₂CH₃2-аминофенилHH2164-фторфенил-CO₂CH₃2-метилфенилHH2174-фторфенил-CO₂CH₃4-метилфенилHH2184-фторфенил-CO₂CH₃4-метоксифенилHH2194-фторфенил-CO₂CH₃4-(пропансульфонил)фенил)HH2204-фторфенил-CO₂CH₃3-бензо[1,3]диоксол-5-илHH2214-фторфенил-CO₂CH₃пиридин-2-илHH2224-фторфенил-CO₂CH₃пиридин-3-илHH2234-фторфенил-CO₂CH₃фенилметилметил2244-фторфенил-CO₂CH₃4-фторфенилметилметил2254-фторфенил-CO₂CH₃2-аминофенилметилметил2264-фторфенил-CO₂CH₃2-метилфенилметилметил2274-фторфенил-CO₂CH₃4-метилфенилметилметил2284-фторфенил-CO₂CH₃4-метоксифенилметилметил2294-фторфенил-CO₂CH₃4-(пропансульфонил)фенил)метилметил2304-фторфенил-CO₂CH₃3-бензо[1,3]диоксол-5-илметилметил2314-фторфенил-CO₂CH₃пиридин-2-илметилметил2324-фторфенил-CO₂CH₃пиридин-3-илметилметил

Соединения, которые составляют второй аспект соединений типа II, где R представляет собой аминогруппу, могут быть приготовлены согласно схеме, описанной ниже, исходя из общего промежуточного соединения 11. Для следующего далее примера R^9b и R^9b представляют собой, каждый, метил, и R представляет собой (S)-(1-фенил)этиламино.

Реагенты и условия: (a) Na(OAc)₃BH, HOAc, ТГФ; комнатная температура, 12 ч.

Реагенты и условия: (b) H₂; Pd/C, MeOH.

Реагенты и условия: (c) NaOH: CH₂Cl₂/вода, комнатная температура, 12 ч.

Реагенты и условия: (d) NaH, ДМФ; от 0°C до комнатной температуры, 2 ч.

Реагенты и условия: (e) Oxone®, MeOH/ТГФ/H₂O; комнатная температура, 12 ч.

Реагенты и условия: (f) толуол, 140°C, 12 ч.

ПРИМЕР 9

6-Диметиламино-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (26)

Приготовление сложного бензилового эфира 4-диметиламино-2-[2-(4-фторфенил)ацетил]пиразолидин-1-карбоновой кислоты (21)

К раствору сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-оксопиразолидин-1-карбоновой кислоты 11 (3,6 г, 10 ммоль) и диметиламина (10 мл 2M раствора, 20 ммоль) в ТГФ при комнатной температуре добавляют Na(OAc)₃BH (3,1 г, 15 ммоль) и HOAc (0,6 г, 10 ммоль). Раствор перемешивают 12 часов, затем распределяют между простым диэтиловым эфиром и NaHCO₃. Водные слои экстрагируют несколько раз простым эфиром и органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме до прозрачного масла, которое повторно растворяют в простом эфире, и добавляют один эквивалент эфирного раствора HCl, и образуется белый твердый продукт. Твердый продукт собирают путем фильтрования с получением желаемого продукта в виде соли HCl.

Приготовление 1-(4-диметиламинопиразолидин-1-ил)-2-(4-фторфенил)этанона (22)

Соль HCl и сложного бензилового эфира 4-диметиламино-2-[2-(4-фторфенил)ацетил]пиразолидин-1-карбоновой кислоты 21 (4,22 г, 10 ммоль) растворяют в метаноле и добавляют Pd/C (100 мг). Затем раствор гидрируют 18 часов с помощью аппарата Парра, после этого времени катализатор удаляют путем фильтрования и фильтрат концентрируют в вакууме с получением желаемого продукта.

Приготовление 1-[4-диметиламино-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)пиразолидин-1-ил]-2-(4-фторфенил)этанона (23)

К раствору 1-(4-диметиламинопиразолидин-1-ил)-2-(4-фторфенил)этанона 22 (2,5 г, 10 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют 2-метилсульфонилпиримидин-4-карбонилхлорид (3,7 г, 20 ммоль), а затем по каплям добавляют 1,0 н. водный раствор гидроксида натрия (35 мл). Смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл) и промывают водой (100 мл). Водный слой обратно экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой материал очищают на окиси кремния (от 1:1 гексан/этилацетат до 100% этилацетата) с получением желаемого продукта.

Приготовление 6-диметиламино-2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (24)

1-[4-Диметиламино-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)пиразолидин-1-ил]-2-(4-фторфенил)этанон 23 (4,0 г, 10 ммоль) растворяют в ТГФ (75 мл). Затем этот раствор добавляют по каплям через канюлю в суспензию NaH (0,440 г 60% дисперсии в минеральном масле, 11 ммоль) при -30°C. Реакционной смеси дают возможность постепенно нагреваться до 0°C в течение 3 часов. Реакцию гасят NH₄Cl (насыщенным водным раствором) (15 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре, концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют тетрагидрофураном (250 мл) и смесь фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением масла. Сырой продукт очищают на окиси кремния (от 100% этилацетата до 5%-10%-20% метиловый спирт/этилацетат) с получением желаемого продукта.

Приготовление 6-диметиламино-2-(4-фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (25)

К раствору 6-диметиламино-2-(4-(фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она 24 (3,9 г, 10 ммоль) в смеси ТГФ:метанол (150 мл смеси 1:1) добавляют по каплям раствор Oxone^® (калийпероксимоносульфат) (24,3 г, 39,5 ммоль) в воде (100 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре, разбавляют водным раствором NaHCO₃ и экстрагируют три раза этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме с получением сырого желаемого продукта, который используют без дополнительной очистки.

Приготовление 6-диметиламино-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(S)-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (26)

Раствор сырого диметиламино-2-(4-фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-(пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она, 25, приготовленного, как описано выше (4,2 г, 10 ммоль), и (S)-(-)-α-метилбензил амина (45,2 мл, 351 ммоль) растворяют в толуоле (100 мл). Полученную смесь нагревают до 140°C в течение 12 часов, охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают на окиси кремния (1:1 EtOAc/гексан) с получением желаемого продукта.

Тип III соединений, ингибирующих высвобождение воспалительных цитокинов, в соответствии с настоящим изобретением, имеет общую структуру, имеющую формулу:

первый аспект которых относится к эфирным аналогам, имеющим формулу:

где радикалы R и R¹ определяются ниже, в таблице V.

Таблица V№R¹R2334-фторфенилфенокси2344-фторфенил2-фторфенокси2354-фторфенил3-фторфенокси2364-фторфенил4-фторфенокси2374-фторфенил2,6-дифторфенокси2384-фторфенил2-цианофенокси2394-фторфенил3-цианофенокси2404-фторфенил2-трифторметилфенокси2414-фторфенил4-трифторметилфенокси2424-фторфенил2-метилфенокси2434-фторфенил4-метилфенокси2444-фторфенил2,4-диметилфенокси2454-фторфенил3-N-ацетиламинофенокси2464-фторфенил2-метоксифенокси2474-фторфенил4-метоксифенокси2484-фторфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-ил2493-фторфенилфенокси2503-фторфенил2-фторфенокси2513-фторфенил3-фторфенокси2523-фторфенил4-фторфенокси2533-фторфенил2,6-дифторфенокси2543-фторфенил2-цианофенокси2553-фторфенил3-цианофенокси2563-фторфенил2-трифторметилфенокси2573-фторфенил4-трифторметилфенокси2583-фторфенил2-метилфенокси2593-фторфенил4-метилфенокси2603-фторфенил2,4-диметилфенокси2613-фторфенил3-N-ацетиламинофенокси2623-фторфенил2-метоксифенокси2633-фторфенил4-метоксифенокси2643-фторфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-ил2653-трифторметилфенилфенокси2663-трифторметилфенил2-фторфенокси2673-трифторметилфенил3-фторфенокси2683-трифторметилфенил4-фторфенокси2693-трифторметилфенил2,6-дифторфенокси2703-трифторметилфенил2-цианофенокси2713-трифторметилфенил3-цианофенокси2723-трифторметилфенил2-трифторметилфенокси2733-трифторметилфенил4-трифторметилфенокси2743-трифторметилфенил2-метилфенокси2753-трифторметилфенил4-метилфенокси2763-трифторметилфенил2,4-диметилфенокси2773-трифторметилфенил3-N-ацетиламинофенокси2783-трифторметилфенил2-метоксифенокси2793-трифторметилфенил4-метоксифенокси2803-трифторметилфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-ил

Соединения, которые составляют первый аспект соединений типа III, могут быть приготовлены в соответствии со схемой, описанной ниже, используя промежуточное соединение 8 в качестве пригодного исходного материала.

Реагенты и условия: (a) O₃, CH₂Cl₂, ТГФ; -78°C, 20 мин, комнатная температура, 12 ч.

Реагенты и условия: (b) BH₃: ДМС, ТГФ; -78°C, 40 мин.

Реагенты и условия: (c)(CH₃)₃CCOCl, пиридин, DMAP; комнатная температура, 12 ч.

Реагенты и условия: (d) SOCl₂, MeOH; от 0°C до комнатной температуры, 12 ч.

Реагенты и условия: (e) Et₃N при 0°C; RCO₂H при комнатной температуре; EDCl, CH₂Cl₂; от 0°C до комнатной температуры, 12 ч.

Реагенты и условия: (f) H₂: Pd/C, MeOH; комнатная температура, 6 ч.

Реагенты и условия: (g) NaOH: CH₂Cl₂/вода, комнатная температура, 12 ч.

Реагенты и условия: (h) NaH, ДМФ; от 0°C до комнатной температуры, 3 ч.

Реагенты и условия: (i) Oxone^®, MeOH/ТГФ/H₂O; комнатная температура, 12 ч.

Реагенты и условия: (j) фенол, основание, от 0°C до комнатной температуры, 1 ч.

ПРИМЕР 10

2-(4-Фторфенил)-6-гидрокси-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (36)

Приготовление сложного 1-бензилового эфира сложного 2-третбутилового эфира4-оксопиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты (27)

Сложный 1-бензиловый эфир сложный 2-третбутиловый эфир 4-метиленпиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты 8 (23,9 г, 75,1 ммоль) растворяют в дихлорметане (200 мл). Раствор охлаждают до -78°C и продувают кислородом в течение 5 минут. Газообразный озон пропускают через раствор до тех пор, пока в растворе сохраняется глубокий голубой цвет (приблизительно 20 минут). Раствор продувают кислородом и аргоном, а затем в него загружают 40 мл диметилсульфида. Охлаждающую баню удаляют и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрируют в вакууме и полученное масло очищают на окиси кремния (гексан/этилацетат от 3:1 до 2:1) с получением 13,5 г (выход 56%) желаемого продукта в виде вязкого прозрачного масла.

Приготовление сложного 1-бензилового эфира сложного 2-третбутилового эфира 4-гидроксипиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты (28)

Сложный 1-бензиловый эфир сложный 2-третбутиловый эфир 4-оксопиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты 27 (5,0 г, 15,6 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (150 мл) и раствор охлаждают до -78°C. Добавляют, по каплям, 5,0 М раствора комплекса борандиметилсульфид в простом эфире (6,24 мл, 31,2 ммоль) через шприц. Через 40 минут при -78°C реакцию гасят путем медленного добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (20 мл). Охлаждающую баню удаляют и смеси дают возможность нагреваться до температуры окружающей среды, при энергичном перемешивании. Растворитель удаляют в вакууме и остаток разбавляют дихлорметаном (200 мл). Смесь промывают водой (150 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (150 мл), водой и насыщенным солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагируют дихлорметаном (200 мл), водой (150 мл), NaCl (насыщенным) (200 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 4,66 г (выход 93%) желаемого продукта в виде прозрачного вязкого масла.

Приготовление сложного 1-бензилового эфира сложного 2-третбутилового эфира 4-(2,2-диметилпропионилокси)пиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты (29)

Сложный 1-бензиловый эфир сложный 2-третбутиловый эфир 4-гидроксипиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты 28 (1,42 мг, 4,40 ммоль) растворяют в пиридине (22 мл). Добавляют 4-диметиламинопиридин (10 мг), а затем триметилацетилхлорид (1,63 мл, 13,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Затем мутную реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением белого остатка. К остатку добавляют дихлорметан (75 мл) и смесь промывают 1,0 н. водным раствором хлористоводородной кислоты (75 мл). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (75 мл), объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (75 мл), водой (75 мл), насыщенным солевым раствором (75 мл), затем сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают на окиси кремния (гексан/этилацетат, от 4:1 до 1:1) с получением 1,76 г (выход 98%) желаемого продукта в виде прозрачного вязкого масла.

Приготовление сложного 1-бензилового эфира 4-(2,2-диметилпропионилокси)пиразолидин-1-карбоновой кислоты (30)

Сложный 1-бензиловый эфир сложный 2-третбутиловый эфир 4-(2,2-диметилпропионилокси)пиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты 29 (1,76 г, 4,33 ммоль) растворяют в метаноле (40 мл) и раствор охлаждают до 0°C. По каплям добавляют тионилхлорид (3,16 мл, 43,3 ммоль), реакционной смеси дают возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивание продолжают 12 часов. Реакционный раствор концентрируют в вакууме с получением 1,45 г (выход 98%) желаемого продукта в виде соли HCl, в виде беловатого твердого продукта.

Приготовление сложного 1-бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-(2,2-диметилпропионилокси)пиразолидин-1-карбоновой кислоты (31)

Сложный 1-бензиловый эфир 4-(2,2-диметилпропионилокси)пиразолидин-1-карбоновой кислоты 30 (1,45 г, 4,23 ммоль) растворяют в дихлорметане (21 мл). Раствор охлаждают до 0°C и через шприц добавляют по каплям триэтиламин (1,30 мл, 9,31 ммоль). Охлаждающую баню удаляют, реакционной смеси дают возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивание продолжают 20 минут. Добавляют 4-фторфенилуксусную кислоту (848 мг, 5,50 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут реакционную смесь переносят с помощью канюли в раствор 1-этил-3-(3-(диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида в дихлорметане (21 мл), поддерживаемый при 0°C. Реакционной смеси дают возможность перемешиваться и постепенно нагреваться до комнатной температуры в течение 12 часов. Реакционную смесь промывают 5% водным раствором Na₂CO₃ (2 · 50 мл). Объединенные водные слои экстрагируют несколько раз дихлорметаном (50 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают на окиси кремния (гексан/этилацетат, от 2:1 до 1:1) с получением 1,71 г (выход 91%) желаемого продукта в виде белого твердого продукта.

Приготовление сложного 1-[2-(4-фторфенил)ацетил]пиразолидин-4-илового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты (32)

Сложный 1-бензиловый эфир 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-(2,2-диметилпропионилокси)пиразолидин-1-карбоновой кислоты 31 (1,71 г, 3,86 ммоль) растворяют в метаноле (40 мл). Колбу продувают азотом и загружают в нее 10% палладий-на-угле (300 мг). Реакционную смесь в колбе энергично перемешивают при комнатной температуре, при 1 атмосфере газообразного водорода, в течение 6 часов. Колбу продувают азотом и реакционную смесь фильтруют через слой из целита, промывая этилацетатом (100 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме с получением 1,18 г (выход 98%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого продукта.

Приготовление сложного 1-[2-(4-фторфенил)ацетил]-2-(метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)пиразолидин-4-илового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты (33)

К раствору сложного 1-[2-(4-фторфенил)ацетил]пиразолидин-4-илового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты 32 (427 мг, 1,79 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют 2-метилсульфонилпиримидин-4-карбонилхлорид (676 мг, 3,58 ммоль), а затем по каплям добавляют 1,0 н. водный раствор гидроксида натрия (6 мл). Смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (25 мл) и промывают водой (25 мл). Водный слой экстрагируют обратно дихлорметаном (25 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой материал очищают на окиси кремния (от 1:1 гексан/этилацетат до 100% этилацетата) с получением 464 мг (выход 96,6%) желаемого продукта в виде коричневого, вязкого масла.

Приготовление сложного 6-(4-фторфенил)-7-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-5-оксо-2,3-дигидро-1H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-2-илового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты (34)

Сложный 1-[2-(4-фторфенил)ацетил]-2-(метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)пиразолидин-4-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты 33 (300 мг, 0,651 ммоль) растворяют в ТГФ (6 мл). Затем данный раствор добавляют по каплям через канюлю в суспензию NaH (29 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 0,716 ммоль) при -30°C. Реакционной смеси дают возможность постепенно нагреваться до 0°C, в течение 3 часов. Реакцию гасят NH₄Cl (насыщенным водным раствором) (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют тетрагидрофураном (50 мл) и смесь фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением оранжевого масла. Сырой продукт очищают на окиси кремния (от 100% этилацетата до 5% - 10% - 20% метиловый спирт/этилацетат) с получением 87 мг (выход 30%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта.

Приготовление сложного 6-(4-фторфенил)-7-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-5-оксо-2,3-дигидро-1H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-2-илового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты (35)

Сложный 6-(4-фторфенил)-7-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-5-оксо-2,3-дигидро-1H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты 34 (96 мг, 0,217 ммоль) растворяют в хлороформе (2 мл). Раствор охлаждают до 0°C и раствор 3-хлорпербензойной кислоты (117 мг ˜77% чистоты, 0,521 ммоль) в хлороформе (3 мл) добавляют по каплям к желтой суспензии. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 3 часов, а затем при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор желтого цвета промывают NaHSO₃ (насыщенным водным раствором) (2 × 15 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют хлороформом (2 × 15 мл). Объединенные органические слои промывают NaHCO₃ (насыщенным водным раствором) (20 мл), сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 50 мг (выход 48%) желаемого продукта в виде желтого масла.

Приготовление 2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (36)

Раствор сложного 6-(4-(фторфенил)-7-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-5-оксо-2,3-дигидро-1H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-2-илового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты 35 (50 мг, 0,105 ммоль) в ТГФ (1 мл) медленно каннюлируют в раствор фенолята натрия в ТГФ (1 мл) при 0°C. Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, в течение 1 часа. Реакцию гасят NH₄Cl (насыщенным водным раствором) (500 мкл). Реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавленный остаток извлекают этилацетатом (15 мл). Раствор промывают водой (20 мл) и 5% водным раствором Na₂CO₃ (20 мл). Объединенные водные слои экстрагируют этилацетатом (25 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой материал очищают на окиси кремния (от 100% этилацетата до 5% - 10% - 20% метиловый спирт/этилацетат) с получением 9 мг (выход 21%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,43 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,31-7,27 (м, 3H), 7,19 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,03 (т, J=8,6 Гц, 2H), 6,80 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,41 (уширен.с, 1H), 4,82 (м, 1H), 4,23 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,95-3,85 (м, 2H), 3,76 (дд, J=12,4, 4,4 Гц, 1H); HRMS m/z вычислено для C₂₂H₁₈FN₄O₃ (MH⁺) 405,1363; найдено 405,1365.

Данная процедура может быть использована для приготовления соединений типа III первого аспекта, где R⁸ представляет собой C₁-C₄ алкил. Преобразование промежуточного соединения 28 в промежуточное соединение типа IV, например метоксисоединение 37, с помощью следующей процедуры дает возможность изготовителю препарата собрать 6-алкоксикольцевые соединения типа III.

Реагенты и условия: CH₃I, Ag₂O; ДМФ; в темноте, комнатная температура, 12 ч.

ПРИМЕР 11

Приготовление сложного 1-бензилового эфира сложного 2-третбутилового эфира 4-метоксипиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты (37)

Сложный 1-бензиловый эфир сложный 2-третбутиловый эфир 4-метоксипиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты 28 (2,55 г, 7,91 ммоль) растворяют в диметилформамиде (40 мл). Добавляют метилйодид (1,97 мл, 31,6 ммоль), а затем оксид серебра (3,67 г, 15,8 ммоль). Колбу закрывают фольгой и содержимое перемешивают в течение 12 часов, в отсутствие света. Реакционную смесь выливают в простой эфир (150 мл). Смесь энергично перемешивают при комнатной температуре и фильтруют через слой из целита. Фильтрат промывают водой (2 × 150 мл) и насыщенным солевым раствором (150 мл), сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 2,58 г (выход 97%) желаемого продукта в виде желтого прозрачного масла.

Второй аспект соединений типа III относится к структурам, имеющим заместитель R² в 6-положении пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оновой кольцевой системы, который включает в себя карбонильную группу, выбранную из -(CH₂)_jCO₂R¹⁰; -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰; -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂; и -(CH₂)_jOCON(R¹⁰)₂, где R¹⁰ является таким же, как определено выше. Неограничивающий пример соединений в соответствии со вторым аспектом типа III имеет формулу:

Таблица VI иллюстрирует примеры данного аспекта настоящего изобретения, где два радикала R¹⁰ вместе образуют кольцо.

Таблица VI№R¹R³Кольцо с R¹⁰2814-фторфенилфенилморфолин-1-ил2824-фторфенил4-фторфенилморфолин-1-ил2834-фторфенил2-аминофенилморфолин-1-ил2844-фторфенил2-метилфенилморфолин-1-ил2854-фторфенил4-метилфенилморфолин-1-ил2864-фторфенил4-метоксифенилморфолин-1-ил2874-фторфенил4-(пропансульфонил)фенилморфолин-1-ил2884-фторфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-илморфолин-1-ил2894-фторфенилпиридин-2-илморфолин-1-ил2904-фторфенилпиридин-3-илморфолин-1-ил2914-фторфенилфенилпиперидин-1-ил2924-фторфенил4-фторфенилпиперидин-1-ил2934-фторфенил2-аминофенилпиперидин-1-ил2944-фторфенил2-метилфенилпиперидин-1-ил2954-фторфенил4-метилфенилпиперидин-1-ил2964-фторфенил4-метоксифенилпиперидин-1-ил2974-фторфенил4-(пропансульфонил)фенилпиперидин-1-ил2984-фторфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-илпиперидин-1-ил2994-фторфенилпиридин-2-илпиперидин-1-ил3004-фторфенилпиридин-3-илпиперидин-1-ил3014-фторфенилфенилпиперазин-1-ил3024-фторфенил4-фторфенилпиперазин-1-ил3034-фторфенил2-аминофенилпиперазин-1-ил3044-фторфенил2-метилфенилпиперазин-1-ил3054-фторфенил4-метилфенилпиперазин-1-ил3064-фторфенил4-метоксифенилпиперазин-1-ил3074-фторфенил4-(пропансульфонил)фенилпиперазин-1-ил3084-фторфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-илпиперазин-1-ил3094-фторфенилпиридин-2-илпиперазин-1-ил3104-фторфенилпиридин-3-илпиперазин-1-ил

Как описывается выше, процедура получения соединений, включенных в первый аспект типа III, охватывает конечную стадию, на которой O-защитная группа, среди прочего -C(O)C(CH₃)₃, удаляется на той же стадии, на которой радикал -OR³ включается в структуру, например, путем преобразования 35 в 36. Для соединений второго аспекта следующая процедура, как описано ниже, используется для приготовления соединений, где радикал R² в 6-положении представляет собой карбонильную группу, как описывается в данном описании, относительно второго аспекта типа III.

Следующая далее схема начинается с промежуточного соединения 11, приготовленного, как описывается выше.

Реагенты и условия: (a) BH₃:ДМС, ТГФ; -78°C, 1 ч.

Реагенты и условия: (b) п-нитрофенил хлорформиат, CH₂Cl₂, пиридин, 0°C, 1 ч, комнатная температура, 12 ч.

Реагенты и условия: (c) морфолин, CH₂Cl₂, комнатная температура, 1,5 ч.

Реагенты и условия: (d) H₂, Pd/C; MeOH, комнатная температура, 2,5 ч.

Реагенты и условия: (e) 1 н NaOH, CH₂Cl₂.

Реагенты и условия: (b) NaH, ТГФ, ДМФ: -10°C, 1 ч, 0°C, 2 ч.

ПРИМЕР 12

Сложный 6-(4-фторфенил)-5-оксо-7-(2-феноксипиримидин-4-ил)-2,3-(дигидро-1H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-2-иловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (43)

Приготовление сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-гидроксипиразолидин-1-карбоновой кислоты (38)

Сложный бензиловый эфир 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-оксо-пиразолидин-1-карбоновой кислоты 11 (1,0 г, 2,81 ммоль) растворяют в ТГФ (30 мл) и раствор охлаждают до -78°C. По каплям добавляют 5,0 М раствор комплекса борандиметилсульфид в простом эфире (1,2 мл, 5,61 ммоль). Через 1 час при -78°C реакцию гасят путем медленного добавления NH₄Cl (насыщенного водного раствора) (10 мл). Затем охлаждающую баню удаляют и смеси дают возможность нагреваться до комнатной температуры при энергичном перемешивании. ТГФ удаляют в вакууме и остаток разбавляют водой (50 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2 × 100 мл), сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желтого масла, которое очищают на окиси кремния (гексан/этилацетат, от 1:1 до 1:2, до 100% этилацетата) с получением 731 мг (выход 73%) желаемого продукта в виде прозрачного вязкого масла.

Приготовление сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-(4-нитрофеноксикарбонилокси)пиразолидин-1-карбоновой кислоты (39)

Сложный бензиловый эфир 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-гидроксипиразолидин-1-карбоновой кислоты 38 (366 мг, 1,02 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл). Раствор охлаждают до 0°C и за один раз добавляют п-нитрофенилхлорформиат (411 мг, 2,04 ммоль). Раствор перемешивают при 0°C и добавляют пиридин (198 мкл, 2,45 ммоль). Перемешивание продолжают при 0°C в течение 1 часа с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (40 мл) и экстрагируют дихлорметаном (40 мл). Органический слой промывают 0,5 н. NaOH (2 × 40 мл). Объединенные водные слои экстрагируют обратно дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором (30 мл), сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой материал очищают на окиси кремния (гексан/этилацетат, от 3:1 до 2:1, до 1:1) с получением 462 мг (выход 86%) желаемого продукта в виде белой пены.

Приготовление сложного 1-бензилоксикарбонил-2-[2-(4-(фторфенил)ацетил]пиразолидин-4-илового эфира морфолин-4-карбоновой кислоты (40)

Сложный бензиловый эфир 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-(4-нитрофеноксикарбонилокси)пиразолидин-1-карбоновой кислоты 39 (462 мг, 0,882 ммоль) растворяют в дихлорметане (9 мл). Добавляют морфолин (770 мкл, 8,82 ммоль), и реакционная смесь немедленно приобретает ярко-желтый цвет. После перемешивания примерно в течение 1,5 часа при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл) и промывают 5% раствором Na₂CO₃ (2 × 20 мл). Объединенные водные слои экстрагируют дихлорметаном (20 мл), органические слои объединяют, промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат. Растворитель удаляют в вакууме с получением 414 мг желаемого продукта в виде прозрачного масла.

Приготовление сложного 1-[2-(4-фторфенил)ацетил]пиразолидин-4-илового эфира морфолин-4-карбоновой кислоты (41)

Сложный 1-бензилоксикарбонил-2-[2-(4-(фторфенил)ацетил]пиразолидин-4-иловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты 40 (512 мг, 1,09 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) и колбу продуваютазотом, затем в нее загружают 10% палладий-на-угле (103 мг). Реакционную смесь энергично перемешивают и гидрируют при 1 атмосфере в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через слой целита, промывают этилацетатом (100 мл) и концентрируют в вакууме с получением 354 мг желаемого продукта в виде белого порошка.

Приготовление сложного 1-[2-(4-фторфенил)ацетил]-2-(2-феноксипиримидин-4-карбонил)пиразолидин-4-илового эфира морфолин-4-карбоновой кислоты (42)

Сложный 1-[2-(4-фторфенил)ацетил]пиразолидин-4-иловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты 41 (354 мг, 1,05 ммоль) и 2-феноксипиримидин-4-карбонилхлорид 18 (345 мг, 1,47 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл). По каплям добавляют 1,0 н. NaOH (3 мл) при комнатной температуре, при этом энергично перемешивают. Реакции дают возможность осуществляться в течение 12 часов, затем добавляют дополнительный хлорангидрид, 18, и перемешивание продолжают в течение 3 часов. Добавляют дополнительный хлорангидрид 18 (83 мг), и перемешивание продолжают в течение дополнительных 12 часов. После этого времени реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл) и промывают водой (50 мл). Объединенные органические слои промывают NaHCO₃ (насыщенным раствором) (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушат, фильтруют и концентрируют с получением коричневого масла. Сырой материал очищают на окиси кремния (от 100% этилацетата до 5% метиловый спирт/этилацетат), получая 348 мг (выход 61%) желаемого продукта, в виде вязкого масла.

Приготовление сложного 6-(4-фторфенил)-5-оксо-7-(2-феноксипиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-2-илового эфира морфолин-4-карбоновой кислоты (43)

Раствор сложного 1-[2-(4-фторфенил)ацетил]-2-(2-феноксипиримидин-4-карбонил)пиразолидин-4-илового эфира морфолин-4-карбоновой кислоты 42 (154 мг, 0,287 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) по каплям добавляют к суспензии гидрида натрия (16,4 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 0,410 ммоль) при -10°C в тетрагидрофуране (3 мл). Через 1 час, проведенный при -10°C, реакционная смесь нагревается до 0°C, в течение 2 часов. Затем раствор оранжевого цвета гасят путем медленного добавления насыщенного раствора NH₄Cl (400 мкл). Охлаждающую баню удаляют и раствору дают возможность нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, полученный остаток растворяют в ТГФ (25 мл) и фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 47 мг (выход 32%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,46 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,47-7,18 (м, 9H), 7,08 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,89 (д, J=4,9 Гц, 1H), 5,66 (м, 1H), 4,16 (м, 2H), 4,02 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,87 (дд, J=12,9, 5,1 Гц, 1H), 3,79-3,30 (м, 8H); HRMS m/z вычислено для C₂₇H₂₅FN₅O₅ (MH⁺) 518,1840, найдено 518,1815.

Третий аспект соединений типа III относится к аминогруппам, имеющим формулу:

где радикалы R представляют собой амины, имеющие формулу -NH[CHR^5b]R⁶, и R¹, R^5b, R⁶ и R⁸ описываются ниже в таблице VII.

Таблица VII№R¹R^5bR⁶R⁸3114-фторфенилHФенилметил3124-фторфенилH4-фторфенилметил3134-фторфенилH2-аминофенилметил3144-фторфенилH2-метилфенилметил3154-фторфенилH4-метилфенилметил3164-фторфенилH4-метоксифенилметил3174-фторфенилH4-(пропансульфонил)фенилметил3184-фторфенилH3-бензо[1,3]диоксол-5-илметил3194-фторфенилHпиридин-2-илметил3204-фторфенилHпиридин-3-илметил3214-фторфенилHHметил3224-фторфенилHМетилметил3234-фторфенилHЭтилметил3244-фторфенилHВинилметил3254-фторфенилHЦиклопропилметил3264-фторфенилHЦиклогексилметил3274-фторфенилHМетоксиметилметил3284-фторфенилHМетоксиэтилметил3294-фторфенилH1-гидрокси-1-метилэтилметил3304-фторфенилH-CO₂Hметил3314-фторфенилметилФенилметил3324-фторфенилметил4-фторфенилметил3334-фторфенилметил2-аминофенилметил3344-фторфенилметил2-метилфенилметил3354-фторфенилметил4-метилфенилметил3364-фторфенилметил4-метоксифенилметил3374-фторфенилметил4-(пропансульфонил)фенилметил3384-фторфенилметил3-бензо[1,3]диоксол-5-илметил3394-фторфенилметилпиридин-2-илметил3404-фторфенилметилпиридин-3-илметил3414-фторфенилметилHметил3424-фторфенилметилМетилметил3434-фторфенилметилЭтилметил3444-фторфенилметилВинилметил3454-фторфенилметилЦиклопропилметил3464-фторфенилметилЦиклогексилметил3474-фторфенилметилМетоксиметилметил3484-фторфенилметилМетоксиэтилметил3494-фторфенилметил1-гидрокси-1-метилэтилметил3504-фторфенилметил-CO₂Hметил

Соединения, которые составляют третий аспект типа III настоящего изобретения, могут быть приготовлены с использованием процедуры, описанной ниже, исходя из промежуточного соединения 28.

Реагенты и условия: (a) CH₃I, Ag₂O, ДМФ, в темноте, комнатная температура, 12 ч.

Реагенты и условия: (b) SOCl₂, MeOH; от 0°C до комнатной температуры, 12 ч.

Реагенты и условия: (c) RCOCl, NaOH; комнатная температура, 6 ч.

Реагенты и условия: (6) H₂: Pd/C, MeOH; комнатная температура, 3 ч.

Реагенты и условия: (e) NaOH: CH₂Cl₂/вода, комнатная температура, 4 ч.

Реагенты и условия: (h) NaH, ДМФ; от 0°C до комнатной температуры, 2 часа.

Реагенты и условия: (g) м-хлорпербензойная кислота; CH₂Cl₂; комнатная температура, 30 мин.

Реагенты и условия: (h) толуол; 120°C, 2 часа.

ПРИМЕР 13

2-(4-фторфенил)-6-метокси-3-[2-(2-(S)-метокси-1-метилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (51)

Приготовление сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-метоксипиразолидин-1-карбоновой кислоты (44)

Сложный бензиловый эфир 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-гидроксипиразолидин-1-карбоновой кислоты 28 (2,55 г, 7,91 ммоль) растворяют в диметилформамиде (40 мл). Добавляют метилйодид (1,97 мл, 31,6 ммоль), а затем оксид серебра (3,67 г, 15,8 ммоль). Колбу закрывают фольгой и содержимое перемешивают в течение ночи, в отсутствие света. Реакционную смесь выливают в простой эфир (150 мл). Смесь энергично перемешивают при комнатной температуре и фильтруют через слой целита. Фильтрат промывают водой (2 × 150 мл) и насыщенным солевым раствором (150 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 2,58 г (выход 97%) желаемого продукта в виде желтого прозрачного масла.

Приготовление сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-(4-метокси)пиразолидин-1-карбоновой кислоты (45)

Сложный бензиловый эфир 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-метоксипиразолидин-1-карбоновой кислоты 44 (2,57 г, 7,64 ммоль) растворяют в метиловом спирте (75 мл) и раствор охлаждают до 0°C. По каплям добавляют тионилхлорид (5,58 мл, 76,4 ммоль) и реакционной смеси дают возможность нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют в вакууме с получением 2,07 г (выход 99%) желаемого продукта в виде соли HCl, в виде беловатого твердого продукта.

Приготовление сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-метоксипиразолидин-1-карбоновой кислоты (46)

Сложный бензиловый эфир 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-(4-метокси)пиразолидин-1-карбоновой кислоты 45 (8,81 г, 32,3 ммоль) растворяют в дихлорметане (150 мл). Добавляют 4-фторфенилацетил хлорид (5,31 г, 38,8 ммоль), а затем 0,5 н. водный раствор гидроксида натрия (150 мл). Смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (200 мл) и промывают водой (200 мл). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 × 200 мл). Объединенные органические слои промывают 5% водным раствором карбоната натрия (250 мл) и насыщенным солевым раствором (250 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 12,0 г желаемого продукта в виде вязкого желтовато-коричневого масла.

Приготовление 2-(4-фторфенил)-1-(4-метоксипиразолидин-1-ил)этанона (47)

Сложный бензиловый эфир 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-метоксипиразолидин-1-карбоновой кислоты 46 (12,0 г, 32,2 ммоль) растворяют в метиловом спирте (300 мл). Колбу продувают азотом и загружают в нее 10% палладий-на-угле (1,2 г). Реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре, при 1 атмосфере газообразноговодорода, в течение 3 часов. Колбу продувают азотом и реакционную смесь фильтруют через слой целита, промывая этилацетатом (100 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме с получением 7,67 г желаемого продукта в виде вязкого прозрачного масла.

Приготовление 2-(4-фторфенил)-1-[4-метокси-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)пиразолидин-1-ил]этанона (48)

2-(4-Фторфенил)-1-(4-метоксипиразолидин-1-ил)этанон 47 (7,67 г, 32,2 ммоль) и 2-метилсульфонилпиримидин-4-карбонилхлорид (9,11 г, 48,3 ммоль) растворяют в дихлорметане (150 мл). 0,5 н. водный раствор гидроксида натрия (150 мл) осторожно добавляют через капельную воронку и смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляют 5% водным раствором карбоната натрия (1 л). Смесь экстрагируют дихлорметаном (6 × 200 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением красного масла. Сырой материал очищают на окиси кремния (гексан/этилацетат, от 1:1 до 1:3, до 100% этилацетата) с получением 10,3 г желаемого продукта в виде коричневого вязкого масла.

Приготовление 2-(4-фторфенил)-6-метокси-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (49)

Раствор 2-(4-фторфенил)-1-[4-метокси-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)пиразолидин-1-ил]этанона 48 (2,04 г, 5,22 ммоль) в смеси 1:1 диметилформамид/тетрагидрофуран (30 мл) по каплям добавляют в суспензию гидрида натрия (230 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 5,75 ммоль), при 0°C, в диметилформамиде (60 мл). После 2 часов при 0°C ярко-красныйраствор гасят путем медленного добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (5 мл). Охлаждающую баню удаляют и раствору дают возможность нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток разбавляют этилацетатом (175 мл). Смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (150 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (4 × 75 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой материал очищают на силикагеле (от 100% этилацетата до 5% - 10% - 20% метиловый спирт/этилацетат) с получением 1,1 г (выход 57%) желаемого продукта в виде оранжевого масла.

Приготовление 2-(4-фторфенил)-6-метокси-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-(6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (50)

2-(4-Фторфенил)-6-метокси-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он 49 (1,10 г, 2,95 ммоль) разбавляют дихлорметаном (60 мл). К желтой суспензии за один раз добавляют 3-хлорпербензойную кислоту (662 мг ˜77% чистоты, 2,95 ммоль). Через 20 мин дополнительно добавляют 3-хлорпербензойную кислоту (240 мг, 1,07 ммоль). Через 10 минут прозрачный желтый реакционный раствор выливают в 10% водный раствор бисульфита натрия (60 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 × 50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 × 50 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 948 мг смеси соответствующего сульфоксида и сульфона в виде желтого твердого продукта. Используют как есть для следующей стадии.

Приготовление 2-(4-фторфенил)-6-метокси-3-[2-(2-(S)-метокси-1-метилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (51)

Примесь 2-(4-(фторфенил)-6-метокси-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она 50 (948 мг, 2,44 ммоль) и (S)-2-амино-1-метоксипропан (652 мг, 7,32 ммоль) разбавляют толуолом (16 мл). Смесь нагревают до 120°C в течение 2 часов. Оранжевому раствору дают возможность охладиться до комнатной температуры перед концентрированием в вакууме с получением оранжевого остатка. Сырой продукт очищают на окиси кремния (метиловый спирт/дихлорметан, от 5% до 10%) с получением 550 мг желаемого продукта в виде флюоресцирующего желтого твердого продукта. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,16 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,03 (т, J=8,8 Гц, 2H), 6,39 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,39 (уширен.д, J=8,0 Гц, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,30-4,02 (м, 5H), 3,45 (д, J=4,6 Гц, 2H), 3,42 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,6 Гц, 3H); HRMS m/z вычислено для C₂₁H₂₅FN₅O₃ (MH⁺) 414,1941, найдено 414,1945.

Используя промежуточное соединение 10, которое содержит 6-метиленовую группу, следующее далее соединение может быть приготовлено с использованием таких же процедур, как описано выше:

2-(4-фторфенил)-6-метилен-3-[2-(2-(S)-фенил-1-метилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он, 52; ¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,60 (д, 3H, J=6,9 Гц), 4,52 (дд, 2H, J=15,9, 24 Гц), 5,08-5,15 (м, 2H), 5,26 (с, 1H), 6,03 (с, 1H), 6,38 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,00-7,05 (м, 2H), 7,22-7,42 (м, 8H), 8,16 (д, 1H, J=5,1 Гц). HRMS: точная масса C₂₅H₂₂FN₅O 428,1887 (М⁺+H), найдено 428,1871.

Промежуточное соединение 10 может также быть окислено при стандартных условиях, в соответствии со схемой, приведенной ниже, с использованием OsO₄, с получением промежуточного соединения 53:

которая может быть использована для приготовления следующего:

2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-6-гидроксиметил-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она, 54; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 3,41-3,52 (м, 2H), 3,72-3,86 (м, 3H), 3,94 (д, 1H, J=11,1 Гц), 5,23 (т, 1H, J=5,7 Гц), 5,71 (с, 1H), 7,06 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,18-7,34 (м, 5H), 7,40-7,50 (м, 4H), 8,69 (д, 1H, J=4,8 Гц). ESI MS: m/z (относительная интенсивность) 435,32 (100, М⁺+H). Анал. вычислено для C₂₃H₁₉FN₄O₄ 0,5H₂O: C, 62,30; H, 4,55; N, 12,63. Найдено: C, 62,33; H, 4,13; N, 12,41.

Другие соединения по настоящему изобретению, которые могут быть приготовлены с помощью процедур или их модификаций, описанных выше, включают в себя следующие:

2-(3-трифторметилфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;

2-(4-фторфенил)-3-(2-(6-аминопиримидин-4-илокси)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;

2-(4-фторфенил)-3-[2-(3-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;

2-(4-фторфенил)-3-[2-(2,4-диметилфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;

2-(2,4-дифторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;

2-(4-фторфенил)-3-[2-(4-хлорфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;

2-(4-фторфенил)-3-{2-[1-(R,S)-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;

2-{4-[2-(4-фторфенил)-3-оксо-6,7-дигидро-3H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-ил]пиримидин-2-иламино}пропионовая кислота;

2-{4-[2-(4-фторфенил)-3-оксо-6,7-дигидро-3H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-ил]пиримидин-2-иламино}-N,N-диметилпропионамид;

2-(4-фторфенил)-3-(2-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;

2-(4-фторфенил)-3-{2-[(пиридин-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;

2-(4-фторфенил)-3-[(2-метоксипропиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;

2-(4-фторфенил)-3-{2-[(фуран-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;

2-(4-фторфенил)-3-{2-[(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;

2-(4-фторфенил)-3-{2-[(1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;

2-(4-фторфенил)-3-{2-(4-метоксибензиламино)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он.

Соединения настоящего изобретения распределяются по нескольким типам для того, чтобы помочь изготовителю препарата использовать рациональную стратегию синтеза для приготовления соединений. Распределение по типам не предполагает увеличения или понижения эффективности какой-либо из композиций, описанных здесь.

Соединения, перечисленные и описанные выше, как обнаружено, во многих случаях проявляют активности (значение IC₅₀ в анализе с использованием клеток, описанном ниже, или в тех, которые упоминаются здесь) на уровне ниже, чем 1 микромоль (мкМ).

Соединения по настоящему изобретению способны эффективно блокировать продуцирование воспалительных цитокинов из клеток, тем самым давая возможность для ослабления, облегчения, контроля, устранения, замедления или предотвращения одного или нескольких болезненных состояний или синдромов, которые связаны с высвобождением из клеток одного или нескольких цитокинов. Воспалительные болезненные состояния включают в себя такие, которые связаны со следующими неограничивающими примерами:

i) интерлейкин-1 (IL-1): оценивается как молекула, ответственная за большое количество болезненных состояний, среди прочего за ревматоидный артрит, остеоартрит, а также другие болезненные состояния, которые связаны с деградацией соединительной ткани;

ii) циклооксигеназа-2 (COX-2): ингибиторы высвобождения цитокинов, как предполагается, участвуют в качестве ингибиторов индуцированной экспрессии COX-2, которая, как показано, увеличивается под действием цитокинов. М.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 4888 (1998);

iii) фактор некроза опухоли-α (TNF-α): этот про-воспалительный цитокин, как предполагается, участвует в качестве важного медиатора при многих болезненных состояниях или синдромах, среди прочего при ревматоидном артрите, остеоартрите, воспалительном заболевании кишечника (IBS), септическом шоке, кардиопульмонарной дисфункции, остром респираторном заболевании и кахексии.

Каждое из болезненных состояний или статусов, которые изготовитель препарата желает излечить, может потребовать различных уровней или количеств соединений, описанных здесь, для получения терапевтического уровня. Изготовитель препарата может определить это количество с помощью любой из известных процедур исследований, которые известны специалистам в данной области.

Кроме того, настоящее изобретение относится к таким формам представленных соединений, которые, при нормальных физиологических условиях человека или высшего млекопитающего, высвобождают соединения, описанные здесь. Один из аспектов данного изобретения включает в себя фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных здесь. В зависимости от назначения, способа доставки, совместимости с наполнителями и тому подобного можно предпочесть одну солевую форму из представленных соединений другой, поскольку соединения, сами по себе, представляют собой активные частицы, которые смягчают болезненные процессы, описанные здесь.

Связанными с данным аспектом являются различные формы предшественников "про-лекарств" по настоящему изобретению. Может быть желательным приготавливать соединения по настоящему изобретению в виде химических частиц, которые, сами по себе, не проявляют активность в отношении активности цитокинов, описанных здесь, но, вместо этого, представляют собой формы представленных соединений, которые, когда они доставляются в тело человека или высшего млекопитающего, подвергаются химическому взаимодействию, катализируемому нормальным функционированием тела, среди прочего ферментами, присутствующими в желудке, сыворотке крови, и указанное химическое взаимодействие высвобождает исходное соединение. Термин "про-лекарство" относится к этим частицам, которые преобразуются in vivo в активное лекарственное средство.

ПРЕПАРАТЫ

Настоящее изобретение также относится к композициям или препаратам, которые содержат соединения, ингибирующие высвобождение воспалительных цитокинов, по настоящему изобретению. В целом, композиции по настоящему изобретению содержат:

a) эффективное количество одного или нескольких бициклических пиразолонов и их производных в соответствии с настоящим изобретением, которые являются эффективными для ингибирования высвобождения воспалительных цитокинов; и

b) один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

В настоящем изобретении термины "наполнитель" и "носитель" используются взаимозаменяемо, по всему описанию настоящего изобретения, и указанные термины определяются здесь как "ингредиенты, которые используются в практике приготовления безопасной и эффективной фармацевтической композиции".

Понятно, что наполнители используются, прежде всего, для того, чтобы служить при доставке безопасного, стабильного и функционального фармацевтического средства, служа не только в качестве части общего носителя для доставки, но также в качестве средств для достижения эффективного поглощения пациентом активного ингредиента. Наполнитель может исполнять роль в качестве простого и непосредственного наполнителя, например как инертный наполнитель, или же наполнитель, как он здесь используется, может представлять собой часть системы стабилизации pH или покрытия для обеспечения безопасной доставки ингредиентов в желудок. Также можно использовать тот факт, что соединения по настоящему изобретению имеют улучшенное воздействие на клетки, фармакокинетические свойства, а также улучшенную биологическую доступность при пероральном введении.

Настоящее изобретение также относится к композициям или препаратам, которые содержат форму предшественника или "про-лекарства" соединений, ингибирующих высвобождение воспалительных цитокинов по настоящему изобретению. В целом, эти композиции, содержащие предшественники по настоящему изобретению, содержат:

a) эффективное количество одного или нескольких производных бициклических пиразолонов по настоящему изобретению, которые действуют для высвобождения in vivo соответствующего соединения, которые являются эффективными для ингибирования высвобождения воспалительных цитокинов; и

b) один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

СПОСОБ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

Настоящее изобретение также относится к способу управления уровня одного или нескольких цитокинов, индуцирующих воспаление, среди прочего интерлейкина-1 (IL-1), фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкина-6 (IL-6) и интерлейкина-8 (IL-8), и, тем самым, управляя, опосредуя или устраняя болезненные состояния, на которые воздействуют уровни внеклеточных воспалительных цитокинов. Настоящий способ включает в себя стадию введения человеку или высшему млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей один или несколько ингибиторов воспалительных цитокинов по настоящему изобретению.

Поскольку ингибиторы воспалительных цитокинов по настоящему изобретению могут доставляться таким способом, при котором может достигаться более одного активного центра управления, в одно и то же время может модулироваться более одного болезненного состояния. Неограничивающие примеры заболеваний, которые подвержены контролю или ингибированию со стороны ингибиторов воспалительных цитокинов, а тем самым и модулированию избыточной активности цитокинов, включают в себя остеоартрит, ревматоидный артрит, диабет, инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

ПРОЦЕДУРЫ

Соединения по настоящему изобретению могут быть оценены на эффективность, например, измерения констант ингибирования цитокинов, значения K_I и IC₅₀, могут быть осуществлены с помощью любого способа, выбранного изготовителем препарата.

Неограничивающие примеры соответствующих анализов включают в себя:

i) анализ субстрат-ферментных комплексов в УФ и видимом свете, как описано L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43,87-96 (1994);

ii) флуоресцентный анализ субстрат-ферментных комплексов, как описано Thornberry et al., Nature, 356, 768-774 (1992);

iii) анализ с использованием клеток PBMC (мононуклеарных клеток периферической крови), как описано в патенте США № 6204261 B1, Bachelor et al., выданном 20 марта 2001 года.

Каждый из указанных выше источников включается сюда в качестве ссылки.

В дополнение к этому ингибирование фактора некроза опухоли, TNF-α, может быть измерено путем использования моноцитов человека (THP-1), стимулированных липополисахаридами (LPS), как описывается в

i) K.М. Mohler et al.,"Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing", Nature, 370, pp. 218-220 (1994);

ii) в патенте США № 6297381 B1, Cirillo et al., выданном 2 октября, 2001 года, включенном сюда в качестве ссылки и воспроизведенном ниже, в той его части, которая имеет отношение к настоящему описанию.

Ингибирование продуцирования цитокинов может наблюдаться путем измерения ингибирования TNF-α в клетках THP, стимулируемых липополисахаридами. Все клетки и реагенты разбавляют в RPMI 1640 с фенольным красным и L-глютамином, к которому добавляют дополнительный L-глютамин (в целом: 4 мМ), пенициллин и стрептомицин (50 единиц/мл, каждого) и фетальную бычью сыворотку (FBS 3%) (GIBCO, все концентрации - конечные).

Анализ осуществляют в стерильных условиях, только исследуемый препарат соединения является нестерильным. Исходные маточные растворы приготавливают в ДМСО, с последующим разбавлением в RPMI 1640, более высоким, в 2 раза, чем желаемая конечная концентрация при анализе. Конфлюэнтные клетки THP-1 (2 × 10⁶ клеток/мл, конечная концентрация; American Type Culture Company, Rockville, Md.) добавляют в 96-луночные полипропиленовые круглодонные планшеты для культур (Costar 3790; стерильные), содержащие 125 мкл исследуемого соединения (с 2-кратной концентрацией) или носитель ДМСО (контроли, пустые). Конечная концентрация ДМСО не должна, в конечном счете, превышать 0,2%. Клеточной культуре дают возможность для предварительного инкубирования в течение 30 минут, при 37°C, 5% CO₂, перед стимуляцией липолисахаридом (LPS, 1 мкг/мл, конечная; Sigma L-2630, от E.coli, серотип 0111.B4; хранят в виде маточного раствора 1 мг/мл, в тестированном на эндотоксины разбавленном H₂O носителе при -80°C). Пустые (нестимулированные) клетки принимает H₂O носитель; конечный объем инкубирования равен 250 мкл. Инкубирование (4 часа) осуществляется как описывается выше. Анализ должен быть завершен путем центрифугирования планшетов в течение 5 минут при комнатной температуре, 1600 об/мин (4033×g); затем супернатанты переносятся в чистые 96-луночные планшеты и хранятся при -80°C до их анализа на TNF-α человека с помощью коммерчески доступного набора ELISA (Biosource #KHC3015, Camarillo, Ca.). Вычисленное значение IC₅₀ представляет собой концентрацию исследуемого соединения, которая вызывает 50% уменьшение максимального продуцирования TNF-α.

Хотя иллюстрируются и описываются конкретные воплощения настоящего изобретения, специалисту в данной области было бы очевидно, что многочисленные другие изменения и модификации могут быть проделаны, не изменяя объема настоящего изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим свойствами ингибитора высвобождения воспалительных цитокинов из клеток. В формуле (I):

R выбран из: а) фрагмента, имеющего формулу -OR³, где R³ выбирается из группы, состоящей из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,6-дифторфенила, 2-цианофенила, 3-цианофенила, 2-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 2,4-диметилфенила, 3-N-ацетиламинофенила, 2-метоксифенила, 4-метоксифенила и 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила; в) фрагмента, имеющего формулу:

где R⁶ выбирается из группы, состоящей из водорода, метила, этила, винила, циклопропила, циклогексила, метоксиметила, метоксиэтила, 1-гидрокси-1-метилэтила, карбоксифенила, 4-фторфенила, 2-аминофенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-(пропансульфонил)фенила, 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила; или с) фрагмента, имеющего формулу:

где R⁶ выбирается из группы, состоящей из водорода, метила, этила, винила, циклопропила, циклогексила, метоксиметила, метоксиэтила, 1-гидрокси-1-метилэтила, карбоксифенила, 4-фторфенила, 2-аминофенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-(пропансульфонил)фенила, 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила; каждый радикал R² независимо выбирается из группы, состоящей из: а) водорода; b) -(CH₂)_jO(CH₂)_nR⁸; с) -(CH₂)_jNR^9aR^9b; e) -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰; g) - (СН₂)_jOCON(R¹⁰)₂; R⁸, R^9a, R^9b и R¹⁰ представляют собой, каждый, независимо, водород, C₁-C₄ алкил; или R^9a и R^9b могут вместе образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбираемых из азота и/или кислорода; или два радикала R¹⁰ могут вместе образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбираемых из азота и/или кислорода; j представляет собой индекс 0, n представляет собой индекс 0. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и способу ингибирования. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 схемы, 7 табл.

1. Соединение, имеющее формулу

где R выбран из

а) фрагмента, имеющего формулу -OR³, где R³ выбирается из группы, состоящей из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,6-дифторфенила, 2-цианофенила, 3-цианофенила, 2-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 2,4-диметилфенила, 3-N-ацетиламинофенила, 2-метоксифенила, 4-метоксифенила и 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила;

в) фрагмента, имеющего формулу

где R⁶ выбирается из группы, состоящей из водорода, метила, этила, винила, циклопропила, циклогексила, метоксиметила, метоксиэтила, 1-гидрокси-1-метилэтила, карбокси, фенила, 4-фторфенила, 2-аминофенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-(пропансульфонил)фенила, 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила; или

с) фрагмента, имеющего формулу

где R⁶ выбирается из группы, состоящей из водорода, метила, этила, винила, циклопропила, циклогексила, метоксиметила, метоксиэтила, 1-гидрокси-1-метилэтила, карбокси, фенила, 4-фторфенила, 2-аминофенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-(пропансульфонил)фенила, 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила, пиридин-2-ила,пиридин-3-ила,

каждый радикал R² независимо выбирается из группы, состоящей из

а)водорода;

b) -(CH₂)_jO(CH₂)_nR⁸;

с) -(CH₂)_jNR^9aR^9b;

e) -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰;

g) -(СН₂)_jOCON(R¹⁰)₂;

R⁸, R^9а R^9b и R¹⁰ представляют собой каждый, независимо, водород, С₁-С₄ алкил; или

R^9a и R^9b могут вместе образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбираемых из азота и/или кислорода; или

два радикала R¹⁰ могут вместе образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбираемых из азота и/или кислорода;

j представляет собой индекс 0, n представляет собой индекс 0.

где R выбран из

а) фрагмента, имеющего формулу -OR³, где R³ выбирается из группы, состоящей из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,6-дифторфенила, 2-цианофенила, 3-цианофенила, 2-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 2,4-диметилфенила, 3-N-ацетиламинофенила, 2-метоксифенила, 4-метоксифенила и 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила;

в) фрагмента, имеющего формулу

где R⁶ выбирается из группы, состоящей из водорода, метила, этила, винила, циклопропила, циклогексила, метоксиметила, метоксиэтила, 1-гидрокси-1-метилэтила, карбокси, фенила, 4-фторфенила, 2-аминофенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-(пропансульфонил)фенила, 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила; или

с) фрагмента, имеющего формулу

где R⁶ выбирается из группы, состоящей из водорода, метила, этила, винила, циклопропила, циклогексила, метоксиметила, метоксиэтила, 1-гидрокси-1-метилэтила, карбокси, фенила, 4-фторфенила, 2-аминофенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-(пропансульфонил)фенила, 3-бензо[1,3] диоксол-5-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила;

R⁸ представляет собой водород, C_1-4 алкил;

индексы j равен 0 и n равен 0.

где R выбран из

а) фрагмента, имеющего формулу -OR³, где R³ выбирается из группы, состоящей из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,6-дифторфенила, 2-цианофенила, 3-цианофенила, 2-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 2,4-диметилфенила 3-N-ацетиламинофенила, 2-метоксифенила, 4-метоксифенила и 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила;

в) фрагмента, имеющего формулу

где R⁶ выбирается из группы, состоящей из водорода, метила, этила, винила, циклопропила, циклогексила, метоксиметила, метоксиэтила, 1-гидрокси-1-метилэтила, карбокси, фенила, 4-фторфенила, 2-аминофенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-(пропансульфонил)фенила, 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила; или

с) фрагмента, имеющего формулу

где R⁶ выбирается из группы, состоящей из водорода, метила, этила, винила, циклопропила, циклогексила, метоксиметила, метоксиэтила, 1-гидрокси-1-метилэтила, карбокси, фенила, 4-фторфенила, 2-аминофенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-(пропансульфонил)фенила, 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила;

R^9a и R^9b представляют собой, каждый, независимо, водород или С₁-С₄алкил;

R^9a и R^9b вместе могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее 5-6 атомов в цикле и 1-2 гетероатома, выбираемых из азота или кислорода; индекс j равен 0.

где радикал R² выбирается из группы, состоящей из

a) водорода;

b) -(CH₂)_jO(CH₂)_nR⁸;

с) -(CH₂)_jNR^9aR^9b;

g) -(СН₂)_jOCON(R¹⁰)₂;

R⁸, R^9a R^9b и R¹⁰ представляют собой каждый, независимо, водород, C₁-C₄ алкил; или

R^9b и R^9b могут вместе образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбираемых из азота и/или кислорода; или

два радикала R¹⁰ могут вместе образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбираемых из азота и/или кислорода;

j представляет собой индекс 0, n представляет собой индекс 0;

R³ представляет собой арил, представляющий собой незамещенный фенил или фенил, замещенный галогеном, С_1-4-алкилом, галогенС_1-4-алкилом, С_1-4-ациламино, C_1-4-алкокси, амино, циано, С_1-4-алкилсульфонилом, метилендиоксигруппой, 6-членный азотсодержащий гетероарил; индекс k равен 0.

где радикал R² выбирается из группы, состоящей из

a) водорода;

b) -(CH₂)_jO(CH₂)_nR⁸;

c) - (CH₂)_jNR^9aR^9b;

R⁸, R^9a, R^9b представляют собой, каждый, независимо, водород, C₁-C₄ алкил; или

R^9b и R^9b могут вместе образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатомов, выбираемых из азота и/или кислорода; или

j представляет собой индекс 0; n представляет собой индекс 0;

R^4a представляет собой водород;

один из R^5a и R^5b представляет собой, независимо, водород, а другой - водород, -CO₂R⁷ линейный С₁-С₄алкил;

R⁶ представляет собой водород, -OR⁷, -CO₂R⁷; замещенный или незамещенный С₁-С₄алкил, в котором заместители выбирают из гидрокси, С₁-С₄-алкокси; замещенный или незамещенный фенил, в котором заместители выбирают из С₁-С₄-алкила, галоген-С₁-С₄-алкила С₁-С₄-алкокси, галогена, амино, циано, С₁-С₄-алкилсульфонила или метилендиоксигруппы; или незамещенный 5-6-членный гетероарил, в котором гетероатом выбран из азота;

R⁷ представляет собой водород, водорастворимый катион или С₁-С₄-алкил, индекс m равен числу 1.

где R^5b представляет собой метил; R⁶ выбирается из группы, состоящей из -ОН, -CO₂Н и -СО₂СН₃.

2-(4-фторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а] пиразол-1-она;

N-(3-{4-[2-(4-фторфенил)-3-оксо-6,7-дигидро-3Н,5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-ил]пиримидин-2-илокси}фенил)ацетамида;

2-(4-фторфенил)-3-[2-(2,4-диметилфенокси)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(2,4-дифторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-[2-(4-фторфенокси)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-[2-(2,6-дифторфенокси)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-[2-(2-фторфенокси)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло-[1,2-а]пиразол-1-она; и

2-(4-фторфенил)-3-[2-(3-фторфенокси)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она.

2-(4-фторфенил)-3-[2-(S)-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1 -она;

2-(4-фторфенил)-3-[2-(N'-метил-N'-фенилгидразино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло [1,2-а]пиразол-1-она;

сложного метилового эфира (R)-{4-[2-(4-фторфенил)-3-оксо-6,7-дигидро-3Н,5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-ил}пиримидин-2-иламино}фенилуксусной кислоты;

2-(4-фторфенил)-3-(2-бензиламинопиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(S)-метилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-[2-(аллиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-{2-[1-(S)-(4-метилфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(S)-циклогексилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(R)-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-[2-(трет-бутиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-[2-(2-гидрокси-1,2-диметилпропиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-[(2-циклопропиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-[(2-циклопропилметил)аминопиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-[(2-метоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-[(2-метоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-{2-[1-(S)-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она; и

2-(4-фторфенил)-3-{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5Н-пиразол[1,2-а]пиразол-1-она.

2-(4-фторфенил)-6-морфолин-4-ил-3-[2-(4-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

6-диметиламино-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;

2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;

сложного 6-(4-фторфенил)-5-оксо-7-(2-феноксипиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-2-илового эфира морфолин-4-карбоновой кислоты;

2-(4-фторфенил)-6-метокси-3-[2-(2-(S)-метокси-1-метилэтиламино)пиримидин-4-ил]-(6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-6-метилен-3-[2-(2-(S)-фенил-1-метилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-6-гидроксиметил-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(3-трифторметилфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-(2-(6-аминопиримидин-4-илокси)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-[2-(3-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-[2-(2,4-диметилфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(2,4-дифторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло [1,2-а]пиразол-1-он;

2-(4-фторфенил)-3-[2-(4-хлорфенокси)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-{2-[1-(R,S)-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-{4-[2-(4-фторфенил)-3-оксо-6,7-дигидро-3Н,5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-ил]пиримидин-2-иламино}пропионовой кислоты;

2-{4-[2-(4-фторфенил)-3-оксо-6,7-дигидро-3Н,5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-ил]пиримидин-2-иламино}-N,N-диметилпропионамида;

2-(4-фторфенил)-3-(2-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-{2-[(пиридин-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-[(2-метоксипропиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-{2-[(фуран-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-{2-[(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;

2-(4-фторфенил)-3-{2-[(1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5Н-пиразоло [1,2-а]пиразол-1-она; и

2-(4-фторфенил)-3-{2-(4-метоксибензиламино)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она.

a) эффективное количество одного или более соединений по п.1, и

b) один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

a) эффективное количество одного или более соединений по п.1 и

b) один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.