СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ БРИВУДИНА ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/70 A61K47/02 A61P31/22 

Настоящее изобретение относится к стабилизированным фармацевтическим композициям, содержащим противовирусное средство бривудин, и их применению при местном лечении инфекций вируса герпеса. Инфекции вируса герпеса у человека могут быть вызваны различными вирусами герпеса, наиболее распространенными являются вирус простого герпеса и вирус ветряной оспы. Существует также много вирусов герпеса животных.

Вирус простого герпеса типа 1 вызывает кожно-слизистые инфекции ротовой полости, которые могут приводить к латентной персистенции вируса и повторяющимся эпизодам губного герпеса (пузырьковый лишай). Хотя большинство эпизодов губного герпеса являются легкими, они часто вызывают психологический дистресс, а также физический дискомфорт и могут портить внешность в тяжелых случаях. Поскольку губной герпес также имеет риск передачи, существует необходимость в эффективном противовирусном лечении этого недуга.

Существует ряд противовирусных агентов, таких как ацикловир, фамцикловир, пенцикловир, бривудин и так далее, которые активны при лечении инфекций вируса герпеса у людей. Когда имеют место локальные проявления вирусных инфекций, может быть предпочтительно местное лечение.

Наиболее активные противовирусные агенты, то есть ацикловир, пенцикловир, фамцикловир, бривудин и так далее, - все демонстрируют сходные химические характеристики; действительно, их структуры сходны со структурами пуриновых и пиримидиновых оснований, которые составляют нуклеиновые кислоты. Противовирусная активность этих нуклеозидных аналогов основана на подавлении синтеза вирусной ДНК. Они фосфорилируются в инфицированной клетке ферментами, кодируемыми вирусом, и либо встраиваются в виде "ошибочных блоков" в вирусную ДНК, либо ингибируют вирусную ДНК непосредственно.

Бривудин, (Е)-5-(2-бромвинил)-2'-дезоксиуридин, является сильнодействующим противовирусным агентом для лечения инфекций вируса ветряной оспы (VZV) и вируса простого герпеса типа I (HSV-1). Его эффективность in vitro против VZV превосходит эффективность обоих ацикловира и пенцикловира (средняя ИК₅₀ у 13 клинических VZV штаммов: 0,001 мкг/мл (бривудин), 0,2 мкг/мл (ацикловир) и 0,91 мкг/мл (пенцикловир)) (Andrei G., Snoeck R., Reymen D. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect,; 14; 318-319; 1995).

Более того, бривудин является сильнодействующим ингибитором репликации HSV-1 с эффективностью in vitro, превосходящей эффективность ацикловира и пенцикловира: на панели из 23 клинических HSV-1 штаммов доказано, что бривудин почти в два раза более эффективен по сравнению с ацикловиром (средняя ИК₅₀: 0,52 мкг/мл (бривудин) против 0,92 мкг/мл (ацикловир)) (Andrei G., Snoeck R., Goubau Р.Eur. J.Clin. Microbiol. Infect; 11; 143-151; 1992). В двух подобных анализах в панели из 20 клинических изолятов пенцикловир показал среднюю ИК₅₀ 0,6 мкг/мл и 0,8 мкг/мл (Weinberg A., Bate B.J., Masters H.B. Antimicrob. Agents Chemother.; 36; 2037-2038; 1992).

Более ранние исследования преимущественно на HSV-1 лабораторных штаммах демонстрируют даже более низкую ИК₅₀ бривудина, составляющую между 0,004 мкг/мл и 0,2 мкг/мл (в зависимости от вирусного штамма и клеточной системы) (De Clercq E., Descamps J., Verhelst G., J. Infect. Dis.; 141; 563-574; 1980; De Clercq E., Antimicrob. Agents Chemother.; 21; 661-663; 1982).

Некоторые патенты содержат идею, как приготовить фармацевтическую композоцию, содержащую противовирусный агент:

GB 1523865 описывает несколько примеров фармацевтических композиций, полезных для введения ацикловира посредством различных путей введения: перорального, парентерального, глазного или местного пути;

ЕР 44543 относится, в частности, к кожному пути введения и описывает некоторые препараты ацикловира, подходящие для нанесения на кожу в виде кремов на водной основе или, в частности, эмульсий типа масло в воде;

ЕР 948332 описывает фармацевтические композиции, подходящие для введения с помощью аппликатора для местного нанесения, содержащие ацикловир один либо с витамином А, для лечения губного герпеса;

ЕР 809498 описывает фармацевтические композиции, содержащие противовирусный агент, среди которых ацикловир или бривудин, вместе с противовоспалительным глюкокортикоидом;

DE 3706421 описывает фармацевтические композиции для местного лечения вируса герпеса, содержащие 5-этил-2'дезоксиуридин и мочевину;

ЕР 72137 относится, в частности, к производным 3-метил 3-галвинил-дезоксиуридина в лечении простого герпеса или ветряной оспы;

ЕР 104066, ЕР 95292, ЕР 95294 описывают производные 2'-дезоксиуридина для местного и системного лечения вирусов.

В GB 1601020 впервые заявлен бривудин, его синтез и его применение при лечении простого герпеса посредством различных путей.

В GB 2306324, являющемся наиболее близким аналогом, раскрыта композиция, включающая ацикловир и соединение цинка, в том числе оксид цинка, в форме мази для местного применения. Никакой информации о стабильности в отношении фотодеградации активного вещества в данной композиции в условиях местного применения нет.

В любом случае, доступная информация по известным фармацевтическим композициям не помогает в приготовлении стабильной фармацевтической композиции, содержащей бривудин, для местного введения.

Бривудин в действительности оказался особенно нестабильным в условиях, обычно используемых для местных препаратов. В этих условиях, как было обнаружено, бривудин претерпевает обширную фотодеградацию, что уменьшает концентрацию активного начала, снижая конечный эффект лечения и обуславливая значительное местное раздражение, которое может отвратить от применения фармацевтической композиции. Деградация бривудина была исследована в соответствии с руководством Международной Конференции по Гармонизации (ICH, International Conference on Harmonization) CPMP/ICH/279/95. Распакованные образцы бривудина, которые не содержали какого-либо стабилизатора, освещали в течение 9,6 часов с интенсивностью 49,5 Вт/м² (доза: 475 Вт·ч/м²). Содержание бривудина снижалось от примерно 100% до примерно 70% после освещения. В то же самое время образцы показали увеличение известных и неизвестных примесей примерно на 30%.

Подходящий фотостабилизатор, в дополнение к предупреждению деградации активного вещества, должен обладать важными характеристиками, такими как отсутствие токсичности в диапазоне используемых концентраций, отсутствие нежелательных биологических активностей, низкая стоимость, физико-химические свойства, подходящие для промышленной обработки, отсутствие химического взаимодействия с другими ингредиентами препарата.

Многие фотостабилизаторы оказались неэффективными в стабилизации препарата бривудина для местного применения. Более того, информация о препаратах противовирусных агентов, сходных с бривудином, не помогла в решении проблемы фотодеградации бривудина в фармацевтических композициях для местного применения.

Неожиданно было обнаружено, что эта проблема может быть решена с использованием подходящих количеств металлоксидных пигментов.

Проводили исследования фотостабилизации, инкапсулируя активный ингредиент в циклодекстриновые комплексы (например, α-, β-, γ-циклодекстриновые комплексы) либо добавляя различные стабилизаторы. Использовали известные фотостабилизаторы, такие как антиоксиданты (например, пропилгаллат, альфа-липоновая кислота), химические УФ-фильтры (например, октилтриазон) и пигменты (диоксид титана, оксид цинка, желтый железооксидный пигмент).

Эффективность фотостабилизации тестировали путем определения содержания бривудина после 2 часов облучения УФ-лампой (доза 1 MED (минимальная эритемная доза), 24,8 Вт·ч/м², УФА-свет). УФА-свет применяли непосредственно к крему без предварительной упаковки. Чем выше содержание неизмененного бризудина после облучения, тем лучше фотостабильность.

Без фотостабилизатора содержание бривудина снижалось после облучения до примерно 40% от первоначальной концентрации (100% соответствует концентрации 5% мас./мас. бривудина в тестируемом препарате). Инкапсулирование бривудина в циклодекстриновых комплексах, добавление анти-оксидантов (пропилгаллат, 0,02% мас./мас.) или химического УФ-фильтра (октилтриазон, 5% мас./мас.) приводило к содержанию бривудина между 30% и 60% от первоначальной концентрации. Лучшие результаты могли быть неожиданно получены с использованием пигментов, как, например, диоксида титана, железооксидного пигмента или оксида цинка. Диоксид титана в концентрации 20% мас./мас. приводил примерно к 85%-ному конечному содержанию бривудина. Желтый железооксидный пигмент в концентрации 20% мас./мас. также давал примерно 85%-ное содержание бривудина.

Исходя из этих результатов, можно заключить, что фотостабилизаторы металлоксидного типа значительно более эффективны в предупреждении фотодеградации бривудина.

Соответственно, задачей изобретения являются композиции бривудина для местного применения, стабилизированные в отношении фотодеградации с помощью пигментов металлоксидного типа. Примерами подходящих оксидов металлов являются диоксид титана, железооксидный пигмент и оксид цинка. Пигменты диоксид титана и железооксидный пигмент являются предпочтительными. Диоксид титана имеет белый цвет, в то время как желтый железооксидный пигмент дает крем, окрашенный в желтый цвет. Железооксидный пигмент может быть также с успехом использован в качестве красителя для титансодержащих белых кремов. Такие пигменты могут быть использованы отдельно или в комбинации.

Концентрации пигментов, способные давать эффект фотостабилизации, могут варьировать от 10 до 50% по массе от композиции, предпочтительно от 15 до 35%, более предпочтительно от 20 до 30% мас./мас. Содержание бривудина обычно варьирует от 0,3 до 8%, предпочтительно от 0,5 до 5% мас./мас.

Проводили тест с хориоаллантоисной мембраной на куриных яйцах (НЕТ/САМ тест) для определения потенциала раздражения препарата с имеющимся в продаже диоксидом титана (25% мас./мас.). Тест проводили после двух часов облучения УФ-лампой при 5 MED (124 Вт·ч/м², УФА-свет). УФА-светом воздействовали непосредственно на крем без предварительной упаковки. В этих тестах на толерантность крем без пигмента оценивали как «умеренно раздражающий», в то время как крем, содержащий пигмент, оценивали как «слабо раздражающий». Результаты неожиданно продемонстрировали, что диоксид титана не только увеливает фотостабильность, но также снижает потенциал раздражения.

В соответствии с изобретением предпочтительные композиции для местного применения находятся в форме кремов типа М/В (масло в воде) или В/М (вода в масле), липогеля, гидрогеля или губной помады.

В целом, фармацевтические композиции для местного введения, содержащие бривудин, могут быть приготовлены в соответствии с известными способами, например, как описано в Remington's Pharmaceutical Science, 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Например, крем типа М/В может быть приготовлен по трехстадийной методике, которая включает эмульгирование, добавление пигмента и добавление активного ингредиента.

Примеры:

Пример 1: крем типа М/В:

ИнгредиентКоличество (г) на 100 гБривудин1Диоксид титана25Оксид алюминия1,6Диоксид кремния0,1Глицерин0,4Симетикон0,5Жидкий парафин, субжидк.5Пропиленгликоль15Белый вазелин9Полиоксиэтиленмоностеарат2Цетостеариловый спирт1,5Лимонная кислота 20%0,6Метил-4-гидроксибензоат0,15Бензалкония хлорид0,2Полидиметилсилоксан0,2Очищенная водадо 100Итого:100

Эксципиенты, составляющие масляную фазу (жидкий парафин, субжидк., полиоксиэтиленмоностеарат, цетостеариловый спирт, белый вазелин, полидиметилсилоксан, симетикон) плавят при температуре между 75°С и 80°С. Гидрофильную основу крема (лимонная кислота 20%, очищенная вода, пропиленгликоль (часть его количества), бензалкония хлорид, метил-4-гидроксибензоат) нагревают отдельно до температуры между 75°С и 80°С. Обе фазы объединяют в предварительно нагретом контейнере фармацевтического гомогенизатора. Смесь затем перемешивают и гомогенизируют при температуре между 75°С и 80°С и при низком давлении. Затем в кремовую основу добавляют эксципиенты диоксид титана, оксид алюминия, глицерин и диоксид кремния. Данную смесь перемешивают и гомогенизируют при температуре между 75°С и 80°С и при низком давлении. Затем крем охлаждают до комнатной температуры, поддерживая перемешивание и низкое давление.

Бривудин диспергируют в пропиленгликоле (оставшееся количество). Эту дисперсию добавляют в крем. Смесь перемешивают и гомогенизируют при температуре между 20°С и 30°С и при низком давлении.

Крем хранят защищенным от света в закрытых контейнерах до дальнейшей обработки.

Пример 2: препарат в форме губной помады:

ИнгредиентКоличество (г) на 100 гБривудин5Диоксид титана20Глицерилмоностеарат10Эфир глицерина и С10-С18-жирных кислот20Пропиленгликоль15Триглицерид каприловой кислоты и/или Триглицерид каприновой кислоты15Белый воск4Диглицериновый эфир каприловой, каприновой, изостеариновой, адипиновой кислоты11Итого:100

Пример 3: липогель:

ИнгредиентКоличество (г) на 100 гБривудин5Парафин пержидкий34Изопропилмиристат25Диоксид кремния6,25Сорбитанмоноолеат3Диоксид титана16,25Оксид алюминия5,125Желтый железооксидный пигмент2,1Красный железооксидный пигмент0,6Черный железооксидный пигмент0,3Глицерин2,375Итого:100

Пример 4: эмульсия типа В/М:

ИнгредиентКоличество (г) на 100 гБривудин0,5Оксид цинка10Диоксид титана10Парафин, субжидкий15Пропиленгликоль8Белый вазелин6Ланолин5Сорбитанмоноолеат3Белый воск1,5Стеарат цинка1,0Стеарат магния1,0Метил-4-гидроксибензоат0,15Бензалкония хлорид0,2Пропилгаллат0,02Лимонная кислота 20%0,6Очищенная водадо 100Итого:100

Пример 5: гидрогель:

ИнгредиентКоличество (г) на 100 гБривудин5Диоксид титана21,25Оксид алюминия1,25Диоксид кремния0,125Глицерин2,375Желтый железооксидный пигмент3,25Красный железооксидный пигмент1,25Черный железооксидный пигмент0,5Пропиленгликоль20Парафин, субжидкий5Изопропил миристат5Цетиловый спирт3Полиоксиэтиленмоностеарат0,8Гидроксиэтилцеллюлоза0,3Лимонная кислотасколько требуетсяОчищенная водадо 100Итого:100

Пример 6: эмульсия типа В/М:

ИнгредиентКоличество (г) на 100 гБривудин5Диоксид титана22,5Парафин, субжидкий15Пропиленгликоль10,5Белый вазелин6Ланолин5Сорбитанмоноолеат3Белый воск1,5Стеарат цинка1Стеарат магния1Метил-4-гидроксибензоат0,15Бензалкония хлорид0,2Пропилгаллат0,02Очищенная водаДо 100Итого:100

Пример 7: гидрогель:

ИнгредиентКоличество (г) на 100 гБривудин1Диоксид титана27Пропиленгликоль15Парафин, субжидкий5Изопропилмиристат5Цетиловый спирт3Полиоксиэтиленмоностеарат0,8Гидроксиэтилцеллюлоза0,3Метил-4-гидроксибензоат0,15Бензалкония хлорид0,2Лимонная кислотасколько требуетсяОчищенная водадо 100Итого:100

Пример 8: липогель:

ИнгредиентКоличество (г) на 100 гБривудин2Желтый железооксидный пигмент0,75Красный железооксидный пигмент0,15Черный железооксидный пигмент0,1Изопропилмиристат24Диоксид титана15Парафин, субжидкий15Пропиленгликоль15Белый вазелин12Оксид цинка5Диоксид кремния5Сорбитантриолеат3Белый воск3Итого:100

Пример 9: крем типа М/В:

ИнгредиентКоличество (г) на 100 гБривудин5Оксид цинка10Диоксид титана10Оксид алюминия0,6Диоксид кремния0,032Глицерин0,1Желтый железооксидный пигмент2,6Красный железооксидный пигмент1Черный железооксидный пигмент0,4Пропиленгликоль20Белый вазелин10Жидкий парафин, субжидк.6Полиоксиэтиленмоностеарат3Цетостеариловый спирт2Лимонная кислота 20%0,6Полидиметилсилоксан0,5Очищенная водадо 100Итого:100

Пример 10: крем типа М/В:

ИнгредиентКоличество (г) на 100 гБривудин2Диоксид титана21,27Оксид алюминия1,38Диоксид кремния0,07Глицерин0,28Желтый железооксидный пигмент1,4Красный железооксидный пигмент0,4Черный железооксидный пигмент0,2Пропиленгликоль20Белый вазелин9Жидкий парафин, субжидк.5Полиоксиэтиленмоностеарат3Цетостеариловый спирт2Лимонная кислота 20%0,8Полидиметилсилоксан0,3Очищенная водадо 100Итого:100

Эксципиенты, составляющие масляную фазу (жидкий парафин субжидк., полиоксиэтиленмоностеарат, цетостеариловый спирт, белый вазелин, полидиметилсилоксан) плавят при температуре между 75°С и 80°С. Гидрофильную основу для крема (лимонная кислота 20%, очищенная вода, пропиленгликоль (часть количества)) нагревают отдельно до температуры между 75°С и 80°С. Обе фазы объединяют в предварительно нагретом контейнере фармацевтического гомогенизатора. Смесь затем перемешивают и гомогенизируют при температуре между 75°С и 80°С и при низком давлении. Затем в основу для крема добавляют эксципиенты диоксид титана, желтый железооксидный пигмент, черный железооксидный пигмент, красный железооксидный пигмент, оксид алюминия, глицерин и диоксид кремния. Данную смесь перемешивают и гомогенизируют при температуре между 75°С и 80°С и при низком давлении. Затем крем охлаждают до комнатной температуры, поддерживая перемешивание и низкое давление.

Бривудин диспергируют в пропиленгликоле (оставшееся количество). Эту дисперсию добавляют в крем. Смесь перемешивают и гомогенизируют при температуре между 20°С и 30°С и при низком давлении.

Крем хранят защищенным от света в закрытых контейнерах до дальнейшей обработки.

Тест на фотостабильность

Тест на фотостабильность осуществляли с использованием SUNTEST CPS+instrument (Atlas). Используемые параметры облучения были следующими:

Энергия (время) облучения: 8,9 Дж/см² (67 мин)Диапазон длин волн: 320-800 нм

Стабилизирующий агентКонцентрация, %Содержание бривудина после облучения, %нет 40Пропилгаллат0,0230UvinulT-150560Циклодекстрины 60Диоксид титана+оксид цинка5+565Диоксид титана1070Диоксид титана2090Диоксид титана4095Желтый железооксидный пигмент2085Диоксид титана+оксиды железа (желтый, красный, черный)23+2 (1,4+0,4+0,2)98,3

Изобретение относится к медицине. Стабилизированная фармацевтическая композиция для местного лечения инфекций вируса ветряной оспы и вируса простого герпеса типа 1 содержит бривудин ((Е)-5-(2-бромвинил)-2'-дезоксиуридин) в качестве активного вещества и один или более чем один металлооксидный пигмент в концентрации 10-50 мас.% от массы композиции вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами. В качестве фотостабилизатора композиции применяют металлооксидные пигменты. Изобретение позволяет повысить стабильность композиции. 2 н. и 10 з.п. ф-лы.

1. Стабилизированная фармацевтическая композиция для местного лечения инфекций вируса ветряной оспы и вируса простого герпеса типа 1, содержащая бривудин ((Е)-5-(2-бромвинил)-2'-дезоксиуридин) в качестве активного вещества и один или более чем один металлоксидный пигмент в концентрации 10-50 мас.% от массы композиции вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.2. Фармацевтическая композиция по п.1, где концентрация оксида металла составляет 15-35 мас.% от массы композиции.3. Фармацевтическая композиция по п.2, где указанная концентрация составляет 20-30 мас.% от массы композиции.4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где пигмент выбран из группы, состоящей из диоксида титана, железооксидного пигмента и оксида цинка.5. Фармацевтическая композиция по п.4, где железооксидный пигмент является желтым, красным или черным.6. Фармацевтическая композиция по п.4, где пигмент представляет собой диоксид титана или желтый железооксидный пигмент.7. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 0,3-8 мас.% бривудина от массы композиции.8. Фармацевтическая композиция по п.7, содержащая 0,5-5 мас.% бривудина от массы композиции.9. Фармацевтическая композиция по п.1, которая находится в форме крема типа масло в воде (М/В) или типа вода в масле (В/М), губной помады, липогеля, гидрогеля.10. Фармацевтическая композиция по п.9, которая выбрана из группы, состоящей из

1) крема типа М/В, содержащего бривудина 1%, диоксида титана 25%, оксида алюминия 1,6%, диоксида кремния 0,1%, глицерина 0,4%, симетикона 0,5%, жидкого парафина, субжидкого (Paraffin oil, subliqu.) 5%, пропиленгликоля 15%, белого вазелина 9%, полиоксиэтиленмоностеарата 2%, цетостеарилового спирта 1,5%, лимонной кислоты (20%) 0,6%, метил-4-гидроксибензоата 0,15%, бензалкония хлорида 0,2%, полидиметилсилоксана 0,2%, воды до 100%;

2) препарата в форме губной помады, содержащего бривудина 5%, диоксида титана 20%, глицерилмоностеарата 10%, эфира глицерина и С10-С18-жирных кислот 20%, пропиленгликоля 15%, триглицерида каприловой кислоты и/или триглицерида каприновой кислоты 15%, белого воска 4%, диглицеринового эфира каприловой, каприновой, изостеариновой, адипиновой кислот 11%;

3) липогеля, содержащего бривудина 5%, парафина пержидкого (Paraffinum perliquidum) 34%, изопропилмиристата 25%, диоксида кремния 6,25%, сорбитанмоноолеата 3%, диоксида титана 16,25%, оксида алюминия 5,125%, желтого железооксидного пигмента 2,1%, красного железооксидного пигмента 0,6%, черного железооксидного пигмента 0,3%, глицерина 2,375%;

4) эмульсии типа В/М, содержащей бривудина 0,5%, оксида цинка 10%, диоксида титана 10%, парафина субжидкого (Paraffinum subliquidum) 15%, пропиленгликоля 8%, белого вазелина 6%, ланолина 5%, сорбитанмоноолеата 3%, белого воска 1,5%, стеарата цинка 1,0%, стеарата магния 1,0%, метил-4-гидроксибензоата 0,15%, бензалкония хлорида 0,2%, пропилгаллата 0,02%, лимонной кислоты (20%) 0,6%, воды до 100%;

5) гидрогеля, содержащего бривудина 5%, диоксида титана 21,25%, оксида алюминия 1,25%, диоксида кремния 0,125%, глицерина 2,375%, желтого железооксидного пигмента 3,25%, красного железооксидного пигмента 1,25%, черного железооксидного пигмента 0,5%, пропиленгликоля 20%, парафина субжидкого (Paraffinum subliquidum) 5%, изопропилмиристата 5%, цетилового спирта 3%, полиоксиэтиленмоностеарата 0,8%, гидроксиэтилцеллюлозы 0,3%, лимонной кислоты и воды до 100%;

6) эмульсии типа В/М, содержащей бривудина 5%, диоксида титана 22,5%, парафина субжидкого (Paraffinum subliquidum) 15%, пропиленгликоля 10,5%, белого вазелина 6%, ланолина 5%, сорбитанмоноолеата 3%, белого воска 1,5%, стеарата цинка 1%, стеарата магния 1%, метил-4-гидроксибензоата 0,15%, бензалкония хлорида 0,2%, пропилгаллата 0,02%, воды до 100%;

7) гидрогеля, содержащего бривудина 1%, диоксида титана 27%, пропиленгликоля 15%, парафина субжидкого (Paraffinum subliquidum) 5%, изопропилмиристата 5%, цетилового спирта 3%, полиоксиэтиленмоностеарата 0,8%, гидроксиэтилцеллюлозы 0,3%, метил-4-гидроксибензоата 0,15%, бензалкония хлорида 0,2%, лимонной кислоты и воды до 100%;

8) липогеля, содержащего бривудина 2%, желтого железооксидного пигмента 0,75%, красного железооксидного пигмента 0,15%, черного железооксидного пигмента 0,1%, изопропилмиристата 24%, диоксида титана 15%, парафина субжидкого (Paraffinum subliquidum) 15%, пропиленгликоля 15%, белого вазелина 12%, оксида цинка 5%, диоксида кремния 5%, сорбитантриолеата 3%, белого воска 3%;

9) крема типа М/В, содержащего бривудина 5%, оксида цинка 10%, диоксида титана 10%, оксида алюминия 0,6%, диоксида кремния 0,032%, глицерина 0,1%, желтого железооксидного пигмента 2,6%, красного железооксидного пигмента 1%, черного железооксидного пигмента 0,4%, пропиленгликоля 20%, белого вазелина 10%, жидкого парафина, субжидкого (subliqu.) 6%, полиоксиэтиленмоностеарата 3%, цетостеарилового спирта 2%, лимонной кислоты (20%) 0,6%, полидиметилсилоксана 0,5%, воды до 100%;

10) крема типа М/В, содержащего бривудина 2%, диоксида титана 21,27%, оксида алюминия 1,38%, диоксида кремния 0,07%, глицерина 0,28%, желтого железооксидного пигмента 1,4%, красного железооксидного пигмента 0,4%, черного железооксидного пигмента 0,2%, пропиленгликоля 20%, белого вазелина 9%, жидкого парафина, субжидкого (subliqu.) 5%, полиоксиэтиленмоностеарата 3%, цетостеарилового спирта 2%, лимонной кислоты (20%) 0,8%, полидиметилсилоксана 0,3%, воды до 100%.