ХИРУРГИЧЕСКИЙ ПОЛИМЕРНЫЙ КЛЕЙ Российский патент 2006 года по МПК A61L24/00 A61P43/00 

Изобретение относится к биосовместимым адгезивным материалам, применяемым в области медицины, а именно к клеящим веществам, используемым, в частности, для внутриполостной хирургии. Предлагаемый клей является полимерной композицией на основе латекса и представляет новое поколение тканевых клеев.

Известно применение полимерных материалов в медицине. Сегодня в хирургии широко применяются клеевые герметики, которые обладают значительным преимуществом перед другими, еще недавно традиционными материалами для закрытия ран, наложения швов.

Хирургические клеи, адгезивы, могут скреплять биологические ткани за очень короткое время и безболезненно для пациента. Причем клеевые герметики не требуют последующего удаления, т.к. при залечивании ран, в зависимости от биодеградации, клеящий материал исчезает или ресорбируется биологической тканью. Применение хирургических клеев упрощает процесс закрытия обширных ран, улучшает эстетический вид швов, а также обеспечивает профилактику спайкообразования, что снижает число послеоперационных осложнений.

К основным техническим требованиям, предъявляемым к медицинским адгезивам, относятся следующие: способность прочно удерживать соединение поверхностей ткани, быть достаточно пористым и эластичным, аутостерильным или легко стерилизоваться, не теряя свойств, не вызывать сильной тканевой реакции, не быть токсичным, не обладать аллергическим и канцерогенным действием, рассасываться и выводиться из организма по мере естественного срастания тканей и не препятствовать этому срастанию.

В настоящее время существует большая потребность в полимерных клеях для медицины. Наиболее распространенными медицинскими адгезивами, применяемыми для полостной хирургии, являются клеевые композиции, содержащие фибриноген, получаемый из плазмы крови крупного рогатого скота, а также цианакрилатные клеи.

Из уровня техники известен тканевый фибриновый клей, получаемый из бычьей сыворотки. Данный клей обладает хорошим гемостатическим эффектом, совместим с биологической тканью, нетоксичен, способствует быстрому залечиванию ран и росту ткани. Однако клей имеет недостатки: относительно невысокая адгезионно-когезионная прочность, сложность применения, т.к. он состоит из нескольких компонентов, которые последовательно наносятся с помощью специальных устройств, а также сложность приготовления состава и его высокая стоимость, что затрудняет и ограничивает использование.

В 1999 году Минздравом РФ разрешен промышленный выпуск и применение в медицинской практике медицинского клея «Сульфакрилат», в состав которого входят пластифицирующие, противовоспалительные и антимикробные компоненты. Данный клей имеет цианакрилатную основу.

Цианакрилатные составы сложны в производстве и имеют высокую стоимость. Кроме названного, этим клеям присущи серьезные для медицинских материалов недостатки, а именно полимеризация после нанесения на поверхность раны с образованием стеклообразного покрытия, что приводит к расслоению и отторжению клеевой пленки с поверхности оперируемого органа. К недостаткам этих клеев относится также их гидрофобность, что требует при использовании их в хирургии дополнительного тщательного осушивания тканевой поверхности агрессивными осушителями - спиртом, эфиром. Полимеризация клея сопровождается экзотермическим эффектом, который нарушает локальный тепловой баланс.

Известен медицинский клей, защищенный патентом РФ №2156140, А 61 L 24/00, опублик. 20.09.2000, в составе которого содержится клеящая основа - этиловый эфир 2-цианкриловой кислоты, противовоспалительная добавка - 1,1-диоксотетрагидро-1λ-тиофен-3-иловый эфир 2-метилакриловой кислоты, в качестве пластификатора - бутиловый или гексиловый эфир акриловой кислоты. Клей предназначен для выполнения операций на паренхиматозных и полых органах. В патенте заявлена повышенная эластичность клеевой пленки.

Данному клею должны быть присущи недостатки, как названные выше для всех цианакрилатных клеев.

Возникла необходимость в создании нового высокоэффективного медицинского клея, который не имеет недостатки цианакрилатных клеев и способен удовлетворить широкие потребности медицины, особенно в области хирургии. Для основы нового клея целесообразно использовать латекс.

Из уровня техники известны медицинские составы с содержанием латекса, которые используются для лечения поверхностных ожоговых ран (см. патент РФ №2091082, А 61 L 15/28, опубл. 27.09.97), а также средства экспресс-диагностики для получения иммунореагентов в иммуноанализах (см. патент РФ №2231366, А 61 К 51/08, опубл. 27.06.2004).

За прототип нового изобретения принят клей медицинский по патенту РФ №2156140.

Задачей изобретения является создание новой клеевой полимерной композиции для медицинского применения, а именно биологически инертного, прочного латексного тканевого клея (ЛТК), содержащего лекарственные вещества, пригодного для широкого применения, в том числе в особо сложных условиях хирургических полостных операций. Технический результат заключается в получении следующих свойств клея:

- высокая адгезивность к живой ткани,

- биосовместимость и биодеградируемость,

- гидрофильность,

- бактерицидные и гемостатические свойства,

- высокая герметичность анастомозов и хирургических швов при полостных операциях,

- пневмо-, холе- и гемостаз,

- повышение возможности выполнения органосохраняющих операций,

- нетоксичность и отсутствие канцерогенного действия,

- сохранение свойств при стерилизации и хранении,

- простота изготовления состава, простота его использования,

- недефицитность исходных материалов.

Поставленная задача решается в новом составе медицинского полимерного клея, изготовленного на латексной основе с включением лекарственных добавок, водного раствора поливинилового спирта (ПВС) в качестве регулятора вязкости и водного раствора аммиака в качестве регулятора рН при следующем содержании компонентов в граммах: на каждые 100 г основного компонента - латекса включены 30-50 г лекарственных добавок, при этом содержание водного раствора ПВС составляет от 40 до 60 г, а водного раствора аммиака - 0,6-1,0 г.

Данный состав клея обладает вязкостью от 7000 до 13000 мП/с с показателем рН от 7,1 до 7,4 и рабочей температурой от 15°С до 50°С.

Основа клея выполнена из бутилакрилатного акрилонитрильного латекса. Только такой латекс пригоден для создания хирургического клея, т.к. не содержит токсичных радикалов, обладает высокой гидрофильностью и адгезивностью, обеспечивает необходимые свойства клея по биосовместимости. Данный латекс по своей химической природе биологически инертен, состоит из водной дисперсии полимера, стабилизированного поверхностно-активными веществами, применяемыми в косметологии и медицине, и другими необходимыми добавками, что позволяет в нормальных условиях формировать хорошо наполненную композицию. Размер латексных частиц полимера невелик и составляет 40-100 нм, что позволяет малым частицам полимера проникать вглубь тканей, обеспечивая прочное сцепление их с полимеризующейся пленкой из частиц большего размера и образование хорошо пропитанного клеевого слоя. Обеспечивается также оптимальное время отверждения клея, что особенно важно во влажной среде, которая всегда присутствует в хирургии.

Применяемая латексная форма по своему построению включает высокомолекулярную основу (ВМО), состоящую из звеньев бутилакрилата, нитрилакриловой кислоты и метакриловой кислоты, а также поверхностно-активное вещество (ПАВ) из солей натрия и калия, которое является частью рецептуры, необходимой для создания устойчивости полимерной системы в количестве 2-5% от ВМО.

Конкретная рецептура ЛТК определяет возможности увеличения эластичности или прочности, регулирования времени высыхания, вязкости и способа нанесения, который может производиться кистью, тампоном или распылением и пр., что связано с конкретным использованием клея.

Поливиниловый спирт в качестве загустителя - регулятора вязкости используется в виде 20% водного раствора, что позволяет достигнуть оптимального времени высыхания нанесенного клея в течение 3-5 минут и обеспечить оптимальную растекаемость и прочность пленки. Обеспечивается вязкость от 7000 до 13000 мП/с, что достаточно хорошо для основной функции медицинского клея, т.к. вязкость менее 7000 мП/с недостаточна, а более 13000 мП/с вызывает технологические затруднения при расфасовке клея.

Регулятором рН в необходимых пределах - 7,1-7,4 является 25% раствор аммиака, который выполняет также роль дополнительного регулятора вязкости. При высыхании пленки NH₄OH выделяется из системы в атмосферу, разлагаясь на воду и аммиак. Заявляемый предел рН является оптимальным, т.к. ниже значения рН=7,1 на обрабатываемой ткани возможен кислотный ожог, а выше значения рН=7,4 - щелочной ожог.

Лекарственные добавки являются важными составляющими медицинского клея, которые при сохранении коллоидно-химических свойств латекса и физико-механических параметров полимерных пленок создают необходимые дополнительные сберегающие свойства живой ткани, а также способствуют впитыванию лекарственных препаратов, используемых при операциях, в обрабатываемую ткань. В составе клея использованы лекарственные добавки для улучшения гемостатических, бактерицидных, антимикробных и других свойств, необходимых для улучшения качества операции и послеоперационного периода.

Применены следующие добавки: димексид, аминокапроновая кислота и аминостерил. Димексид - антисептик и антиоксидант, добавляет еще в свойства состава клея необходимую липкость. Аминокапроновая кислота является хорошим гемостатическим средством и антиферментным препаратом. Аминостерил - препарат для парентерального питания живого организма, повышающий биодеградацию в постоперационный период. При этом количественное содержание трех лекарственных добавок может быть в равных долях между собой или содержать увеличенную дозу димексида.

Предложенный состав нового клея получен опытным путем.

В отличие от цианакрилатных клеев ЛТК получают простым смешением компонентов в обычных условиях. Для дозировки, транспортировки и хранения клея не требуется специальной тары, кроме соблюдения обычных условий для простого хранения медицинских препаратов.

В таблице приведены конкретные составы латексного тканевого клея с указанием значений по вязкости, рН, прочности, степени набухания.

Таблица.Наименование компонентов рецептуры клеяКоличественное содержание компонента, г. Состав №1Состав №2Состав №3Состав №41. Латекс Акронал 271В (65%).1001001001002. Лекарственные добавки, в том числе:304050502.1. Амиаостерил (водный раствор 30%);101010102.2. Аминокапроновая кислота (водный раствор 20%);101010102.3. Димексид (водный раствор 20%).102030303. Поливиниловый спирт (водный раствор 20%).404550604. Аммиак (водный раствор 25%).0,60,881,01,0Количественное значение рН.7,17,37,47,35Количественное значение вязкости, мПа/с700090001100013000Значение прочности сухой пленки в момент разрыва, МПа0,380,450,400,50Набухание сухой пленки, %.12%14%21%22%

В качестве высокомолекулярной основы из множества исследованных полимеров был выбран бутилакрилатный акрилонитрильный латекс производства «BASF» и «Нордсинтез», который биосовместим и пригоден для создания хирургических клеев. В качестве регулятора вязкости использован водный раствор ПВС марки 16/1 в соответствии с ГОСТ 10779-78.

Как показано в таблице предложенная композиция клея обеспечивает оптимальные свойства клея по поверхностному натяжению, по прочности, по эластичности, по набуханию. Проведенные исследования показали, что прочность пленки уменьшается с увеличением количества полимера, включая введение лекарственных добавок. При исследовании набухания сухих пленок клеев в физиологическом растворе в течение длительного времени было показано, что интенсивный набор массы наблюдается только в первый час, а затем прекращается. Постоянство массы пленки в течение нескольких суток свидетельствует об отсутствии процессов разрушения полимера по основной цепи. С увеличением концентрации лекарственных добавок степень набухания увеличивается. Увеличение содержания димексида способствует увеличению содержания ПВС, т.к. димексид способствует растворению ПВС, при этом липкость клея повышается.

Физико-механические характеристики пленок латексных композиций определены в температурном диапазоне 20°С-42°С. Как известно, температура сворачивания белка - 42°С. Прочность и эластичность пленок при различных температурах не меняется. Композиция изготавливается при комнатной температуре способом простого смешивания компонентов.

По комплексу установленных свойств новый клей пригоден в медицине, в частности для использования в полостной хирургии.

Экспериментальные данные обрабатывали с привлечением методов математической статистики. Исследования проводились биологическими методами, тестированием в опытах "in vivo" в лабораторных условиях Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (ВМА) в Санкт-Петербурге. Экспериментальные исследования по сравнительной оценке местного применения цианакрилатного и латексного клеев проведены на кафедре оперативной хирургии ВМА, специальные исследования: гистологические - на кафедре микробиологии ВМА, биохимические - в НИО клинико-биохимических исследований Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС РФ, в лаборатории физиологии питания Института физиологии имени академика И.П.Павлова АН РФ.

Эксперименты проведены на собаках и крысах по видам оперативного вмешательства: 1 - пластика дефектов висцерального и париетального листков плевры и брюшины, 2 - герметизация швов анастомозов при плановых операциях на желудке и кишечнике и на фоне прогрессирующего перитонита, 3 - пластика раневых дефектов (сохраняющие операции) паренхиматозных органов (легкие, печень, почки, селезенка).

Из общего количества выполненных оперативных вмешательств - 95 на собаках и 140 на крысах результаты комплексных исследований выявили эффективность латексного тканевого клея, его биологическую инертность, отсутствие послеоперационных осложнений и нарушений функциональной активности оперированных органов. Сравнительная оценка показала существенные преимущества местного применения латексного тканевого клея перед цианакрилатным клеем и перспективность внедрения нового клея в клиническую практику плановой и неотложной, в том числе военно-полевой хирургии. Разработанный латексный тканевый клей рекомендован для широкого применения в медицинской практике.

Изобретение относится к области фармацевтики адгезивных материалов и касается применяемых в области медицины клеящих веществ, используемых, в частности, для хирургии. Изобретение заключается в том, что предлагаемый клей является полимерной композицией на основе латекса, представляет новое поколение тканевых клеев и включает лекарственные добавки, водный раствор поливинилового спирта (ПВС) в качестве регулятора вязкости и водный раствор аммиака в качестве регулятора рН. Данный состав клея обладает вязкостью от 7000 до 13000 мП/с с показателем рН от 7,1 до 7,4 и рабочей температурой от 15°С до 50°С. Изобретение обеспечивает получение таких свойств клея, как высокая адгезивность к живой ткани, биосовместимость и биодеградируемость, бактерицидные и гемостатические свойства, высокая герметичность анастомозов и хирургических швов при полостных операциях, сохранение свойств при стерилизации и хранении. 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Хирургический полимерный клей, включающий полимерную латексную основу в виде бутилакрилатного акрилонитрильного латекса, регулятор вязкости в виде водного раствора поливинилового спирта (ПВС), регулятор рН в виде водного раствора аммиака и лекарственные добавки, содержащиеся в виде гемостатического и антиферментного средства - аминокапроновой кислоты, антисептика-антигистаминного средства и кровезаменителя для парентериального питания при следующем содержании компонентов, г:

Бутилакрилатный акрилонитрильный латекс 100Водный раствор ПВС40-60Водный раствор аммиака0,6-1,0Лекарственные добавки30-50