КЛЕЙ МЕДИЦИНСКИЙ Российский патент 2000 года по МПК A61L24/00 C09J4/04 

Изобретение относится к области медицины, а именно к разработке новых клеевых материалов для хирургии, обладающих противовоспалительными свойствами и способных обеспечивать надежный гемостаз и герметичность раневых поверхностей при выполнении операций на паренхиматозных и полых органах и может быть использовано для герметизации швов в желудочно-кишечной и сосудистой хирургии, для склеивания костей, для частичной замены шовного материала в травматологии и ортопедии при соединении краев кожной раны, для реставрации мышечных тканей и сухожилий после спортивных травм.

Современный этап развития хирургии характеризуется разработкой принципиально новых методик оперативных вмешательств. Этому способствует широкое внедрение в медицинскую практику новой аппаратуры и инструментария. Для проведения гемостаза в хирургии широко используются диатермокоагуляция, лучи лазера, потоки плазмы. Однако, применяемые физические методы, помимо перечисленных положительных качеств, обладают определенными недостатками: вызывают большую зону коагуляционного некроза, ожоги окружающих тканей за пределами поврежденного участка органа, не всегда безопасны для хирурга и пациента. Существенный вклад в развитие новых технологий хирургических вмешательств был сделан благодаря использованию синтетических клеев, приготовленных на основе эфиров α-цианакриловой кислоты (Коршак В.В., Полякова А.М., Шапиро М. С. Цианакрилатный клей и его применение. Журн. ВХО им. Менделеева, 1969, 14, (1), с. 52-55; Шапиро М.С. Цианакрилатные клеи в травматологии и ортопедии. М. Медицина. 1976).

Известны следующие клеевые композиции, используемые в хирургической практике: "Истмен-адгеэив-910" (США), "Гистокол Т-110" (Германия), "Акутон" (Польша), "Афон-2" и "Цианобод" (Япония). Из отечественных аналогов прошли экспериментальную и клиническую апробацию медицинские клеи "МК-2" (ТУ 64-7-66-80), "МК-6", "МК-8", "МК-9", "МК-14И", "Циакрин СО-4", "Циакрин ЭО" (ТУ 6-09-30-76). Перечисленные клеевые композиции содержат в качестве клеящей компоненты эфиры (этиловый, н-бутиловый, 2-октиловый) 2-цианакриловой кислоты.

В качестве прототипа использован клей "Клей медицинский МК-6" (ТУ 64-3-138-77), как наиболее близкий по технической сущности (клей содержит 85% этилового эфира 2-цианакриловой кислоты и 15% поливинилацетата) и получаемому результату к изобретению.

Указанные клеевые композиции используют в хирургии для склеивания при резекции легких, разрезов почечных лоханок и мочеточника, костей, при свободной пересадке кожи, при склеивании разрывов мышц.

Полимеризуясь в присутствии влаги при температуре тела человека, эти клеи в течение 2-5 минут склеивают ткани организма.

В то же время для перечисленных клеевых композиций отмечается ряд недостатков, к которым следует отнести:
- высокую скорость отвердения клеевой пленки;
- низкую механическую прочность;
- низкую устойчивость к биологическим средам;
- медленное прорастание соединительной тканью.

Самым значительным недостатком является острая воспалительная реакция тканей. В первые сутки после склеивания мягкой ткани вокруг пленки клея возникает острая сегментно-ядерная реакция с заметным сосудистым компонентом и различной степенью выраженности в разных тканях. В кости она выражена слабо и через неделю практически заканчивается. В стенках вены сильнее и заметно спадает к концу второй недели. В стенках сонной артерии и мочеточнике сегментоядерная реакция, постепенно уменьшаясь, держится в течение месяца. В коже воспалительная реакция вокруг оставшихся клеевых фрагментов через месяц после склеивания носит очаговый характер с преобладанием в экссудате круглых клеток. Самая сильная воспалительная реакция наблюдается в мышце. В этом случае вблизи клеевой пленки развивались очаги некроза, в области склеивания длительное время обнаруживали грануляционную ткань. Заживление дефекта протекало рубцеванием.

Настоящее изобретение решает задачу разработки относительно дешевых, эффективных медицинских клеев с повышенной эластичностью клеевой пленки и противовоспалительным действием.

Задача решается с применением медицинского клея "Сульфакрилат", содержащего клеящее вещество - этиловый эфир 2-цианакриловой кислоты (1), противовоспалительную компоненту - 1,1-диоксотетрагидро- 1λ⁶ -тиофен-3-иловый эфир 2-метилакриловой кислоты (2) и пластифицирующую добавку - бутиловый эфир акриловой кислоты (3).

В состав медицинского клея "Сульфакрилат" входят, г:
этиловый эфир 2-цианакриловой кислоты - 70-85
бутиловый или гексиловый эфир акриловой кислоты - 5.5-15.0
1,1-диоксотетрагидро- 1λ⁶ -тиофен-3-иловый эфир 2-метилакриловой кислоты - 7.5-15.0
При создании новой клеевой композиции принималось во внимание, что 1,1-диоксотетрагидро- 1λ⁶ -тиофен-3-иловый эфир 2-метилакриловой кислоты является, как и многие производные сульфолана, эффективным антифлогистиком (Камалова Э.Г, Давыдова В.А., Лазарева Д.Н., Толстиков Г.А., Новицкая Н.Н., Флехтер Б. В. Противовоспалительная активность некоторых производных сульфолана. Фармакология и токсикология, 1979, (3), с. 261-265).

Этиловый эфир акриловой кислоты является эффективным пластификатором, позволяющим достигнуть необходимой эластичности клеевой пленки и избежать хрупкости и растрескивания в момент ее образования. Тот же эффект достигается при использовании в качестве пластификатора гексилового эфира акриловой кислоты.

Введение 1,1-диоксотетрагидро- 1λ⁶ -тиофен-3-илового эфира 2-метилакриловой кислоты в композицию клея "Сульфакрилат" исключает воспаление тканей, что способствует быстрому заживлению ран. При использовании 1,1-диоксотетрагидро- 1λ⁶ -тиофен-3-илового эфира 2-метилакриловой кислоты ниже 8.5 г раздражение ткани снимается не полностью. Использование противовоспалительной компоненты выше 10.0 г нецелесообразно, т.к. снятие воспалительного действия достигнуто.

Введение бутилового эфира акриловой кислоты (БАК) позволяет повысить эластичность и прочность клеевой пленки. Пленка при этом не трескается, не ломается, не проявляет стягивающего действия и сохраняется без изменения в течение 10-15 суток. Оптимальным количеством БАК следует считать 10.0 г на 100 г клеевой композиции. При использовании БАК ниже 8.5 г наблюдается стягивание склеиваемых тканей и растрескивание пленки. Увеличение количества добавляемого БАК выше 10.0 г нецелесообразно ввиду достижения желаемой гибкости пленки.

Прочность пленки клея "Сульфакрилат" при изгибе ГОСТ 6806-53 составляет 1 мм, в то время как для медицинских клеев "МК-6" и МК-2" это значение равно 5 мм.

Относительное удлинение (растягивающие силы действовали перпендикулярно наложенному "шву") в эксперименте на животных (морские свинки) для клея "Сульфакрилат" составляет 60%, для клеев "МК-6", "Циакрин-ЭО" и "МК-2" - 30-45%.

Сравнительная клинико-гистологическая оценка показала, что клей "Сульфакрилат" обладает рядом преимуществ перед "МК-6", "Циакрином-ЭО" и "МК-2". При применении клея "Сульфакрилат" все раны зажили первичным натяжением и послеоперационный шов был эластичным, подвижным, тогда как при применении "МК-6", "Циакрина-ЭО" и "МК-2" шов был грубым, малоподвижным, в некоторых случаях заживление проходило вторичным натяжением.

Введение гексилового эфира акриловой кислоты (ГАК) в клеевую композицию в качестве пластификатора в тех же количествах, что и бутиловый эфир акриловой кислоты, положительно влияет на эластичность клеевой пленки. В то же время наблюдается некоторое снижение ее прочности, равняющейся при изгибе ГОСТ 6806-53 2.5 мм. Оптимальное количество ГАК составляет 6.0-6.5 г на 100 г клеевой композиции.

Сущность изобретения поясняется нижеследующими примерами.

Пример 1. Получение клея "Сульфакрилат". К 80.0 г этилового эфира 2-цианакриловой кислоты добавляют при комнатной температуре 10.0 г 1,1-диоксотетрагидро- 1λ⁶ -тиофен-3-илового эфира 2-метилакриловой кислоты и 10.0 г бутилового эфира акриловой кислоты. Смесь перемешивают до полного растворения противовоспалительной компоненты. Воспаление тканей при пользовании клеем не происходит. Пленка не растрескивается. Клей рассасывается в течение 45 суток.

Пример 2. К 75.0 г этилового эфира 2-цианакриловой кислоты добавляют при комнатной температуре 12.5 г 1,1-диоксотетрагидро- 1λ⁶ -тиофен-3-илового эфира 2-метилакриловой кислоты и 12.5 г бутилового эфира акриловой кислоты. Смесь перемешивают до полного растворения противовоспалительной компоненты. Воспаление тканей не наблюдается. Образующаяся пленка эластична, не ломается в течение 15 суток.

Пример 3. К 85.0 г этилового эфира 2-цианакриловой кислоты добавляют при комнатной температуре 7.5 г 1,1-диоксотетрагидро- 1λ⁶ -тиофен-3-илового эфира 2-метилакриловой кислоты и 7.5 г бутилового эфира акриловой кислоты. Смесь перемешивают до полного растворения противовоспалительной компоненты. Воспаление тканей при пользовании клеем не происходит, наблюдается небольшое ее покраснение, которое в течение 2-3 часов исчезает. Образующаяся пленка эластична, не ломается в течение 15 суток.

Пример 4. К 70.0 г этилового эфира 2-цианакриловой кислоты добавляют при комнатной температуре 15.0 г 1,1-диоксотетрагидро- 1λ⁶ -тиофен-3-илового эфира 2-метилакриловой кислоты и 15.0 г бутилового эфира акриловой кислоты. Смесь перемешивают до полного растворения противовоспалительной компоненты. Воспаление тканей не наблюдается. Образующаяся пленка эластична, не ломается в течение 12 суток.

Пример 5. К 87.0 г этилового эфира 2-цианакриловой кислоты добавляют при комнатной температуре 7.5 г 1,1-диоксотетрагидро- 1λ⁶ -тиофен-3-илового эфира 2-метилакриловой кислоты и 5.5 г гексилового эфира акриловой кислоты. Смесь перемешивают до полного растворения противовоспалительной компоненты. Воспаление тканей при пользовании клеем не происходит. Образующаяся пленка эластична, не ломается в течение 10-12 суток.

С использованием клея "Сульфакрилат", приготовленного согласно примеру 1, было выполнено 45 экспериментов на животных (крысы, морские свинки) следующих видов:
1. Склеивание кишечных петель без их пересечения и вскрытия (15 экспериментов);
2. Наложение межкишечных анастомозов при помощи клея с подкреплением лигатурными швами (15 экспериментов);
3. Герметизация межкишечного анастомоза, наложенного шелковыми нитками, но с увеличением интервала между стежками швов до 10 мм и свыше с целью меньшей травматизации кишечной стенки (15 экспериментов).

При заклеивании раневой поверхности склеиваемые ткани соединяют, наносят тонким слоем клей и выдерживают в соединенном состоянии края раны в течение 2-3 минут для укрепления шва. В течение указанного времени на соединенных раневых поверхностях образуется прочный клеевой шов. Образующаяся клеевая пленка эластична, не ломается в течение 10-15 суток. Воспаление тканей не происходит. Рассасывание клея происходит в течение 30-40 суток.

Использование клея "Сульфакрилат" дает следующие преимущества.

1. Отсутствие воспалительной реакции кожи, более глубоких мягких тканей, кишечной стенки при склеивании кишечных петель без их пересечения и вскрытия, при наложении кишечных анастомозов с подкреплением лигатурными швами, при герметизации межкишечного анастомоза, наложенного шелковыми нитками с большим интервалом (до 10 мм) между стенками при использовании клея предлагаемого состава, в то время как при использовании известных медицинских клеев "МК-6", "Циакрин-ЭО" и "МК-2", в подобных случаях наблюдалась воспалительная реакция со значительной степенью выраженности.

2. Повышение эластичности клеевой пленки (эластичность пленки достигает эластичности кожи), обеспечивающей герметичность клеевого соединения. Пленка не растрескивается и не меняет своих свойств в течение 10-15 суток. При использовании известных клеев "МК-6", "Циакрин-ЭО" и "МК-2" пленки образуются хрупкие, растрескиваются с самого начала их образования.

Клей "Сульфакрилат" использовался для укрепления и герметизации однорядного анастомоза пищевода и фиксации плевры в 3 случаях. В 3 вмешательствах "Сульфакрилат" использовался для укрепления и герметизации анастомоза при выполнении резекции неполноценного участка тонкого кишечника. Использование клея "Сульфакрилат" позволило существенно облегчить выполнение операций, обеспечив надежную перитонизацию и герметизацию швов. В 2 случаях с диафрагмальными грыжами при выполнении пластики диафрагм возникли технические сложности из-за недостаточного количества мышечно-сухожильных структур, что затрудняло создание герметизма грудной и брюшной полости. Обработка клеем "Сульфакрилат" линии швов позволило быстро и качественно выполнить пластику диафрагмы и завершить операцию.

В 3 случаях клей "Сульфакрилат" использовался для укрепления и герметизации однорядного анастомоза пищевода и фиксации плевры.

В 3 вмешательствах "Сульфакрилат" использовался для укрепления и герметизации анастомоза при выполнении резекции неполноценного участка тонкого кишечника. Использование клея "Сульфакрилат" позволило существенно облегчить выполнение операций, обеспечив надежную перитонизацию и герметизацию швов.

В 2 случаях с диафрагмальными грыжами при выполнении пластики диафрагмы возникли технические сложности из-за недостаточного количества мышечно-сухожильных структур, что затрудняло создание герметизма грудной и брюшной полости. Обработка клеем "Сульфакрилат" линии швов позволила быстро и качественно выполнить пластику диафрагмы и завершить операцию.

Клей "Сульфакрилат" применялся в 14 случаях с различными травматическими повреждениями внутренних органов. В том числе: травматические повреждения печени - 3, травматический разрыв селезенки - 5, травматический разрыв поджелудочной железы - 2, травма уретры - 1, травма прямой кишки и мочевого пузыря - 1, проникающее ножевое и огнестрельное ранение - 2. При неглубоких ранениях паренхиматозных органов и наличии паренхиматозного кровотечения клей "Сульфакрилат" использовался как основное гемостатическое средство. При наличии обширных повреждений проводилось прошивание паренхимы печени, селезенки, почки, а также лигирование крупных сосудов в зоне травматического повреждения. В этих случаях клей "Сульфакрилат" использовался на завершающем этапе для достижения окончательного гемостаза.

В 7 случаях с хронической дуоденальной непроходимостью клей "Сульфакрилат" использовался при выполнении реконструктивных оперативных вмешательств для герметизации швов и фиксации начального отдела тощей кишки к брюшине. Это позволило полностью отказаться от использования традиционного шовного материала на данном этапе операции. У больных с врожденными аномалиями тонкого кишечника кистозной и дивертикулярными формами удвоения потребовалось выполнить резекцию участка подвздошной кишки с наложением энтеро-энтероанастомоза. В этих случаях клей "Сульфакрилат" использовался для укрепления зон анастомозов.

При оперативных вмешательствах, выполненных в 5 случаях с аномалиями развития желчного пузыря, холелитиазом, флегмонозным холециститом клеевая композиция "Сульфакрилат" использовалась с целью обработки ложа желчного пузыря и окклюзии, открывающихся в этой зоне желчных капилляров, остановки местного капиллярного кровотечения. Обработанная клеем поверхность покрывалась тонкой пленкой, которая плотно фиксировалась к паренхиме печени. Ни в одном из рассматриваемых случаев не наблюдались кровотечения из зоны ложа желчного пузыря и подтекания желчи.

С целью фиксации краев инфильтрированной раны и укрепления швов клей "Сульфакрилат" применялся в 5 случаях с перфоративными язвами желудка на фоне перитонита, когда брюшная полость заведомо инфицирована. Клей наносился поверх швов, при этом образовалась эластичная пленка, которая позволяла достичь хорошей герметизации и перитонизации.

В случаях с гинекологической патологией клей "Сульфакрилат" использовался для герметизации и гемостаза у больных с апоплексиями яичника; при оперативных вмешательствах, связанных с перекрутом придатков и кист яичника; при резекции маточных труб и яичников из-за их нежизнеспособности. Наложенные швы на матку с целью гемостаза были укреплены и перитонизированы клеем.

Клеевая композиция "Сульфакрилат" была применена в 7 случаях на основных этапах операций при выполнении резекции доли и сегмента легкого, для местного гемостаза и окончательной герметизации плевры, а также для шовно-клеевой обработки бронха и ран легкого. Клеевая пленка, образующаяся на поверхности легочной ткани, эластична, не деформирует легкое, не затрудняет легочную вентиляцию, легкое хорошо расправляется. С помощью клея "Сульфакрилат" осуществляется качественная герметизация плевры. При выполнении бронхотомии при удалении инородного тела и ушивании бронха во время резекции сегмента легкого осложнений не было. Культя бронха во всех случаях была герметична.

Проведенные бактериологические исследования клея "Сульфакрилат" с культурами бактерий Staph. Aureus и E.Coli показали, что присутствие клеевой композиции подавляло рост микробных штаммов. Это позволяет широко применять клей для укрепления кишечных анастомозов при распространенных гнойно-фибринозных и каловых перитонитах. Контроль за состоянием анастомозов осуществлялся во время санации брюшной полости путем управляемой лапаростомии в 4 случаях. Анастомоз был состоятельным и герметичным без признаков воспалительной реакции.

Изобретение относится к области медицины, а именно разработке материалов для хирургии, обладающих противовоспалительными свойствами. Клей медицинский содержит в качестве клеящего начала этиловый эфир 2-цианкриловой кислоты, дополнительно он содержит в качестве противовоспалительной добавки 1,1-диоксотетрагидро-1λ-тиофен-3-иловый эфир 2-метилакриловой кислоты, в качестве пластификатора бутиловый или гексиловый эфир акриловой кислоты, компоненты берут в определенном соотношении. Клей медицинский обеспечивает надежный гемостаз и герметичность раневых поверхностей при выполнении операций на паренхиматозных и полых органах и обладает повышенной эластичностью клеевой пленки.

Клей медицинский, содержащий в качестве клеящего начала этиловый эфир 2-цианакриловой кислоты, отличающийся тем, что он дополнительно содержит в качестве противовоспалительной добавки 1,1-диоксотетрагидро1-λ⁶-тиофен-3-иловый эфир 2-метилакриловой кислоты, в качестве пластификатора бутиловый или гексиловый эфир акриловой кислоты при следующих соотношениях компонентов, г:
Этиловый эфир 2-цианакриловой кислоты - 70 - 87
Бутиловый или гексиловый эфир акриловой кислоты - 5,5 - 15,0
1,1-диоксотетрагидро-1λ⁶-тиофен-3-иловый эфир 2-метилакриловой кислоты - 7,5 - 15,0