КЛЕЕВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПОЛОСТИ РТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАРОДОНТИТА И ПЕРИИМПЛАНТИТА Российский патент 2023 года по МПК A61K6/15 A61K6/69 A61K31/10 A61K31/11 A61K31/728 A61K35/14 A61K47/02 A61K47/32 A61K47/36 A61P1/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии и может быть использовано как при лечении пародонтита и периимплантита, так и для профилактики воспаления в полости рта.

В состав известных из уровня техники лечебных средств полости рта добавляют различные фармацевтически активные агенты для профилактики и/или лечения заболеваний слизистой оболочки, окружающей зубы и дентальные имплантаты, а также ткани пародонта. Данные активные агенты, добавленные таким образом, желательно адсорбировать на поверхности слизистой оболочки полости рта как можно дольше для пролонгирования их лечебного воздействия. Однако практически все известные лечебные композиции для полости рта, содержащие лекарственные добавки (фармацевтически активные агенты), легко смываются слюной и при приеме пищи, так что практически не успевают адсорбироваться на слизистой оболочке полости рта. В этой связи, у них отсутствует достаточный лечебный эффект для профилактики и/или лечения заболеваний парадентальной системы - пародонтита или периимплантита (воспаления слизистой оболочки и костной ткани, окружающей дентальный имплантат). Кроме этого, при воспалении в пародонте и при периимплантите на поверхности слизистой оболочки полости рта рН смещается в кислую сторону (<5,5), что приводит к эрозии твердых тканей зубов (эмали и дентина), а также снижает эффективность используемых средств терапии (антибактериальных, сорбционных, адгезивных) (Гонтарев С.Н. Современные методы лечения пародонтита (обзор литературы) / Гонтарев С.Н., Гонтарева И.С., Давтян Р.А., Мустафа Ясин, Сумченко Ю.С. // Вестник новых медицинских технологий. Электронное периодическое издание. - 2020; 5(1-1): 8-16. https://doi.org/10.24411/2075-4094-2020-16715) [1].

Из уровня техники известен тканевый фибриновый клей, получаемый из бычьей сыворотки. Названный клей обладает гемостатическими свойствами, малотоксичен, ускоряет регенерацию поврежденных слизистых и кожи, не вызывая воспаления и аллергии, т.е. совместим с биологической тканью. Недостатками фибринового клея является низкая адгезионная прочность, сложность применения и приготовления состава, что существенно затрудняет и ограничивает использование в практической медицине, отсутствие антибактериального эффекта (Фролов С.А. Возможности применения фибринового клея при лечении свищей прямой кишки / С.А. Фролов, А.М. Кузьминов, Д.В. Вышегородцев, В.Ю. Королик, Ш.Т. Минбаев, И.С. Богормистров, Е.В. Ким // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2019; 29(1): 31-35. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-1-31-35) [2].

Известны также цианакрилатные клеи, которым присущи серьезные для медицинских материалов недостатки: гидрофобность, экзотермический эффект, нарушающий локальный тепловой баланс, стеклообразная консистенция после нанесения на рану, приводящая к расслоению и отторжению клеевой пленки с раневой поверхности (Санников А.Б. Цианакрилатные клеевые композиции и их применение во флебологии / А.Б. Санников, В.М. Емельяненко // Флебология. - 2019; 13(1): 36-41. https://doi.org/10.17116/flebo20191301136) [3].

Наиболее близким по технический сущности и выбранный в качестве прототипа является хирургический полимерный клей, включающий полимерную латексную основу в виде бутилакрилатного акрилонитрильного латекса, регулятор вязкости в виде водного раствора поливинилового спирта, регулятор рН в виде водного раствора аммиака и лекарственные добавки, содержащиеся в виде гемостатического и антиферментного средства - аминокапроновой кислоты, антисептика-антигистаминного средства и кровезаменителя для парентериального питания (Патент RU 2283668 С1. Заявка №2005105492/15 от 2005.02.21. Хирургический полимерный клей / ООО «Технологии Медицинских полимеров», Сиротинкин Н.В. и д.р.) [4].

Клей по прототипу предназначен для использования в особо сложных условиях хирургических полостных операций.

Однако обладая высоким уровнем сродства к биологическим тканям, биосовместимостью и биодеградируемостью, гидрофильностью, бактерицидными и гемостатическими свойствами, обеспечиваемой герметичностью после нанесения на рану, нетоксичностью и отсутствием канцерогенного действия, у него низкая скорость абсорбции лекарственной добавки (фармацевтически активного агента) на слизистых оболочках полости рта, отсутствие антибактериального эффекта при воспалении в пародонте и при периимплантите, низкая адгезия к слизистой оболочке полости рта в условиях кислой рН (ацидозе), а использование водного раствора поливинилового спирта в качестве регулятора вязкости приводит к пересушиванию слизистой оболочки полости рта, что также негативно влияет на адгезионные свойства клея.

Поставлена задача создания клеевой композиции (КлК), образующей вязкий и стабильный раствор после нанесения на слизистую оболочку, обладающей антибактериальным, сорбционным, гемостатическим, репаративным и адгезионным свойствами, содержащей лекарственные добавки, пригодной для применения в стоматологической практике при лечении пародонтита и периимплантита, даже в условиях кислой рН (ацидоза).

Технический результат изобретения заключается в повышении эффективности лечения пародонтита и периимплантита, за счет новых свойств созданной клеевой композиции, обладающей:

- стабильностью, сохранением текучих и адгезивных свойств при нанесении на слизистую оболочку полости рта;

- высокой герметичностью после отвердевания, препятствующей попаданию слюны и остатков пищи;

- высокой скоростью адсорбции лекарственных добавок из клеевой композиции в ткани;

- антибактериальными, репаративными и сорбционными свойствами;

- гемостатическими и изолирующими свойствами;

- биосовместимостью и отсутствием раздражающего ткани действия;

- лечебным эффектом в условиях кислой рН (ацидоз);

- сохранением свойств даже при низком значении рН слюны и тканей пародонта (при воспалении);

- простотой изготовления состава, простотой его использования;

- доступностью исходных материалов.

Поставленная задача достигается использованием:

1. клеевой композиции для полости рта при лечении пародонтита и периимплантита, включающей полимерную латексную основу в виде бутилакрилатного акрилонитрильного латекса, регуляторы вязкости и рН, лекарственные добавки и отдушку, отличающейся тем, что в качестве регулятора вязкости и рН содержит ксантановую камедь и Полисорб МП, в качестве лекарственных добавок содержит солкосерил дентальную адгезивную пасту, диметилсульфоксид, 5% глутаральдегид и 2% гиалуроновую кислоту, а в качестве отдушки содержит экстракт мяты пищевой, причем указанная композиция имеет содержание воды не более 10 мас. % при следующем содержании компонентов, г:

Ксантановая камедь - 5,0-20,0

Полисорб МП - 5,0-10,0

Лекарственные добавки - 20,0-30,0

Отдушка - 1,0-2,0

Бутилакрилатный акрилонитрильный латекс - до 100,0;

2. клеевой композиции по п. 1, в которой лекарственные добавки в виде солкосерил дентальной адгезивной пасты и диметилсульфоксида содержатся каждый в количестве 5 г, а 5% глутаральдегид и 2% гиалуроновая кислота - в количестве 10 г каждая.

3. клеевой композиции по п. 1, в которой лекарственные добавки включены в равных долях между собой.

В ходе проведения лабораторных испытаний нового состава клеевой композиции, а также экспериментальных опытно-конструкторских работ, нами обнаружено, что, когда лекарственная добавка (фармацевтически активный агент), будь то сорбционный, гемостатический, антибактериальный, репаративный агент и высокомолекулярное вещество объединяются в одной композиции, а содержание воды в полученной композиции для полости рта контролируется не выше 10 мас. %, скорость адсорбции добавленного фармацевтически активного агента - сорбционного, гемостатического, антибактериального, репаративного агента на слизистых оболочках полости рта становится выше, тем самым обеспечивая наилучшие условия для лечения воспалительных заболеваний тканей полости рта.

Состав клеевой композиции.

Основу клеевой композиции составляет бутилакрилатный акрилонитрильный латекс, который обладает высокой гидрофильностью и адгезивностью, обеспечивает необходимые свойства клея по биосовместимости со слизистой оболочкой полости рта. Выбранный латекс по своей химической природе биологически инертен, состоит из водной дисперсии полимера, стабилизированного поверхностно-активными веществами, применяемыми в косметологии и медицине, размер латексных частиц полимера составляет 30-90 нм, что позволяет малым частицам полимера проникать вглубь тканей, обеспечивая их сродство с полимеризующейся пленкой из частиц большего размера, что обеспечивает организацию полноценного клеевого слоя на поверхности слизистой оболочки полости рта.

Клеевая композиция включает высокомолекулярную основу, состоящую из звеньев бутилакрилата, нитрилакриловой кислоты и метакриловой кислоты и поверхностно-активное вещество, состоящее из солей натрия и калия, которое является частью рецептуры, необходимой для создания устойчивости полимерной системы.

В качестве загустителя и регулятора вязкости КлК используют ксантановую камедь - высокомолекулярный полисахарид, который является сильным загустителем и стабилизатором, устойчивым к внешнему воздействию.

Ксантановая камедь - белый порошок без запаха и вкуса, служит загущающим, стабилизирующим и суспендирующим агентом, обеспечивает текучесть композиции при нанесении в полости рта, позволяет суспендировать твердые частицы остальных компонентов в ее жидкой основе. Благодаря ксантановой камеди клеевая композиция образует вязкий и стабильный раствор даже при кислом рН полости рта, что позволяет достигнуть оптимального времени высыхания (отверждения) нанесенной клеевой композиции и обеспечить требуемую герметичность и прочность пленки.

В качестве регулятора рН в необходимых пределах выбран неорганический неселективный полифункциональный энтеросорбент на основе высокодисперсного кремнезема (Полисорб МП), который выполняет также роль дополнительного регулятора вязкости. Опытным путем установлено, что включение Полисорба МП в клеевую композицию обеспечивает необходимый оптимальный предел рН клеевой композиции в диапазоне от 6,8 до 7,3, поскольку значения рН КлК ниже 6,8 на слизистой оболочке полости рта возможен кислотный ожог, а рН КлК выше 7,3 - щелочной ожог.

Использованием Полисорба МП решается ряд задач, среди которых главной является обеспечение длительного депонирования лекарственных добавок (фармацевтически активных агентов) на слизистой оболочке и в раневой поверхности, он обеспечивает высокий сорбционный потенциал всей клеевой композиции.

Включение Полисорба МП в состав клеевой композиции обеспечивает ее стабильность и лечебную эффективность даже при кислом рН, например, при нанесении клеевой композиции на область воспаленной раны при пародонтите или периимплантите в условиях ацидоза (при рН<5,5-6).

Солкосерил - химически и биологически стандартизованный депротеинизированный диализат, полученный из крови здоровых молочных телят методом ультрафильтрации. Солкосерил активизирует транспорт кислорода и питательных веществ на клеточном уровне, повышает потребление кислорода клеткой, усиливает пролиферацию обратимо поврежденных клеток, особенно в условиях гипоксии, ускоряя тем самым процессы ранозаживления. Солкосерил стимулирует ангиогенез, способствует реваскуляризации ишемизированных тканей, а также способствует созданию условий, необходимых для синтеза коллагена и роста свежей грануляционной ткани, ускоряет реэпителизацию и закрытие раны (Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств: ежегодный сборник / [Ю.А. Александровский и др.; гл. ред. Г Л. Вышковский]. - Москва: Веданта, 2012. - 1612 с.: ил.; 27 с.) [5].

Гиалуроновая кислота является активным хондропротекторным средством, оказывает стимулирующее влияние на репаративные процессы в структурах соединительнотканного происхождения, а также способствует ингибированию в них дистрофических посттравматических процессов. Механизмом репаративного действия гиалуроновой кислоты выступает стимулирование синтеза гликозаминогликанов и коллагена.

Глутаральдегид - оказывает антибактериальное, гемостатическое и вяжущее действие, дополнительно усиливает адгезию клеевой композиции за счет дезактивации ферментов, разрушающих белки. Эти ферменты - металлопротеазы, (metalloproteinases, MMPs) - активируются в процессе отвердевания бутилакрилатного акрилонитрильного латекса и ослабляют адгезию. Добавление в состав КлК глутаральдегида позволяет полностью нивелировать их действие.

Диметилсульфоксид - ДМСО (димексид) является антисептическим препаратом, обладающим противовоспалительным и антимикробным действием, а также проявляет местно-анестезирующие свойства при болевых синдромах различной этиологии, обладает широким спектром воздействия на источники воспалительных процессов, поскольку он вместе с растворенными в нем веществами хорошо проникает через кожу и слизистые без повреждения последних, действуя как фактор, усиливающий проникновение лекарственных веществ через эпителиальные барьеры.

В качестве высокомолекулярной основы опытным путем выбран бутилакрилатный акрилонитрильный латекс производства ф. «BASF» (Германия), который биосовместим и пригоден для создания клеевых композиций для полости рта. В качестве солкосерила взята солкосерил дентальная адгезивная паста (Легаси Фармасьютикалс, Швейцария), в качестве неорганического неселективного полифункционального энтеросорбента на основе высокодисперсного кремнезема выбран Полисорб МП (АО «Полисорб», Российская Федерация), в качестве глутаральдегида использован 5% глутаральдегид, в качестве гиалуроновой кислоты использована 2% гиалуроновая кислота.

Физико-механические характеристики готовой клеевой композиции определены в температурном диапазоне 18°С-40°С. Прочность и эластичность пленки, полученной из клеевой композиции при нанесении на слизистую оболочку полости рта при различных температурах не меняется.

Таким образом, заявляемая клеевая композиция является новым техническим результатом, при использовании которой повышается эффективность лечения пародонтита и периимплантита в условиях воспаления, т.е. ацидоза тканей, окружающих зуб (пародонтит) и дентальный имплантат (периимплантит). Достигаемый технический результат обеспечивается сочетанием двух компонентов - ксантановой камеди и Полисорба МП, ранее совместно не используемых, а также содержанием воды в составе клеевой композиции не выше 10 мас. %, что позволяет поддерживать оптимальную скорость адсорбции добавленного фармацевтически активного агента (лекарственной добавки) - сорбционного, гемостатического, антибактериального, репаративного агента на слизистых оболочках полости рта.

Необходимое содержание воды в КлК не выше 10 мас. % установлено опытным путем. Приготовление клеевой композиции производили путем простого смешивания компонентов. Поскольку некоторые компоненты КкК обладают разными физико-химическими свойствами, например, термолабильностью (лекарственные добавки) или гидрофильностью (латекс, Полисорб МП), для регулирования содержания воды в готовой смеси не выше 10 мас. % использовали метод холодной сушки в ультразвуковой (акустической) сушилке, в которой производили удаление избыточной влаги из КлК под воздействием акустических колебаний высокой интенсивности ультразвукового диапазона. Приготовленная таким образом клеевая композиция хранится при температуре от 4 до 28°С в герметичной упаковке и готова к использованию при необходимости. Срок хранения 1 год.

В ходе лабораторных исследований скорости набухания готовой клеевой композиции в физиологическом растворе в течение длительного времени установлено, что интенсивный набор массы наблюдается в течение 30-40 минут, а затем полностью прекращается. Постоянство массы клевой композиции в течение нескольких суток свидетельствует об отсутствии процессов ее разрушения.

Заявляемая рецептура КлК обеспечивает оптимальные показатели эластичности и прочности, времени высыхания, вязкости и способа нанесения, который может производиться шпателем, гладилкой и распределяться в труднодоступных местах (складки слизистой оболочки, межзубная перегородка, пародонтальная щель, периимплантатная область) за счет нагнетания воздуха из распылителя.

По комплексу установленных свойств новая клевая композиция пригодна к использованию в медицине, в частности хирургической стоматологии, пародонтологии и имплантологии.

Экспериментальные исследования проводились биологическими методами в опытах «in vivo» в лабораторных условиях ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России. Экспериментальные исследования на животных по сравнительной оценке местного применения разработанной клеевой композиции и клея-прототипа (КП) проведены на кафедре стоматологии (зав. кафедрой, профессор Сирак С.В.), специальные исследования: гистологические и иммуногистохимические проведены на кафедре гистологии (зав. кафедрой, профессор Сирак А.Г.).

Опыты проводили с соблюдением Международных принципов Европейской конвенции о «Защите позвоночных животных, используемых для экспериментов и других научных целей» (Страсбург, 1986), «Общими этическими принципами экспериментов на животных» (Россия, 2011), в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики (Национальный стандарт «Принципы надлежащей лабораторной практики» ГОСТ Р 53434-2009) и положительным заключением этического комитета ФГБОУ ВО СтГМУ Минздрава РФ №32 от 12.02.2014. Исследование осуществлено в рамках Государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации для ФГБОУ ВО СтГМУ Минздрава РФ по осуществлению научных исследований и разработок по теме: «Стволовые клетки пульпы зуба в регенерации и иммуномодуляции» от 14.01.2014 №302/08 совместно с Всероссийским НИИ овцеводства и козоводства (Ставрополь) и Ставропольским государственным аграрным университетом (д.б.н, доцент Дилекова О.В.).

Эксперименты проведены на белых лабораторных крысах и овцах Северо-Кавказской породы в зависимости от исследуемой патологии:

- лечение пародонтита у белых лабораторных крыс после формирования у животных экспериментальной модели пародонтита (патент RU 2676649 С1 от 09.01.2019. Заявка №2017135879 от 09.10.2017. Способ получения экспериментальной модели пародонтита / Сирак С.В., Щетинин Е.В., Быкова Н.И.) [6];

- лечение периимплантита у овец Северо-Кавказской породы после формирования у животных экспериментальной модели периимплантита (патент RU 2730970 С1, 26.08.2020. Заявка №2019137611 от 21.11.2019. Способ создания экспериментальной модели периимплантита / Сирак С.В., Щетинин Е.В., Сирак А.Г.) [7].

Из общего количества выполненных оперативных вмешательств - 140 на белых лабораторных крысах и 120 на овцах Северо-Кавказской породы, результаты комплексных исследований выявили высокую лечебную эффективность разработанной клеевой композиции, ее биологическую инертность, отсутствие осложнений и нарушений функциональной активности слизистой оболочки полости рта.

Сравнительная оценка показала существенные преимущества местного применения заявляемой клеевой композиции перед клеем-прототипом, которые заключались в повышении эффективности лечения пародонтита и периимплантита в условиях воспаления, т.е. ацидоза тканей, окружающих зуб (пародонтит) и дентальный имплантат (периимплантит). Проведенные экспериментальные исследования в опытах «in vivo» показали перспективность внедрения разработанной клеевой композиции в клиническую практику хирургической стоматологии, пародонтологии и дентальной имплантологии. После обработки результатов исследования разработанная клеевая композиция получила рекомендации от этического комитета ФГБОУ ВО СтГМУ Минздрава для широкого применения в медицинской практике.

Таким образом, разработанная клеевая композиция для полости рта при лечении пародонтита и периимплантита по новизне, изобретательскому уровню и промышленной применимости соответствует главным условиям патентоспособности. Клеевая композиция для полости рта при лечении пародонтита и периимплантита обеспечивает адсорбцию лекарственной добавки (фармацевтически активного агента) на слизистой оболочке полости рта при воспалении в пародонте и при периимплантите, обладает антибактериальным, сорбционным, гемостатическим, репаративным, адгезионным свойствами, образует вязкий и стабильный раствор даже при кислом рН полости рта (ацидозе).

Источники информации

1. Гонтарев С.Н. Современные методы лечения пародонтита (обзор литературы) / Гонтарев С.Н., Гонтарева И.С., Давтян Р.А., Мустафа Ясин, Сумченко Ю.С. // Вестник новых медицинских технологий. Электронное периодическое издание. - 2020; 5(1-1): 8-16. https://doi.org/10.24411/2075-4094-2020-16715.

2. Фролов С.А. Возможности применения фибринового клея при лечении свищей прямой кишки / С.А. Фролов, А.М. Кузьминов, Д.В. Вышегородцев, В.Ю. Королик, Ш.Т. Минбаев, И.С. Богормистров, Е.В. Ким // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2019; 29(1): 31-35. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-1-31-35.

3. Санников А.Б. Цианакрилатные клеевые композиции и их применение во флебологии / А.Б. Санников, В.М. Емельяненко // Флебология. - 2019; 13(1): 36-41. https://doi.org/10.17116/flebo20191301136

4. Патент RU 2283668 С1. Заявка №2005105492/15 от 2005.02.21. Хирургический полимерный клей / ООО «Технологии Медицинских полимеров», Сиротинкин Н.В. и д.р.

5. Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств: ежегодный сборник / [Ю.А. Александровский и др.; гл. ред. Г Л. Вышковский]. - Москва: Веданта, 2012. - 1612 с.: ил.; 27 с.

6. Патент RU 2676649 С1 от 09.01.2019. Заявка №2017135879 от 09.10.2017. Способ получения экспериментальной модели пародонтита / Сирак С.В., Щетинин Е.В., Быкова Н.И.

7. Патент RU 2730970 С1, 26.08.2020. Заявка №2019137611 от 21.11.2019. Способ создания экспериментальной модели периимплантита / Сирак С.В., Щетинин Е.В., Сирак А.Г.

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии и может быть использовано как при лечении пародонтита и периимплантита, так и для профилактики воспаления в полости рта. Клеевая композиция включает полимерную латексную основу в виде бутилакрилатного акрилонитрильного латекса, регуляторы вязкости и рН, лекарственные добавки и отдушку. При этом в качестве регулятора вязкости и рН композиция содержит ксантановую камедь и Полисорб МП, в качестве лекарственных добавок - солкосерил дентальную адгезивную пасту, диметилсульфоксид, 5% глутаральдегид и 2% гиалуроновую кислоту, а в качестве отдушки - экстракт мяты пищевой, причем указанная композиция имеет содержание воды не более 10 мас.%, при следующем содержании компонентов, г: ксантановая камедь - 5,0-20,0, Полисорб МП - 5,0-10,0, лекарственные добавки - 20,0-30,0, отдушка - 1,0-2,0, бутилакрилатный акрилонитрильный латекс - до 100,0. Рецептура композиции обеспечивает оптимальные показатели эластичности и прочности, времени высыхания, вязкости и способа нанесения. Композиция обладает антибактериальным, сорбционным, гемостатическим, репаративным, адгезионным свойствами, образует вязкий и стабильный раствор даже при кислом рН полости рта (ацидозе). Использование композиции обеспечивает высокую скорость адсорбции лекарственных добавок на слизистой оболочке полости рта. 2 з.п. ф-лы.

1. Клеевая композиция для полости рта при лечении пародонтита и периимплантита, включающая полимерную латексную основу в виде бутилакрилатного акрилонитрильного латекса, регуляторы вязкости и рН, лекарственные добавки и отдушку, отличающаяся тем, что в качестве регулятора вязкости и рН содержит ксантановую камедь и Полисорб МП, в качестве лекарственных добавок содержит солкосерил дентальную адгезивную пасту, диметилсульфоксид, 5% глутаральдегид и 2% гиалуроновую кислоту, а в качестве отдушки содержит экстракт мяты пищевой, причем указанная композиция имеет содержание воды не более 10 мас.%, при следующем содержании компонентов, г:

Ксантановая камедь - 5,0-20,0

Полисорб МП - 5,0-10,0

Лекарственные добавки - 20,0-30,0

Отдушка - 1,0-2,0

Бутилакрилатный акрилонитрильный латекс - до 100,0.

2. Клеевая композиция по п. 1, в которой лекарственные добавки в виде солкосерил дентальной адгезивной пасты и диметилсульфоксида содержатся каждый в количестве 5 г, а 5% глутаральдегид и 2% гиалуроновая кислота - в количестве 10 г каждая.

3. Клеевая композиция по п. 1, в которой лекарственные добавки включены в равных долях между собой.