МЕДИЦИНСКИЙ КЛЕЙ ДЛЯ БЕСШОВНОГО СОЕДИНЕНИЯ КРАЕВ РАНЫ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ ПОЛИМЕРИЗАЦИИ Российский патент 2014 года по МПК A61L24/00 A61L24/06 C09J139/06 C08F271/02 C08F26/10 

Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к оперативной и сердечно-сосудистой хирургии, а также может быть использовано для лечения и профилактики рубцов на различных стадиях ожоговой болезни в комбустиологии. Касается композиции и технологии получения медицинских клеев для склеивания биологических тканей. Препарат предназначен для местного применения на коже при проведении операций в хирургии, комбустиологии и других областях медицины.

В настоящее время известно много материалов, применяемых в хирургии для соединения краев раны. Это разные виды шовных материалов: натуральные и синтетические, рассасывающиеся и не рассасывающиеся, плетенные, крученные, комплексные. Однако несмотря на хорошие манипуляционные свойства большинство шовных материалов не имеют гладкости прохождения через ткани, тем самым имея фитильный и пилящий эффект.

Существенный вклад в развитие новых технологий при хирургических вмешательствах был сделан созданием цианакрилатных клеев. В частности, известны медицинские клеи на основе α-цианакриловой кислоты (Коршак В.В., Полякова A.M., Шапиро М.С. Цианакрилатный клей и его применение. Журн. ВХО им. Менделеева, 1969, 14, (1), с.52-55; Шапиро М.С. Цианакрилатные клеи в травматологии и ортопедии. М. Медицина. 1976). Новейшие технологии полимерной и медицинской химии позволили изобрести и применить ряд клеевых композиций - МК-2, МК-7, МК-14 и др. (А.А. Вишневский 1964; Ц.А. Кулькова 1965; H.W. Coover, F.B. Joyner, K. Ota. 1968; T. Matsymoto, M. Nembauser, H. Soloway 1969; Т.Е. Липатова 1972; Е.А. Вагнер, В.А. Орлов 1973; Г.Н. Фоменко 1992).

В 1999 г. коллективом специалистов Института катализа им. Г.К. Борескова СО РАН был разработан клей медицинский «Сульфакрилат» (Регистрационное удостоверение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития №ФСР 2010/09805 от 31 декабря 2010), предназначенный для склеивания мягких тканей живого организма, герметизации швов, обработки мелких повреждений кожи.

Наибольшую долю фармацевтического рынка России занимает клей БФ-6, примером производителя которого является Федеральное государственное унитарное предприятие "Муромский приборостроительный завод" (ФГУП "МПЗ"). Номер регистрационного удостоверения ЛС-000638 от 29.12.2011. Данный клей относится к группе антисептических средств D08AE (фенол и его производные) и предназначен для наружного применения при склеивании мягких тканей.

Известны также такие клеевые композиции как Биоклей-лаб, состоящий из двух компонентов желатино-резорциновой основы и отвердителя (растворов глутарового альдегида и формалина).

Среди зарубежных клеев используются гистоакрил и тиссукол клей. В основе гистоакрила (Histoacryl, фирма B. BRAUN, Германия) лежит N-бутилкрилат. Данный клей рекомендуется в дополнение к традиционному ушиванию при помощи нитей. Основу тиссукол клея составляют фибриноген, фактор свертывания XIII и тромбин, выделяемые из донорской крови.

Указанные клеевые композиции используются в хирургии для склеивания тканей и фиксации тканей, герметизации швов и анастамозов, ускорения заживления ран.

В то же время для перечисленных клеевых отмечается ряд недостатков, к которым можно отнести:

1. Низкую механическую прочность;

2. Необходимость применения для усиления результата биосовместимых материалов типа коллагеновых волокон;

3. Чужеродность к биологической среде организма;

4. Наличие тепловых реакций, в результате которых наблюдается термическое повреждение тканей.

Самым важным недостатком является острая воспалительная реакция тканей. В результате происходит расширение капилляров (гиперемия), экссудация белков плазмы и других жидкостей из-за изменений гидростатического и осмотического давления (отек).

Наиболее близким по совокупности существенных признаков к заявляемому клею является клей «Сульфоакрилат» патент RU 2156140 C1, в состав которого входит этиловый эфир 2-цианакриловой кислоты, 1,1-диоксотетрагидро-1λ⁶-тиофен-3-иловый эфир 2-метилакриловой кислоты, бутиловый эфир акриловой кислоты. Указанный клей предназначен для склеивания различных тканей человеческого организма и обеспечения гемостаза. С использованием данного клея можно добиться различных эффектов: выполнить гемостаз при умеренном паренхиматозном кровотечении, укрепить линию швов созданного анастомоза, создать герметизм в зоне повреждения, осуществить фиксацию органа, создать псевдокапсулу, выполнить перитонизацию органа, создать органо-анастомоз, заклеить свищ и др.

Однако нами было отмечено, что композиция клея «Сульфоакрилат» не является оптимальной, поскольку эфиры акриловой, метакриловой и цианоакриловой кислот, из которых состоит клей, являются сильными лакриматорами, реакция склеивания является экзотермичной, что снижает прочность клеевого шва, а сами компоненты клея являются чужеродными организму человека.

Технический результат, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, заключается в создании клеевой композиции с повышенными адгезионными свойствами на основе компонентов безопасных для внутренней среды организма.

Настоящее изобретение решает задачу разработки относительно дешевых, эффективных медицинских клеев, с повышенными адгезионными свойствами и компонентами клея с безопасными для биологической среды человека свойствами.

Заявляемый медицинский клей для бесшовного соединения биологических тканей включает поливинилпирролидон в качестве матрицы, акриловую кислоту в качестве мономера. Данный клей легко полимеризуется и образует адгезионный слой в присутствии гемоглобина крови и перекиси водорода в качестве инициатора полимеризации. Способ получения указанного медицинского клея заключается в том, что к раствору поливинилпирролидона в воде добавляют в качестве мономера для прививки акриловую кислоту. Под действием гемоглобина крови, содержащего железо, образуется полимеризующая система перекись водорода - железо (II), которая дает свободные радикалы, вызывающие реакцию полимеризации и образование клеящего слоя. Полученный в результате клей обладает адгезионной способностью к биологическим тканям и представляет собой непрозрачную, эластичную пленку, которая в дальнейшем затвердевает и тем самым способствует заживлению биологических тканей. Общими признаками полученного клея «Гемоакрилат» и ближайшего аналога клея «Сульфоакрилат» является наличие в их составе эфиров акриловой кислоты, способных легко полимеризоваться под действием различных инициирующих систем с образованием прочного адгезионного слоя.

К признакам изобретения, отличающего медицинский клей «Гемоакрилат» от ближайшего аналога, можно отнести следующие:

1. В состав ближайшего аналога входят только эфиры акриловой, цианакриловой и метакриловой кислот, которые наряду с хорошими полимеризационными и адгезионными свойствами могут оказывать раздражающее действие на кожу за счет образования свободных радикалов. В структуру клея «Гемоакрилат» помимо акриловой кислоты, которая легко полимеризуется, входит поливинилпирролидон, формирующий матрицу композиции, являющийся субстратом для процессов прививочной полимеризации и обладающий дезинтоксикационным действием в отношении побочных эффектов эфиров акриловой кислоты.

2. Процесс склеивания клеем «Гемоакрилат» происходит под воздействием железа гемоглобина крови и антисептика (перекиси водорода) в течение 30-50 сек. Скорость склеивания зависит от типа тканей. Использование родственной организму человека инициирующей системы (железо- перекись) обеспечивает более мягкое склеивание поверхностей с образованием прочной эластичной пленки. В прототипе склеивание происходит при контакте с живой тканью и водными растворами. Необходимость присутствия железа в составе полимеризующей системы в Гемоакрилате делает возможным остановку кровотечения и лучшую фиксацию биологических тканей. При применении прототипа часто требуется дополнительное использование шовного материала.

3. В структуру прототипа клея входят компоненты низкой молекулярной массы (сложные эфиры цианакриловой, акриловой и метакриловой кислот), в то время как в настоящую композицию к низкомолекулярному компоненту (акриловой кислоте) добавлена высокомолекулярная составляющая (поливинилпирролидон). Использование высокомолекулярного соединения в реакции полимеризации позволяет создать трехмерную сетчатую структуру, обладающую улучшенными эластичными и адгезионными свойствами.

Заявляется медицинский клей для бесшовного соединения биологических тканей на основе производных акриловой кислоты, образующий адгезионный слой на основе реакции полимеризации в присутствии железа крови и перекиси водорода, отличающийся тем, что содержит поливинилпирролидон, являющийся матрицей для прививочной полимеризации при образовании адсорбционного слоя при следующем соотношении компонентов:

поливинилпирролидон (Mr 20000) - 4 г;

акриловая кислота - 1 мл;

вода дистиллированная - 4 мл;

в качестве инициатора процесса полимеризации - 3% раствор перекиси водорода.

При создании новой клеевой композиции принималось во внимание, что поливинилпирролидон является действующим веществом препарата Гемодез-Н, обладающего дезинтоксикационным действием. Механизм действия обусловлен способностью повидона связывать токсины, циркулирующие в крови и быстро выводить их из организма.

Акриловая кислота является простейшим представителем одноосновных непредельных карбоновых кислот, легко полимеризующихся под действием агентов.

Железо (II) содержится в гемоглобине крови, участвует в процессах кроветворения и таким образом является родственным компонентом для организма.

Для получения клеящего слоя, согласно изобретению, была использована реакция полимеризации в системе перекись водорода и двухвалентное железо (из гемоглобина крови).

Под действием инициирующей системы (перекись водорода - железо) по реакции НО-ОН+Fe²⁺=HO·+ОН^-+Fe³⁺, образуется радикал (НО·), который вступает в дальнейшую реакцию и вызывает прививочную полимеризацию акриловой кислоты на субстрат поливинипирролидона в образованием клеящего, адгезионного слоя. Выбор перекиси водорода, как инициатора процесса полимеризации также обусловлен, тем что, данный препарат используется в медицине в качестве антисептика в 3% концентрации.

10.7.4.5. Осуществление изобретения

Клей «Гемоакрилат» получали следующим образом:

В емкость с дистиллированной водой вносили 4 г поливинилпирролидона с Mr 20000 и растворяли в 14 мл воды. К полученному раствору добавляли 1 мл акриловой кислоты и перемешивали до получения однородного раствора.

Клей представляет собой вязкую желтую прозрачную жидкость со специфическим запахом, растворимую в ацетоне, диметилформамиде.

Для получения клеевого слоя раствор переносили шприцом на биологическую ткань и осторожно добавляли 3% перекись водорода (не допуская вспенивания).

Данный состав клея следует считать оптимальным, поскольку добавление акриловой кислоты свыше 1 мл приводит к хрупкости шва.

При склеивании ткани соединяют, наносят клей и по каплям добавляют 3% перекись водорода и выдерживают в соединенном состоянии края раны в течение 2-3 минут. В течение указанного времени на соединенных раневых поверхностях образуется прочный клеевой шов. Образующаяся клеевая пленка эластична, не ломается в течение 10-15 суток. Воспаление тканей не происходит. Рассасывание клея происходит в течение 30-40 суток.

Прочность клея «Гемоакрилат» составляет 207,5 г/см².

Показаниями к применению данного клея можно считать общую хирургию и травматологию - травмы печени, селезенки, герметизация швов при анастамозах, сердечно-сосудистую хирургию - создание оболочек и прикрепление протезов сосудов, нейрохирургию - склеивание периферических нервов, пластическую и ожоговую хирургию - фиксация кожных лоскутов.

Преимуществом данного клея является восстановление гемостаза и функциональности ткани, отсутствие паранхиматозных некрозов, связанных с наложением швов, снижение риска стенозов, сокращение длительности операций, упрощение операционной техники, облегчение фиксации и ускорение заживления ран.

Клей стерилен, биодеградируем, образующееся клеевое покрытие прозрачно и эластично, благодаря низкой вязкости легко наносится на поверхность и проникает в труднодоступные места, время герметизации склеиваемых биологических тканей составляет 3-5 минут.

Изучение адгезионных и гемостатических свойств с применением клея «Гемоакрилат» было проведено в 22 экспериментах на самцах белых крыс. Животных наркотизировали эфиром в течение 2-3 минут. После наступления анальгезии выбривали участок кожи размером 2,5·2,5 см. Затем, захватив кожу пинцетом и оттянув ее, срезали лоскут площадью около 1 кв. см. Полученную рану многоугольной формы с несоприкасающимися краями осушали стерильным марлевым тампоном. На рану наносили опытные образцы гемоакрилата. С таким расчетом, чтобы они покрывали всю рану и неповрежденный участок кожи вокруг нее. Результаты показали, что под влиянием клея наблюдается прочный адгезионный слой, который рассасывается в течение 2-5 дней.

Клей может применяться в хирургии для герметизации швов и анастомозов, при проведении оперативных вмешательств при травматических повреждениях паренхиматозных органов (печени, почек, селезенки), в сердечно-сосудистой хирургии для фиксации трансплантантов, в комбустиологии, для наружного применения в амбулаторно-поликлинических и бытовых условиях (обработка небольших повреждений кожи, порезов, ссадин и др.).

Изобретение относится к технологии получения медицинских клеев для склеивания биологических тканей. Препарат предназначен для местного применения на коже при проведении операций в хирургии и комбустиологии. Медицинский клей для бесшовного соединения биологических тканей, образующий адгезионный слой на основе реакции полимеризации в присутствии железа крови и перекиси водорода, содержит акриловую кислоту и поливинилпирролидон, являющийся матрицей для прививочной полимеризации при образовании адгезионного слоя. Медицинский клей по изобретению характеризуется высокими адгезионными, антисептическими, дезинтоксикационными свойствами.

Медицинский клей для бесшовного соединения биологических тканей, образующий адгезионный слой на основе реакции полимеризации, отличающийся тем, что содержит акриловую кислоту, поливинилпирролидон, являющийся матрицей для прививочной полимеризации при образовании адсорбционного слоя, в качестве инициатора процесса полимеризации используют перекись водорода при следующем соотношении компонентов:
поливинилпирролидон (Mr 20000), г 4 акриловая кислота, мл 1 вода дистиллированная, мл 14