АНТРАНИЛАМИДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ, КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ БОРЬБЫ С НАСЕКОМЫМИ, КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ БОРЬБЫ С БЕСПОЗВОНОЧНЫМИ ВРЕДИТЕЛЯМИ, СПОСОБЫ БОРЬБЫ С НАСЕКОМЫМИ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2006 года по МПК C07D401/04 C07D413/14 A01N43/56 A01P7/04 

Предпосылки изобретения

Данное изобретение относится к некоторым антраниламидам, их N-оксидам, сельскохозяйственно-приемлемым солям и композициям и способам их применения для борьбы с беспозвоночными вредителями, такими как членистоногие (Arthropoda), как в сельском хозяйстве, так и в несельскохозяйственных условиях.

Борьба с беспозвоночными вредителями, такими как членистоногие, является чрезвычайно важной для достижения высокой эффективности возделывания сельскохозяйственных культур. Повреждение беспозвоночными вредителями растущих и хранящихся сельскохозяйственных культур может вызывать значительное снижение продуктивности и тем самым приводить к повышению стоимости для потребителя. Важной является также борьба с беспозвоночными вредителями в лесном хозяйстве, в возделывании тепличных культур, декоративных культур, в выращивании саженцев, в хранении пищевых и волокнистых продуктов, а также вредителями скота, домашнего хозяйства и для общественного здравоохранения и охраны здоровья животных. Многие продукты являются коммерчески доступными для этих целей, но сохраняется потребность в новых соединениях, которые являются более эффективными, менее дорогостоящими, менее токсичными, более безопасными для окружающей среды или имеющими отличающиеся механизмы действия.

В NL 9202078 описаны производные N-ацилантраниловой кислоты формулы i в качестве инсектицидов

где

Х обозначает прямую связь;

Y обозначает Н или С₁-С₆алкил;

Z обозначает NH₂, NH(С₁-С₃алкил) или N(С₁-С₃алкил)₂; и

R¹-R⁹ независимо обозначают Н, галоген, С₁-С₆алкил, фенил, гидрокси, С₁-С₆алкокси или С₁-С₇ацилокси.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к соединению формулы 1, его N-оксиду или сельскохозяйственно приемлемой соли этого соединения

где

R¹ обозначает СН₃, F, Cl или Br;

R² обозначает F, Cl, Br, I или CF₃;

R³ обозначает CF₃, Cl, Br или OCH₂CF₃;

R^4a обозначает С₁-С₄алкил;

R^4b обозначает Н или СН₃ и

R⁵ обозначает Cl или Br.

Данное изобретение относится также к композиции для борьбы с беспозвоночными вредителями, содержащей биологически эффективное количество соединения формулы 1 и по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких разбавителей. Данное изобретение относится также к композиции, содержащей биологически эффективное количество соединения формулы 1 и эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного биологически активного компонента или агента.

Данное изобретение относится также к способу борьбы с беспозвоночными вредителями, предусматривающему контактирование беспозвоночного вредителя или окружающей его среды с биологически эффективным количеством соединения формулы 1 (например, в виде описанной здесь композиции). Данное изобретение относится также к такому способу, в котором беспозвоночного вредителя или окружающую его среду приводят в контакт с биологически эффективным количеством соединения формулы 1 или композиции, содержащей соединение формулы 1 и биологически эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного соединения или агента для уничтожения беспозвоночных вредителей.

Данное изобретение относится также к соединению бензоксазинона формулы 2

где

R¹ обозначает СН₃, F, Cl или Br;

R² обозначает F, Cl, Br, I или CF₃;

R³ обозначает CF₃, Cl, Br или OCH₂CF₃;

R⁵ обозначает Cl или Br;

которое применимо в качестве промежуточного продукта в синтезе для получения соединения формулы 1.

Данное изобретение относится также к соединению пиразолкарбоновой кислоты формулы 4

где

R³ обозначает CF₃, Cl, Br или OCH₂CF₃; и

R⁵ обозначает Cl или Br;

которое применимо в качестве промежуточного продукта в синтезе для получения соединения формулы 1.

Подробное описание изобретения

В приведенных выше перечислениях термин «алкил», используемый отдельно или в составных словах, таких как «алкилтио» или «галогеналкил», обозначает имеющий прямую цепь или разветвленный алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил или различные изомеры бутила. Специалисту в данной области будет понятно, что не все содержащие азот гетероциклы могут образовывать N-оксиды, так как на азоте должна быть доступной неподеленная пара электронов для окисления до оксида; специалисту в данной области будет понятно, какие содержащие азот гетероциклы могут образовывать N-оксиды. Специалисту в данной области будет также понятно, что третичные амины могут образовывать N-оксиды. Синтетические способы для получения N-оксидов гетероциклов и третичных аминов очень хорошо известны специалисту в данной области, в том числе окисление гетероциклов и третичных аминов пероксикислотами, такими как перуксусная и м-хлорпербензойная кислота (MCPBA), пероксид водорода, алкилгидропероксиды, такие как трет-бутилгидропероксид, перборат натрия и диоксираны, такие как диметилдиоксиран. Эти способы получения N-оксидов были подробно описаны и рассмотрены в литературе, см., например: T.L. Gilchrist in Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750, S.V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler and B. Stanovnik in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pp 18-20, A.J. Boulton and A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M.R. Grimmett and B.R.T. Keene in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, pp 149-161, A.R. Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler and B. Stanovnik in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, pp 285-291, A.R. Katritzky and A.J. Boulton, Eds., Academic Press; and G.W.H. Cheeseman and E.S.G. Werstiuk in Advances in Heterocyclic Cheniistly, vol. 22, pp 390-392, A.R. Katritzky and A.J. Boulton, Eds., Academic Press.

Соединения данного изобретения могут существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров. Различные стереоизомеры включают в себя энантиомеры, диастереомеры, атропизомеры и геометрические изомеры. Специалисту в данной области будет понятно, что один стереомер может быть более активным и/или может проявить лучшее действие при обогащении им смеси относительно другого стереоизомера (других стереоизомеров) или при отделении от другого стереоизомера (других стереоизомеров). Кроме того, специалисту в данной области известно, как отделять, обогащать и/или селективно получать указанные стереоизомеры. Таким образом, данное изобретение включает в себя соединения, выбранные из соединений формулы 1, их N-оксидов и сельскохозяйственно приемлемых солей. Соединения данного изобретения могут находиться в виде смеси стереоизомеров, в виде индивидуальных стереоизомеров или в виде оптически активной формы.

Соли соединений данного изобретения включают в себя кислотно-аддитивные соли (соли присоединения) с неорганическими или органическими кислотами, такими как бромистоводородная, хлористоводородная, азотная, фосфорная, серная, уксусная, масляная, фумаровая, молочная, малеиновая, малоновая, щавелевая, пропионовая, салициловая, винная, 4-толуолсульфоновая или валериановая кислоты.

Предпочтительными соединениями по стоимости, легкости синтеза и/или биологической эффективности являются:

Предпочтительные соединения 1: соединения формулы 1, где R^4а обозначает С₁-С₄алкил, а R^4b обозначает Н; или R^4а обозначает СН₃ и R^4b обозначает СН₃.

Предпочтительные соединения 2: предпочтительные соединения 1, где R⁵ обозначает Cl.

Предпочтительные соединения 3: предпочтительные соединения 2, где R^4b обозначает СН₃, СН₂СН₃, СН(СН₃)₂ или С(СН₃)₃.

Предпочтительные соединения 4: предпочтительные соединения 3, где R² обозначает Cl или Br.

Предпочтительные соединения 5: предпочтительные соединения 4, где R¹ обозначает СН₃.

Предпочтительные соединения 6: предпочтительные соединения 4, где R¹ обозначает Cl.

Предпочтительные соединения 7: соединения формулы 1, где R¹ обозначает СН₃, Cl или Br; R² обозначает F, Cl, Br, I или CF₃; R³ обозначает СН₃, Cl или Br; R^4а обозначает С₁-С₄алкил; R^4b обозначает Н и R⁵ обозначает Cl или Br.

Особенно предпочтительным является соединение формулы 1, выбранное из группы, состоящей из:

соединения формулы 1, где R¹ обозначает СН₃, R² обозначает Br, R³ обозначает CF₃, R^4а обозначает CH(CH₃)₂, R^4b обозначает Н и R⁵ обозначает Cl;

соединения формулы 1, где R¹ обозначает СН₃, R² обозначает Br, R³ обозначает CF₃, R^4а обозначает CH₃, R^4b обозначает Н и R⁵ обозначает Cl;

соединения формулы 1, где R¹ обозначает СН₃, R² обозначает Br, R³ обозначает Br, R^4а обозначает CH(СН₃)₂, R^4b обозначает Н и R⁵ обозначает Cl;

соединения формулы 1, где R¹ обозначает СН₃, R² обозначает Br, R³ обозначает Br, R^4а обозначает СН₃, R^4b обозначает Н и R⁵ обозначает Cl;

соединения формулы 1, где R¹ обозначает СН₃, R² обозначает Br, R³ обозначает Cl, R^4а обозначает CH(СН₃)₂, R^4b обозначает Н и R⁵ обозначает Cl;

соединения формулы 1, где R¹ обозначает СН₃, R² обозначает Br, R³ обозначает Cl, R^4а обозначает СН₃, R^4b обозначает Н и R⁵ обозначает Cl;

соединения формулы 1, где R¹ обозначает СН₃, R² обозначает Cl, R³ обозначает СН_3, R^4а обозначает CH(СН₃)₂, R^4b обозначает Н и R⁵ обозначает Cl;

соединения формулы 1, где R¹ обозначает СН₃, R² обозначает Cl, R³ обозначает СН_3, R^4а обозначает СН₃, R^4b обозначает Н и R⁵ обозначает Cl;

соединения формулы 1, где R¹ обозначает СН₃, R² обозначает Cl, R³ обозначает Br_, R^4а обозначает CH(СН₃)₂, R^4b обозначает Н и R⁵ обозначает Cl;

соединения формулы 1, где R¹ обозначает СН₃, R² обозначает Cl, R³ обозначает Br_, R^4а обозначает СН₃, R^4b обозначает Н и R⁵ обозначает Cl;

соединения формулы 1, где R¹ обозначает СН₃, R² обозначает Cl, R³ обозначает Cl_, R^4а обозначает CH(СН₃)₂, R^4b обозначает Н и R⁵ обозначает Cl;

соединения формулы 1, где R¹ обозначает СН₃, R² обозначает Cl, R³ обозначает Cl_, R^4а обозначает СН₃, R^4b обозначает Н и R⁵ обозначает Cl;

соединения формулы 1, где R¹ обозначает СН₃, R² обозначает Cl, R³ обозначает OCH₂CF₃, R^4а обозначает CH(СН₃)₂, R^4b обозначает Н и R⁵ обозначает Cl;

соединения формулы 1, где R¹ обозначает СН₃, R² обозначает Cl, R³ обозначает OCH₂CF₃, R^4а обозначает СН₃, R^4b обозначает Н и R⁵ обозначает Cl;

соединения формулы 1, где R¹ обозначает Cl, R² обозначает Cl, R³ обозначает Br_, R^4а обозначает СН₃, R^4b обозначает Н и R⁵ обозначает Cl;

соединения формулы 1, где R¹ обозначает СН₃, R² обозначает Cl, R³ обозначает OCH₂CF₃, R^4а обозначает СН₃, R^4b обозначает Н и R⁵ обозначает Cl.

Предпочтительные композиции данного изобретения являются композициями, которые содержат приведенные выше предпочтительные соединения. Предпочтительные способы применения являются способами с использованием приведенных выше предпочтительных соединений.

Предпочтительными являются соединения формул 1, 2 и 4, в которых R¹ обозначает СН₃, Cl или Br; R² обозначает F, Cl, Br, I или СН₃; R³ обозначает СН₃, Cl или Br; R^4а обозначает С₁-С₄алкил; R^4b обозначает Н и R⁵ обозначает Cl или Br.

Соединения формулы 1 могут быть получены с использованием одного или нескольких из следующих способов и вариантов, показанных на схемах 1-11. Определения R¹, R², R³, R^4а, R^4b и R⁵ в соединениях формул 1-24 ниже являются такими же, какие определены выше в разделе Сущность изобретения, если нет других указаний.

Соединения формулы 1 могут быть получены реакцией бензоксазинонов формулы 2 с С₁-С₄алкиламинами, как представлено в общем виде на схеме 1.

Схема 1

Эта реакция может протекать в неразбавленном виде или в различных подходящих растворителях, в том числе тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, дихлорметане или хлороформе, с оптимальными температурами в диапазоне от комнатной температуры до температуры дефлегмации (кипения с обратным холодильником) растворителя. Общая реакция бензоксазинонов с аминами для получения антраниламидов хорошо описана в химической литературе. В отношении обзора см. Jakobsen et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103 и цитируемые в этом обзоре ссылки. См. также G.M. Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588.

Бензоксазиноны формулы 2 могут быть получены различными способами. Два способа, которые являются особенно применимыми, подробно описаны на схемах 2-3. На схеме 2 бензоксазинон формулы 2 получают непосредственно связыванием пиразолкарбоновой кислоты формулы 4 с антраниловой кислотой формулы 3.

Схема 2

Она включает в себя последовательное добавление метансульфонилхлорида в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или пиридин, к пиразолкарбоновой кислоте формулы 4 с последующим добавлением антраниловой кислоты формулы 3, с последующим вторым добавлением третичного амина и метансульфонилхлорида. Этот способ обычно дает хорошие выходы бензоксазинона и иллюстрируется более подробно в примере 1.

Схема 3 отображает альтернативное получение бензоксазинонов формулы 2 с использованием связывания хлорангидрида кислоты формулы 6 с ангидридом изатиновой кислоты формулы 5 для получения непосредственно бензоксазинона формулы 2.

Схема 3

Для этой реакции применимы такие растворители, как пиридин или смесь пиридин/ацетонитрил. Хлорангидриды кислот формулы 6 могут быть получены из соответствующих кислот формулы 4 известными способами, такими как хлорирование тионилхлоридом или оксалилхлоридом.

Антраниловые кислоты формулы 3 могут быть получены различными известными способами. Многие из этих соединений являются известными. Как показано на схеме 4, антраниловые кислоты, содержащие в качестве заместителя R² хлор, бром или иод, могут быть получены прямым галогенированием незамещенной антраниловой кислоты формулы 7 N-хлорсукцинимидом (NCS), N-бромсукцинимидом (NBS) или N-иодсукцинимидом (NIS) соответственно в растворителях, таких как N,N-диметилформамид (ДМФ), с получением соответствующей замещенной кислоты формулы 3.

Схема 4

Получение ангидридов изатиновой кислоты формулы 5 может быть выполнено из изатинов формулы 9, как представлено в общем виде на схеме 5.

Схема 5

Изатины формулы 9 могут быть получены из производных анилина формулы 8 согласно описанным в литературе методикам, таким как F.D. Popp, Adv. Heterocycl. Chem. 1975, 18, 1-58 и J.F.M. Da Silva et al., Journal of the Brazilian Society 2001, 12(3), 273-324. Окисление изатина 9 пероксидом водорода обычно дает хорошие выходы соответствующего ангидрида изатиновой кислоты 5 (G. Reissenweber and D. Mangold, Angew. Chem. Int. ed. Engl. 1980, 19, 222-223). ангидриды изатиновой кислоты могут быть также получены из антраниловых кислот 3 посредством многочисленных известных методик, в том числе реакции 3 с фосгеном или эквивалентом фосгена.

Пиразолкарбоновые кислоты формулы 4 могут быть получены по способу, представленному в общем виде на схеме 6.

Схема 6

Реакция пиразола 10 с 2,3-дигалогенпиридином формулы 11 дает хорошие выходы 1-пиридилпиразола 12 с хорошей специфичностью в отношении желаемой региохимии. Металлирование 12 диизопропиламидом лития (LDA) с последующим гашением соли лития диоксидом углерода дает пиразолкарбоновую кислоту формулы 4. Дополнительные детали методик для этого способа приведены в примерах 1, 3 и 5.

Исходные пиразолы 10, где R³ представляет собой СН₃, Cl или Br, являются известными соединениями. Пиразол 10, в котором R³ является СН₃, является коммерчески доступным. Пиразолы 10, в которых R³ является Cl или Br, могут быть получены в соответствии с описанными в литературе методиками (H. Reimlinger and A. Van Overstraeten, Chem. Ber. 1966, 99(10), 3350-7). Применимый альтернативный способ получения 10, в котором R³ представляет собой Cl или Br, изображен на схеме 7.

Схема 7

Металлирование сульфамоилпиразола 13 н-бутиллитием с последующим прямым галогенированием этого аниона либо гексахлорэтаном (если R³ является Cl), либо 1,2-дибромтетрахлорэтаном (если R³ является Br) дает галогенированные производные 14. Удаление сульфамоильной группы трифторуксусной кислотой (ТФУ) при комнатной температуре протекает без затруднений и с хорошим выходом с образованием пиразолов 10, где R³ представляет собой Cl или Br соответственно. Дополнительные экспериментальные подробности для этого способа описаны в примерах 3 и 5.

В качестве альтернативы способу, иллюстрированному на схеме 6, пиразолкарбоновые кислоты формулы 4, где R³ обозначает CF₃, могут быть также получены способом, представленным в общем виде на схеме 8.

Схема 8

Реакция соединения формулы 15, где R⁶ обозначает С₁-С₄алкил, с подходящим основанием в подходящем органическом растворителе дает циклизированный продукт формулы 16 после нейтрализации кислотой, такой как уксусная кислота. Подходящим основанием может быть, например, но без ограничения, гидрид натрия, трет-бутоксид натрия, димсил натрия (диметилсульфоксид натрия) (CH₃S(O)CH₂ ^-Na⁺), карбонаты или гидроксиды щелочных металлов (таких как литий, натрий или калий), фториды или гидроксиды тетраалкил(например, метил, этил или бутил)аммония или 2-трет-бутиламино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфонин. Подходящим органическим растворителем может быть, например, но без ограничения, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, дихлорметан, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид. Реакцию циклизации обычно проводят в диапазоне температур от приблизительно 0 до 120°С. Влияния растворителя, основания, температуры и времени добавления являются взаимозависимыми, и выбор условий реакции является важным для минимизации образования побочных продуктов. Предпочтительным основанием является тетрабутиламмонийфторид.

Дегидратация соединения формулы 16 с получением соединения формулы 17 с последующим превращением функциональной группы эфира карбоновой кислоты в функциональную группу карбоновой кислоты дает соединение формулы 4. Дегидратацию выполняют обработкой каталитическим количеством подходящей кислоты. Этой каталитической кислотой может быть, например, но без ограничения, серная кислота. Реакцию обычно проводят с использованием органического растворителя. Как должно быть понятно специалисту в данной области, реакции дегидратации могут проводиться в широком разнообразии растворителей в диапазоне температур обычно между приблизительно 0 и 200°С, более предпочтительно между приблизительно 0 и 100°С. Для дегидратации в способе схемы 8 предпочтительными являются растворитель, содержащий уксусную кислоту, и температуры около 65°С. Соединения эфиров карбоновых кислот могут быть превращены в соединения карбоновых кислот многочисленными способами, в том числе нуклеофильным расщеплением при безводных условиях или гидролитическими способами, включающими в себя применение либо кислот, либо оснований (см. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp. 224-269 в отношении обзора способов). Для способа схемы 8 предпочтительными являются катализируемые основанием гидролитические способы. Подходящие основания включают в себя гидроксиды щелочных металлов (таких как литий, натрий или калий). Например, эфир может быть растворен в смеси воды и спирта, такого как этанол. После обработки гидроксидом натрия или гидроксидом калия эфир омыляется с образованием натриевой или калиевой соли карбоновой кислоты. Подкисление сильной кислотой, такой как хлористоводородная кислота или серная кислота, дает карбоновую кислоту формулы 4. Эта карбоновая кислота может быть выделена способами, известными специалистам в данной области, в том числе кристаллизацией, экстракцией и дистилляцией.

Соединения формулы 15 могут быть получены по способу, представленному в общем виде на схеме 9.

Схема 9

где R³ обозначает CF₃ и R⁶ обозначает С₁-С₄алкил.

Обработка соединения гидразина формулы 18 кетоном формулы 19 в растворителе, таком как вода, метанол или уксусная кислота, дает гидразон формулы 20. Специалисту в данной области должно быть понятно, что эта реакция может требовать катализа выбранной кислотой и может также требовать повышенных температур в зависимости от характера молекулярного замещения гидразона формулы 20. Реакция гидразона формулы 20 с соединением формулы 21 в подходящем органическом растворителе, таком как, например, но без ограничения, дихлорметан или тетрагидрофуран, в присутствии акцептора кислоты, такого как триэтиламин, дает соединение формулы 15. Эту реакцию обычно проводят при температуре между приблизительно 0 и 100°С. Дополнительные экспериментальные подробности для способа схемы 9 иллюстрируются в примере 7. Соединения гидразина формулы 18 могут быть получены стандартными способами, такими как контактирование соответствующего галогенсодержащего соединения формулы 11 с гидразином.

В качестве альтернативы способу, иллюстрированному на схеме 6, пиразолкарбоновые кислоты формулы 4, в которых R³ представляет собой Cl или Br, могут быть также получены по способу, представленному в общем виде на схеме 10.

Схема 10

где R⁶ представляет С₁-С₄алкил.

Окисление соединения формулы 22, необязательно в присутствии кислоты, с получением соединения формулы 17 с последующим превращением функциональной группы эфира карбоновой кислоты в группу карбоновой кислоты обеспечивает соединение формулы 4. Окислительным агентом может быть пероксид водорода, органические пероксиды, персульфат калия, персульфат натрия, персульфат аммония, моноперсульфат калия (например, Oxone®) или перманганат калия. Для получения полного превращения должен использоваться по меньшей мере один эквивалент окислительного агента относительно соединения формулы 22, предпочтительно между приблизительно одним и двумя эквивалентами. Это окисление обычно проводят в присутствии растворителя. Растворителем может быть эфир, такой как тетрагидрофуран, п-диоксан и т.п., органический эфир, такой как этилацетат, диметилкарбонат и т.п., или полярный апротонный органический растворитель, такой как N,N-диметилформамид, ацетонитрил и т.п. Кислоты, пригодные для применения на стадии окисления, включают в себя неорганические кислоты, такие как серная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органические кислоты, такие как уксусная кислота, бензойная кислота и т.п. Кислота, когда она используется, должна применяться в количестве, большем, чем 0,1 эквивалента относительно соединения формулы 22. Для получения полного превращения могут быть использованы один-пять эквивалентов кислоты. Предпочтительным окислителем является персульфат калия, и окисление предпочтительно проводят в присутствии серной кислоты. Реакция может проводиться смешиванием соединения формулы 22 в желаемом растворителе и, если используется кислота, в кислоте. Затем может быть добавлен окислитель с подходящей скоростью. Температуру реакции обычно варьируют от низкой температуры, такой как приблизительно 0°С, до точки кипения растворителя для получения приемлемой скорости реакции для завершения реакции в пределах, предпочтительно, менее 8 часов. Желаемый продукт, соединение формулы 17, может быть выделен способами, известными специалистам в данной области, в том числе кристаллизацией, экстракцией и дистилляцией. Способы, подходящие для превращения эфира формулы 17 в карбоновую кислоту формулы 4, уже описаны для схемы 8. Дополнительные экспериментальные подробности для способа схемы 10 иллюстрируются в примерах 8 и 9.

Соединения формулы 22 могут быть получены из соответствующих соединений формулы 23, как показано на схеме 11.

Схема 11

где R⁶ представляет С₁-С₄алкил.

Обработка соединения формулы 23 галогенирующим реагентом, обычно в присутствии растворителя, дает соответствующее галогенсодержащее соединение формулы 22. Галогенирующие реагенты, которые могут быть использованы, включают в себя оксигалогениды фосфора, тригалогениды фосфора, пентагалогениды фосфора, тионилхлорид, дигалогентриалкилфосфораны, дигалогендифенилфосфораны, оксалилхлорид и фосген. Предпочтительными являются оксигалогениды фосфора и пентагалогениды фосфора. Для получения полного превращения должны использоваться по меньшей мере 0,33 эквивалента оксигалогенида фосфора относительно соединения формулы 23, предпочтительно между приблизительно 0,33 и 1,2 эквивалента. Для получения полного превращения должны использоваться по меньшей мере 0,20 эквивалента пентагалогенида фосфора относительно соединения формулы 23, предпочтительно между приблизительно 0,20 и 1,0 эквивалентом. Соединения формулы 23, в которых R⁶ обозначает С₁-С₄алкил, являются предпочтительными для этой реакции. Типичные растворители для этого галогенирования включают в себя галогенированные алканы, такие как дихлорметан, хлороформ, хлорбутан и т.п., ароматические растворители, такие как бензол, ксилол, хлорбензол и т.п., эфиры, такие как тетрагидрофуран, п-диоксан, диэтиловый эфир и т.п., и полярные апротонные растворители, такие как ацетонитрил, N,N-диметилформамид и т.п. Необязательно, может быть добавлено органическое основание, такое как триэтиламин, пиридин, N,N-диметиланилин или т.п. Необязательно, может быть также добавлен катализатор, такой как N,N-диметилформамид. Предпочтительным является процесс, в котором растворителем является ацетонитрил, а основание отсутствует. Обычно ни основание, ни катализатор не требуются, когда в качестве растворителя используют ацетонитрил. Предпочтительную реакцию проводят смешиванием соединения формулы 23 в ацетонитриле. Затем добавляют галогенирующий реагент в течение удобного времени, и затем эту смесь выдерживают при желаемой температуре, пока реакция не завершится. Температура реакции обычно находится в диапазоне между 20°С и точкой кипения ацетонитрила, и время реакции обычно меньше, чем 2 часа. Затем реакционную массу нейтрализуют неорганическим основанием, таким как бикарбонат натрия, гидроксид натрия и т.п., или органическим основанием, таким как ацетат натрия. Желаемый продукт, соединение формулы 22, может быть выделен способами, известными специалистам в данной области, в том числе кристаллизацией, экстракцией и дистилляцией.

Альтернативно, соединения формулы 22, где R³ обозначает Br или Cl, могут быть получены обработкой соответствующих соединений формулы 22, где R³ обозначает отличающийся галоген (например, Cl для получения формулы 22, где R³ обозначает Br) или сульфонатную группу, такую как п-толуолсульфонат, бензолсульфонат и метансульфонат, бромидом водорода или хлоридом водорода соответственно. При помощи этого способа заместитель галоген или сульфонат R³ в исходном соединении формулы 22 заменяется Br или Cl из бромида водорода или хлорида водорода соответственно. Эту реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как дибромметан, дихлорметан или ацетонитрил. Реакцию можно проводить примерно при атмосферном давлении или при более высоком давлении, чем атмосферное давление, в автоклаве. Когда R³ в исходном соединении формулы 22 является галогеном, таким как Cl, реакцию предпочтительно проводят таким образом, что галогенид водорода, генерируемый из этой реакции, удаляют с использованием барботера или другими подходящими средствами. Реакцию можно проводить при температуре между приблизительно 0 и 100°С, наиболее предпочтительно при температуре около температуры окружающей среды (например, при приблизительно 10-40^оС) и, более предпочтительно, между приблизительно 20 и 30°С. Добавление в качестве катализатора кислоты Льюиса (такой как трибромид алюминия, для получения соединения формулы 22, где R³ является Br) может способствовать этой реакции. Продукт формулы 22 выделяют обычными способами, известными специалистам в данной области, в том числе экстракцией, дистилляцией и кристаллизацией. Дополнительные подробности для этого способа иллюстрируются в примере 10.

Исходные соединения формулы 22, где R³ обозначает Cl или Br, могут быть получены обработкой соответствующих соединений формулы 23, как уже описано. Исходные соединения формулы 22, где R³ обозначает сульфонатную группу, могут быть также получены из соответствующих соединений формулы 23 стандартными способами, такими как обработка сульфонилхлоридом (например, п-толуолсульфонилхлоридом) и основанием, таким как третичный амин (например, триэтиламин) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан; дополнительные подробности для этого способа иллюстрируются в примере 11.

В качестве альтернативы способу, иллюстрированному на схеме 6, пиразолкарбоновые кислоты формулы 4, где R³ обозначает OCH₂CF₃, могут быть также получены по способу, представленному в общем виде на схеме 12.

Схема 12

где R⁶ обозначает С₁-С₄алкил и Х обозначает уходящую (отщепляемую) группу.

В этом способе вместо галогенирования, показанного на схеме 11, соединение формулы 23 окисляют до соединения формулы 17а. Условия реакции для этого окисления уже описаны для превращения соединения формулы 22 в соединение формулы 17 на схеме 10.

Затем соединение формулы 17а алкилируют с образованием соединения формулы 17b контактированием с алкилирующим агентом СН₃СН₂Х (24) в присутствии основания. В алкилирующем агенте 24 Х обозначает уходящую группу нуклеофильной реакции, такую как галоген (например, Br, I), OS(O)₂CH₃ (метансульфонат), OS(O)₂CF₃, OS(O)₂Ph-p-CH₃ (п-толуолсульфонат) и т.п.; хорошо действует метансульфонат. Эту реакцию проводят в присутствии по меньшей мере одного эквивалента основания. Подходящие основания включают в себя неорганические основания, такие как карбонаты и гидроксиды щелочных металлов (таких как литий, натрий или калий), и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. Реакцию обычно проводят в растворителе, который может содержать спирты, такие как метанол и этанол, галогенированные алканы, такие как дихлорметан, ароматические растворители, такие как бензол, толуол и хлорбензол, эфиры, такие как тетрагидрофуран, и полярные апротонные растворители, такие как ацетонитрил, N,N-диметилформамид и т.п. Спирты и полярные апротонные растворители являются предпочтительными для применения с неорганическими основаниями. Предпочтительными являются карбонат калия в качестве основания и ацетонитрил в качестве растворителя. Реакцию обычно проводят при температуре между приблизительно 0 и 150°С, наиболее часто между температурой окружающей среды и 100°С. Продукт формулы 17b может быть выделен общепринятыми способами, такими как экстракция. Затем эфир формулы 17b превращают в карбоновую кислоту формулы 4 способами, уже описанными для превращения соединения формулы 17 в соединение формулы 4 на схеме 8. Дополнительные подробности для способа схемы 12 иллюстрируются в примере 12.

Соединения формулы 23 могут быть получены из соединений формулы 18, как представлено в общем виде на схеме 13.

Схема 13

где R⁶ обозначает С₁-С₄алкил.

В этом способе соединение гидразина формулы 18 контактируют с соединением формулы 25 (фумаратным эфиром или малеатным эфиром или может быть использована их смесь) в присутствии основания и растворителя. Основанием является обычно соль алкоксида металла, такая как метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид лития и т.п. Следует использовать больше, чем 0,5 эквивалента основания относительно соединения формулы 18, предпочтительно между 0,9 и 1,3 эквивалента. Следует использовать больше, чем 1,0 эквивалент соединения формулы 25, предпочтительно между 1,0 и 1,3 эквивалента. Могут быть использованы полярные протонные и полярные апротонные органические растворители, такие как спирты, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п. Предпочтительными растворителями являются спирты, такие как метанол и этанол. Особенно предпочтительно, чтобы спирт был тем же самым спиртом, которым разбавляют фумаратный или малеатный эфир и алкоксидное основание. Реакцию обычно проводят смешиванием соединения формулы 18 и основания в растворителе. Эта смесь может быть нагрета или охлаждена до желаемой температуры, и соединение формулы 25 добавляют в течение некоторого периода времени. Обычно температуры реакции находятся в диапазоне между 0°С и точкой кипения используемого растворителя. Реакцию можно проводить при давлении, более высоком, чем атмосферное давление, для увеличения точки кипения растворителя. Обычно предпочтительными являются температуры между приблизительно 30 и 90°С. Время добавления может быть настолько быстрым, насколько это позволяет теплопередача. Типичные периоды добавления находятся между 1 минутой и 2 часами. Оптимальные температура реакции и время добавления варьируются в зависимости от конкретных соединений формулы 18 и формулы 25. После добавления реакционная смесь может быть выдержана в течение некоторого времени при температуре реакции. В зависимости от температуры реакции требуемое время выдерживания может быть от 0 до 2 часов. Обычные периоды выдерживания равны 10-60 минутам. Затем масса реакции может быть подкислена добавлением органической кислоты, такой как уксусная кислота и т.п., или неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота и т.п. В зависимости от условий реакции и способов выделения группа -СО₂R⁶ на соединении формулы 23 может гидролизоваться до -СО₂Н; например, такому гидролизу может способствовать присутствие воды в реакционной смеси. Если образуется карбоновая кислота (-СО₂Н), она может быть превращена обратно в -СО₂R⁶, где R⁶ обозначает С₁-С₄алкил, с использованием способов этерификации, хорошо известных в данной области. Желаемый продукт, соединение формулы 23, может быть выделен способами, известными специалистам в данной области, такими как кристаллизация, экстракция или дистилляция.

Понятно, что некоторые реагенты и условия реакции, описанные выше, для получения соединений формулы 1, могут не быть совместимыми с некоторыми функциональными группами в промежуточных продуктах. В этих случаях включение последовательностей реакций введения/снятия защиты или взаимопревращений функциональной группы в этот синтез будет способствовать получению желаемых продуктов. Применение и выбор защитных групп будут очевидными специалисту в области химического синтеза (см., например, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd ed., John Wiley: New York, 1991). Специалисту в данной области должно быть понятно, что, в некоторых случаях, после введения конкретного реагента, как это изображено на любой отдельной схеме, может быть необходимым выполнение дополнительных рутинных синтетических стадий, не описанных подробно, для завершения синтеза соединений формулы 1. Специалисту в данной области будет также понятно, что может быть необходимым выполнение комбинации стадий, иллюстрированных в приведенных выше схемах, в другом порядке, чем порядок, подразумеваемый конкретной последовательностью реакций, представленных для получения соединений формулы 1.

Авторы данного изобретения считают, что специалист в данной области, используя предшествующее описание, сможет использовать данное изобретение в его наибольшей степени. Таким образом, следующие далее примеры должны рассматриваться лишь как иллюстративные, но не как ограничивающие каким бы то ни было образом это описание. Стадии в следующих примерах иллюстрируют методику для каждой стадии в общем синтетическом превращении, и исходный материал для каждой стадии может не быть обязательно полученным в конкретном препаративном опыте, методика которого описана в других примерах или стадиях. Приводятся проценты по весу (мас.%), за исключением процентов для хроматографических смесей растворителей или особо оговоренных случаев. Части и проценты для хроматографических смесей растворителей приводятся по объему, если нет других указаний. ¹Н-ЯМР-спектры даются в м.д. в направлении слабого поля от тетраметилсилана; "с" означает синглет, "д" означает дублет, "т" означает триплет, "к" означает квартет, "м" означает мультиплет, "дд" означает дублет дублетов, "дт" означает дублет триплетов и "шир.с" означает широкий синглет.

ПРИМЕР 1

Получение N-[4-хлор-2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид

Стадия А: Получение 2-амино-3-метил-5-хлорбензойной кислоты

К раствору 2-амино-3-метилбензойной кислоты (Aldrich, 15,0 г, 99,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (13,3 г, 99,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 30 минут. Нагревание прекращали, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли на ночь. Затем реакционную смесь медленно выливали в смесь воды со льдом (250 мл) для осаждения белого твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывали и промывали четыре раза водой и затем растворяли в этилацетате (900 мл). Этилацетатный раствор сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество промывали эфиром с получением желаемого промежуточного продукта в виде белого твердого вещества (13,9 г).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,11 (с, 3H), 7,22 (с, 1H), 7,55 (с, 1H).

Стадия В: Получение 3-хлор-2-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]пиридина

К смеси 2,3-дихлорпиридина (99,0 г, 0,67 моль) и 3-(трифторметил)пиразола (83 г, 0,61 моль) в сухом N,N-диметилформамиде (300 мл) добавляли карбонат калия (166,0 г, 1,2 моль) и затем реакционную смесь нагревали до 110-125°С в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали до 100°С и фильтровали через диатомовый фильтрующий слой Celite® для удаления твердых веществ. N,N-диметилформамид и избыток дихлорпиридина удаляли перегонкой при атмосферном давлении. Перегонка продукта при пониженном давлении (т.кип. 139-141°С, 7 мм) давала желаемый промежуточный продукт в виде прозрачного желтого масла (113,4 г).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 6,78 (с, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,15 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н).

Стадия С: Получение 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

К раствору 3-хлор-2-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]пиридина (т.е. продукта пиразола из стадии В) (105,0 г, 425 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (700 мл) при -75°С добавляли через канюлю раствор (-30°С) диизопропиламида лития (425 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (300 мл). Темно-красный раствор перемешивали в течение 15 минут, после чего диоксид углерода барботировали через раствор при -63°С, пока раствор не становился бледно-желтым и не прекращалось выделение тепла. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 20 минут и затем гасили водой (20 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь распределяли между эфиром и 0,5 н. раствором гидроксида натрия. Водные экстракты промывали эфиром (3х), фильтровали через диатомовый фильтрующий слой Celite® для удаления оставшихся твердых веществ и затем подкисляли до рН приблизительно 4, причем при этом рН образовывалось оранжевое масло. Водную смесь перемешивали энергично и добавляли дополнительное количество кислоты для снижения рН до 2,5-3. Оранжевое масло застывало в гранулированное твердое вещество, которое фильтровали, промывали последовательно водой и 1 н. хлористоводородной кислотой и сушили в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества не совсем белого цвета (130 г). (Продукт из другого опыта по той же методике плавился при 175-176°С).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,61 (с, 1H), 7,76 (дд, 1H), 8,31 (д, 1H), 8,60(д, 1Н).

Стадия D: Получение 6-хлор-2-[1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она

К раствору метансульфонилхлорида (2,2 мл, 28,3 ммоль) в ацетонитриле (75 мл) добавляли по каплям смесь 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (т.е. продукта карбоновой кислоты стадии С) (7,5 г, 27,0 ммоль) и триэтиламин (3,75 мл, 27,0 ммоль) в ацетонитриле (75 мл) при 0-5°С. Затем температуру реакции поддерживали при 0°С на протяжении последовательного добавления реагентов. После перемешивания в течение 20 минут добавляли 2-амино-3-метил-5-хлорбензойную кислоту (т.е. продукт из стадии А) (5,1 г, 27,0 ммоль) и перемешивание продолжали в течение дополнительных 5 минут. Затем добавляли по каплям раствор триэтиламина (7,5 мл, 54,0 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут с последующим добавлением метансульфонилхлорида (2,2 мл, 28,3 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем к осадку 5,8 г желтого твердого вещества добавляли приблизительно 75 мл воды. Дополнительное количество 1 г продукта выделяли экстракцией из фильтрата с получением всего 6,8 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,83 (с, 3H), 7,50 (с, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,99 (м, 2H), 8,58 (д, 1H).

Стадия Е: Получение N-[4-хлор-2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксиамида

К раствору 6-хлор-2-[1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она (т.е. продукта бензоксазинона стадии D) (5,0 г, 11,3 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл) добавляли по каплям изопропиламин (2,9 мл, 34,0 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали до растворения всех твердых веществ и перемешивали дополнительно в течение пяти минут, причем в этой временной точке тонкослойная хроматография подтвердила завершение реакции. Растворитель тетрагидрофуран выпаривали при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле с последующим растиранием со смесью эфир/гексан и получением указанного в заголовке соединения, соединения данного изобретения, в виде твердого вещества (4,6 г), плавящегося при 195-196°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,21 (д, 6H), 2,17 (с, 3H), 4,16 (м, 1H), 5,95 (уш.д, 1H), 7,1-7,3 (м, 2H), 7,39 (с, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,84 (д, 1H), 8,50 (д, 1H), 10,24 (уш.с, 1H).

ПРИМЕР 2

Получение N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

К раствору 6-хлор-2-[1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она (т.е. продукта бензоксазинона примера 1, стадии D) (4,50 г, 10,18 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ; 70 мл) добавляли метиламин (2,0 М раствор в ТГФ, 15 мл, 30,0 ммоль) по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Растворитель тетрагидрофуран выпаривали при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле с получением 4,09 г указанного в заголовке соединения, соединения данного изобретения, в виде белого твердого вещества, плавящегося при 185-186°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,17 (с, 3H), 2,65 (д, 3H), 7,35 (д, 1H), 7,46 (дд, 1H), 7,65 (дд, 1H), 7,74 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,35 (уш.кв, 1H), 8,74 (д, 1H), 10,39 (с, 1H).

ПРИМЕР 3

Получение 3-хлор-N-[4-хлор-2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Стадия А: Получение 3-хлор-N,N-диметил-1Н-пиразол-1-сульфонамида

К раствору N-диметилсульфамоилпиразола (188,0 г, 1,07 моль) в сухом тетрагидрофуране (1500 мл) при -78°С добавляли по каплям раствор 2,5 М н-бутиллития (472 мл, 1,18 моль) в гексане при поддержании температуры ниже -65°С. После завершения добавления реакционную смесь поддерживали при -78°С в течение дополнительных 45 минут, после чего добавляли по каплям раствор гексахлорэтана (279 г, 1,18 моль) в тетрагидрофуране (120 мл). Реакционную смесь поддерживали при -78°С в течение часа, нагревали до -20°С и затем гасили водой (1 л). Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (4х500 мл); органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт дополнительно очищали хроматографией на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента и получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (160 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,07 (д, 6H), 6,33 (с, 1H), 7,61 (с, 1H).

Стадия В: Получение 3-хлорпиразола

К трифторуксусной кислоте (290 мл) добавляли по каплям 3-хлор-N,N-диметил-1Н-пиразол-1-сульфонамид (т.е. продукт хлорпиразола стадии А) (160 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в гексан, нерастворимые твердые вещества отфильтровывали и гексан концентрировали с получением неочищенного продукта в виде масла. Неочищенный продукт дополнительно очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси эфир/гексан (40:60) в качестве элюента и получением указанного в заголовке продукта в виде желтого масла (64,44 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 6,39 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 9,6 (уш.с, 1H).

Стадия С: Получение 3-хлор-2-(3-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридина

К смеси 2,3-дихлорпиридина (92,60 г, 0,629 моль) и 3-хлорпиразола (т.е. продукта стадии В) (64,44 г, 0,629 моль) в N,N-диметилформамида (400 мл) добавляли карбонат калия (147,78 г, 1,06 моль) и затем реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 36 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в ледяную воду. Осадившиеся твердые вещества отфильтровывали и промывали водой. Твердый отфильтрованный осадок растворяли в этилацетате, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенное твердое вещество хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 20% этилацетат/гексан в качестве элюента и получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (39,75 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 6,43 (с, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,90 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,41 (д, 1H).

Стадия D: Получение 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

К раствору 3-хлор-2-(3-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридина (т.е. продукта пиразола стадии С) (39,75 г, 186 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (400 мл) при -78°С добавляли по каплям раствор 2,0 М диизопропиламида лития (93 мл, 186 ммоль) в тетрагидрофуране. Через раствор янтарного цвета барботировали диоксид углерода в течение 14 минут, после чего этот раствор становился бледно-коричневато-желтым. Реакционную смесь подщелачивали 1 н. раствором гидроксида натрия и экстрагировали эфиром (2 х 500 мл). Водные экстракты подкисляли 6 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом (3 х 500 мл). Этилацетатные экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (42,96 г). (Продукт из другого опыта по той же методике плавился при 198-199°С).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 6,99 (с, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,51 (д, 1H).

Стадия Е: Получение 6-хлор-2-[3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она

К раствору метансульфонилхлорида (6,96 г, 61,06 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли по каплям смесь 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (т.е. продукта карбоновой кислоты стадии D) (15,0 г, 58,16 ммоль) и триэтиламин (5,88 г, 58,16 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) при -5°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Затем добавляли 2-амино-3-метил-5-хлорбензойной кислоты (т.е. продукта из примера 1, стадии А) (10,79 г, 58,16 ммоль) и перемешивание продолжали в течение дополнительных 10 минут. Затем добавляли по каплям раствор триэтиламина (11,77 г, 116,5 ммоль) в ацетонитриле при поддержании температуры ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 минут при 0°С и затем добавляли метансульфонилхлорид (6,96 г, 61,06 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (9,1 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,81 (с, 3H), 7,16 (с, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,56 (д, 1H).

Стадия F: Получение 3-хлор-N-[4-хлор-2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

К раствору 6-хлор-2-[3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она (например, продукта бензоксазинона стадии Е) (6,21 г, 15,21 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли изопропиламин (4,23 г, 72,74 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали до 60°С, перемешивали в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель тетрагидрофуран выпаривали при пониженном давлении и оставщееся твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения, соединения данного изобретения, в виде белого твердого вещества (5,05 г), плавящегося при 173-175°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (д, 6H), 2,18 (с, 3H), 4,21 (м, 1H), 5,97 (д, 1H), 7,01 (м, 1H) 7,20 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 10,15 (уш.с, 1H).

ПРИМЕР 4

Получение 3-хлор-N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

К раствору 6-хлор-2-[3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она (т.е. продукта бензоксазинона примера 3, стадии Е) (6,32 г, 15,47 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли метиламин (2,0 М раствор в ТГФ, 38 мл, 77,38 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°С, перемешивали в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель тетрагидрофуран выпаривали при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения, соединения данного изобретения, в виде белого твердого вещества (4,57 г), плавящегося при 225-226°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,15 (с, 3H), 2,93 (с, 3H), 6,21 (д, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,83 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 10,08 (уш.с, 1H).

ПРИМЕР 5

Получение 3-бром-N-[4-хлор-2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Стадия А: Получение 3-бром-N,N-диметил-1Н-пиразол-1-сульфонамида

К раствору N-диметилсульфамоилпиразола (44,0 г, 0,251 моль) в сухом тетрагидрофуране (500 мл) при -78°С добавляли по каплям раствор н-бутиллития (2,5 М в гексане, 105,5 мл, 0,264 моль) при поддержании температуры ниже -60°С. Густое твердое вещество образовывалось во время добавления. После завершения добавления реакционную смесь выдерживали в течение дополнительных 15 минут, после чего добавляли по каплям раствор 1,2-дибромтетрахлорэтана (90 г, 0,276 моль) в тетрагидрофуране (150 мл) при поддержании температуры ниже -70°С. Реакционная смесь приобретала оранжевый цвет и становилась прозрачной; перемешивание продолжали в течение дополнительных 15 минут. Баню -78°С удаляли и реакцию гасили водой (600 мл). Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (4х) и органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт дополнительно очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид-гексан (50:50) в качестве элюента и получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного бесцветного масла (57,04 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,07 (д, 6H), 6,44 (м, 1H), 7,62 (м, 1H).

Стадия В: Получение 3-бромпиразола

К трифторуксусной кислоте (70 мл) медленно добавляли 3-бром-N,N-диметил-1Н-пиразол-1-сульфонамид (т.е. продукт бромпиразола стадии А) (57,04 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в гексан, нерастворимые твердые вещества отфильтровывали и гексан выпаривали с получением неочищенного продукта в виде масла. Неочищенный продукт дополнительно очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/дихлорметан (10:90) в качестве элюента и получением масла. Это масло помещали в дихлорметан, нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали метиленхлоридом (3х), сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (25,9 г), т.пл. 61-64°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 6,37 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 12,4 (уш.с, 1H).

Стадия С: Получение 2-(3-бром-1Н-пиразол-1-ил)-3-хлорпиридина

К смеси 2,3-дихлорпиридина (27,4 г, 185 ммоль) и 3-бромпиразола (т.е. продукта стадии В) (25,4 г, 176 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (88 мл) добавляли карбонат калия (48,6 г, 352 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 125°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду (800 мл). Образовывался осадок. Осажденные твердые вещества перемешивали в течение 1,5 часов, фильтровали и промывали водой (2 х 100 мл). Твердый фильтровальный осадок помещали в метиленхлорид и промывали последовательно водой, 1 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Затем органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 39,9 г розового твердого вещества. Неочищенное твердое вещество суспендировали в гексане и перемешивали энергично в течение 1 часа. Твердые вещества фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка не совсем белого цвета (30,4 г), который имел чистоту >94% согласно ЯМР. Этот материал использовали без дополнительной очистки на стадии D.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 6,52 (с, 1H), 7,30 (дд, 1H), 7,92 (д, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,43 (д, 1H).

Стадия D: Получение 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

К раствору 2-(3-бром-1Н-пиразол-1-ил)-3-хлорпиридина (т.е. продукта пиразола стадии С) (30,4 г, 118 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (250 мл) при -76°С добавляли по каплям раствор диизопропиламида лития (118 ммоль) в тетрагидрофуране при такой скорости, чтобы поддерживалась температура ниже -71°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при -76°С и затем диоксид углерода барботировали через нее в течение 10 минут, что вызывало нагревание до -57°С. Реакционную смесь нагревали до -20°С и реакцию гасили водой. Реакционную смесь концентрировали и затем помещали в воду (1 л) и эфир (500 мл) и затем добавляли водный раствор гидроксида натрия (1 н. 20 мл). Водные экстракты промывали эфиром и подкисляли хлористоводородной кислотой. Осадившиеся твердые вещества фильтровали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (27,7 г). (Продукт из другого опыта по той же методике плавился при 200-201°С).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,25 (с, 1H), 7,68 (дд, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,56 (д, 1H).

Стадия Е: Получение 2-[3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]-6-хлор-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она

Методику, аналогичную методике примера 1, стадии Е, использовали для превращения 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (т.е. продукта пиразолкарбоновой кислоты примера 5, стадии D) (1,5 г, 4,96 ммоль) и 2-амино-3-метил-5-хлорбензойной кислоты (т.е. продукта примера 1, стадии А) (0,92 г, 4,96 ммоль) в указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (1,21 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,01,(с, 3H), 7,29 (с, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,04 (м, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,26 (д, 1H).

Стадия F: Получение 3-бром-N-[4-хлор-2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

К раствору 2-[3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]-6-хлор-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она (т.е. продукта бензоксазинона стадии Е) (0,20 г, 0,44 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли изопропиламин (0,122 мл, 1,42 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 90 минут и затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель тетрагидрофуран выпаривали при пониженном давлении, и оставшееся твердое вещество растирали с эфиром, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения, соединения данного изобретения, в виде твердого вещества (150 мг), т.пл. 159-161°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (д, 6H), 2,19 (с, 3H), 4,21 (м, 1H), 5,99 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,39 (м, 1H), 7,82 (д, 1H), 8,41 (д, 1H).

ПРИМЕР 6

Получение 3-бром-N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

К раствору 2-[3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]-6-хлор-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она (т.е. продукту бензоксазинона примера 5, стадии Е) (0,20 г, 0,44 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли метиламин (2,0 М раствор в ТГФ, 0,514 мл, 1,02 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 90 минут и затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель тетрагидрофуран выпаривали при пониженном давлении и оставшееся вещество растирали с эфиром, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения, соединения данного изобретения, в виде твердого вещества (40 мг), т.пл. 162-164°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,18 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 6,21 (м, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,24 (м, 2H), 7,39 (м, 1H), 7,80 (д, 1H), 8,45 (д, 1H).

Следующий пример 7 иллюстрирует альтернативное получение 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты, которая может быть использована для получения, например, N-[4-хлор-2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида и N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида с использованием дополнительных стадий, иллюстрированных в примерах 1 и 2.

ПРИМЕР 7

Получение 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Стадия А: Получение (2,2,2-трифтор-1-метилэтилиден)гидразона 3-хлор-2(1Н)-пиридинона

1,1,1-трифторацетон (7,80 г, 69,6 ммоль) добавляли к гидразону 3-хлор-2(1Н)пиридинона (альтернативно называемого (3-хлорпиридин-2-ил)гидразином) (10 г, 69,7 ммоль) при 20-25°С. После завершения добавления смесь перемешивали в течение приблизительно 10 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении и смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой сушили и упаривали. Хроматография на силикагеле (с элюцией этилацетатом) давала продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета (11 г, выход 66%), т.пл. 64-64,5°С (после кристаллизации из смеси этилацетат/гексаны).

ИК (нуйол) ν 1629, 1590, 1518, 1403, 1365, 1309, 1240, 1196, 1158, 1100, 1032, 992, 800 см^-1.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,12 (с, 3H), 6,91-6,86 (м, 1H), 7,64-7,61 (м, 1H), 8,33-8,32 (м, 2H).

МС m/z 237 (М⁺).

Стадия В: Получение (3-хлор-2-пиридинил)(2,2,2-трифтор-1-метилэтилиден)гидразида этилгидроэтандиоата (альтернативно называемого (3-хлор-2-пиридинил)(2,2,2-трифтор-1-метилэтилиден)гидразином этилгидроэтандиоата)

Триэтиламин (20,81 г, 0,206 моль) добавляли к (2,2,2-трифтор-1-метилэтилиден)гидразону 3-хлор-2(1Н)-пиридинона (т.е. продукту стадии А) (32,63 г, 0,137 моль) в дихлорметане (68 мл) при 0°С. К этой смеси добавляли по каплям этилхлороксоацетат (18,75 г, 0,137 моль) в дихлорметане (69 мл) при 0°С. Смеси давали нагреваться до 25°С на протяжении приблизительно 2 часов. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям дополнительную порцию этилхлороксоацетата (3,75 г, 27,47 ммоль) в дихлорметане (14 мл). Спустя приблизительно еще один час, смесь разбавляли дихлорметаном (приблизительно 450 мл) и смесь промывали водой (2 х 150 мл). Органический слой сушили и упаривали. Хроматография на силикагеле (с элюцией смесью 1:1 этилацетат-гексаны) давала продукт в виде твердого вещества (42,06 г, выход 90%), т.пл. 73,0-73,5°С (после кристаллизации из смеси этилацетат/гексаны).

ИК (нуйол) ν 1751, 1720, 1664, 1572, 1417, 1361, 1330, 1202, 1214, 1184, 1137, 1110, 1004, 1043, 1013, 942, 807, 836 см^-1.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆ 115°C) 1,19 (т, 3H), 1,72 (уш.с, 3H), 4,25 (кв, 2H), 7,65 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 8,55 (д, J=3,6 Гц, 1H).

МС m/z 337 (М⁺).

Стадия С: Получение этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-5-гидрокси-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

(3-хлор-2-пиридинил)(2,2,2-трифтор-1-метилэтилиден)гидразид этилгидроэтандиоата (т.е. продукт стадии В) (5 г, 14,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (25 мл) добавляли к гидрату тетрабутиламмонийфторида (10 г) в диметилсульфоксиде (25 мл) в течение 8 часов. После завершения добавления смесь выливали в уксусную кислоту (3,25 г) в воде (25 мл). Затем после перемешивания при 25°С в течение ночи смесь экстрагировали толуолом (4 х 25 мл) и объединенные экстракты в толуоле промывали водой (50 мл), сушили и упаривали с получением твердого вещества. Хроматография на силикагеле (с элюцией смесью 1:2 этилацетат-гексаны) давала продукт в виде твердого вещества (2,91 г, выход 50%, содержащий приблизительно 5% (2,2,2-трифтор-1-метилэтилиден)гидразона 3-хлор-2(1Н)-пиридинона), т.пл. 78-78,5°С (после перекристаллизации из смеси этилацетат/гексаны).

ИК (нуйол) ν 3403, 1726, 1618, 1582, 1407, 1320, 1293, 1260, 1217, 1187, 1150, 1122, 1100, 1067, 1013, 873, 829 см^-1.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,19 (с, 3H), 3,20 (1/2 ABZ pattern, J=18 Гц, 1H), 3,42 (1/2 ABZ pattern, J=18 Гц, 1H), 4,24 (кв, 2H), 6,94 (дд, J=7,9, 4,9 Гц, 1H), 7,74 (дд, J= 7,7, 1,5 Гц, 1H), 8,03 (дд, 7=4,7, 1,5 Гц, 1H).

МС m/z 319(М⁺).

Стадия D: Получение этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Серную кислоту (концентрированную, 2 капли) добавляли к этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-5-гидрокси-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксилату (т.е. продукту стадии С) (1 г, 2,96 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) и смесь нагревали до 65°С в течение приблизительно 1 часа. Смеси давали охладиться до 25°С и большую часть уксусной кислоты удаляли при пониженном давлении. Смесь распределяли между насыщенным водным раствором карбоната натрия (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты сушили и упаривали с получением продукта в виде масла (0,66 г, выход 77%).

ИК (чистый) ν 3147, 2986, 1734, 1577, 1547, 1466, 1420, 1367, 1277, 1236, 1135, 1082, 1031, 973, 842, 802 см^-1.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (т, 3H), 4,25 (кв, 2H), 7,21 (с, 1H), 7,48 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=6,6, 2 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=4,7, 1,5 Гц, 1H).

МС m/z 319(М⁺).

Стадия Е: Получение 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Гидроксид калия (0,5 г, 85%, 2,28 ммоль) в воде (1 мл) добавляли к этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксилату (т.е. продукту стадии D) (0,66 г, 2,07 ммоль) в этаноле (3 мл). Спустя приблизительно 30 минут растворитель удаляли при пониженном давлении и эту смесь растворяли в воде (40 мл). Раствор промывали этилацетатом (20 мл). Водный слой подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные экстракты сушили и упаривали с получением продукта в виде твердого вещества (0,53 г, выход 93%), т.пл. 178-179°С (после кристаллизации из смеси гексаны-этилацетат).

ИК (нуйол) ν 1711, 1586, 1565, 1550, 1440, 1425, 1292, 1247, 1219, 1170, 1135, 1087, 1059, 1031, 972, 843, 816 см^-1.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,61 (с, 1H), 7,77 (м, 1H), 8,30 (д, 1H), 8,60 (с, 1H).

Следующий пример 8 иллюстрирует альтернативное получение 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты, которая может быть использована для получения, например, 3-хлор-N-[4-хлор-2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида и 3-хлор-N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида, с использованием дополнительных стадий, иллюстрированных в примерах 3 и 4.

ПРИМЕР 8

Получение 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Стадия А: Получение этил 2-(3-хлор-2-пиридинил)-5-оксо-3-пиразолидинкарбоксилата (альтернативно называемого этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-пиразолидинон-5-карбоксилатом)

Четырехгорлую колбу на 2 л, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой, конденсатором для дефлегмации и входным отверстием для азота, загружали абсолютным этанолом (250 мл) и этанольным раствором этоксида натрия (21%, 190 мл, 0,504 моль). Эту смесь нагревали с обратным холодильником для дефлегмации при приблизительно 83°С. Затем ее обрабатывали гидразоном 3-хлор-2(1Н)-пиридинона (68,0 г, 0,474 моль). Смесь повторно нагревали с обратным холодильником для дефлегмации (кипении с обратным холодильником) в течение 5 минут. Затем желтую суспензию обрабатывали по каплям диэтилмалеатом (88,0 мл, 0,544 моль) в течение 5 минут. Скорость дефлегмации увеличивалась заметно во время этого добавления. В конце добавления весь исходный материал растворялся. Полученный оранжево-красный раствор поддерживали при дефлегмации (кипении с обратным холодильником) в течение 10 минут. После охлаждения до 65°С реакционную смесь обрабатывали ледяной уксусной кислотой (50,0 мл, 0,873 моль). Образовывался осадок. Смесь разбавляли водой (650 мл), что вызывало растворение осадка. Оранжевый раствор охлаждали на бане со льдом. Продукт начинал осаждаться при 28°С. Суспензию выдерживали при приблизительно 2°С в течение 2 часов. Продукт выделяли фильтрованием, промывали водным этанолом (40%, 3 х 50 мл) и затем сушили на воздухе на фильтре в течение приблизительно 1 часа. Указанное в заголовке соединение получали в виде высоко кристаллического, светло-оранжевого порошка (70,3 г, выход 55%). Не наблюдали значимых примесей согласно ¹Н-ЯМР.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,22 (т, 3H), 2,35 (д, 1H), 2,91 (дд, 1H), 4,20 (кв, 2H), 4,84 (д, 1H), 7,20 (дд, 1H), 7,92 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 10,18 (с, 1H).

Стадия В: Получение этил 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата (альтернативно называемого этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-хлор-3-пиразолин-5-карбоксилатом)

В четырехгорлую колбу на 2 л, снабженную механической мешалкой, термометром, конденсатором для дефлегмации и входным отверстием для азота, загружали ацетонитрил (1000 мл), этил 2-(3-хлор-2-пиридинил)-5-оксо-3-пиразолидинкарбоксилат (т.е. продукт стадии А) (91,0 г, 0,377 моль) и оксихлорид фосфора (35,0 мл, 0,375 моль). После добавления оксихлорида фосфора смесь самонагревалась с 22 до 25°С и образовывался осадок. Светло-желтую суспензию нагревали с обратным холодильником для дефлегмации при 83°С в течение 35 минут, после чего осадок растворялся. Полученный оранжевый раствор выдерживали при дефлегмации в течение 45 минут, после чего он становился черно-серым. Конденсатор, применяемый для дефлегмации, заменяли дистилляционной насадкой и 650 мл растворителя удаляли дистилляцией. Вторую четырехгорлую колбу на 2 л, снабженную механической мешалкой, загружали бикарбонатом натрия (130 г, 1,55 моль) и водой (400 мл). Концентрированную реакционную смесь добавляли к суспензии бикарбоната натрия в течение 15 минут. Полученную двухфазную смесь перемешивали энергично в течение 20 минут, после чего выделение газа прекращалось. Эту смесь разбавляли дихлорметаном (250 мл) и затем перемешивали в течение 50 минут. Смесь обрабатывали фильтровальным веществом из диатомовой земли Celite® 545 (11 г) и затем фильтровали для удаления черного, смолистого вещества, которое подавляло разделение фаз. Поскольку этот фильтрат медленно разделялся на заметные различающиеся фазы, его разбавляли дихлорметаном (200 мл) и водой (200 мл) и обрабатывали дополнительным количеством Celite® 545 (15 г). Смесь фильтровали и фильтрат переносили в делительную воронку. Более тяжелый темно-зеленый органический слой отделяли. Слоистую фазу (неровный слой) (50 мл) повторно фильтровали и затем добавляли к органическому слою. Этот органический раствор (800 мл) обрабатывали сульфатом магния (30 г) и силикагелем (12 г) и суспензию перемешивали магнитной мешалкой в течение 30 минут. Суспензию фильтровали для удаления сульфата магния и силикагеля, которые становились темно-сине-зелеными. Фильтровальный осадок промывали дихлорметаном (100 мл). Фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Продукт состоял из темно-янтарного масла (92,0 г, выход 93%). Единственными поддающимися определению примесями, наблюдаемыми с использованием ¹Н-ЯМР, были 1% исходный материал и 0,7% ацетонитрил.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,15 (т, 3H), 3,26 (дд, 1H), 3,58 (дд, 1H), 4,11 (кв, 2H), 5,25 (дд, 1H), 7,00 (дд, 1H), 7,84 (д, 1H), 8,12 (д, 1H).

Стадия С: Получение этил 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (альтернативно называемого этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-хлорпиразол-5-карбоксилатом)

Четырехгорлую колбу на 2 л, снабженную механической мешалкой, термометром, конденсатором для дефлегмации и входным отверстием для азота, загружали этил 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилатом (т.е. продуктом стадии В) (с чистотой 95%, 99,5 г, 0,328 моль), ацетонитрилом (1000 мл) и серной кислотой (98%, 35,0 мл, 0,661 моль). Эта смесь самонагревалась с 22 до 35°С при добавлении серной кислоты. После перемешивания в течение нескольких минут эту смесь обрабатывали персульфатом калия (140 г, 0,518 моль). Суспензию нагревали с обратным холодильником для дефлегмации при 84°С в течение 4,5 часов. Полученную оранжевую суспензию, пока она была еще теплой (50-65°С), фильтровали для удаления мелкого белого осадка. Фильтровальный осадок промывали ацетонитрилом (50 мл). Фильтрат концентрировали до приблизительно 500 мл на роторном испарителе. Вторую четырехгорлую колбу на 2 л, снабженную механической мешалкой, загружали водой (1250 мл). Концентрированную реакционную массу добавляли к воде в течение приблизительно 5 минут. Продукт выделяли фильтрованием, промывали водным ацетонитрилом (25%, 3 х 125 мл), промывали один раз водой (100 мл) и затем сушили в течение ночи в вакууме при комнатной температуре. Продукт состоял из кристаллического оранжевого порошка (79,3 г, выход 82%). Единственными поддающимися определению примесями, наблюдаемыми с использованием ¹Н-ЯМР, были 1,9% воды и 0,6% ацетонитрила.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,09 (т, 3H), 4,16 (кв, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,71 (дд, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,59 (д, 1H).

Стадия D: Получение 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (альтернативно называемой 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-хлорпиразол-5-карбоновой кислотой)

Четырехгорлую колбу на 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром и входным отверстием для азота, загружали этил 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксилатом (т.е. продуктом стадии С) (с чистотой 97,5%, 79,3 г, 0,270 моль), метанолом (260 мл), водой (140 мл) и гранулами гидроксида натрия (13,0 г, 0,325 моль). После добавления гидроксида натрия эта смесь самонагревалась с 22 до 35°С и исходный материал начинал растворяться. После перемешивания в течение 45 минут в условиях окружающей среды весь исходный материал растворялся. Полученный темно-оранжево-коричневый раствор концентрировали до приблизительно 250 мл на роторном испарителе. Затем концентрированную реакционную смесь разбавляли водой (400 мл). Водный раствор экстрагировали эфиром (200 мл). Затем водный слой переносили в колбу Эрленмейера на 1 л с магнитной мешалкой. Раствор обрабатывали по каплям концентрированной хлористоводородной кислотой (36,0 г, 0,355 моль) в течение приблизительно 10 минут. Продукт выделяли фильтрованием, повторно суспендировали в воде (2 х 200 мл), промывали на поверхности один раз водой (100 мл) и затем сушили на воздухе на фильтре в течение 1,5 часов. Продукт состоял из кристаллического светло-коричневого порошка (58,1 г, выход 83%). Единственной поддающейся определению примесью, наблюдаемой с использованием ¹Н-ЯМР, было 0,7% эфира.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,20 (с, 1H), 7,68 (дд, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,56 (д, 1H), 13,95 (уш.с, 1H).

Следующий пример 9 иллюстрирует альтернативное получение 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты, которая может быть использована для получения, например, 3-бром-N-[4-хлор-2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида и 3-бром-N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида, с использованием дополнительных стадий, иллюстрированных в примерах 5 и 6.

ПРИМЕР 9

Получение 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Стадия А1: Получение этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата (альтернативно называемого этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-бром-2-пиразолин-5-карбоксилатом) с использованием оксибромида фосфора

Четырехгорлую колбу на 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром, конденсатором для дефлегмации и входным отверстием для азота, загружали ацетонитрилом (400 мл), этил 2-(3-хлор-2-пиридинил)-5-оксо-3-пиразолидинкарбоксилатом (т.е. продуктом примера 8, стадии А) (50,0 г, 0,185 моль) и оксибромидом фосфора (34,0 г, 0,119 моль). Оранжевую суспензию нагревали с обратным холодильником для дефлегмации при 83°С в течение 20 минут. Полученный мутный оранжевый раствор поддерживали при дефлегмации в течение 75 минут, причем в это время образовывался плотный рыжевато-коричневый кристаллический осадок. Конденсатор для дефлегмации заменяли дистилляционной насадкой и собирали мутный бесцветный дистиллят (300 мл). Вторую четырехгорлую колбу на 1 л, снабженную механической мешалкой, загружали бикарбонатом натрия (45 г, 0,54 моль) и водой (200 мл). Концентрированную реакционную смесь добавляли к суспензии в бикарбонате натрия в течение 5 минут. Полученную двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 5 минут, после чего выделение газа прекращалось. Смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и затем перемешивали в течение 75 минут. Смесь обрабатывали фильтровальным веществом из диатомовой земли Celite® 545 (5 г) и затем фильтровали для удаления коричневого смолистого вещества. Фильтрат переносили в делительную воронку. Коричневый органический слой (400 мл) отделяли и затем обрабатывали сульфатом магния (15 г) и активированным углем Darco® G60 (2,0 г). Полученную суспензию перемешивали магнитной мешалкой в течение 15 минут и затем фильтровали для удаления сульфата магния и угля. Зеленый фильтрат обрабатывали силикагелем (3 г) и перемешивали в течение нескольких минут. Темный сине-зеленый силикагель удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Продукт состоял из масла светло-янтарного цвета (58,6 г, выход 95%), которое кристаллизовалось при стоянии. Единственной поддающейся определению при помощи ¹Н-ЯМР примесью было 0,3% ацетонитрила.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,15 (т, 3H), 3,29 (дд, 1H), 3,60 (дд, 1H), 4,11 (кв, 2H), 5,20 (дд, 1H), 6,99 (дд, 1H), 7,84 (д, 1H), 8,12 (д, 1H).

Стадия А2: Получение этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата с использованием пентабромида фосфора

Четырехгорлую колбу на 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром, конденсатором для дефлегмации и входным отверстием для азота, загружали ацетонитрилом (330 мл), этил 2-(3-хлор-2-пиридинил)-5-оксо-3-пиразолидинкарбоксилатом (т.е. продуктом примера 8, стадии А) (52,0 г, 0,193 моль) и пентабромидом фосфора (41,0 г, 0,0952 моль). Оранжевую суспензию нагревали с обратным холодильником для дефлегмации при 84°С в течение 20 минут. Полученную кирпично-красную смесь поддерживали при дефлегмации в течение 90 минут, причем в это время образовывался плотный рыжевато-коричневый кристаллический осадок. Конденсатор для дефлегмации заменяли дистилляционной насадкой и собирали мутный бесцветный дистиллят (220 мл). Вторую четырехгорлую колбу на 1 л, снабженную механической мешалкой, загружали бикарбонатом натрия (40 г, 0,48 моль) и водой (200 мл). Концентрированную реакционную смесь добавляли к суспензии в бикарбонате натрия в течение 5 минут. Полученную двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 10 минут, после чего выделение газа прекращалось. Смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и затем перемешивали в течение 10 минут. Смесь обрабатывали фильтровальным веществом из диатомовой земли Celite® 545 (5 г) и затем фильтровали для удаления пурпурного смолистого вещества. Фильтровальный осадок промывали дихлорметаном (50 мл). Фильтрат переносили в делительную воронку. Пурпурно-красный органический слой (400 мл) отделяли и затем обрабатывали сульфатом магния (15 г) и активированным углем Darco® G60 (2,2 г). Эту суспензию перемешивали магнитной мешалкой в течение 40 минут. Суспензию фильтровали для удаления сульфата магния и угля. Фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Продукт состоял из масла темно-янтарного цвета (61,2 г, выход 95%), которое кристаллизовалось при стоянии. Единственной поддающейся определению при помощи ¹Н-ЯМР примесью было 0,7% ацетонитрила.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,15 (т, 3H), 3,29 (дд, 1H), 3,60 (дд, 1H), 4,11 (кв, 2H), 5,20 (дд, 1H), 6,99 (дд, 1H), 7,84 (д, 1H), 8,12 (д, 1H).

Стадия В: Получение этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (альтернативно называемого этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-бромпиразол-5-карбоксилатом)

Четырехгорлую колбу на 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром, конденсатором для дефлегмации и входным отверстием для азота, загружали этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилатом (т.е. продуктом стадий А1 и А2) (40,2 г, 0,121 моль), ацетонитрилом (300 мл) и серной кислотой (98%, 13,0 мл, 0,245 моль). Смесь самонагревалась с 22 до 36°С после добавления серной кислоты. После перемешивания в течение нескольких минут смесь обрабатывали персульфатом калия (48,0 г, 0,178 моль). Суспензию нагревали с обратным холодильником для дефлегмации при 84°С в течение 2 часов. Полученную оранжевую суспензию, пока она была еще теплой (50-65°С), фильтровали для удаления белого осадка. Фильтровальный осадок промывали ацетонитрилом (2 х 50 мл). Фильтрат концентрировали до приблизительно 200 мл на роторном испарителе. Вторую четырехгорлую колбу на 1 л, снабженную механической мешалкой, загружали водой (400 мл). Концентрированную реакционную массу добавляли к воде в течение приблизительно 5 минут. Продукт выделяли фильтрованием, промывали последовательно водным ацетонитрилом (20%, 100 мл) и водой (75 мл) и затем сушили на воздухе на фильтре в течение 1 часа. Продукт состоял из кристаллического оранжевого порошка (36,7 г, выход 90%). Единственными поддающимися определению примесями, наблюдаемыми с использованием ¹Н-ЯМР, были 1% неизвестного вещества и 0,5% ацетонитрила.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,09 (т, 3H), 4,16 (кв, 2H), 7,35 (с, 1H), 7,72 (дд, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,59 (д, 1H).

Стадия С: Получение 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (альтернативно называемой 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-бромпиразол-5-карбоновой кислотой)

Четырехгорлую колбу на 300 мл, снабженную механической мешалкой, термометром и входным отверстием для азота, загружали этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксилатом (т.е. продуктом стадии В) (с чистотой 98,5%, 25,0 г, 0,0756 моль), метанолом (75 мл), водой (50 мл) и гранулами гидроксида натрия (3,30 г, 0,0825 моль). После добавления гидроксида натрия эта смесь самонагревалась с 29 до 34°С и исходный материал начинал растворяться. После перемешивания в течение 90 минут в условиях окружающей среды весь исходный материал растворялся. Полученный темно-оранжевый раствор концентрировали до приблизительно 90 мл на роторном испарителе. Затем концентрированную реакционную смесь разбавляли водой (160 мл). Водный раствор экстрагировали эфиром (100 мл). Затем водный слой переносили в колбу Эрленмейера на 500 мл, снабженную магнитной мешалкой. Раствор обрабатывали по каплям концентрированной хлористоводородной кислотой (8,50 г, 0,0839 моль) в течение приблизительно 10 минут. Продукт выделяли фильтрованием, повторно суспендировали в воде (2 х 200 мл), промывали на поверхности один раз водой (25 мл) и затем сушили на воздухе на фильтре в течение 2 часов. Продукт состоял из кристаллического рыжевато-коричневого порошка (20,9 г, выход 91%). Единственными поддающимися определению примесями, наблюдаемыми с использованием ¹Н-ЯМР, были 0,8% неизвестного вещества и 0,7% эфира.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,25 (с, 1H), 13,95 (уш.с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,68 (дд, 1H).

Следующий пример 10 иллюстрирует альтернативное получение этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата, который может быть использован для получения, например, этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (т.е. продукта примера 9, стадии В).

ПРИМЕР 10

Получение этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата из этил 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата с использованием бромида водорода

Бромид водорода пропускали через раствор этил 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата (т.е. продукта примера 8, стадии В) (8,45 г, 29,3 ммоль) в дибромметане (85 мл). Спустя 90 минут ток газа останавливали и реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органическую фазу сушили и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта в виде масла (9,7 г, выход 99%), которое кристаллизовалось при стоянии.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,19 (т, 3H), 3,24 (1/2 AB в ABX pattern, J=9,3, 17,3 Гц, 1H), 3,44 (1/2 AB в ABX pattern, J=11,7, 17,3 Гц, 1H), 4,18 (кв, 2H), 5,25 (X ABX, 1H, J=9,3, 11,9 Гц), 6,85 (дд, J=4,7, 7,7 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=1,6, 7,8 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=1,6, 4,8 Гц, 1H).

Следующий пример 11 иллюстрирует получение этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-3-[[(4-метилфенил)сульфонил]окси]-1Н-пиразол-5-карбоксилата, который может быть использован для получения этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата при помощи методик, сходных с методиками, описанными в примере 10.

ПРИМЕР 11

Получение этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-3-[[(4-метилфенил)сульфонил]окси]-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Триэтиламин (3,75 г, 37,1 ммоль) добавляли по каплям к смеси этил 2-(3-хлор-2-пиридинил)-5-оксо-3-пиразолидинкарбоксилата (т.е. продукта примера 8, стадии А) (10,0 г, 37,1 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорида (7,07 г, 37,1 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С. Добавляли дополнительные порции п-толуолсульфонилхлорида (0,35 г, 1,83 ммоль) и триэтиламина (0,19 г, 1,88 ммоль). Затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем эту смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и промывали водой (3 х 70 мл). Органическую фазу сушили и упаривали с оставлением указанного в заголовке продукта в виде масла (13,7 г, выход 87%), которое медленно образовывало кристаллы. Продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексаны, плавится при 99,5-100°С.

ИК (нуйол) ν: 1740, 1638, 1576, 1446, 1343, 1296, 1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 см^-1.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,19 (т, 3H), 2,45 (с, 3H), 3,12 (1/2 AB в ABX pattern, J=17,3, 9 Гц, 1H), 3,33 (1/2 AB в ABX pattern, J=17,5, 11,8 Гц, 1H), 4,16 (кв, 2H), 5,72 (X ABX, J=9, 11,8 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=4,6, 7,7 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56 (дд, J=1,6, 7,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,01 (дд, J=1,4, 4,6 Гц, 1H).

ПРИМЕР 12

Получение N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Стадия А: Получение этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-2,3-дигидро-3-оксо-1Н-пиразол-5-карбоксилата

К суспензии этил 2-(3-хлор-2-пиридинил)-5-оксо-3-пиразолидинкарбоксилата (т.е. продукта примера 8, стадии А) (27 г, 100 ммоль), перемешиваемой в сухом ацетонитриле (200 мл), добавляли серную кислоту (20 г, 200 мл) в виде одной порции. Реакционная смесь разжижалась с образованием бледно-зеленого почти прозрачного раствора перед загущением опять с образованием бледно-желтой суспензии. Добавляли персульфат калия (33 г, 120 ммоль) в виде одной порции и затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником для спокойной дефлегмации в течение 3,5 часов. После охлаждения при помощи бани со льдом осадок белого твердого вещества удаляли фильтрованием и выбрасывали. Фильтрат разбавляли водой (400 мл) и затем экстрагировали три раза этиловым эфиром (700 мл всего). Концентрирование объединенных эфирных экстрактов до уменьшенного объема (75 мл) вызывало осаждение твердого вещества не совсем белого цвета (3,75 г), которое собирали фильтрованием. Эфирный маточный раствор дополнительно концентрировали с получением второй партии осадка не совсем белого цвета (4,2 г), который также собирали фильтрованием. Твердое вещество не совсем белого цвета осаждалось также из водной фазы; это твердое вещество (4,5 г) собирали фильтрованием с получением в целом 12,45 г указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,06 (т, 3H), 4,11 (кв, 2H), 6,34 (с, 1H), 7,6 (т, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,5 (д, 1H), 10,6 (с, 1H).

Стадия В: Получение этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

К суспензии этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-2,3-дигидро-3-оксо-1Н-пиразол-5-карбоксилата (т.е. продукта стадии А) (0,8 г, 3 ммоль), перемешиваемой в сухом ацетонитриле (15 мл) при -5°С, добавляли карбонат калия (0,85 г, 6,15 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 15 минут при 20°С. Затем перемешиваемую суспензию охлаждали до 5^оС и добавляли по каплям 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (0,8 г, 3,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали с обратным холодильником для дефлегмации, после чего тонкослойная хроматография показала завершение реакции. К реакционной смеси добавляли воду (25 мл) и затем смесь экстрагировали этиловым эфиром. Эфирный экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения-продукта (1,05 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,21 (т, 3H), 4,20 (кв, 2H), 4,63 (кв, 2H), 6,53 (с, 1H), 7,4 (т, 1H), 7,9 (д, 1H), 8,5 (д, 1H).

Стадия С: Получение 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (т.е. продукта стадии В) (0,92 г, 2,8 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли воду (5 мл), что вызывало помутнение реакционной смеси. Добавляли по каплям водный раствор гидроксида натрия (50%, 1,5 г, 19,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, причем во время этого периода времени реакционная смесь становилась опять прозрачной. Добавляли воду (20 мл) и реакционную смесь экстрагировали этиловым эфиром, который выбрасывали. Водную фазу подкисляли до рН 2 при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл). Этилацетатный экстракт, который промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, выделенного в виде белого твердого вещества (0,8 г).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 4,9 (кв, 2H), 6,75 (с, 1H), 7,6 (т, 1H), 8,2 (д, 1H), 8,55 (д, 1H), 13,7 (уш.с, 1H).

Стадия D: Получение 6-хлор-8-метил-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-диона

К суспензии 2-амино-3-метил-5-хлорбензойной кислоты (т.е. продукта примера 1, стадии А) (97 г, 520 ммоль), перемешиваемой в сухом диоксане (750 мл) при комнатной температуре, добавляли по каплям трихлорметилхлорформиат (63 г, 320 ммоль). Реакционная смесь экзотермически нагревалась медленно до 42°С, и твердое вещество почти полностью растворялось перед тем, как снова образовать густую суспензию. После перемешивания этой суспензии при температуре окружающей среды в течение 2,5 часов указанное в заголовке соединение выделяли фильтрованием, промывали этиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения-продукта, полученного в виде белого твердого вещества (98 г).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,3 (с, 3H), 7,70 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 11,2 (с, 1H).

Стадия Е: Получение 6-хлор-2-[1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-ил]-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она

К суспензии 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (т.е. продукта стадии С) (7,9 г, 24 ммоль), перемешиваемой в дихлорметане (100 мл), добавляли N,N-диметилформамид (4 капли). Добавляли по каплям оксалилхлорид (4,45 г, 35 ммоль) в течение 45 минут. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем концентрировали в вакууме. Выделенный хлорангидрид кислоты растворяли в сухом ацетонитриле (10 мл) и добавляли к суспензии 6-хлор-8-метил-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-диона (т.е. продукта стадии D) (4,9 г, 23 ммоль), перемешиваемой в сухом ацетонитриле (14 мл). Добавляли пиридин (10 мл) и этот раствор нагревали с обратным холодильником для дефлегмации в течение 6 часов. После охлаждения на бане со льдом собирали осадок белого твердого вещества (9,15 г). ¹Н-ЯМР-спектр собранного осадка показал пики, согласующиеся с присутствием указанного в заголовке соединения и остаточного исходного материала 6-хлор-8-метил-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-диона. Небольшую порцию собранного осадка перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением чистого указанного в заголовке продукта, плавящегося при 178-180°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,72 (с, 3H), 4,96 (кв, 2H), 7,04 (с, 1H), 7,7 (т, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,9 (с, 1H), 8,3 (д, 1H), 8,6 (д, 1H).

Стадия F: Получение N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

К суспензии 6-хлор-2-[1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-ил]-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она (т.е. продукта в виде осадка стадии Е) (3,53 г, 7,5 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли по каплям метиламин (2,0 М раствор в ТГФ, 11 мл, 22 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. После этого тонкослойная хроматография показала завершение реакции. Добавляли этиловый эфир (100 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при образовании осадка. Осадок собирали фильтрованием и затем перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением белого твердого вещества (0,82 г). Вторую партию белого твердого вещества (0,35 г) осаждали из маточного раствора в ацетонитриле и собирали фильтрованием. Исходный маточный раствор эфир/тетрагидрофуран концентрировали досуха и оставшееся твердое вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением третьей партии белого твердого вещества (0,95 г). Эти три партии объединяли с получением в целом 2,12 г (после высушивания) указанного в заголовке соединения, выделенного в виде белого твердого вещества, плавящегося при 207-208°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,18 (с, 3H), 2,92 (д, 3H), 4,66 (кв, 2H), 6,15 (кв, 1H), 6,6 (с, 1H), 7,2 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,8 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 10,0 (с, 1H).

Примеры 13 и 14 иллюстрируют альтернативы условиям реакций, описанным в примере 5, стадии Е, и в примере 3, стадии Е, соответственно.

ПРИМЕР 13

Получение 2-[3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]-6-хлор-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она

Метансульфонилхлорид (1,0 мл, 1,5 г, 13 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и эту смесь охлаждали до -5°С. Добавляли по каплям раствор 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (т.е. продукта пиразолкарбоновой кислоты примера 5, стадии D) (3,02 г, 10 ммоль) и пиридина (1,4 мл, 1,4 г, 17 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) в течение 5 минут при -5°С - 0°С. Во время этого добавления образовывалась суспензия. Смесь перемешивали в течение 5 минут при этой температуре и затем добавляли смесь 2-амино-3-метил-5-хлорбензойной кислоты (т.е. продукта примера 1, стадии А) (1,86 г, 10 ммоль) и пиридина (2,8 мл, 2,7 г, 35 ммоль) в ацетонитриле (10 мл), с промывкой дополнительным количеством ацетонитрила (5 мл). Эту смесь перемешивали в течение 15 минут при -5°С - 0°С и затем добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1,0 мл, 1,5 мл, 13 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) в течение 5 минут при температуре -5°С - 0°С. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 15 минут при этой температуре, затем смеси давали нагреваться медленно до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Добавляли по каплям воду (20 мл) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем эту смесь фильтровали, и твердые вещества промывали смесью 2:1 ацетонитрил-вода (3 х 3 мл), затем ацетонитрилом (2 х 3 мл) и сушили в атмосфере азота с получением указанного в заголовке продукта в виде светло-желтого порошка, 4,07 г (выход неочищенного продукта 90,2%), плавящегося при 203-205°С. ВЭЖХ этого продукта с использованием хроматографической колонки Zorbax® RX-C8 (4,6 мм х 25 см, элюент 25-95% ацетонитрил/вода рН 3) показала основной пик, соответствующий указанному в заголовке соединению и имеющий 95,7% общей площади пиков хроматограммы.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,72 (с, 3H), 7,52 (с, 1H), 7,72-7,78 (м, 2H), 7,88 (м, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,62 (дд, 1H).

ПРИМЕР 14

Получение 6-хлор-2-[3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она

Метансульфонилхлорид (1,0 мл, 1,5 г, 13 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и эту смесь охлаждали до -5°С. Добавляли по каплям раствор 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (т.е. продукта карбоновой кислоты примера 3, стадии D) (2,58 г, 10 ммоль) и пиридина (1,4 мл, 1,4 г, 17 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) в течение 5 минут при -5°С - 0°С. Во время этого добавления образовывалась суспензия. Смесь перемешивали в течение 5 минут при этой температуре и затем добавляли 2-амино-3-метил-5-хлорбензойную кислоту (т.е. продукт из примера 1, стадии А) (1,86 г, 10 ммоль), все количество сразу. Затем добавляли по каплям раствор пиридина (2,8 мл, 2,7 г, 35 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) в течение 5 минут при -5°С - 0°С. Эту смесь перемешивали в течение 15 минут при -5°С - 0°С и затем добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1,0 мл, 1,5 мл, 13 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) в течение 5 минут при -5°С - 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при этой температуре, затем давали ей нагреваться медленно до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Добавляли по каплям воду (15 мл) и эту смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем смесь фильтровали, и твердые вещества промывали смесью 2:1 ацетонитрил-вода (3 х 3 мл), затем ацетонитрилом (2 х 3 мл) и сушили в атмосфере азота с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого порошка, 3,83 г (выход неочищенного продукта 94,0%), плавящегося при 199-201°С. ВЭЖХ этого продукта с использованием хроматографической колонки Zorbax® RX-C8 (4,6 мм × 25 см, элюент 25-95% ацетонитрил/вода рН 3) показала основной пик, соответствующий указанному в заголовке соединению и имеющий 97,8% общей площади пиков хроматограммы.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,72 (с, 3Н), 7,48 (с, 1Н), 7,74-7,80 (м, 2Н), 7,87 (м, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,62 (дд, 1Н).

ПРИМЕР 15

Получение 3-бром-1-(3-хлор-1-оксидо-2-пиридинил)-N-[2,4-дихлор-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1H-пиразол-5-карбоксамида

3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-N-[2,4-дихлор-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 25, полученное по методике, аналогичной методике из примера 5, 487 мг, 0,916 ммоль) добавляли к смеси метанола (1 мл) и метиленхлорида (9 мл) с последующим добавлением 30%-ного водного раствора Н₂O₂ (1 мл) и метилтриоксорения (VII) (0,100 г, 0,401 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 88 часов, а по истечении данного времени для реакционной смеси проводили разделение между этилацетатом и насыщенным водным раствором NaHCO₃. Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO₄), концентрировали и очищали по методу колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке продукта - соединения настоящего изобретения - в виде твердой фазы (54.8 мг), температура плавления 224-226°С.

¹H ЯМР (ДМСО) δ 1,02 (дд, 6Н), 3,88 (дд, 1Н), 7,44, (с, 1 Н) 7,50-7,57 (м, 2Н), 7,66 (д, 1Н), 8,17 (д, NH), 7,83 (с, 1Н), 10,51 (с, NH) 8,36 (д, 1Н).

При помощи описанных здесь методик и с использованием способов, известных в данной области, могут быть получены следующие соединения таблицы 1. В таблицах, которые следуют далее, использовали следующие аббревиатуры: t означает третичный, s означает вторичный, n означает нормальный, i означает изо. Me означает метил, Et означает этил, Pr означает пропил, i-Pr означает изопропил и Bu означает бутил.

ТАБЛИЦА 1R¹R²R³R^4aR^4bR⁵R¹R²R³R^4aR^4bR⁵СН₃FCF₃MeHClClFCF₃MeHClСН₃FCF₃EtHClClFCF₃EtHClСН₃FCF₃i-PrHClClFCF₃i-PrHClСН₃FCF₃t-BuHClClFCF₃t-BuHClСН₃FCF₃MeMeClClFCF₃MeMeClСН₃FCF₃MeHBrClFCF₃MeHBrСН₃FCF₃EtHBrClFCF₃EtHBrСН₃FCF₃i-PrHBrClFCF₃i-PrHBrСН₃FCF₃t-BuHBrClFCF₃t-BuHBrСН₃FCF₃MeMeBrClFCF₃MeMeBrСН₃FClMeHClClFClMeHClСН₃FClEtHClClFClEtHClСН₃FCli-PrHClClFCli-PrHClСН₃FClt-BuHClClFClt-BuHClСН₃FClMeMeClClFClMeMeClСН₃FClMeHBrClFClMeHBrСН₃FClEtHBrClFClEtHBrСН₃FCli-PrHBrClFCli-PrHBrСН₃FClt-BuHBrClFClt-BuHBrСН₃FClMeMeBrClFClMeMeBrСН₃FBrMeHClClFBrMeHClСН₃FBrEtHClClFBrEtHClСН₃FBri-PrHClClFBri-PrHClСН₃FBrt-BuHClClFBrt-BuHCl

R¹R²R³R^4aR^4bR⁵R¹R²R³R^4аR^4bR⁵CH₃FBrMeMeClClFBrMeMeClCH₃FBrMeHBrClFBrMeHBrCH₃FBrEtHBrClFBrEtHBrCH₃FBri-PrHBrClFBri-PrHBrCH₃FBrt-BuHBrClFBrt-BuHBrCH₃FBrMeMeBrClFBrMeMeBrCH₃FОСН₂CF₃MeHClClFОСН₂CF₃MeHClCH₃FОСН₂CF₃EtHClClFОСН₂CF₃EtHClCH₃FОСН₂CF₃i-PrHClClFОСН₂CF₃i-PrHClCH₃FОСН₂CF₃t-BuHClClFОСН₂CF₃t-BuHClCH₃FОСН₂CF₃MeMeClClFОСН₂CF₃MeMeClCH₃FОСН₂CF₃MeHBrClFОСН₂CF₃MeHBrCH₃FОСН₂CF₃EtHBrClFОСН₂CF₃EtHBrCH₃FОСН₂CF₃i-PrHBrClFОСН₂CF₃i-PrHBrCH₃FОСН₂CF₃t-BuHBrClFОСН₂CF₃t-BuHBrCH₃FОСН₂CF₃MeMeBrClFОСН₂CF₃MeMeBrCH₃ClCF₃MeHClClClCF₃MeHClCH₃ClCF₃EtHClClClCF₃EtHClCH₃ClCF₃i-PrHClClClCF₃i-PrHClCH₃ClCF₃t-BuHClClClCF₃t-BuHClCH₃ClCF₃MeMeClClClCF₃MeMeClCH₃ClCF₃MeHBrClClCF₃MeHBrCH₃ClCF₃EtHBrClClCF₃EtHBrCH₃ClCF₃i-PrHBrClClCF₃i-PrHBrCH₃ClCF₃t-BuHBrClClCF₃t-BuHBrCH₃ClCF₃MeMeBrClClCF₃MeMeBrCH₃ClClMeHClClClClMeHClCH₃ClClEtHClClClClEtHClCH₃ClCli-PrHClClClCli-PrHClCH₃ClClt-BuHClClClClt-BuHClCH₃ClClMeMeClClClClMeMeClCH₃ClClMeHBrClClClMeHBrCH₃ClClEtHBrClClClEtHBrCH₃ClCli-PrHBrClClCli-PrHBrCH₃ClClt-BuHBrClClClt-BuHBrCH₃ClClMeMeBrClClClMeMeBrCH₃ClBrMeHClClClBrMeHCl

R¹R²R³R^4аR^4bR⁵R¹R²R³R^4aR^4bR⁵CH₃ClBrEtHClClClBrEtHClCH₃ClBri-PrHCIClClBri-PrHClCH₃ClBrt-BuHClClClBrt-BuHClCH₃ClBrMeMeClClClBrMeMeClCH₃ClBrMeHBrClClBrMeHBrCH₃ClBrEtHBrClClBrEtHBrCH₃ClBri-PrHBrClClBri-PrHBrCH₃ClBrt-BuHBrClClBrt-BuHBrCH₃ClBrMeMeBrClClBrMeMeBrCH₃ClОСН₂CF₃MeHClClClОСН₂CF₃MeHClCH₃ClОСН₂CF₃EtHClClClОСН₂CF₃EtHClCH₃ClОСН₂CF₃i-PrHClClClОСН₂CF₃i-PrHClCH₃ClОСН₂CF₃t-BuHClClClОСН₂CF₃t-BuHClCH₃ClОСН₂CF₃MeMeClClClОСН₂CF₃MeMeClCH₃ClОСН₂CF₃MeHBrClClОСН₂CF₃MeHBrCH₃ClОСН₂CF₃EtHBrClClОСН₂CF₃EtHBrCH₃ClОСН₂CF₃i-PrHBrClClОСН₂CF₃i-PrHBrCH₃ClОСН₂CF₃t-BuHBrClClОСН₂CF₃t-BuHBrCH₃ClОСН₂CF₃MeMeBrClClОСН₂CF₃MeMeBrCH₃BrCF₃MeHClClBrCF₃MeHClCH₃BrCF₃EtHClClBrCF₃EtHClCH₃BrCF₃i-PrHClClBrCF₃i-PrHClCH₃BrCF₃t-BuHClClBrCF₃t-BuHClCH₃BrCF₃MeMeClClBrCF₃MeMeClCH₃BrCF₃MeHBrClBrCF₃MeHBrCH₃BrCF₃EtHBrClBrCF₃EtHBrCH₃BrCF₃i-PrHBrClBrCF₃i-PrHBrCH₃BrCF₃t-BuHBrClBrCF₃t-BuHBrCH₃BrCF₃MeMeBrClBrCF₃MeMeBrCH₃BrClMeHClClBrClMeHClCH₃BrClEtHClClBrClEtHClCH₃BrCli-PrHClClBrCli-PrHClCH₃BrClt-BnHClClBrClt-BuHClCH₃BrClMeMeClClBrClMeMeClCH₃BrClMeHBrClBrClMeHBrCH₃BrClEtHBrClBrClEtHBrCH₃BrCli-PrHBrClBrCli-PrHBr

R¹R²R³R^4aR^4bR⁵RlR²R³R^4aR^4bR⁵CH₃BrClt-BuHBrClBrClt-BuHBrCH₃BrClMeMeBrClBrClMeMeBrCH₃BrBrMeHClClBrBrMeHClCH₃BrBrEtHClClBrBrEtHClCH₃BrBri-PrHClClBrBri-PrHClCH₃BrBrt-BuHClClBrBrt-BuHClCH₃BrBrMeMeClClBrBrMeMeClCH₃BrBrMeHBrClBrBrMeHBrCH₃BrBrEtHBrClBrBrEtHBrCH₃BrBri-PrHBrClBrBri-PrHBrCH₃BrBrt-BuHBrClBrBrt-BuHBrCH₃BrBrMeMeBrClBrBrMeMeBrCH₃BrОСН₂CF₃MeHClClBrОСН₂CF₃MeHClCH₃BrОСН₂CF₃EtHClClBrОСН₂CF₃EtHClCH₃BrОСН₂CF₃i-PrHClClBrОСН₂CF₃i-PrHClCH₃BrОСН₂CF₃t-BuHClClBrОСН₂CF₃t-BuHClCH₃BrОСН₂CF₃MeMeClClBrОСН₂CF₃MeMeClCH₃BrОСН₂CF₃MeHBrClBrОСН₂CF₃MeHBrCH₃BrОСН₂CF₃EtHBrClBrОСН₂CF₃EtHBrCH₃BrОСН₂CF₃i-PrHBrClBrОСН₂CF₃i-PrHBrCH₃BrОСН₂CF₃t-BuHBrClBrОСН₂CF₃t-BuHBrCH₃BrОСН₂CF₃MeMeBrClBrОСН₂CF₃MeMeBrCH₃ICF₃MeHClClICF₃MeHClCH₃ICF₃EtHClClICF₃EtHClCH₃ICF₃i-PrHClClICF₃i-PrHClCH₃ICF₃t-BuHClClICF₃t-BuHClCH₃ICF₃MeMeClClICF₃MeMeClCH₃ICF₃MeHBrClICF₃MeHBrCH₃ICF₃EtHBrClICF₃EtHBrCH₃ICF₃i-PrHBrClICF₃i-PrHBrCH₃ICF₃t-BuHBrClICF₃t-BuHBrCH₃ICF₃MeMeBrClICF₃MeMeBrCH₃IClMeHClClIClMeHClCH₃IClEtHClClIClEtHClCH₃ICli-PrHClClICli-PrHClCH₃IClt-BuHClClIClt-BuHClCH₃IClMeMeClClIClMeMeCl

R¹R²R³R^4aR^4bR⁵R¹R²R³R^4aR^4bR⁵СН₃IClMeHBrClIClMeHBrСН₃IClEtHBrClIClEtHBrСН₃ICli-PrHBrClICli-PrHBrСН₃IClt-BuHBrClIClt-BuHBrСН₃IClMeMeBrClIClMeMeBrСН₃IBrMeHClClIBrMeHClСН₃IBrEtHClClIBrEtHClСН₃IBri-PrHClClIBri-PrHClСН₃IBrt-BuHClClIBrt-BuHClСН₃IBrMeMeClClIBrMeMeClСН₃IBrMeHBrClIBrMeHBrСН₃IBrEtHBrClIBrEtHBrСН₃IBri-PrHBrClIBri-PrHBrСН₃IBrt-BuHBrClIBrt-BuHBrСН₃IBrMeMeBrClIBrMeMeBrСН₃IОСН₂CF₃MeHClClIОСН₂CF₃MeHClСН₃IОСН₂CF₃EtHClClIОСН₂CF₃EtHClСН₃IОСН₂CF₃i-PrHClClIОСН₂CF₃i-PrHClСН₃IОСН₂CF₃t-BuHClClIОСН₂CF₃t-BuHClСН₃IОСН₂CF₃MeMeClClIОСН₂CF₃MeMeClСН₃IОСН₂CF₃MeHBrClIОСН₂CF₃MeHBrСН₃IОСН₂CF₃EtHBrClIОСН₂CF₃EtHBrСН₃IОСН₂CF₃i-PrHBrClIОСН₂CF₃i-PrHBrСН₃IОСН₂CF₃t-BuHBrClIОСН₂CF₃t-BuHBrСН₃IОСН₂CF₃MeMeBrClIОСН₂CF₃MeMeBrСН₃CF₃CF₃MeHClClCF₃CF₃MeHClСН₃CF₃CF₃EtHClClCF₃CF₃EtHClСН₃CF₃CF₃i-PrHClClCF₃CF₃i-PrHClСН₃CF₃CF₃t-BuHClClCF₃CF₃t-BuHClСН₃CF₃CF₃MeMeClClCF₃CF₃MeMeClСН₃CF₃CF₃MeHBrClCF₃CF₃MeHBrСН₃CF₃CF₃EtHBrClCF₃CF₃EtHBrСН₃CF₃CF₃i-PrHBrClCF₃CF₃i-PrHBrСН₃CF₃CF₃t-BuHBrClCF₃CF₃t-BuHBrСН₃CF₃CF₃MeMeBrClCF₃CF₃MeMeBrСН₃CF₃ClMeHClClCF₃ClMeHClСН₃CF₃ClEtHClClCF₃ClEtHCl

R¹R²R³R^4aR^4bR⁴R¹R²R³R^4aR^4bR⁵СН₃CF₃Cli-PrHClClCF₃Cli-PrHClСН₃CF₃Clt-BuHClClCF₃Clt-BuHClСН₃CF₃ClMeMeClClCF₃ClMeMeClСН₃CF₃ClMeHBrClCF₃ClMeHBrСН₃CF₃ClEtHBrClCF₃ClEtHBrСН₃CF₃Cli-PrHBrClCF₃Cli-PrHBrСН₃CF₃Clt-BuHBrClCF₃Clt-BuHBrСН₃CF₃ClMeMeBrClCF₃ClMeMeBrСН₃CF₃BrMeHClClCF₃BrMeHClСН₃CF₃BrEtHClClCF₃BrEtHClСН₃CF₃Bri-PrHClClCF₃Bri-PrHClСН₃CF₃Brt-BuHClClCF₃Brt-BuHClСН₃CF₃BrMeMeClClCF₃BrMeMeClСН₃CF₃BrMeHBrClCF₃BrMeHBrСН₃CF₃BrEtHBrClCF₃BrEtHBrСН₃CF₃Bri-PrHBrClCF₃Bri-PrHBrСН₃CF₃Brt-BuHBrClCF₃Brt-BuHBrСН₃CF₃BrMeMeBrClCF₃BrMeMeBrСН₃CF₃ОСН₂CF₃MeHClClCF₃ОСН₂CF₃MeHClСН₃CF₃ОСН₂CF₃EtHClClCF₃ОСН₂CF₃EtHClСН₃CF₃ОСН₂CF₃i-PrHClClCF₃ОСН₂CF₃i-PrHClСН₃CF₃ОСН₂CF₃t-BuHClClCF₃ОСН₂CF₃t-BuHClСН₃CF₃ОСН₂CF₃MeMeClClCF₃ОСН₂CF₃MeMeClСН₃CF₃ОСН₂CF₃MeHBrClCF₃ОСН₂CF₃MeHBrСН₃CF₃ОСН₂CF₃EtHBrClCF₃ОСН₂CF₃EtHBrСН₃CF₃ОСН₂CF₃i-PrHBrClCF₃ОСН₂CF₃i-PrHBrСН₃CF₃ОСН₂CF₃t-BuHBrClCF₃ОСН₂CF₃t-BuHBrСН₃CF₃ОСН₂CF₃MeMeBrClCF₃ОСН₂CF₃MeMeBrСН₃ClCln-PrHClClClCln-PrHClСН₃ClCln-BuHClClClCln-BuHClСН₃ClCls-BuHClClClCls-BuHClСН₃ClCli-BuHClClClCli-BuHClСН₃ClClEtMeClClClClEtMeClFFCF₃MeHClBrFCF₃MeHClFFCF₃EtHClBrFCF₃EtHClFFCF₃i-PrHClBrFCF₃i-PrHClFFCF₃t-BuHClBrFCF₃t-BuHCl

R¹R²R³R^4аR^4bR⁵R¹R²R³R^4aR^4bR⁵FFCF₃MeMeClBrFCF₃MeMeClFFCF₃MeHBrBrFCF₃MeHBrFFCF₃EtHBrBrFCF₃EtHBrFFCF₃i-PrHBrBrFCF₃i-PrHBrFFCF₃t-BuHBrBrFCF₃t-BuHBrFFCF₃MeMeBrBrFCF₃MeMeBrFFClMeHClBrFClMeHClFFClEtHClBrFClEtHClFFCli-PrHClBrFCli-PrHClFFClt-BuHClBrFClt-BuHClFFClMeMeClBrFClMeMeClFFClMeHBrBrFClMeHBrFFClEtHBrBrFClEtHBrFFCli-PrHBrBrFCli-PrHBrFFClt-BuHBrBrFClt-BuHBrFFClMeMeBrBrFClMeMeBrFFBrMeHClBrFBrMeHClFFBrEtHClBrFBrEtHClFFBri-PrHClBrFBri-PrHClFFBrt-BuHClBrFBrt-BuHClFFBrMeMeClBrFBrMeMeClFFBrMeHBrBrFBrMeHBrFFBrEtHBrBrFBrEtHBrFFBri-PrHBrBrFBri-PrHBrFFBrt-BuHBrBrFBrt-BuHBrFFBrMeMeBrBrFBrMeMeBrFFОСН₂CF₃MeHClBrFОСН₂CF₃MeHClFFОСН₂CF₃EtHClBrFОСН₂CF₃EtHClFFОСН₂CF₃i-PrHClBrFОСН₂CF₃i-PrHClFFОСН₂CF₃t-BuHClBrFОСН₂CF₃t-BuHClFFОСН₂CF₃MeMeClBrFОСН₂CF₃MeMeClFFОСН₂CF₃MeHBrBrFОСН₂CF₃MeHBrFFОСН₂CF₃EtHBrBrFОСН₂CF₃EtHBrFFОСН₂CF₃i-PrHBrBrFОСН₂CF₃i-PrHBrFFОСН₂CF₃t-BuHBrBrFОСН₂CF₃t-BuHBrFFОСН₂CF₃MeMeBrBrFОСН₂CF₃MeMeBrFClCF₃MeHClBrClCF₃MeHCl

R¹R²R³R^4aR^4bR⁵R¹R²R³R^4аR^4bR⁵FClCF₃EtHClBrClCF₃EtHClFClCF₃i-PrHClBrClCF₃i-PrHClFCICF₃t-BuHClBrClCF₃t-BuHClFClCF₃MeMeClBrClCF₃MeMeClFClCF₃MeHBrBrClCF₃MeHBrFClCF₃EtHBrBrClCF₃EtHBrFClCF₃i-PrHBrBrClCF₃i-PrHBrFClCF₃t-BuHBrBrClCF₃t-BuHBrFClCF₃MeMeBrBrClCF₃MeMeBrFClClMeHClBrClClMeHClFCIClEtHClBrClClEtHClFClCli-PrHClBrClCli-PrHClFClClt-BuHClBrClClt-BuHClFClClMeMeClBrClClMeMeClFClClMeHBrBrClClMeHBrFClClEtHBrBrClClEtHBrFClCli-PrHBrBrClCli-PrHBrFClClt-BuHBrBrClClt-BuHBrFClClMeMeBrBrClClMeMeBrFClBrMeHClBrClBrMeHClFClBrEtHClBrClBrEtHClFClBri-PrHClBrClBri-PrHClFClBrt-BuHClBrClBrt-BuHClFClBrMeMeClBrClBrMeMeClFClBrMeHBrBrClBrMeHBrFClBrEtHBrBrClBrEtHBrFClBri-PrHBrBrClBri-PrHBrFClBrt-BuHBrBrClBrt-BuHBrFClBrMeMeBrBrClBrMeMeBrFClОСН₂CF₃MeHClBrClОСН₂CF₃MeHClFClОСН₂CF₃EtHClBrClОСН₂CF₃EtHClFClОСН₂CF₃i-PrHClBrClОСН₂CF₃i-PrHClFClОСН₂CF₃t-BuHClBrClОСН₂CF₃t-BuHClFClОСН₂CF₃MeMeClBrClОСН₂CF₃MeMeClFClОСН₂CF₃MeHBrBrClОСН₂CF₃MeHBrFClОСН₂CF₃EtHBrBrClОСН₂CF₃EtHBrFClОСН₂CF₃i-PtHBrBrClОСН₂CF₃i-PrHBr

R¹R²R³R^4аR^4bR⁵R¹R²R³R^4aR^4bR⁵FClОСН₂CF₃t-BuHBrBrClОСН₂CF₃t-BuHBrFClОСН₂CF₃MeMeBrBrClОСН₂CF₃MeMeBrFBrCF₃MeHClBrBrCF₃MeHClFBrCF₃EtHClBrBrCF₃EtHClFBrCF₃i-PrHClBrBrCF₃i-PrHClFBrCF₃t-BuHClBrBrCF₃t-BuHClFBrCF₃MeMeClBrBrCF₃MeMeClFBrCF₃MeHBrBrBrCF₃MeHBrFBrCF₃EtHBrBrBrCF₃EtHBrFBrCF₃i-PrHBrBrBrCF₃i-PrHBrFBrCF₃t-BuHBrBrBrCF₃t-BuHBrFBrCF₃MeMeBrBrBrCF₃MeMeBrFBrClMeHClBrBrClMeHClFBrClEtHClBrBrClEtHClFBrCli-PrHClBrBrCli-PrHClFBrClt-BuHClBrBrClt-BuHClFBrClMeMeClBrBrClMeMeClFBrClMeHBrBrBrClMeHBrFBrClEtHBrBrBrClEtHBrFBrCli-PrHBrBrBrCli-PrHBrFBrClt-BuHBrBrBrClt-BuHBrFBrClMeMeBrBrBrClMeMeBrFBrBrMeHClBrBrBrMeHClFBrBrEtHClBrBrBrEtHClFBrBri-PrHClBrBrBri-PrHClFBrBrt-BuHClBrBrBrt-BuHClFBrBrMeMeClBrBrBrMeMeClFBrBrMeHBrBrBrBrMeHBrFBrBrEtHBrBrBrBrEtHBrFBrBri-PrHBrBrBrBri-PrHBrFBrBrt-BuHBrBrBrBrt-BuHBrFBrBrMeMeBrBrBrBrMeMeBrFBrОСН₂CF₃MeHClBrBrОСН₂CF₃MeHClFBrОСН₂CF₃EtHClBrBrОСН₂CF₃EtHClFBrОСН₂CF₃i-PrHClBrBrОСН₂CF₃i-PrHClFBrОСН₂CF₃t-BuHClBrBrОСН₂CF₃t-BuHClFBrОСН₂CF₃MeMeClBrBrОСН₂CF₃MeMeCl

R¹R²R³R^4aR^4bR⁵R¹R²R³R^4aR^4bR⁵FBrОСН₂CF₃MeHBrBrBrОСН₂CF₃MeHBrFBrОСН₂CF₃EtHBrBrBrОСН₂CF₃EtHBrFBrОСН₂CF₃i-PrHBrBrBrОСН₂CF₃i-PrHBrFBrОСН₂CF₃t-BuHBrBrBrОСН₂CF₃t-BuHBrFBrОСН₂CF₃MeMeBrBrBrОСН₂CF₃MeMeBrFICF₃MeHClBrICF₃MeHClFICF₃EtHClBrICF₃EtHClFICF₃i-PrHClBrICF₃i-PrHClFICF₃t-BuHClBrICF₃t-BuHClFICF₃MeMeClBrICF₃MeMeClFICF₃MeHBrBrICF₃MeHBrFICF₃EtHBrBrICF₃EtHBrFICF₃i-PrHBrBrICF₃i-PrHBrFICF₃t-BuHBrBrICF₃t-BuHBrFICF₃MeMeBrBrICF₃MeMeBrFIClMeHClBrIClMeHClFIClEtHClBrIClEtHClFICli-PrHClBrICli-PrHClFIClt-BuHClBrIClt-BuHClFIClMeMeClBrIClMeMeClFIClMeHBrBrIClMeHBrFIClEtHBrBrIClEtHBrFICli-PrHBrBrICli-PrHBrFIClt-BuHBrBrIClt-BuHBrFIClMeMeBrBrIClMeMeBrFIBrMeHClBrIBrMeHClFIBrEtHClBrIBrEtHClFIBri-PrHClBrIBri-PrHClFIBrt-BuHClBrIBrt-BuHClFIBrMeMeClBrIBrMeMeClFIBrMeHBrBrIBrMeHBrFIBrEtHBrBrIBrEtHBrFIBri-PrHBrBrIBri-PrHBrFIBrt-BuHBrBrIBrt-BuHBrFIBrMeMeBrBrIBrMeMeBrFIОСН₂CF₃MeHClBrIОСН₂CF₃MeHClFIОСН₂CF₃EtHClBrIОСН₂CF₃EtHCl

R¹R²R³R^4aR^4bR⁵R¹R²R³R^4aR^4bR⁵FIОСН₂CF₃i-PrHClBrIОСН₂CF₃i-PrHClFIОСН₂CF₃t-BuHClBrIОСН₂CF₃t-BuHClFIОСН₂CF₃MeMeClBrIОСН₂CF₃MeMeClFIОСН₂CF₃MeHBrBrIОСН₂CF₃MeHBrFIОСН₂CF₃EtHBrBrIОСН₂CF₃EtHBrFIОСН₂CF₃i-PrHBrBrIОСН₂CF₃i-PrHBrFIОСН₂CF₃t-BuHBrBrIОСН₂CF₃t-BuHBrFIОСН₂CF₃MeMeBrBrIОСН₂CF₃MeMeBrFCF₃CF₃MeHClBrCF₃CF₃MeHClFCF₃CF₃EtHClBrCF₃CF₃EtHClFCF₃CF₃i-PrHClBrCF₃CF₃i-PrHClFCF₃CF₃t-BuHClBrCF₃CF₃t-BuHClFCF₃CF₃MeMeClBrCF₃CF₃MeMeClFCF₃CF₃MeHBrBrCF₃CF₃MeHBrFCF₃CF₃EtHBrBrCF₃CF₃EtHBrFCF₃CF₃i-PrHBrBrCF₃CF₃i-PrHBrFCF₃CF₃t-BuHBrBrCF₃CF₃t-BuHBrFCF₃CF₃MeMeBrBrCF₃CF₃MeMeBrFCF₃ClMeHClBrCF₃ClMeHClFCF₃ClEtHClBrCF₃ClEtHClFCF₃Cli-PrHClBrCF₃Cli-PrHClFCF₃Clt-BuHClBrCF₃Clt-BuHClFCF₃ClMeMeClBrCF₃ClMeMeClFCF₃ClMeHBrBrCF₃ClMeHBrFCF₃ClEtHBrBrCF₃ClEtHBrFCF₃Cli-PrHBrBrCF₃Cli-PrHBrFCF₃Clt-BuHBrBrCF₃Clt-BuHBrFCF₃ClMeMeBrBrCF₃ClMeMeBrFCF₃BrMeHClBrCF₃BrMeHClFCF₃BrEtHClBrCF₃BrEtHClFCF₃Bri-PrHClBrCF₃Bri-PrHClFCF₃Brt-BuHClBrCF₃Brt-BuHClFCF₃BrMeMeClBrCF₃BrMeMeClFCF₃BrMeHBrBrCF₃BrMeHBrFCF₃BrEtHBrBrCF₃BrEtHBrFCF₃Bri-PrHBrBrCF₃Bri-PrHBrFCF₃Brt-BuHBrBrCF₃Brt-BuHBr

R¹R²R³R^4аR^4bR⁵R¹R²R³R^4aR^4bR⁵FCF₃BrMeMeBrBrCF₃BrMeMeBrFCF₃ОСН₂CF₃MeHClBrCF₃ОСН₂CF₃MeHClFCF₃ОСН₂CF₃EtHClBrCF₃ОСН₂CF₃EtHClFCF₃ОСН₂CF₃i-PrHClBrCF₃ОСН₂CF₃i-PrHClFCF₃ОСН₂CF₃t-BuHClBrCF₃ОСН₂CF₃t-BuHClFCF₃ОСН₂CF₃MeMeClBrCF₃ОСН₂CF₃MeMeClFCF₃ОСН₂CF₃MeHBrBrCF₃ОСН₂CF₃MeHBrFCF₃ОСН₂CF₃EtHBrBrCF₃ОСН₂CF₃EtHBrFCF₃ОСН₂CF₃i-PrHBrBrCF₃ОСН₂CF₃i-PrHBrFCF₃ОСН₂CF₃t-BuHBrBrCF₃ОСН₂CF₃t-BuHBrFCF₃ОСН₂CF₃MeMeBrBrCF₃ОСН₂CF₃MeMeBr

Как показано на схеме 1 и дополнительно иллюстрировано в примерах 1-10, бензоксазины формулы 2, такие как перечисленные в таблице 2, применимы для получения соединений формулы 1, в том числе соединений, перечисленных в таблице 1.

ТАБЛИЦА 2R¹R²R³R⁵R¹R²R³R⁵СН₃FCF₃ClClFCF₃ClСН₃FCF₃BrClFCF₃BrСН₃FClClClFClClСН₃FClBrClFClBrСН₃FBrClClFBrClСН₃FBrBrClFBrBrСН₃FОСН₂CF₃ClClFОСН₂CF₃ClСН₃FОСН₂CF₃BrClFОСН₂CF₃BrСН₃ClCF₃ClClClCF₃ClСН₃ClCF₃BrClClCF₃BrСН₃ClClClClClClCl

R¹R²R³R⁵R¹R²R³R⁵СН₃ClClBrClClClBrСН₃ClBrClClClBrClСН₃ClBrBrClClBrBrСН₃ClОСН₂CF₃ClClClОСН₂CF₃ClСН₃ClОСН₂CF₃BrClClОСН₂CF₃BrСН₃BrCF₃ClClBrCF₃ClСН₃BrCF₃BrClBrCF₃BrСН₃BrClClClBrClClСН₃BrClBrClBrClBrСН₃BrBrClClBrBrClСН₃BrBrBrClBrBrBrСН₃BrОСН₂CF₃ClClBrОСН₂CF₃ClСН₃BrОСН₂CF₃BrClBrОСН₂CF₃BrСН₃ICF₃ClClICF₃ClСН₃ICF₃BrClICF₃BrСН₃IClClClIClClСН₃IClBrClIClBrСН₃IBrClClIBrClСН₃IBrBrClIBrBrСН₃IОСН₂CF₃ClClIОСН₂CF₃ClСН₃IОСН₂CF₃BrClIОСН₂CF₃BrСН₃CF₃CF₃ClClCF₃CF₃ClСН₃CF₃CF₃BrClCF₃CF₃BrСН₃CF₃ClClClCF₃ClClСН₃CF₃ClBrClCF₃ClBrСН₃CF₃BrClClCF₃BrClСН₃CF₃BrBrClCF₃BrBrСН₃CF₃ОСН₂CF₃ClClCF₃ОСН₂CF₃ClСН₃CF₃ОСН₂CF₃BrClCF₃ОСН₂CF₃BrFFCF₃ClBrFCF₃ClFFCF₃BrBrFCF₃BrFFClClBrFClClFFClBrBrFClBrFFBrClBrFBrClFFBrBrBrFBrBrFFОСН₂CF₃ClBrFОСН₂CF₃ClFFОСН₂CF₃BrBrFОСН₂CF₃Br