ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ И КОСМЕТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЗАЩИТЫ КОЖИ ОТ ПОВРЕЖДЕНИЙ, ВЫЗВАННЫХ СОЛНЕЧНЫМИ ИЗЛУЧЕНИЯМИ Российский патент 2006 года по МПК A61K36/484 A61K36/87 A61K36/28 A61P17/00 

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим и косметическим композициям для защиты кожи от повреждений, вызванных солнечным излучением, содержащим ингредиенты растительного происхождения в дополнение к обычным солнечным фильтрам и наполнителям.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим и косметическим композициям для защиты кожи от повреждений, вызванных солнечным излучением, содержащим фосфолипидные комплексы флаванолигнанов, экстрагированные из Silybum marianum; фосфолипидные комплексы стандартизированного экстракта Vitis vinifera и фосфолипидные комплексы тритерпенов, экстрагированных из Glycyrrhiza glabra, в дополнение к обычным солнечным фильтрам и наполнителям.

Получение композиций препаратов, содержащих специфические солнечные фильтры, обладающие высоким защитным потенциалом, было одним из ведущих разделов дерматологических-косметических исследований. Это связано с растущей потребностью рынка, которая основана на постоянно возрастающем осознании общественностью вредных воздействий солнечного излучения, и с проблемами снижения уровней озона в атмосфере.

Исследования в данной области позволили получить композиции разнообразных препаратов в зависимости от потребностей: препараты для интенсивного контакта с солнечным светом (например, на море или в горах), для повседневного применения (против старения) или для особых видов применения, таких как в случае воздействия ультрафиолетовых лучей по профессиональным причинам или при заболеваниях пигментной системы (альбинизм, витилиго).

Кроме того, в последнее время расширились представления о молекулярных механизмах, ответственных за последствия отсутствия защиты от солнечного света. Это обеспечивает возможность получения композиций препаратов, способных противодействовать на любом уровне серьезным последствиям, которые могут быть вызваны незащищенным воздействием солнечного света.

Как хорошо известно, длительное воздействие солнечного света, а также ультрафиолетовых излучений может вызвать дерматологические расстройства, даже достигающие серьезной степени выраженности.

Неионизирующее электромагнитное излучение УФ-спектра составляет часть испускаемого солнцем излучения, которая теперь признана как главная причина изменения кожи. УФ-излучения, которые достигают поверхность земли, представляют собой УФ-А (от 320 до 400 нм) и УФ-В (от 290 до 320 нм).

Расстройства, вызванные УФ-излучениями, в целом именуются здесь «фотодерматоз».

Опосредованный (токсические или аллергические реакции на солнечный свет) и идиопатический (солнечная сыпь, полиморфный дерматит, актиновый ретикулоид) фотодерматоз, а также те поражения, которые склонны к усугублению солнечным светом (пеллагра, красная волчанка, эритематозная пузырчатка, пигментозная ксеродермия, дерматомиозит), могут рассматриваться как в определенной степени редкие последствия воздействия света. Напротив, непосредственный фотодерматоз встречается гораздо чаще.

Фотодерматоз может проявляться в виде реакции в форме эритемы/пузырькового отека (острое повреждение), старения вследствие воздействия света и канцерогенеза, вызванного воздействием света (хроническое повреждение).

Эритема

Эритема представляет собой самую частую реакцию кожи на УФ-излучение. Она зависит от дозы и может колебаться в диапазоне от небольшого, бессимптомного, покраснения кожи до тяжелой эритемы, которая может сопровождаться болью, отеком и образованием пузырьков. Эритема возникает в результате расширения периферических капилляров и является следствием и прямого взаимодействия с кровеносными сосудами, и фотохимической реакции, запускаемой солнечными лучами, воздействующими на тканевые хромофоры (ароматические аминокислоты, азотистые основания, ненасыщенные жирные кислоты и т.д.). В указанные взаимодействия, очевидно, вовлечен ряд медиаторов: простагландины ряда Е и D, интерлейкины и, главным образом, свободные радикалы. Последние высвобождаются вследствие энергии, передаваемой от хромофоров к молекулярному кислороду, и ответственны за большинство сосудистых повреждений, вызванных воздействием солнечного света.

Старение кожи под воздействием света

Старение кожи представляет собой сложный биологический процесс, поражающий различные слои кожи, включая дерму. Процесс старения тех участков кожи, которые подвержены воздействию атмосферных агентов, происходит в дополнение к так называемому природному или эндогенному старению, а именно необратимому дегенеративному процессу, связанному со старением, который воздействует и на кожу, и на внутренние органы также вследствие внешнего или определяемого световым воздействием старения, которое, главным образом, связано с воздействием ультрафиолетового излучения.

В соответствии с последними исследованиями 50% общего повреждения в областях, подверженных воздействию атмосферных агентов, определяется воздействием солнечного света. Однако с косметической и фармацевтической точки зрения ясно, что действие можно предпринимать только против второго типа старения кожи.

Указанное выше происхождение свободных радикалов кислорода в свою очередь способствует окислительному стрессу, который повреждает такие тканевые структуры, как эндотелиальные мембраны, белки, нуклеиновые кислоты и соединительные волокна. Последствиями являются:

- избыточная проницаемость системы микроциркуляции, которая вызывает тканевую гипоксию и отек;

- денатурация белка, которая особенно опасна в отношении структурных белков и ферментов;

- перекисное окисление липидов, которое ведет к гибели клеток;

- склероз соединительной ткани.

Еще одно повреждение, вызванное УФ-излучением, состоит в увеличении процессов транскрипции и трансляции определенного сегмента ДНК, кодирующего некоторые металлопротеины, обладающие эффективной переваривающей активностью в отношении коллагена. Это происходит со скоростью, заметно превышающей скорость репаративных процессов, которые действуют на матрицы соединительной ткани, приводя к повреждению кожи и появлению морщин.

Канцерогенез, вызванный воздействием света

Эпидемиологические и клинические данные в настоящее время показали, как глубоко солнечные излучения и, в частности, УФ-излучение участвуют в развитии некоторых предраковых состояний (старческие кератозы), которые могут развиться в опухолевые поражения, такие как базальноклеточная эпителиома, шиповатоклеточная эпителиома и меланома, которая наиболее опасна.

Пока существуют механизмы, очевидно участвующие в развитии новообразований, вызванных УФ-излучением: мутация, вызванная непосредственным взаимодействием с азотистыми основаниями, взаимодействие между свободными радикалами и ДНК и опосредованная УФ-иммуносуппрессия, вызванная на уровне кожи, на ключевые клетки при иммунной реакции, а именно дендритные клетки, которые больше не способны вызвать эффективную иммунную реакцию, которая может подавить опухолевое поражение.

В заключение, ясно, что инструмент, направленный на обеспечение полной защиты кожи против опосредованного УФ-повреждения, должен быть способен фильтровать УФ-излучение, а также действовать против окислительного стресса, переваривания мукополисахаридных волокон соединительной ткани, мутагенной активности и опосредованной УФ-иммуносуппрессии. Однако препараты, имеющиеся в настоящее время в продаже, не отвечают всем указанным выше требованиям.

Настоящее изобретение предоставляет фармацевтические и косметические композиции, отвечающие указанным выше требованиям, которые, в дополнение к обычным солнечным фильтрам и наполнителям, могут также содержать, по меньшей мере, два из следующих ингредиентов растительного происхождения:

а) фосфолипидные комплексы флаванолигнанов, экстрагированные из Silybum marianum0,1-5%b) фосфолипидные комплексы стандартизированного экстракта Vitis vinifera0,1-5%c) фосфолипидные комплексы тритерпенов, экстрагированных из Glycyrrhiza glabra0,1-5%

Фармацевтические и косметические композиции настоящего изобретения, предпочтительно, содержат, по меньшей мере, два из следующих ингредиентов растительного происхождения в следующих процентных долях:

а) фосфолипидные комплексы флаванолигнанов, экстрагированные из Silybum marianum0,5%b) фосфолипидные комплексы стандартизированного экстракта Vitis vinifera1,5%c) фосфолипидные комплексы тритерпенов, экстрагированных из Glycyrrhiza glabra1,5%

в комбинации с обычными солнечными фильтрами и наполнителями.

Фосфолипидные комплексы флаванолигнанов, экстрагированные из Silybum marianum (также именуемые «компоненты а») раскрыты в ЕР 0209038.

Они характеризуются отличными противоокислительными и противовоспалительными свойствами. При тестах с использованием CCl₄ в качестве стимула, способствующего окислению, и печеночных микросом в качестве мишени, LC50 (мкг/мл) компонентов а) соответствует 25,0, в то время как LC50 витамина Е (как эталонного соединения) составляет 30,0. Что касается противовоспалительной активности, то компоненты а) оказались способными ингибировать на 75% отек, вызванный в подушечке лапы экспериментального животного введением кротонового масла. У людей компоненты а), протестированные у 20 здоровых добровольцев, в сравнении с плацебо оказались способными ингибировать на 25% эритематозную реакцию, вызванную воздействием на кожу ультрафиолетового излучения.

Фосфолипидные комплексы стандартизированного экстракта Vitis vinifera (также именуемые «компоненты b») раскрыты в ЕР 0275224.

Анализы in vitro продемонстрировали крайне мощную противоокислительную активность компонентов b). В тестах с использованием Fe⁺⁺⁺/АДФ в качестве стимула и липосомного препарата в качестве мишени окисления компоненты b) оказались в 35 раз активнее, чем катехин, и в 50 раз активнее, чем витамин Е. Следует также подчеркнуть, что указанные комплексы ингибируют на 95% перекисное окисление липидов, вызванное ультрафиолетовым излучением, даже при концентрациях, составляющих лишь 10 мкмоль.

Компоненты b) оказались также способными ингибировать, хотя и неконкурентным путем, любую эластазу, коллагеназу и гиалуронидазу, присутствующую в воспаленной ткани: данная характеристика крайне полезна для продукта, разработанного для противодействия старению кожи под воздействием света.

В последних анализах мутагенеза компоненты b) проявили отличные антимутагенные свойства. Тесты по спонтанной мутации Saccharomyces cerevisiae (дрожжевые и эукариотические клетки) показали, что указанные комплексы могут устранить мутацию митохондриальной и ядерной ДНК соответственно на 60 и 90% (0,5 мг/мл).

Оценивали также свойства компонентов b) против подавления иммунитета. Компоненты b), нанесенные местно на кожу безволосых мышей и тестированные в сравнении с плацебо, ингибируют опосредованное УФ-подавление иммунитета кожи приблизительно на 50%. У людей тест у 18 здоровых добровольцев показал ингибирование на 30% эритематозной реакции, вызванной воздействием на кожу ультрафиолетового излучения.

Фосфолипидные комплексы тритерпенов, экстрагированных из Glycyrrhiza glabra (также именуемые «компоненты с»), раскрыты в ЕР 0283713.

Они оказывают мощное противовоспалительное действие после местного применения, ингибируя превращение кортизола из его активной формы в неактивную форму, посредством ингибирования тканевой 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы, расширяя противовоспалительное действие кортизола, высвобождаемого после воспалительного стимула. Компоненты с) оказались способными ингибировать на 95% отек, вызванный в подушечке лапы экспериментального животного, посредством введения кротонового масла, проявляя более высокую эффективность, чем обычные нестероидные противовоспалительные средства (в данном случае индометацин).

Компоненты а), b) и с) прошли также токсикологическое тестирование. Результаты тестов острой токсичности, проведенных на крысах, обобщены в следующей таблице.

КомпонентLD50 при оральном введении, мг/кгLD50 при парентеральном введении, мг/кга)>3,000>2,000b)>5,000>2,221c)>2,000>4,432

Кроме того, тесты острого и хронического раздражения кожи у глаз, проведенные на кроликах, доказали, что компоненты а), b) и с) не оказывают раздражающего действия.

Ни симптомы сенсибилизации, ни симптомы непереносимости не наблюдали при кожных тестах на здоровых добровольцах.

Композиции настоящего изобретения предназначены для местного применения в виде подходящих композиций, как жидких (такие, как гели, лосьоны, молочко, эмульсии, пены и им подобные), так и твердых или полутвердых (таких, как кремы, мази, губные помады и им подобные). Указанные композиции получают в соответствии с обычными способами, такими как способы, описанные в руководстве "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co, NY, USA, вместе с подходящими наполнителями, такими как размягчающие агенты, увлажнители, загустители, эмульгирующие агенты, красители, отдушки и им подобные.

Изобретение относиться к фармацевтическим и косметическим композициям для защиты кожи от повреждений, вызванных солнечными излучениями, содержащим, по меньшей мере, два из следующих ингредиентов растительного происхождения: a) фосфолипидные комплексы флаванолигнанов, экстрагированные из Silybum marianum; b) фосфолипидные комплексы стандартизированного экстракта Vitis vinifera; c) фосфолипидные комплексы тритерпенов, экстрагированных из Glycyrrhiza glabra в комбинации с обычными солнечными фильтрами и наполнителями, а также к применению, по меньшей мере, двух из следующих компонентов для получения фармацевтической и косметической композиции для защиты кожи от повреждений, вызванных солнечными излучениями. Изобретение обеспечивает противовоспалительное и антиоксидантное действие. 2 н. и 1 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическая и косметическая композиция для защиты кожи от повреждений, вызванных солнечными излучениями, содержащие, по меньшей мере, два из следующих ингредиентов растительного происхождения, %:

a) фосфолипидные комплексы флаванолигнанов, экстрагированные из Silybum marianum, 0,1-5;

b) фосфолипидные комплексы стандартизированного экстракта Vitis vinifera, 0,1-5;

c) фосфолипидные комплексы тритерпенов, экстрагированных из Glycyrrhiza glabra, 0,1-5, в комбинации с обычными солнечными фильтрами и наполнителями.

а) фосфолипидные комплексы флаванолигнанов, экстрагированные из Silybum marianum, 0,5;

b) фосфолипидные комплексы стандартизированного экстракта Vitis vinifera, 1,5;

c) фосфолипидные комплексы тритерпенов, экстрагированных из Glycyrrhiza glabra, 1,5,

в комбинации с обычными солнечными фильтрами и наполнителями.

a) фосфолипидные комплексы флаванолигнанов, экстрагированные из Silybum marianum;

b) фосфолипидные комплексы стандартизированного экстракта Vitis vinifera;

c) фосфолипидные комплексы тритерпенов, экстрагированных из Glycyrrhiza glabra,

для получения фармацевтической и косметической композиции для защиты кожи от повреждений, вызванных солнечными излучениями.