СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛОВ Российский патент 2006 года по МПК C07D261/08 

Настоящее изобретение относится к способу получения ароматических сульфонилхлоридов и изоксазолилбензолсульфонамидов. Настоящий способ, в частности, относится к способу получения вальдекоксиба, парекоксиба, парекоксиба натрия и 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонилхлорида.

Замещенные изоксазолильные соединения, полезные при лечении воспалений, описаны в патенте США № 5633272. Способы получения бензолсульфонамидов замещенных изоксазол-4-ильных соединений описаны в патенте США № 5859257. Способы получения пролекарств ингибиторов COX-2 описаны в патенте США № 5932598. В Ullmann's Encyclopedia of Industrial chemistry, 5^th Edition, Vol. A3 на странице 513 описывается получение ароматических сульфонилхлоридов с использованием избытка хлорсульфоновой кислоты. В Ullmann's Encyclopedia также описывается получение ароматических сульфонамидов из ароматических сульфонилхлоридов.

При реакции хлорсульфонирования вторичные реакции, такие как образование сульфона и полихлорсульфонирование, могут быть сведены к минимуму путем использования больших избытков хлорсульфоновой кислоты, путем разбавления растворителем или путем добавления веществ, ингибирующих образование сульфона, как описано в патенте США № 5136043. Добавление дополнительных хлорирующих агентов, таких как тионилхлорид (EP 115328), усложняет способ за счет включения в него дополнительных операций и усложнения манипуляций с отходами, в то же время не решает проблем с реакционной способностью, связанных с нерастворимостью реагентов. Использование хлорированных растворителей, таких как тетрахлорид углерода, хлороформ или метиленхлорид, хотя и решает частично некоторые проблемы, связанные с растворимостью, усложняет данный процесс за счет образования двухфазной реакционной массы, создает обслуживающему персоналу проблемы, связанные с летучестью и токсичностью этих растворителей, и дополнительно вводит эти хлорированные растворители в потоки отходов. В заявке на патент Японии номер JP06-145227 описывается взаимодействие полиэтилена высокой плотности (HDPE) с сульфурилхлоридом в трифторуксусной кислоте в присутствии AIBN (генератора радикалов) с получением хлорсульфонированного полиэтилена, который используется при производстве резины.

Предстоящая работа в области синтеза ароматических сульфонамидов и применения соединений изоксазолилбензолсульфонамида при лечении воспалений указывает на сохраняющуюся необходимость в экономичных, практичных и приемлемых для окружающей среды способах получения этих соединений.

Настоящее изобретение обеспечивает новый способ получения ароматических соединений сульфонилгалогенидов, в целом, и соответствующих соединений изоксазолилбензолсульфонамида, соединений N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида и натриевых солей N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида. Среди нескольких воплощений настоящего изобретения может быть отмечено создание способа для получения ароматических соединений сульфонилгалогенидов; обеспечение способа для получения соединений [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида, соединений N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида и натриевых солей N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида. В одном из воплощений настоящее изобретение предусматривает способ получения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1:

где способ включает взаимодействие соединения-предшественника, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы 2 и формулы 3:

с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с получением галогенсульфонированного продукта; и взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида (вальдекоксиба) структурной формулы 1.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида (парекоксиба) структурной формулы 1a.

где способ включает взаимодействие соединения-предшественника, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы 2 и формулы 3, с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с получением галогенсульфонированного продукта; взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида; и взаимодействие сульфонамида с пропионирующим агентом с получением соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1a.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения натриевой соли N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида (парекоксиб натрия) структурной формулы 1b

где способ включает взаимодействие соединения-предшественника, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы 2 и формулы 3, с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с получением галогенсульфонированного продукта; взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида; взаимодействие сульфонамида с пропионирующим агентом с получением N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида; и взаимодействие пропанамида с натриевым основанием с получением натриевой соли N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1b.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]сульфонамида структурной формулы 1, где способ включает образование производного дифенилэтаноноксима путем взаимодействия 1,2-дифенилэтанона с источником гидроксиламина; взаимодействие указанного производного оксима с сильным основанием и ацетилирующим агентом с образованием производного дифенилизоксазолина; взаимодействие производного дифенилизоксазолина с трифторуксусной кислотой и галогенсульфоновой кислотой с образованием галогенсульфонированного продукта; и взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида формулы 1a, где способ включает образование производного дифенилэтаноноксима путем взаимодействия 1,2-дифенилэтанона с источником гидроксиламина; взаимодействие указанного производного оксима с сильным основанием и ацетилирующим агентом с образованием производного дифенилизоксазолина; взаимодействие производного дифенилизоксазолина с трифторуксусной кислотой и галогенсульфоновой кислотой с образованием галогенсульфонированного продукта; взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1; и взаимодействие соединения сульфонамида с пропионирующим агентом с получением соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1a.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения натриевой соли N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1b, включающий образование производного дифенилэтаноноксима путем взаимодействия 1,2-дифенилэтанона с источником гидроксиламина; взаимодействие указанного производного оксима с сильным основанием и ацетилирующим агентом с образованием производного дифенилизоксазолина; взаимодействие производного дифенилизоксазолина с трифторуксусной кислотой и галогенсульфоновой кислотой с образованием галогенсульфонированного продукта; взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида 1; взаимодействие сульфонамида с пропионирующим агентом с получением соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1a; и взаимодействие соединения пропанамида с натриевым основанием с получением натриевой соли N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1b.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения бензолсульфонилгалогенида структурной формулы 4:

где X представляет собой атом галогена и R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, алкокси, алкиламино, алкилтио, ацила; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, каждый, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, алкокси, алкиламино, алкилтио, ацила, галогена, галогеналкиларила, алкоксиарила, галогеналкила и алкоксигалогеналкила; где способ включает взаимодействие замещенного фенильного соединения структурной формулы 5:

с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с образованием соединения бензолсульфонилгалогенида.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения 5-фенилизоксазол-4-ил-бензолсульфонилгалогенида, включающий взаимодействие соединения 4,5-дифенилизоксазола с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с образованием в результате соединения 5-фенилизоксазол-4-ил-бензолсульфонилгалогенида структурной формулы 6:

Дополнительные рамки применимости настоящего изобретения станут ясны из подробного описания, приведенного ниже. Однако необходимо понять, что следующее далее подробное описание и примеры, хотя и показывают предпочтительные воплощения настоящего изобретения, приводятся только в качестве иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в пределах объема настоящего изобретения будут ясны специалисту в данной области из этого подробного описания.

Фиг.1демонстрирует способ, которым может быть получен 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид структурной формулы 1.

Фиг.2 демонстрирует способ, которым соединения структурной формулы 1a и 1b могут быть получены из соединения структурной формулы 1.

Следующее далее подробное описание приводится для помощи специалистам в данной области при осуществлении настоящего изобретения. Даже в этом случае, настоящее подробное описание не должно рассматриваться в качестве ограничения настоящего изобретения, поскольку модификации и вариации воплощений, обсуждаемых здесь, могут быть проделаны специалистом в данной области без отклонения от объема содержания настоящего изобретения.

Содержание каждой из ссылок, цитируемых здесь, включая содержание ссылок, цитируемых в этих первичных ссылках, включено в данное описание в качестве ссылок во всей их полноте.

a. Определения

Следующие далее определения приведены для понимания подробного описания настоящего изобретения:

«Алкил», «алкенил» и «алкинил», если не указано иного, представляют собой, каждый, углеводородные группы с прямой цепью или разветвленной цепью, содержащие от одного до примерно двадцати атомов углерода для алкила или от двух до примерно двадцати атомов углерода для алкенила и алкинила в настоящем изобретении, и в связи с этим обозначают, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил и этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил и этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил, соответственно, и их изомеры.

«Циклоалкил» представляет собой одно- или многокольцевой карбоцикл, где каждое кольцо содержит от трех до десяти атомов углерода и где любое кольцо может содержать одну или несколько двойных или тройных связей. Примеры включают такие радикалы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклоалкенил и циклогептил.

«Арил» обозначает полностью ненасыщенный одно- или многокольцевой карбоцикл, включая, но не ограничиваясь ими, замещенный или незамещенный фенил, нафтил или антраценил.

«Гетероциклил» обозначает насыщенный или ненасыщенный одно- или многокольцевой карбоцикл, где один или несколько атомов углерода могут быть замещены N, S, P или O. Он включает, например, следующие структуры:

где Z, Z¹, Z² или Z³ представляет собой C, S, P, O или N, при условии, что один из Z, Z¹, Z²или Z³ является иным, чем углерод, но не является O или S, когда присоединен к другому атому Z двойной связью или когда присоединен к другому атому O или S. Кроме того, необязательные заместители, как понятно, присоединены к Z, Z¹, Z²или Z³ только тогда, когда каждый из них представляет собой C. Точка присоединения молекулы, представляющей интерес, может находиться на гетероатоме или где-либо еще в пределах кольца.

Термин «алкокси» обозначает радикал, содержащий алкильный радикал, который связан с атомом кислорода, такой как метоксирадикал. Более предпочтительные алкоксирадикалы представляют собой низшие алкоксирадикалы, имеющие от одного до десяти атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и трет-бутокси.

Термин «алкиламино» обозначает радикал, содержащий алкильный радикал, который связан с атомом азота, такой как N-метиламинорадикал. Более предпочтительные радикалы представляют собой низшие алкиламинорадикалы, имеющие от одного до десяти атомов углерода. Примеры таких радикалов включают N-метиламино, N,N-диметиламино, N-этиламино, N,N-диэтиламино, N,N-дипропиламино, N-бутиламино и N-метил-N-этиламино.

Термин «алкилтио» обозначает радикал, содержащий алкильный радикал, который связан с атомом серы, такой как метилтиорадикал. Более предпочтительные алкилтиорадикалы представляют собой низшие алкилтиорадикалы, имеющие от одного до десяти атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метилтио, этилтио, пропилтио и бутилтио.

Термин «ацил» обозначает радикал, содержащий алкильный или арильный радикал, который связан с карбоксигруппой, такой как карбоксиметильный радикал. Более предпочтительные ацильные радикалы представляют собой карбоксинизшие алкильные радикалы, имеющие от одного до десяти атомов углерода, и карбоксифенильные радикалы. Примеры таких радикалов включают карбоксиметил, карбоксиэтил и карбоксипропил.

Термин «галоген» обозначает группу фтора, хлора, брома или йода.

Термин «галогеналкил» обозначает алкил, замещенный одним или несколькими галогенами. Примеры таких радикалов включают хлорметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, дихлорметил и трихлорметил.

Когда они используются в сочетании, например, «галогеналкиларил», «алкоксиарил» или «алкоксигалогеналкил», индивидуальные термины, перечисленные выше, имеют значение, указанное выше.

В данном описании, Me обозначает метил; Et обозначает этил; Pr обозначает пропил; i-Pr или Prⁱ, каждый, обозначает изопропил; Bu обозначает бутил; t-Bu или Bu^t, каждый, обозначает трет-бутил.

Слабая кислота представляет собой кислоту такой силы, чтобы получить протонированный гидроксиламин в количестве, достаточном для взаимодействия с соединением дифенилэтанона, с получением производного соединения дифенилэтаноноксима.

Сильное основание представляет собой основание, которое при взаимодействии с производным соединением оксима дает достаточное количество дианионных частиц для дальнейшего взаимодействия с ацетилирующим агентом.

Депротонирующее основание представляет собой основание, которое взаимодействует с солью гидроксиламина с получением гидроксиламина в количестве, достаточном для дальнейшего взаимодействия с соединением дифенилэтанона, с получением производного соединения дифенилэтаноноксима.

Пропионирующий агент обозначает агент, который при взаимодействии с соединением бензолсульфонамида структурной формулы 1 дает соединение сульфонилпропанамида. Пропионирующий агент может включать активный сложный эфир, такой как пропиониловый ангидрид, пропиониловый смешанный ангидрид, пропиониловый тиоэфир, пропионилкарбонаты или тому подобное. Пропионирующий агент также включает пропионилгалогенид, предпочтительно, пропионилхлорид, активные амиды, такие как N-пропионилимидазол, N-алкил-N-алкоксипропионамиды и тому подобное. Многочисленные активные пропионирующие агенты описаны в M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis 14-61 (second revised edition, Springer Verlag 1993).

Ацилирующий агент представляет собой агент, который при взаимодействии с производнымоксимом 1,2-дифенилэтанона в присутствии сильного основания дает соединение изоксазолила или соединение изоксазола структурной формулы 2 и/или 3. Ацилирующие агенты могут включать уксусный ангидрид, предпочтительно, диуксусный ангидрид. Ацилирующий агент может также включать ацилгалогенид, предпочтительно, ацетилхлорид. Ацилирующий агент может также включать C_l-примерно C₆ алкилацетат, выбранный из группы, состоящей из метилацетата, этилацетата, пропилацетата и бутилацетата, и более предпочтительно, этилацетат.

Натриевое основание представляет собой основание, которое при взаимодействии с соединением бензолпропанамида структурной формулы 1a дает соединение натриевой соли сульфонилпропанамида. Натриевые основания могут включать гидроксид натрия, алкоксид натрия, такой как этоксид натрия или метоксид натрия. Натриевое основание может также представлять собой гидрид натрия или карбонат натрия.

Защитная группа представляет собой химический остаток, который служит для защиты функциональной химической группы молекулы, в то время, когда молекула подвергается химической реакции на другом участке в этой молекуле. Предпочтительно, после химической реакции защитная группа может быть удалена, чтобы сделать доступной исходную функциональную химическую группу. Гидроксил-защитная группа, например, может защищать гидроксильную группу. Защищенная гидроксиметильная группа содержит гидроксиметильную группу, в которой гидроксильная группа защищена защитной группой. Используемые защитные группы могут изменяться в широких пределах в химии. Многочисленные гидроксил-защитные группы описаны в Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts Protective Groups in Organic Chemistry 86-97 (Third Edition, John Wiley & Sons, 1999). Примером защищенной гидроксиметильной группы является дезактивированная бензилоксиметильная группа и тому подобное.

b. Особенности способа

В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается способ получения производных бензолсульфонила, в частности, 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонилхлорида структурной формулы 6, 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида (вальдекоксиба) структурной формулы 1, N-[[4-(5-метил-4-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида (парекоксиба) структурной формулы 1a и натриевой соли N-[[4-(5-метил-4-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида (парекоксиба натрия) структурной формулы 1b. Схема способа получения вальдекоксиба, согласно настоящему изобретению, приведена на фиг.1. Схема способа получения парекоксиба и парекоксиба натрия из вальдекоксиба согласно настоящему изобретению приведена на фиг.2.

В одном из воплощений настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1, включающий взаимодействие соединения-предшественника, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы 2 и формулы 3, с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с получением галогенсульфонированного продукта и взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1. Галогенсульфоновая кислота, пригодная для использования в различных воплощениях настоящего изобретения, например, может быть любой удобной галогенсульфоновой кислотой. Предпочтительно, галогенсульфоновую кислоту выбирают из группы, состоящей из бромсульфоновой кислоты и хлорсульфоновой кислоты, и более предпочтительно, хлорсульфоновой кислоты. Источник аммония, пригодный для использования в различных воплощениях настоящего изобретения, например, может быть выбран из группы, состоящей из гидроксида аммония и безводного аммония. Более предпочтительный источник аммония включает гидроксид аммония. В другом предпочтительном воплощении, источник аммония включает безводный аммоний.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1a, включающий взаимодействие соединения-предшественника, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы 2 и формулы 3, с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с получением галогенсульфонированного продукта, взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1 и взаимодействие соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида с пропионирующим агентом с получением соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1a. Пропионирующий агент, пригодный для использования в различных воплощениях настоящего изобретения, например, может быть выбран из группы, состоящей из ангидрида пропионовой кислоты, пропионилгалогенида, пропионилового тиоэфира, пропионилкарбоната и N-пропионилимидазола. Предпочтительно, пропионирующий агент представляет собой ангидрид пропионовой кислоты, более предпочтительно, пропионовый ангидрид, еще более предпочтительно, пропионилгалогенид и еще более предпочтительно, пропионилхлорид.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения натриевой соли N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1b, включающий взаимодействие соединения-предшественника, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы 2 и формулы 3, с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с получением галогенсульфонированного продукта, взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1, взаимодействие соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1 с пропионирующим агентом с получением соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1a и затем взаимодействие соединения формулы 1a с натриевым основанием с получением натриевой соли N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1b. Натриевое основание, пригодное для использования в различных воплощениях настоящего изобретения, например, выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, алкоксида натрия, гидрида натрия и карбоната натрия. Предпочтительно, натриевое основание представляет собой метоксид натрия и более предпочтительно, натриевое основание представляет собой гидроксид натрия.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1,включающий взаимодействие соединения 1,2-дифенилэтанона с источником гидроксиламина с образованием производного соединения дифенилэтаноноксима, взаимодействие производного соединения оксима с сильным основанием и ацетилирующим агентом с получением производного дифенилизоксазолина, взаимодействие производного дифенилизоксазолина с трифторуксусной кислотой и галогенсульфоновой кислотой с образованием галогенсульфонированного продукта и взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1.Источником гидроксиламина, пригодным для использования в различных воплощениях настоящего изобретения, например, может быть водный раствор, содержащий гидроксиламин. Предпочтительно, источник гидроксиламина представляет собой водный раствор, содержащий гидроксиламин и слабую кислоту, где слабая кислота представляет собой карбоновую кислоту и, предпочтительно, алкилкарбоновую кислоту, а еще более предпочтительно, алкилкарбоновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из муравьиной кислоты, уксусной кислоты и пропионовой кислоты, и более предпочтительно, представляет собой уксусную кислоту. Наиболее предпочтительно, источник гидроксиламина представляет собой водный раствор гидроксиламина и уксусной кислоты.

Источник гидроксиламина может также содержать соль гидроксиламина и депротонирующее основание. Соль гидроксиламина выбирают из группы, состоящей из гидрохлорида гидроксиламина, сульфата гидроксиламина и ацетата гидроксиламина. Соль гидроксиламина представляет собой, предпочтительно, гидрохлорид гидроксиламина. Депротонирующее основание выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия и ацетата натрия. Депротонирующее основание предпочтительно представляет собой ацетат натрия. Другой более предпочтительный источник гидроксиламина содержит гидрохлорид гидроксиламина и ацетат натрия.

Сильное основание, которое взаимодействует с производным соединением оксима, пригодное для использования в различных воплощениях настоящего изобретения, например, может быть предпочтительно выбрано из группы, состоящей из литийдиалкиламида, ариллития, арилалкиллития и алкиллития. Сильным основанием может быть литийдиалкиламид и предпочтительно, литийдиизопропиламид. Более предпочтительно, сильное основание представляет собой C₁-примерно C₁₀ алкиллитий и более предпочтительно, выбирается из группы, состоящей из бутиллития, гексиллития, гептиллития, октиллития, и еще более предпочтительно, бутиллития или гексиллития.

Ацетилирующий агент, пригодный для использования в различных воплощениях настоящего изобретения, например, может быть выбран из группы, состоящей из алкилацетата, уксусного ангидрида, N-алкил-N-алкоксиацетамида и ацетилгалогенида. Ацетилирующим агентом может быть уксусный ангидрид и предпочтительноявляется уксусный ангидрид и может быть ацетилгалогенид и предпочтительно, ацетилхлорид, а более предпочтительно, C_l-примерно C₆ алкилацетат, выбранный из группы, состоящей из метилацетата, этилацетата, пропилацетата и бутилацетата, а более предпочтительно, этилацетат.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1a, включающий взаимодействие соединения 1,2-дифенилэтанона с источником гидроксиламина с образованием производного дифенилэтаноноксима; взаимодействие производного соединения оксима с сильным основанием и ацетилирующим агентом с образованием производного дифенилизоксазолина; взаимодействие производного дифенилизоксазолина с трифторуксусной кислотой и галогенсульфоновой кислотой с образованием галогенсульфонированного продукта; взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1; и взаимодействие соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида с пропионирующим агентом с получением соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1a.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения натриевой соли N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1b, включающий образование производного соединения дифенилэтаноноксима путем взаимодействия соединения 1,2-дифенилэтанона с источником гидроксиламина, взаимодействие производного соединения оксима с сильным основанием и ацетилирующим агентом с образованием производного дифенилизоксазолина, взаимодействие производного дифенилизоксазолина с трифторуксусной кислотой и галогенсульфоновой кислотой с образованием галогенсульфонированного продукта, взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1, взаимодействие соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида с пропионирующим агентом с получением соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1a и дальнейшее взаимодействие соединения формулы 1a с натриевым основанием с получением натриевой соли N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1b.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения бензолсульфонилгалогенида структурной формулы 4:

где X представляет собой атом галогена и R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, алкокси, алкиламино, алкилтио, ацила; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, каждый, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, алкокси, алкиламино, алкилтио, ацила, галогена, галогеналкиларила, алкоксиарила, галогеналкила, защищенного гидроксиметила, арилалкоксиметила и алкоксигалогеналкила; где способ включает взаимодействие замещенного фенильного соединения структурной формулы 5:

с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с образованием в результате соединения бензолсульфонилгалогенида.

Более предпочтительное воплощение настоящего изобретения представляет собой способ, где R³ является гетероциклилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, алкокси, алкиламино, алкилтио, ацила, галогена, галогеналкиларила, алкоксиарила, галогеналкила, алкоксикарбонила, защищенного гидроксиметила, арилалкоксиметила и алкоксигалогеналкила; и R¹, R², R⁴ и R⁵ представляют собой водород. Еще более предпочтительным является способ, где R³ выбирают из группы, состоящей из изоксазолила и пиразолила, где R³ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, алкокси, алкиламино, алкилтио, ацила, галогена, галогеналкиларила, алкоксиарила, галогеналкила, алкоксикарбонила, защищенного гидроксиметила, арилалкоксиметила и алкоксигалогеналкила; и R¹, R², R⁴ и R⁵ представляют собой водород.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения 5-фенилизоксазол-4-илбензолсульфонилгалогенида, где способ включает взаимодействие 4,5-дифенилизоксазола с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с получением в результате соединения 5-фенилизоксазол-4-илбензолсульфонилгалогенида структурной формулы 6:

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения 5-фенилизоксазол-4-ил-бензолсульфонилгалогенида, включающий взаимодействие соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы 2 и формулы 3, с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с образованием в результате соединения 5-фенилизоксазол-4-ил-бензолсульфонилгалогенида структурной формулы 6.

Как предусматривается в данном описании, трифторуксусная кислота представляет собой пригодный для использования растворитель, для галогенсульфонирования ароматических соединений, с получением соответствующих арилсульфонилгалогенидов. Использование трифторуксусной кислоты обеспечивает солюбилизацию множества твердых субстратов. Более высокая температура кипения трифторуксусной кислоты, по сравнению с метиленхлоридом, делает возможным проведение реакции галогенсульфонирования при более высоких температурах и позволяет сократить периоды продолжительности реакций. В дополнение к этому, трифторуксусная кислота может быть использована для предварительного растворения твердых ароматических субстратов, делая более легким и безопасным перенос субстрата из фильтрационного устройства в реактор галогенсульфонирования. Использование трифторуксусной кислоты также устраняет хлорированные углеводороды из выбросов в воздух и потоков водных отходов.

Реакцию галогенсульфонирования, при которой соединения 2, 3 и 5 взаимодействуют с образованием ароматических сульфонилхлоридов структурных формул 4 и 6, осуществляют в присутствии трифторуксусной кислоты.

Отношение используемой трифторуксусной кислоты и времени реакции может изменяться, как показано в таблице ниже.

Эквиваленты TFAТемпература
°CВремя реакции
Часы (час)Время
завершенияВальдекоксиб¹2,0702<30 мин782,04063,3 час803,060350 мин764,0702,51 час874,04044 час77¹ Конечные значения мол.% для образцов из процесса, погашенного смесью ацетонитрила, воды и гидроксида аммония.

Предпочтительным является использование трифторуксусной кислоты в количестве, достаточном для обеспечения текучей реакционной массы. Для преобразования 2 и 3 в 6 количество трифторуксусной кислоты может изменяться от примерно 1,5 до примерно 4 массовых эквивалентов, по отношению к 2 и 3. В одном из предпочтительных воплощений массовый эквивалент трифторуксусной кислоты равен массе 2 и 3.

Реакция галогенсульфонирования может происходить в широких пределах температур и предпочтительно осуществляется в пределах от -20°C до 100°C, а более предпочтительно, примерно от 30°C до 70°C, еще более предпочтительно, примерно от 55°C до 65°C. Реакция хлорсульфонирования может происходить при атмосферном давлении или при повышенном давлении и предпочтительно проводится при температуре ниже температуры кипения трифторуксусной кислоты при атмосферном давлении. Хлорсульфонирование может происходить при более высоких температурах, при давлении в системе реактора, достаточном для предотвращения потерь, связанных с летучестью.

c.__Особенности способов получения

Исходные вещества для использования в способах получения по настоящему изобретению являются известными или могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области, или аналогично способам, описанным в данной области. Следующие далее примеры предназначены для иллюстрации многих воплощений настоящего изобретения и не предназначены для его ограничения.

Как правило, способы по настоящему изобретению могут быть осуществлены указанным далее образом. Получение в больших масштабах может быть осуществлено, например, путем пропорционального увеличения количеств ингредиентов.

Пример 1

Получение 4-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)бензолсульфонамида (вальдекоксиба, 1)

Стадия 1:Получение оксима 1,2-дифенилэтанона, 7

К раствору деоксибензоина (2,3 кг, 11,7 моль), уксусной кислоты (669 мл, 11,7 моль) и этанола 3A (8,05 л, крепость 190) при 70°C через капельную воронку добавляют 50 массовых процентов гидроксиламина (800 мл, 13,3 моль). Капельную воронку промывают водой (460 мл) и реакционную смесь выдерживают при 70°C в течение 1 часа. Степень завершения реакции отслеживают с помощью ВЭЖХ. Воду загружают в реактор (2,87 л) и температуру понижают до 50°C. Аликвоту (250 мл) удаляют из реактора, охлаждают и дают кристаллизоваться. Эту смесь повторно вводят в реактор для затравливания загрузки и для инициации кристаллизации. Затравливание не является необходимым, но если используется, оно помогает увеличить объемную плотность продукта оксима, тем самым улучшая связанные с манипуляциями свойства полученного оксима. После перемешивания в течение 1 часа добавляют воду (8,78 л) в течение 2,5 часов и смесь охлаждают до 20°C. Смесь фильтруют под давлением; и осадок на фильтре промывают смесью 2:1 вода/этанол 3A (10,8 л), а затем водой (4,5 л). Осадок на фильтре сушат продувкой N₂ в течение ночи с получением белого твердого вещества (2,34 кг, выход 95%, 96:4 E/Z изомеров оксима). МС высокого разрешения (ES) m/z(M+H)⁺ вычислено: 212,1075; найдено 212,1085.

Стадия 1 (альтернативная методика): Получение оксима 1,2-дифенилэтанона, 7

К раствору деоксибензоина (75,0 г, 0,382 моль), ацетата натрия (34,5 г, 0,420 моль) и этанола 3A (267 мл, крепость 190) при 70°C с помощьюплунжерного насоса добавляют 35 массовых процентов гидрохлорида гидроксиламина (72,0 мл, 0,420 моль). Реакционную смесь выдерживают при 70°C в течение 1 часа и отслеживают степень завершения реакции с помощью ВЭЖХ. В реактор загружают воду (75,0 мл) и понижают температуру до 50°C. Аликвоту (0,5 мл) удаляют из реактора, охлаждают и дают кристаллизоваться. Эту смесь повторно вводят в реактор для затравливания загрузки и для инициации кристаллизации. Затравливание не является необходимым, но если используется, оно помогает увеличить объемную плотность продукта оксима, тем самым улучшая связанные с манипуляциями свойства полученного оксима. После перемешивания в течение 1 часа добавляют воду (274 мл) в течение 1 часа и охлаждают смесь до 20°C. Смесь фильтруют; и осадок на фильтре промывают смесью 2:1 вода/этанол 3A (188 мл), а затем водой (100 мл). Осадок на фильтре сушат в вакуумной печи при 50°C в течение 16 часов с получением белого твердого вещества (76,39 г, выход 95%, 97:3 E/Z изомеров оксима).

Стадия 2:__Получение 4,5-дигидро-5-метил-3,4-дифенил-5-изоксазолола, 2

В 500 мл реактор, снабженный кожухом, механической мешалкой, термопарой и входом для азота при положительном давлении, загружают 1,2-дифенилэтаноноксим (31,4 грамма). Добавляют тетрагидрофуран (ТГФ) (160 мл), при этом перемешивая, для растворения твердого вещества. Реакционную смесь охлаждают с использованием температуры кожуха -15°C. В реакционную емкость загружают н-гексиллитий в гексане (131 мл, 2,3M), при этом поддерживая температуру ниже 10°C. После завершения добавления смесь перемешивают в течение 30 минут с использованием температуры кожуха -15°C. Добавляют этилацетат (120 мл), поддерживая температуру ниже 10°C. Затем реакционную смесь переносят посредством канюли в смесь хлорида натрия (14,0 г) в воде (160 мл), которую охлаждают до 5°C. Реакционный сосуд промывают 40 мл ТГФ и эту смесь переносят в колбу для гашения. Гашеную смесь нагревают до 20°C и слои разделяют. Органический слой промывают раствором бикарбоната натрия (NaHCO₃) (9,6 г NaHCO₃/160 мл воды). В органический слой добавляют толуол (120 мл) и смесь отгоняют до тех пор, пока в емкости не будет достигнута температура, равная 90,2°C. Добавляют гептан (439 мл) и смесь охлаждают при скорости 0,5°C/мин до 5°C, в это время образуются кристаллы. Смесь фильтруют через полипропиленовое сито и твердый осадок на фильтре промывают 100 мл смеси 50:50 (объем/объем) гептан:толуол. Твердое вещество сушат в вакуумной печи, пропуская азот, в течение ночи при 50°C. Продукт получают в виде белого твердого вещества (19,75 г, выход 52%). Масс-спектрометрия высокого разрешения, вычислено для C₁₆H₁₆NO₂: 254,1193 (M+H)⁺, найдено 254,1181.

Стадия 2 (альтернативная методика): Получение 4,5-дигидро-5-метил-3,4-дифенил-5-изоксазола, 2

В 500 мл реактор, снабженный кожухом, механической мешалкой, термопарой и входом для азота при положительном давлении, загружают оксим 1,2-дифенилэтанона, (31,4 грамма). Добавляют тетрагидрофуран (ТГФ) (209 мл), при этом перемешивая, для растворения твердого вещества. Реакционную смесь охлаждают до тех пор, пока не будет получена температура загрузки -15°C. В реакционную емкость загружают н-гексиллитий в гексане (131 мл, 2,3M), при этом поддерживая температуру ниже 10°C. После завершения добавления смесь охлаждают до температуры загрузки -15°C. Настолько быстро, насколько это возможно, добавляют этилацетат (80 мл). Реакционную смесь доводят до 0°C, а затем переносят в смесь хлорида натрия (14,0 г) в воде (160 мл), которую охлаждают до <5°C. Эту смесь во время гашения поддерживают при температуре ниже 15°C. Реакционную емкость промывают 40 мл этилацетата и эту смесь переносят в колбу для гашения. Гашеную смесь нагревают до 20°C и слои разделяют. Органический слой промывают раствором бикарбоната натрия (NaHCO₃) (9,6 г NaHCO₃/160 мл воды). К органическому слою добавляют толуол (120 мл) и смесь отгоняют до тех пор, пока не удалят 67% содержимого емкости (температура ˜90-93°C). Добавляют гептан (439 мл) и смесь охлаждают при скорости 0,5°C/мин до 5°C, в это время образуются кристаллы. Смесь фильтруют и твердый осадок на фильтре промывают 100 мл смеси 50:50 (объем/объем) гептан:толуол. Твердое вещество сушат в вакуумной печи, пропуская азот, в течение ночи при 50°C. Продукт получают в виде белого твердого вещества (обычный производственный выход: 59%). Масс-спектрометрия высокого разрешения, вычислено для C₁₆H₁₆NO₂: 254,1193 (M+H)⁺, найдено 254,1181.

Стадия 3: Получение 4-(5-метил-3-фенил-4-изоксазол)бензолсульфонамида (вальдекоксиба, 1)

4,5-Дигидро-5-метил-3,4-дифенил-5-изоксазолол (50,0 г, 0,197 моль) загружают в 500 мл реактор, который охлаждают до 5°C. Трифторуксусную кислоту (38,3 мл, 0,496 моль) загружают при перемешивании в реактор, и раствор, имеющий температуру 35°C, охлаждают до ˜5°C. Медленно добавляют хлорсульфоновую кислоту (232 г, 1,99 моль), для контроля выделения хлористого водорода (HCl), и во время добавления поддерживают температуру <25°C. Затем реакционный раствор нагревают до 60°C и выдерживают при 60°C в течение 2,5 часов. После охлаждения реакционного раствора до 0°C его медленно добавляют к перемешиваемой при 2-25°C смеси толуола (172 мл) и воды (150 мл). Реактор промывают смесью толуола (18,4 мл) и воды (50 мл), которую затем добавляют к смеси для гашения. Толуольный слой экстрагируют водой (50 мл) и охлаждают до 0,2°C. Концентрированный гидроксид аммония (62 мл, 1,60 моль) медленно добавляют при охлаждении, поддерживая во время добавления температуру ˜10-15°C. Смесь медленно нагревают до 35°C и выдерживают при этой температуре в течение ˜40 минут. Добавляют изопропанол (240 мл) и реакционную смесь повторно нагревают до 35°C и выдерживают при 35°C в течение 90 минут. Кристаллическую смесь медленно охлаждают до 20°C и неочищенный продукт фильтруют, промывают изопропанолом (100 мл) и водой (100 мл). Влажный осадок на фильтре переносят в 500 мл кристаллизатор и растворяют в метаноле (350 мл) при ˜58°C. В метанольный раствор добавляют воду (92 мл) и раствор нагревают до ˜70°C. Этот раствор медленно охлаждают до 50°C, выдерживают в течение 60 минут, а затем охлаждают до 5°C. Через один час при 5°C кристаллический продукт отфильтровывают, осадок на фильтре промывают 75%-ной смесью метанол-вода (100 мл) и сушат в вакууме при ˜70°C. С помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) находят температуру кипения от 171 до 174°C (определяется при скорости 10 градусов C/минута).

Пример 2

Получение N-[[4-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)фенил]сульфонил]пропанамида (парекоксиба, 1a).

4-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)бензолсульфонамид (10,0 г, 0,032 моль) и пропионовый ангидрид (40 мл, 0,31 моль) загружают в 500 мл реактор. Суспензию перемешивают и нагревают до 50°C. Одной порцией добавляют серную кислоту (40 мкл, 0,8 ммоль). Все твердые вещества растворяют и смесь нагревают до 55,5°C в течение 10 минут после завершения добавления. Затем реакционную смесь нагревают до 80°C и выдерживают в течение приблизительно 10 минут. Нагревание прекращают, смеси дают охладиться до 50°C и выдерживают в течение примерно 60 минут; твердое вещество начинает кристаллизоваться из реакционной смеси примерно при 65°C. Смесь медленно охлаждают до 0°C и выдерживают при 0°C в течение примерно 60 минут. Твердое вещество отфильтровывают в вакууме. Влажный осадок на фильтре промывают двумя 45-мл порциями метил-трет-бутилового эфира и сухой остаток собирают при температуре окружающей среды в течение примерно 15 минут. Твердое вещество дополнительно сушат в вакуумной печи, пропуская азот, при 60°C в течение 18 часов, получая твердый продукт (8,72 г выход 75%). Максимальная эндотерма согласно DSC для парекоксиба с высокой температурой плавления равна 168,95. Максимальная эндотерма согласно DSC для парекоксиба с низкой температурой плавления равна 147,44.

Пример 3

Получение натриевой соли N-[[4-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)фенил]сульфонил]пропанамида (парекоксиба натрия, 1b).

N-[[4-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)фенил]сульфонил]пропанамид (10,0 г, 0,026 моль) и 160 мл абсолютного этанола загружают в 500 мл реактор. Суспензию нагревают до 45°C, выдерживают в течение 30 минут и в реакционную емкость добавляют раствор приблизительно 5 массовых процентов гидроксида натрия в этаноле (22,4 г, 0,028 моль) при 45°C. После завершения добавления раствор затравливают натриевой солью N-[[4-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)фенил]сульфонил]пропанамида для инициирования кристаллизации. Температуру реакционной смеси повышают до 50°C и выдерживают смесь в течение 30 мин. Смесь медленно охлаждают до 0°C и выдерживают в течение примерно 60 мин. Твердое вещество собирают с помощью вакуумного фильтрования. Влажный осадок на фильтре промывают дважды двумя 20-мл порциями абсолютного этанола и собирают сухой остаток под вакуумным колпаком с продувкой азотом. Твердое вещество дополнительно сушат в вакуумной печи, пропуская азот, при 120°C в течение ночи с получением твердого продукта (9,11 г, выход 85%). Максимальная эндотерма, согласно DSC, для формы I парекоксиба натрия равна 274,28°C.

Пример 4

Получение 5-метил-3,4-дифенилизоксазола, 3

4,5-дигидро-5-метил-3,4-дифенил-5-изоксазолол (15,0 граммов, 0,059 моль) загружают в 250 мл колбу. Добавляют трифторуксусную кислоту (10,5 мл) при перемешивании и наблюдают экзотермический нагрев до 44°C. Раствор нагревают до температуры, находящейся в пределах между 44 и 57°C, в течение 60 минут, охлаждают до комнатной температуры и подвергают вакуумной отгонке для удаления трифторуксусной кислоты. Остаток растворяют в 100 мл толуола и отгоняют в вакууме. Процесс повторяют второй раз с получением полукристаллического концентрата. Концентрат растворяют в 250 мл горячего гептана, декантируют в 500 мл колбу, охлаждают до комнатной температуры и выдерживают в течение 18 часов. Кристаллический осадок на фильтре разламывают и кристаллы отфильтровывают. Осадок на фильтре сушат с получением 10,19 г (выход 73% масс) желаемого продукта. Температура плавления согласно DSC: 95,55-96,24°C при скорости 10°C/мин, в негерметизированном кристаллизаторе.

Пример 5

Получение 4-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)бензолсульфонилхлорида, 6

4,5-дигидро-5-метил-3,4-дифенил-5-изоксазолол (13,0 граммов, 0,0513 моль) загружают в 200 мл колбу, снабженную кожухом, который охлаждают пропусканием жидкости, имеющей температуру 0,2°C. Трифторуксусную кислоту (9,1 мл, 0,118 моль) загружают к твердому продукту для получения раствора при 38,6°C. Раствор охлаждают до 2,1°C и медленно добавляют хлорсульфоновую кислоту (34,7 мл, 0,522 моль), при этом поддерживая температуру ниже 14°C. Раствор нагревают до 60°C, выдерживают в течение 2,5 часов, охлаждают до 20°C и переносят в 125 мл капельную воронку. Толуол (52 мл) и воду (52 мл) загружают в 200 мл реактор, снабженный кожухом, и охлаждают до 4°C. Затем реакционный раствор медленно добавляют в 200 мл реактор, снабженный кожухом, при этом поддерживая температуру ниже 20°C. Многофазную смесь нагревают до 20°C и переносят в 250 мл разделительную воронку. Добавляют толуол (50 мл) и воду (10 мл) и смесь встряхивают. Оседание смеси приводит к появлению двух мутных фаз. Толуольную фазу дважды промывают 15 мл воды, переносят в 250 мл колбу, промывая 20 мл толуола, и подвергают вакуумной отгонке с получением 17,4 г масла. После инициирования кристаллизации с помощью стеклянной палочки и охлаждения добавляют гептан (20 мл) к кристаллической массе, которую разламывают с получением порошка. Не совсем белый порошок отфильтровывают. Порции гептана по 50 мл используют для облегчения переноса твердого вещества на фильтр. Осадок на фильтре сушат в вакуумной печи (35°C) с получением 13,6 г (79,4% масс) сульфонилхлорида в виде смеси 85:15 пара- и мета-изомеров. HRMS, вычислено для (M+1) C₁₆H₁₃NO₃Cl: 334,0305; найдено (M+1): 334,0309.

Пример 6

Получение 4-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)бензолсульфонилхлорида, 6

5-метил-3,4-дифенилизоксазол (5,0 г, 0,0213 моль) загружают в 100 мл реактор, снабженный кожухом, который охлаждают пропусканием жидкости, имеющей температуру 0,2°C. Трифторуксусную кислоту (3,5 мл, 0,045 моль) загружают к твердому веществу для получения раствора при 3°C. Медленно добавляют хлорсульфоновую кислоту (13,3 мл, 0,201 моль), при этом поддерживая температуру реакции ниже 20°C. Раствор нагревают до 60°C и выдерживают в течение 2,2 часа. Затем раствор охлаждают до 6°C и переносят в 60 мл капельную воронку. Толуол (20 мл) и воду (20 мл) загружают в 100 мл реактор, снабженный кожухом, и охлаждают до 6°C. Затем реакционный раствор медленно добавляют в 100 мл реактор, снабженный кожухом, при этом поддерживая температуру ниже 16°C. Многофазную смесь переносят в 125 мл разделительную воронку. Добавляют толуол (20 мл) и воду (5 мл) и смесь встряхивают. Оседание смеси приводит к получению двух мутных фаз. Толуольную фазу промывают дважды 5 мл воды, переносят в 125 мл колбу, промывая 17 мл толуола, и подвергают вакуумной отгонке с получением полукристаллического концентрата. Концентрат растворяют в 100 мл толуола и подвергают вакуумной отгонке с получением масла. После инициирования кристаллизации с помощью стеклянной палочки добавляют гептан (11 мл) и массу разламывают с получением не совсем белого порошка. Твердые вещества отфильтровывают. Порции гептана по 25 мл используют для облегчения переноса твердых веществ на фильтр. Осадок на фильтре сушат с получением 7,07 г (100% масс) сульфонилхлорида в виде смеси 85:15 пара- и мета-изомеров. HRMS, вычислено для (M+1) C₁₆H₁₃NO₃Cl: 334,0305; найдено: (M+1): 334,0299.

Пример 7

Получение 4-(5-метил-3-фенил-4-изоксазол)бензолсульфоновой кислоты

4-(5-Метил-3-фенилизоксазол)бензолсульфонилхлорид (39,6 грамма, 0,11 моль), воду (99,5 мл, 5,5 моль) и тетрагидрофуран (558 мл) загружают в 1-литровую колбу и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды растворители удаляют под давлением. Оставшееся желтое масло дополнительно сушат в высоком вакууме. Полученное твердое вещество заливают толуолом (500 мл) и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником. Примерно через 30 минут твердое вещество расплавляют и собирают в нижней части колбы. Смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Твердые вещества отфильтровывают, в течение короткого времени сушат на воздухе и измельчают в порошок. Порошок суспендируют в толуоле (500 мл), нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и повторно отверждают во время охлаждения до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывают и сушат, получая 23,8 грамма продукта с температурой плавления 174-176°C.

Настоящее изобретение относится к способу получения ароматических сульфонилгалогенидов путем взаимодействия замещенного фенильного соединения с галогенсульфоновой кислотой и трифторуксусной кислотой. Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает способ получения 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида, который является полезным при лечении расстройств, связанных с циклооксигеназой-2, формулы 1: и включает взаимодействие соединения-предшественника, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы 2 и формулы 3: с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с получением галогенсульфонированного продукта; и взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1. 6 н. и 141 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

1. Способ получения соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1

включающий взаимодействие соединения-предшественника, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы 2 и формулы 3

с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с получением галогенсульфонированного продукта;

взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1.

включающий взаимодействие соединения-предшественника, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы 2 и формулы 3

с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с получением галогенсульфонированного продукта;

взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1.

взаимодействие соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида с пропионирующим агентом с получением соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1а.

включающий взаимодействие соединения-предшественника, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы 2 и формулы 3

с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с получением галогенсульфонированного продукта;

взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1

взаимодействие соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1 с пропионирующим агентом с получением соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1а

и последующее взаимодействие соединения формулы 1а с натриевым основанием с получением натриевой соли N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1b.

включающий

образование производного соединения дифенилэтаноноксима путем взаимодействия соединения 1,2-дифенилэтанона с источником гидроксиламина;

взаимодействие производного соединения оксима с сильным основанием и ацетилирующим агентом с образованием производного дифенилизоксазолина;

взаимодействие производного дифенилизоксазолина с трифторуксусной кислотой и галогенсульфоновой кислотой с образованием галогенсульфонированного продукта

и взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1.

включающий

образование производного дифенилэтаноноксима путем взаимодействия соединения 1,2-дифенилэтанона с источником гидроксиламина;

взаимодействие оксима с сильным основанием и ацетилирующим агентом с образованием производного дифенилизоксазолина;

взаимодействие производного дифенилизоксазолина с трифторуксусной кислотой и галогенсульфоновой кислотой с образованием галогенсульфонированного продукта;

взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1

и взаимодействие соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида формулы 1 с пропионирующим агентом с получением соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1а.

включающий

образование производного дифенилэтаноноксима путем взаимодействия соединения 1,2-дифенилэтанона с источником гидроксиламина;

взаимодействие соединения оксима с сильным основанием и ацетилирующим агентом с образованием производного дифенилизоксазолина;

взаимодействие производного дифенилизоксазолина с трифторуксусной кислотой и галогенсульфоновой кислотой с образованием галогенсульфонированного продукта;

взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1

взаимодействие соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида с пропионирующим агентом с получением соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1а

и взаимодействие соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида с натриевым основанием с получением натриевой соли N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1b.