АНТИМИКРОБНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ Российский патент 2006 года по МПК A61K47/26 A61K45/08 

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается препаративных форм антибиотиков.

На протяжении всей истории человечества именно инфекционные болезни представляли наибольшую угрозу для здоровья людей.

Величайшей вехой на пути борьбы человечества с инфекционными болезнями явилось открытие и внедрение в клиническую практику антимикробных препаратов. Благодаря высокой эффективности лечения инфекционных болезней антибиотики первоначально даже называли чудо-препаратами. Длительное время на нежелательные эффекты при применении антибиотиков просто не обращали должного внимания, хотя их наличие никто и не отрицал: слишком впечатляющими были результаты их применения. Однако сегодня проблема побочных эффектов антибиотиков, приобретает глобальные масштабы, требующие решения.

Одной из актуальных проблем клинической медицины является развитие у пациентов на фоне применения антимикробных препаратов антибиотикоассоциированных диарей и колитов.

Недостаточная информированность врачей о данной проблеме приводит к тому, что диареи у пациентов, получающих антибактериальную терапию, чаще всего объясняют "дисбактериозом кишечника", который может служить лишь фоном для колонизации кишечника потенциально патогенной микрофлорой.

На сегодняшний день как один из наиболее важных этиологических факторов развития диарей и колитов рассматривается C.difficile, но они могут быть обусловлены и другими микробами, такими как Salmonella spp., Clostridium perfringens тип A, Staphylococcus aureus и, возможно, грибы рода Candida.

Основными антибактериальными препаратами, применяемыми при инфекции С. difficile, являются метронидазол и ванкомицин, которые сопоставимы по своей клинической эффективности, и некоторые другие менее эффективные антибиотики. К сожалению, практически ни одна из применяемых схем этиотропной терапии инфекции C.difficile не гарантирует санацию кишечника от спор клостридий, в связи с чем, как правило, появляются рецидивы.

Поскольку ключевым фактором нежелательных эффектов, связанных с применением антибиотиков, является нарушение состава эндогенной микрофлоры кишечника, перспективными выглядят рекомендации по применению биопрепаратов, в частности непатогенных дрожжей Saccharomyces boulardii. Однако их прием также не гарантирует предотвращения рецидивов.

В клинической практике антибиотки используют в виде различных лекарственных форм: таблеток, капсул, парэнтеральных растворов, свечей, сиропов и т.п.

В качестве традиционных носителей используют лактозу и другие сахара, а также сахарные спирты, производные целлюлозы, крахмал, органические пищевые кислоты или их соли, позволяющие улучшить органолептические свойства препарата (патент РФ 2202340 С1, опубл. 20.04.2003, патент РФ 2085190 С1, опубл.27.07.1997, патент РФ 1805953 A3, опубл. 30.03.1993).

Известны пероральные формы антибиотиков в виде образующих гель композиций, включающих полиэтиленоксид и гидрофильную основу (патент РФ 2220715 С2, опубл. 10.04.2004, А 61 К 9/22). Создание данной композиции направлено на стабилизацию препаратов при хранении, но не решает проблем побочного действия антибиотиков.

Известен антимикробный комбинированный препарат «Тетрацинклин с нистатином», содержащий тетрациклин - бактериостатический антибиотик широкого спектра действия и нистатин - противогрибковый пепарат (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 2001, т.2., с.255).

Добавление в лекарственные формы антибиотиков нистатина предупреждает развитие кандидозов, однако не предупреждает развития других побочных эффектов антибиотиков.

Задачей изобретения является получение препарата антибиотика в форме, пригодной для перорального введения, имеющего высокую активность и стабильность при хранении и предупреждающей развитие побочных эффектов.

Задача решается новой антимикробной композицией, содержащей антибиотик, выбранный из группы: линкозамиды (например, клиндамицин), пенициллины широкого спектра действия (например, ампициллин, амоксициллин), цефалоспорины (например, цефалексин, цефексим), тетрациклины (например, доксициклин, тетрациклин), макролиды (например, эритромицин), и лактулозу при соотношении 1:(1-100), причем средний размер частиц лактулозы составляет 100 нм - 200 мкм. При необходимости в композицию могут быть введены фармацевтически приемлемые эксципиенты для придания приемлемой для перорального введения формы.

Пероральная форма может представлять собой сироп, суспензию, порошок, таблетку, капсулу, гранулы.

Лактулоза представляет собой синтетический неадсорбируемый дисахарид (4-0-b-D-галактопиранозил-D-фруктоза), который является оптическим изомером лактозы. В природе лактулоза встречается в небольших количествах только в материнском молоке. Ее уникальность заключается, во-первых, в том, что она является мощным стимулятором жизнедеятельности той части микрофлоры человека, с которой он живет в симбиозе, во-вторых, она не всасывается в кровь в желудке и кишечнике (не предусмотрена природа соответствующих ферментов), а поступает практически полностью до мест обитания лактобацилл и бифидобактерий, где они, утилизируя ее на 90-100%, выделяют молочную и уксусную кислоты, при этом реакция среды в толстой кишке меняется со слабощелочной - оптимальной для гнилостной микрофлоры - на кислую. Таким образом, несмотря на то, что молекула лактулозы состоит из легко усваиваемых остатков галактозы и фруктозы, человек не получает эти углеводы, а вместо них получает продукты их микробной ферментации, состоящие в основном из молочной, уксусной, пропионовой и масляной кислот. В кислой среде продукты метаболизма гнилостной микрофлоры, в основном аммиак, диссоциируют на ионы, которые не всасываются слизистой толстой кишки, благодаря чему предотвращается интоксикация организма. Снижение рН в толстой кишке способствует прекращению гниения белков.

В 1957 г. F.Petuely открыл бифидогенную активность препарата и обозначил лактулозу как "бифидогенный агент". Лактулоза, являющаяся идеальной питательной средой для бифидобактерий и лактат-продуцирующих микроорганизмов, модифицирует состав микрофлоры, увеличивая количество бифидобактерий и лактобактерий. Кроме того, отмечено значительное снижение фукобактерий, клостридий, бактероидов, являющихся мерой потенциально патогенных микроорганизмов. Лактулоза деконтаминирует хронических носителей сальмонелл.

Как известно, рациональным сочетанием лекарственных препаратов, а также подбором вспомогательных веществ - эксципиентов, удается в ряде случаев повысить их терапевтическую активность, изменить особенности фармакокинетики и фармакодинамики, уменьшить токсичность. Однако комбинирование может привести также к противоположному эффекту. Необоснованное сочетание приводит к снижению, искажению или полной потере лечебного действия препарата. Это происходит главным образом из-за явлений комплексообразования, адсорбции или разложения, способных резко изменить скорость и полноту всасывания веществ.

В случае антибиотиков помимо вышеуказанных нежелательных побочных эффектов, проблемой является также их нестабильность.

Неожиданно было обнаружено, что при использовании заявленных сочетаний антибиотиков с лактулозой при определенном соотношении и при предварительном измельчении порошка последней до размеров 100 нм - 200 мкм возможно получение стабильных форм, причем предотвращается и/или нормализуется нарушение нормофлоры кишечника, и соответственно предотвращаются антибиотикоассоциированные нарушения.

Можно было бы ожидать, что адсорбирующие свойства лактулозы могут привести к замедлению или снижению эффективности антибиотиков. Однако, как показали исследования, напротив, при заявленном сочетании средство проявляет высокую эффективность.

Антибиотики, как и большинство лекарственных субстанций, не обладают способностью к прямому таблетированию и требуют введения вспомогательных веществ. При этом использование технологии влажного гранулирования часто приводит к разложению препаратов и снижению активности. Лактулоза позволяет избежать необходимости введения данной стадии процесса таблетирования. Кроме того, не требуется введения больших количеств вспомогательных веществ. Сама лактулоза является прекрасным наполнителем.

Еще одной проблемой, связанной с производством препаративных форм антибиотиков, является их плохие органолептические характеристики. Введение лактулозы позволяет улучшить вкусовые качества композиций.

Антибиотики входят в состав композиции в общепринятых, терапевтически эффективных для них дозах.

При необходимости могут быть введены различные добавки вспомогательных веществ, например ароматизаторы, вкусовые вещества, красители, приемлемые органические кислоты, крахмал, его производные, ПВП, микрокристаллическая целлюлоза или производные целлюлозы, маннит, стеараты, тальк и подобные.

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими примерами.

Пример 1

Сироп:

Цефалексин1,5 гЛактулоза30 гЛактоза10 гГалактоза30Кислота лимонная1 гАроматизатор клубничный1 гВодадо 100 мл

Пример 2

Таблетки весом0,5 гАмпициллин50 мгЛактулоза (100 мкм)250 мгМикрокристаллическая целлюлоза95 мгКрахмал100 мгСтеарат магния5 мг

Пример 3

Таблетки, покрытые оболочкой.

Ядро:

Тетрациклин100 мгЛактулоза (200 мкм)100 мгКрахмал44 мгТальк2 мгСтеарат магния4 мг

Оболочка включает оксипропилметилцеллюлозу, ПЭГ 6000, двуокись титана, взятые при соотношении 6,5:1:1

Пример 4

Желатиновые капсулы, содержащие порошок:

Клиндамицин150 мгЛактулоза450 (100 нм) мг

Пример 5

Суспензия для перорального приема:

Натриевая соль феноксиметилпенициллина1,2 гЛактулоза (200 мкм)3,6 гВодадо 100 мл

Пример 6

Капсулы желатиновые

Оксациллина натриевая соль250 мгЛактулоза (100 мкм)250 мг

Пример 7

Гранулы в пакетиках:

Цефаклор125 мгЛактулоза 100 мкм)12,5 г

Пример 8

Таблетки:

Эритромицин100 мгКрахмал37,5 мгМикрокристаллическая целлюлоза10 мгЛактулоза (100 мкм)100 мгКальция стеарат2,5 мг

Пример 9

Сравнительные экспериментальные исследования влияния перорального введения антибиотиков и антибактериальной композиции, включающей антибиотик и лактулозу, на кишечную микрофлору, состояние печени у лабораторных мышей линии Vistar.

Были использованы экспериментальные модели патологии, вызванной пероральным применением больших доз ампициллина и тетрациклина.

Ампициллин в дозе 350 мг/кг после 10-дневного перорального применения вызывал некоторое снижение содержания бифидобактерий в пищеварительном тракте мышей.

При применении заявленной антимикробной композиции, включающей ампициллин и лактулозу по примеру 2, наблюдался выраженный бифидогенный эффект (на 4-5 Ig выше, чем у интактных животных).

Ампициллин также вызывал значительное (в 100 раз) угнетение роста лактобактерий. Применение же композиции по примеру 2 предотвращало снижение уровня лактобатерий. Их содержание на 3 Ig превышало уровень такового у мышей, получавших один антибиотик, и было даже несколько выше чем в контроле.

Тетрациклин в дозе 750 мг/кг после 10-дневного перорального применения вызвал снижение содержания бифидобактерий в толстом кишечнике.

Введение антибактериальной композиции, содержащей тетрациклин и лактулозу по примеру 3, предотвращало угнетение бифидофлоры, содержание бифидобактерий и было даже несколько выше исходного уровня (на 2 Ig).

При пероральном применении антибактериальных композиций, по примеру 2 и примеру 3, в течение 10 дней наблюдалась нормализация морфологии слизистой оболочки тонкой и толстой кишки, а также предупреждение токсического медикаментозного гепатита.

Сходные результаты были получены при исследовании композиций, включающих клиндамицин и лактулозу по примеру 4, эритромицин и лактулозу по примеру 8, цефалексин и лактулозу по примеру 1.

Пример 10

Экспериментальное изучение биологической активности

Изучение антимикробной активности было проведено методом серийных разведений в жидкой питательной среде - мясопептонном бульоне. Для проведения опытов использовали суточную агаровую тест-культуру Staphylococcous aureus. В 10 стерильных пробирок разливали бульон по 1 мл, вносили 1 мл суспензии по примеру №5, перемешивали, 1 мл переносили во вторую пробирку и т.д. Точно также готовили разведения с использованием суспензии промышленного производства. Во все пробирки с антибиотиком и контрольные пробирки вносили взвесь микробной смеси, выдерживали их в термостате при 37°С в течение суток и отбирали пробирки с видимой задержкой роста микроорганизмов. Изучение показало, что и в заявляемой смеси и в известной были получены сходные результаты: активность 0,1-0,2 мкг/мл.

Таким образом, введение лактулозы не уменьшает активность антибиотика.

Пример 11

Лечебный эффект препаратов изучался также на группе больных с острой кишечной инфекцией.

Больным назначали ампициллин и нистатин перорально по общепринятой схеме. Улучшение состояния и нормализация стула отмечалось на 9-10 день лечения. Еще одной группе пациентов был назначен препарат по примеру 2. Улучшение состояния на 3 день, улучшение стула на 4-5 день.

Микробиологическое исследование состава микрофлоры кишечника показало у первой группы на 10 день наличие Escherichia (lac^-), у больных второй группы при исследовании на 5 день - отрицательные результаты на условно-патогенную флору.

Пример 12

Изучение стабильности препаратов

Стабильность препаратов изучалась на моделях ускоренного старения при температуре 37°С. Пробы брались каждые 10 дней.

В качестве контроля 1 использовали пример без измельчения лактулозы. В качестве контроля 2 использовали препарат без лактулозы. Стабильность оценивали по изменению в минимальной ингибирующей активности в отношении стандартного штамма Staphylococcous aureus. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1Испытуемый образецСрок эксперимен-тальногоЭквивалентный срок хранения в годахМинимальная ингибирующая активность вПодлинность хранения в сутках мкг/мл Состав по примеру 6100,50,1-0,2Соотв.2010,1-0,2Соотв.301,50,3-0,4Соотв.4020,4-0,5Соотв.502,50,7-0,8Соотв.6031,0-1,2Соотв.Контроль 1(6)100,50,1-0,2Соотв2010,2-0,3Соотв301,50,3-0,4Соотв4020,6-0,8Соотв502,51-1,2Соотв6031,5-2СоотвКонтроль 2(6)100,50,1-0,2Соотв2010,4-0,6Соотв301,50,8-1,0Соотв4022,2-2,4Соотв502,53,6-3,8Соотв6034,5-5-По примеру 8100,5<0,02Соотв2010,02-0,03Соотв301,50,04-0,08Соотв4020,08-0,15Соотв502,50,2-0,3Соотв6030,3-0,6СоотвКонтроль 1(8)100,5<0,02Соотв2010,04-0,08Соотв301,50,1-0,15Соотв 4020,2-0,4Соотв502,51,0-1,4Соотв6032,0-2,6СоотвКонтроль 2(8) (вместо лактулозы КМЦ)100,50,02Соотв2010,08-0,1Соотв301,50,6-1,0Соотв4023,2-5Соотв502,57,0-7,5Соотв603>200Соотв

Таким образом, предложенные композиции для перорального применения согласно настоящему изобретению представляют собой стабильные эффективные формы, практически не вызывающие побочных эффектов.

Они могут быть широко рекомендованы для внедрения в клиническую практику.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антимикробной композиции, для перорального введения, отличающейся тем, что она содержит антибиотик, выбранный из группы, включающей: пенициллины широкого спектра действия, цефалоспорины, тетрациклины, линкозамиды, макролиды, и лактулозу при соотношении активных компонентов 1:1-1:100, причем средний размер частиц лактулозы составляет 100 нм - 200 мкм. Композиция может быть выполнена в форме таблетки, порошка, капсулы, гранулы, сиропа, суспензии. Введение в состав композиции позволяет повысить эффективность действия входящих в состав композиции антибитиков и снизить их токсичность для микрофлоры кишечника. 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Антимикробная композиция для перорального введения, отличающаяся тем, что она содержит антибиотик, выбранный из группы, включающей пенициллины широкого спектра действия, цефалоспорины, тетрациклины, линкозамиды, макролиды и лактулозу при соотношении активных компонентов 1:1-1:100, причем средний размер частиц лактулозы составляет 100 нм - 200 мкм.2. Антимикробная композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит дополнительно фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.3. Антимикробная композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в форме таблетки.4. Антимикробная композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в форме порошка.5. Антимикробная композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в форме капсулы.6. Антимикробная композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в форме гранулы.7. Антимикробная композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в форме сиропа.8. Антимикробная композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в форме суспензии.