СИСТЕМА, ВЫДЕЛЯЮЩАЯ ЛЕКАРСТВО, СПЕЦИФИЧНОЕ В ОТНОШЕНИИ ТОЛСТОЙ КИШКИ Российский патент 2000 года по МПК A61K47/26 

Изобретение относится к системе, выделяющей лекарственное средство, и, в особенности, к системе для специфического выделения в толстую кишку желудочно-кишечного тракта. Более конкретно, настоящее изобретение относится к системе для специфического выделения лекарственного средства в толстую кишку желудочно-кишечного тракта, которая включает лекарственное средство (b), покрытое полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, и сахарид (с), который быстро генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта; кроме этого, настоящее изобретение относится к оральной композиции, выделяющей лекарственное средство, специфичное в отношении толстой кишки, которая включает состав, содержащий лекарственное средство (b), покрытое полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, и сахарид (с), который быстро генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно- кишечного тракта, причем такая композиция покрыта нанесенным на нее кишечным полимерным материалом (d).

В последние десять лет наблюдается быстрое развитие области медицины, относящейся к доставке и выделению лекарственных средств. В частности, был разработан ряд систем доставки и выделения лекарственных средств, оказывающих влияние на регулирование выделения лекарственного препарата.

При местном лечении язвенных колитов и т.п., выделение лекарственного средства локально в толстую кишку желудочно-кишечного тракта аккумулирует лекарство в высокой концентрации, что не сопровождается абсорбцией в тонких кишках и приводит к уменьшению системных побочных эффектов, что, как очевидно, благоприятно для улучшения терапевтического эффекта. С другой стороны, рассматривая систематические лекарственные средства, выделение в толстую кишку неблагоприятно в том отношении, что толстая кишка короче тонкой кишки и в ней хуже развиваются кишечные ворсинки, в связи с чем толстая кишка имеет меньшую площадь поверхности, доступную для абсобции и менее проницаема полярными соединениями. Однако, среднее время удерживания в восходящей толстой кишке составляет около 3 часов у молодых людей и около 10 часов у пожилых людей (см. Hongo, et al., Nichiheikatsukins-hi, 24, 55-60, 1988), что равно или даже больше по времени, чем в случае тонкой кишки (около 3-4 часов) и это явление подразумевает длительное время эффективной абсорбции. Что касается аспекта, связанного с толстой кишкой, как местом применения лекарственных средств на основе пептидов или белков, то толстая кишка обладает тем преимуществом, что не секретирует переваривающих энзимов и что пептидазная активность мембраны толстой кишки ниже аналогичного свойства тонкой кишки(Kopecek, et al. , Proc. int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mat. 17, 130-131 /1990/). B связи с этим можно ожидать, что выделение лекарственного средства в толстой кишке обеспечит улучшенную систематическую биодоступность.

В литературе описано большое количество препаратов, мишенью действия которых является нижняя часть желудочно-кишечного тракта, особенно толстая кишка. Такие системы могут быть грубо подразделены на четыре типа: первые из которых представляет собой систему пролонгированного выделения, предназначенную для выделения лекарства в соответствии с изменением значения pH, второй тип представляет собой систему хронометрического выделения, предназначенную для выделения лекарственного средства после определенного периода времени, третий тип представляет собой систему микрофлорового энзима, обеспечивающую использование обильных энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, и четвертый тип представляет собой систему, обеспечивающую использование лектиноподобного вещества специфичного в отношении толстой кишки.

Первая система пролонгированного выделения представляет собой систему, в которой применяется акриловый или целлюлозный покровный материал и которая растворяется при изменении pH. В связи с легкостью получения такого препарата имеется много сообщений о системах такого типа. Если говорить о системе, в которой используется акриловый кишечный покрывающий материал, например Эудрагит S, то ей посвящено большое число работ, например, сообщения Behringer, Manchester University, Saale Co., и т.д. Однако, группа Manchester University в 1993 г. сообщила в AAPS об их однократнодозированных препаратах, в которых используется кишечный покрывающий материал, обнаружив при этом, что выбор определенного времени выделения лекарства определяется прохождением препарата в желудочно-кишечном тракте, а не изменением pH, в связи с чем специфичность в отношении толстой кишки низка. Весьма вероятно, что другие аналогичные системы пролонгированного выделения также оказываются неэффективными в отношении выделения лекарственного препарата специфичного к толстой кишке.

Вторая система с определенным временем выделения может быть представлена системой временной эрозии (TES), выпускаемой Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. и препаратом Пулсинкап, разработанным R.P. Scherer. В случае использования таких систем место выделения лекарственного средства определяется временем прохождения препарата в желудочно-кишечном тракте, что затрудняет выделение лекарства в определенной целевой части желудочно-кишечного тракта. Поскольку на прохождение препарата в желудочно-кишечном тракте сильно влияет время опорожнения желудка, некоторые препараты производятся, как кишечные средства. Несмотря на это, выделение лекарства конкретно в толстой кишке является затруднительным, учитывая тот факт, что время прохождения препарата в тонких кишках подвержено внутреннему и взаимному изменению и, кроме этого, может сильно меняться в зависимости от природы заболевания, как об этом сообщается в литературе.

В последнее время увеличилось число препаратов на основе третьей системы, в которой используются энтеробактерии. Такая система может быть классифицирована на системы, в которых используется деградация азоароматических полимеров под действием азоредуктазы, производимой энтеробактериями, о чем сообщалось группой Ohio University (М. Saffran et al. Science, v.233: 108 1(1986) и группой Utah University (J. Kopecek et al., Pharmaceuticai Research, 9(12), 1540-1545 (1992) и системы, в которых используется деградация полисахаридов под действием β-галактозидазы энтеробактерий, о чем сообщалось группой Hebrew University (не прошедшая экспертизу опубликованная заявка на патент Японии N 5-50863, базирующаяся на заявке РСТ) и группой Freiberg University (К. Н. Bauer et al. Pharmaceutical Research, 10(10), S 218 (1993). К этой же группе относится система, в которой используется хитозан деградируемый под действием хитозаназы, разработанная Teikoku Seiyaku К. К. (не прошедшая экспертизу опубликованная заявка на патент Японии N 4-217924 и не прошедшая экспертизу заявка на патент Японии N 4-225922). В таких системах деградация азоароматического полимера под действием энтеробактерий происходит медленно (J. Kopecek et al. Pharmaceutical Research. 9(12), 1540-1545 (1992) и имеется вероятность продуцирования вредного вещества, происходящего из-за образования азо-связи, в связи с чем такая система непригодна для длительного применения. Инсулин-содержащий препарат на базе такой системы в действительности применялся на гончих собаках лишь для доказательства низких эффектов (М. Saffran et al. Biochemical Society Transactions. 18(5), 752-754 (1990). Система, в которой используется полисахарид, рассматривается как не вызывающая опасных проблем, поскольку используется материал, который представляет собой диетическое волокно. Однако, согласно сообщению группы Nottingham University пектин медленно деградирует под действием энтеробактерий и лекарственное средство выделяется раньше в искусственном кишечном соке (W.S.Cook et al. Pharmaceutical Research. 10(10), S 223 (1993)). B связи с этим, такая система не может считаться системой, выделяющей лекарство специфичное в отношении толстой кишки. Аналогично, как сообщается Herbrew University, выделение лекарственного средства в искусственном кишечном соке является неконтролируемым.

О четвертой системе, в которой используется лектиноподобное соединение, присутствующее в толстой кишке, сообщается Kopecek et al., Utah University (J. Kopecek et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mat. 17, 130-131 (1990)). Такой метод относится к полимерному препарату, получаемому связыванием фукозы и лекарственного средства с полимером через азо-связь, что делается для того, чтобы использовать лективно-подобное вещество, присутствующее в толстой кишке морских свинок, распознающие фукозу, и контролировать прохождение препарата в толстой кишке таким образом, чтобы обеспечить выделение лекарственного средства под действием азо-редуктазы. Однако, фукоза-распознающий лектин специфичен для морских свинок и не обнаружен у крыс. Поэтому такой метод не может непосредственно применяться на людях,
Как следует из сказанного выше, любая из предложенных до сих пор различных систем, предназначенных для выделения лекарственного средства в толстой кишке, не является удовлетворительной.

Авторы настоящего изобретения провели исследования, обращая внимание на третью систему, в которой используются энтеробактерии.

Бактерии, живущие в теле, присутствуют в большом количестве в оральной полости, их мало в желудке из-за кислотности, а также в верхней части тонких кишок. Количество энтеробактерий резко возрастает в ряду подвздошная кишка, слепая кишка, толстая кишка. Было сообщено, что сахариды, остающиеся непереваренными, деградируют под действием энтеробактерий на участке от слепой кишки до восходящей толстой кишки, что делает этот участок слабокислотным (pH около 5) (S.S. Davis/ Доставка нового лекарства и его терапевтическое применение/ Novel Drug Delivery and ets. Thearaheutio Application, p. 89-101 edited by L.F. Presoott, W.S.Nimmo printed by John Willey and Sons, New York).

B соответствии с сообщением Evans (Gut. 29, p. 1035-1041, 1988), среднее значение pH в средней части тонкой кишки составляет 6,6, а соответствующее значение pH в слепой кишке составляет 6,4, т.е. эти два участка несколько отличаются друг от друга значениями pH. В другом сообщении Ewane содержится информация, что значение pH слепой кишки составляет 4,5-7,5, что указывает на большие различия этих значений у индивидуумов. Другие исследователи сообщают, что значение pH в слепой кишке не уменьшается. Считается, что pH в слепой кишке может в некоторой степени регулироваться применением диеты у экспериментальных животных, но оно не контролируется у людей.

В связи с вышесказанным существует потребность в разработке местно-специфичной системы выделения лекарственного средства, на которую не влияет изменение pH около слепой кишки у различных индивидуумов и используемая диета, и которая предназначена для специфичного выделения лекарственного средства в толстой кишке, не полагаясь при этом на временной контроль.

При исследовании систем выделения лекарства, специфичного в отношении толстой кишки, авторы настоящего изобретения считали, что генерация органической кислоты с учетом преимущества энтеробактерий, если это может иметь место, создает возможность выделения лекарства, защищенного покрытием, которое растворяется в органической кислоте, в результате чего обеспечивается система выделения лекарства, специфичного к толстой кишке, на которую не оказывает влияния pH в области слепой кишки, и отпадает необходимость полагаться на временной контроль. Карбогидраты, особенно сахариды, явились первым объектом исследования в качестве материала, способного деградировать под действием энтеробактерий с образованием органической кислоты. Сахариды, которые традиционно используются в качестве компонентов препаратов, расщепляются под действием переваривающих энзимов в желудочно-кишечном тракте или непосредственно абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Следовательно, авторы изобретения обратили внимание на тот факт, что среди сахаридов, которые используются в качестве компонентов фармацевтических препаратов, имеются такие, которые не перевариваются под действием переваривающих энзимов и не абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Такие сахариды включают лактулозу, рафинозу, целлобиозу, стахиозу и фруктоолигосахариды.

Авторы изобретения вначале изучили факт наличия или отсутствия деградации под действием энтеробактерий, присутствующих в нижней части желудочно-кишечного тракта. В результате неожиданно было обнаружено, что лактулоза быстро деградирует с образованием органической кислоты. Затем авторы изобретения обнаружили, что лекарственное средство (b), покрытое органическим кислотно-растворимым полимерным материалом (а), доставляется в нижнюю часть желудочно-кишечного тракта совместно с лактулозой, лактулоза расщепляется под действием энтеробактерий с быстрым образованием органической кислоты, вследствие чего полимерный материал (а) растворяется с выделением лекарственного средства (b) специфично в толстую кишку. Настоящее изобретение было сделано на основе указанного открытия.

В результате дальнейших исследований, авторы изобретении обнаружили, что даже материал, расщепляющийся под действием переваривающих энзимов или абсорбирующийся непосредственно через желудочно-кишечный тракт, также может быть использован аналогично лактулозе, если он способен деградировать под действием энтеробактерий и легко образовывать органическую кислоту, поскольку имеется возможность покрытия такого материала кишечным покрывающим полимерным материалом (d) (т.е. полимерным материалом, который не растворяется в желудке, а растворяется в тонких кишках) и, таким образом, этот материал может легко доставляться в нижнюю часть желудочно-кишечного тракта. В этом случае, с тем, чтобы доставить материал в нижнюю часть желудочно-кишечного тракта наиболее эффективным образом, предпочтительно, чтобы такой материал был покрыт вначале полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, и затем кишечным покрывающим полимерным материалом (d).

Со структурной точки зрения материал, который образует органическую кислоту под действием энтеробактерий, как считается, включает карбогидраты, особенно сахариды и такие их производные, как сахарные спирты. Принимая во внимание условия нижней части желудочно-кишечного тракта, где живут энтеробактерии, растворимость в воде должна быть важным фактором для материала для быстрого образования органической кислоты. В результате разнообразных исследований было обнаружено, что лактоза, обладающая умеренной растворимостью в воде, и рибоза, обладающая низкой водорастворимостью, с трудом растворяются в таком небольшом количестве воды, которое проходит через покрывающий слой органического кислотно-растворимого полимерного материала (а) и в связи с этим не обеспечивают быстрого образования органической кислоты. С другой стороны, как было доказано сахароза, глюкоза, ксилоза, фруктоза, мальтоза и галактоза, обладающие высокой растворимостью в воде, образуют органическую кислоту быстро, что аналогично действию лактулозы. С другой стороны, что касается сахарных спиртов, то быстрое образование органической кислоты не наблюдается даже при использовании сорбита и ксилита, обладающих высокой растворимостью, как и при использовании маннита, обладающего умеренной водорастворимостью, и мальтола, обладающего низкой растворимостью. Таким образом, было установлено, что сахариды, обладающие высокой растворимостью в воде, особенно пригодны для использования в качестве материала, обеспечивающего быстрое образование органической кислоты.

Таким образом, настоящее изобретение относится к системе для выделения лекарственного средства специфическим образом в толстую кишку желудочно-кишечного тракта. Более конкретно, изобретение относится к системе выделения лекарственного средства специфичного в отношении толстой кишки, которая включает лекарство (b), покрытое полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, и сахарид (с), который быстро генерирует органическую кислоту под воздействием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта.

Система настоящего изобретения предпочтительно создается путем покрытия лекарственного средства (b) с нанесенным на него полимерным материалом (а) и сахарида (с), образующего органическую кислоту, кишечным покрывающим полимерным материалом (d) с тем, чтобы обеспечить их доставку в нижнюю часть желудочно-кишечного тракта. Более конкретно, существует два технических решения для того, чтобы лекарственное средство (b) и сахарид (с) могли формироваться раздельно или в одной композиции, как это описано ниже.

1) Формирование в отдельных композициях:
Имеется система для специфичного выделения лекарства в толстой кишке желудочно-кишечного тракта, которая включает композицию (1) в которой полимерный материал (а), растворимый в органической кислоте, нанесенный на лекарственное средство (b), дополнительно покрывают кишечным покрывающим полимерным материалом (d) и композицию (2), включающую сахарид (с), который быстро образует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, причем такой сахарид может быть необязательно покрыт кишечным покрывающим полимерным материалом (d). (Композиции (1) и (2) могут применяться в виде единого препарата или отдельно приготовленных препаратов).

2) Формирование в одной композиции:
Используется система для специфичного выделения лекарственного средства в толстой кишке желудочно-кишечного тракта, которая включает композицию, содержащую полимерный материал (а), растворимый в органической кислоте, нанесенный на лекарственное средство (b), и сахарид (с), который быстро генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, причем такая композиция покрыта кишечным покрывающим полимерным материалом (d).

[В такой композиции сахарид (с) может использоваться как смесь с лекарством (b) или в виде покрывающего слоя на лекарственном средстве (b). Последняя система охватывает техническое решение, в котором лекарство (b), покрытое полимерным материалом (а), покрывается сахаридом (с), техническое решение, в котором лекарственное средство (b) с нанесенным сахаридом (с) покрывают полимерным материалом (а), и техническое решение, в котором лекарственное средство (b) покрывают сахаридом (с) и полимерным материалом (а)].

Настоящее изобретение также относится к оральной композиции для выделения лекарства специфически в толстую кишку, более конкретно, к такой оральной композиции для выделения лекарства специфически в толстую кишку, которая включает композицию, содержащую лекарственное средство (b), покрытое полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, и сахарид (с), который быстро генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, причем такая композиция покрыта кишечным покрывающим полимерным материалом (d). В такой композиции сахарид (с) может использоваться в смеси с лекарством (b) или в виде покрывающего лекарство (b) слоя. Последняя композиция охватывает техническое решение, в котором лекарственное средство (b) с нанесенным полимерным материалом (а) покрывают сахаридом (с), техническое решение, в котором лекарство (b), покрытое сахаридом (с), покрывают полимерным материалом (а) и техническое решение, согласно которому лекарственное средство (b) покрывают сахаридом (с) и полимерным материалом (а).

Более конкретно, настоящее изобретение относится к следующим композициям.

1) К оральной композиции для выделения лекарства специфически в толстой кишке, в которой лекарственное средство (b) и сахарид (с), который быстро генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, покрывают полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, и нанесенный полимерный материал (а) дополнительно покрывают кишечным покрывающим полимерным материалом (d).

2) К оральной композиции для выделения лекарства специфически в толстой кишке, в которой лекарство (b) покрывают полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, лекарство (b) с покрытием дополнительно покрывают сахаридом (с), который быстро образует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, и наносимый сахарид (с) дополнительно покрывают кишечным покрывающим полимерным материалом (d).

3) К оральной композиции для выделения лекарства специфически в толстой кишке, в которой лекарство (b) покрывают сахаридом (с), который быстро генерирует органическую кислоту под воздействием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, лекарство (b) с покрытием дополнительно покрывают полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, наносимый полимерный материал (а) дополнительно покрывают кишечным покрывающим полимерным материалом (d).

4) К оральной композиции для специфического выделения лекарства в толстой кишке, в которой лекарство (b) покрывают полимерным материалом (а) и сахаридом (с), который быстро генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, и лекарство (b) с покрытием дополнительно покрывают кишечным покрывающим полимерным материалом (d).

Настоящее изобретение также относится к композиции, соответствующей техническому решению, согласно которому отдельные композиции, соответствующие вышеописанной системе, применяют в виде единого препарата и более конкретно, к оральной композиции для специфического выделения лекарства в толстой кишке, которая содержит композицию, включающую лекарственное средство (b), на которое нанесен полимерный материал (а), растворимый в органической кислоте, и сахарид (с), который быстро генерирует органическую кислоту под воздействием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, и который, необязательно, может быть покрыт полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, причем такая композиция дополнительно покрывается кишечным покрывающим полимерным материалом (d).

Кроме этого, настоящее изобретение относится к оральной композиции для специфического выделения лекарства в толстой кишке, которая включает композицию, включающую лекарство (b), на которое нанесен полимерный материал (а), растворимый в органической кислоте, и сахарид (с), который быстро образует органическую кислоту под воздействием энтеробактерий и который может быть, необязательно, покрыт водно-нерастворимым материалом (е), контролирующим выделение, причем такая композиция покрывается водно-нерастворимым, контролирующим выделение, материалом (е) и, необязательно, материалом (f), образующим отверстия и дополнительно покрывается кишечным покрывающим полимерным материалом (d). В такой композиции нанесенный слой, включающий водопроницаемый, контролирующий выделение, материал (е) (необязательно совместно с материалом (f), образующим отверстии) необязательно обеспечивается на внутренней стороне покрывающего слоя, включающего кишечный покрывающий материал (d) с тем, чтобы повысить эффективность выделения органической кислоты под действием энтеробактерий, растворения полимерного материала (а) и выделения лекарства (b). Обеспечение нанесенного слоя (е) на внутренней поверхности покрывающего сдоя (d) может быть применено к любой композиции настоящего изобретения.

Кроме этого, настоящее изобретение относится к способу выделения лекарственного средства специфически в толстой кишке желудочно-кишечного тракта, особенно к способу выделения лекарства специфически в толстой кишке желудочно-кишечного тракта, который включает нанесение на композицию, включающую лекарство (b), покрытое полимерным материалом (a), растворимым в органической кислоте, и сахарид (с), который быстро генерирует органическую кислоту под воздействием знтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, покрытия кишечным полимерным материалом (d).

Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано более подробно.

Базовая концепция системы настоящего изобретения для выделения лекарственного средства специфически в толстой кишке пояснена на диаграмме, представленной на фиг. 1.

Система настоящего изобретения состоит из (1) элемента, включающего сахарид (с), генерирующий органическую кислоту, и
(2) элемента, включающего лекарство (b), покрытое полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, который дополнительно покрывают кишечным покрывающим полимерным материалом (d), например, полимерным материалом, который не растворяется в желудке, но растворяется в тонких кишках.

Если это желательно, то сахарид (с), который деградирует и выделяет органическую кислоту под воздействием энтеробактерий, может быть покрыт кишечным покрывающим полимерным материалом.

При оральном применении на людях или млекопитающих два этих элемента одновременно проходят желудок, почти не подвергаясь воздействию, и достигают тонких кишок, поскольку pH в желудке обычно составляет величину 6 или ниже. В тонких кишках, имеющих значение pH 6-7, внешний покрывающий слой, который растворяется при pH 6 или выше, т.е. покрывающий слой, состоящий из кишечного покрывающего полимерного материала (d), подвергается растворению.

Поскольку лекарство (b) в элементе (2) защищено внутренним покрывающим слоем, который растворяется при значении pH ниже 6, т.е. слоем, состоящим из полимерного материала, растворимого в органической кислоте (а), лекарство не выделяется в тонких кишках. С другой стороны, сахарид (с), который деградирует и выделяет органическую кислоту под действием энтеробактерий и который представляет собой компонент элемента (1), растворяется в тонких кишках. Растворенный таким образом сахарид (с) продвигается из подвздошной кишки в слепую кишку и далее - в толстую кишку и подвергается деградации под действием резко возросшего числа энтеробактерий с выделением органической кислоты. Что касается элемента, содержащего лекарственное средство (b), то образовавшаяся таким образом органическая кислота растворяет мембрану, которая подвергается этому процессу при значении pH ниже 6, т.е. полимерный материал, растворимый в органической кислоте (а), в результате чего лекарственное средство (b) специфически выделяется в толстой кишке.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает систему для выделения лекарственного средства специфически в толстой кишке, характеризующуюся тем, что она специфически и быстро выделяет лекарство в толстой кишке и тем, что она содержит комбинацию сахарида (с), который генерирует органическую кислоту при разложении под действием энтеробактерий в нижней части жедудочно-кишечного тракта, полимерный материал (а), который растворяется в органической кислоте, т.е. при pH ниже 8 и кишечный покрывающий полимерный материал (d), т.е. полимерный материал, который растворяется при pH 6 или выше, а также лекарственное средство (b).

Сахарид (с), используемый в настоящем изобретении, который деградирует под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта с образованием органической кислоты, не ограничивается конкретно моносахаридом иди полисахаридом, если он быстро подвергается деградации под действием энтеробактерий с образованием органической кислоты. Предпочтительными являются ди- или полисахариды, которые не деградируют под воздействием переваривающих энзимов в желудочно-кишечном тракте или непосредственно не абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Предпочтительно, чтобы сахарид, который быстро образует органическую кислоту, быстро растворялся и подвергался деградации с образованием органической кислоты. В соответствии с этим, предпочтительными сахаридами являются те, которые обладают высокой растворимостью в воде. Предпочтительно, чтобы количество воды, которое требуется для растворения 1 г сахарида, составляло величину мене 5 мл, т.е. предпочтительными сахаридами являются те, которые имеют значение растворимости в воде выше 20 вec. (W)/объем(V)% Примерами таких сахаридов могут служить лактулоза, рафиноза, целлобиоза, стахиоза и фруктоолигосахариды (которые представляют собой синтетические дисахариды, проявляющие высокую скорость деградации под действием энтеробактерий).

Такие фруктоолигосахариды предпочтительно включают лактосахарозу, например, Nyuka Oligo LS-55p (Hayashibara Syoji К.К.).

Сахариды, которые подвергаются деградации под действием переваривающих энзимов или непосредственно абсорбируются из желудочно-кишечного тракта, также могут использоваться аналогично описанной выше лактулозе и т.п., если они покрыты кишечным покрывающим полимерным материалом (d), который не растворяется в желудке, но растворяется в тонких кишках.

Для того, чтобы более эффективно доставить такой тип сахаридов в нижнюю часть желудочно-кишечного тракта, предпочтительно предварительно покрывать сахарид полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, и затем покрывать кишечным покрывающим полимерным материалом (d). Примерами сахаридов такого типа могут служить сахароза, глюкоза, ксилоза, фруктоза, мальтоза и галактоза.

Как отмечалось выше, бактерии, которые обитают в теле, обильно присутствуют в оральной полости, редко в желудке, что связано с кислотностью среды, и также редко в верхней части тонких кишок. Количество энтеробактерий резко увеличивается при переходе от подвздошной кишки к слепой кишке и далее к толстой кишке. Заслуживающим внимание отличительным признаком является увеличение количества анаэробных бактерий. У людей основную микробиологическую флору составляют Bacteroidaceae, Bifidobacterium sp., Eubacterium sp. , Clostridium sp., и Peptococcaceae далее детектируются Enterobacteriaceae sp. Streptococcus sp., Lactobacillus sp. и Veillonella sp. Кишечная микробиальная флора незначительно изменяется в организме здоровых индивидуумов, но изменяется у различных индивидуумов при стрессе, нарушении диеты или заболевании. Такие вариации ограничены специфическими бактериями и они не столь значительны для того, чтобы исключалась возможность детектирования всей микробиальной флоры, ответственной за деградацию сахаридов. Хотя бактерии абсорбируют и метаболизируют сахариды, образуются различные органические кислоты. Главным образом образуются такие органические кислоты, как уксусная, пропионовая и масляная кислоты, однако, в зависимости от используемого сахарида, их состав может изменяться. Такие органические кислоты абсорбируются из кишечного тракта и становятся источником энергии для людей и животных.

В системе настоящего изобретения кишечный покрывающий полимерный материал (d) (полимерный материал, который растворяется при pH 6 или выше) растворяется в области двенадцатиперстной кишки и энтеробактерии проникают внутрь препарата вместе с водой. Сахарид (с), генерирующий органическую кислоту, растворяется в воде, и энтеробактерии деградируют сахарид с образованием органической кислоты. Таким образом значение pH понижается и полимерный материал (а), растворимый в кислоте (полимерный материал, который растворяется при значении pH ниже 6), подвергается растворению. По мере поступления воды выделяется сахарид (с), и он подвергается деградации под действием энтеробактерии. Если использовать исключительно кишечный покрывающий полимерный материал (d), то сахарид (с), генерирующий органическую кислоту, может растворяться и диффундировать и возникает опасность того, что выделившаяся органическая кислота не даст, в достаточной мере, ожидаемого эффекта. В с этим рекомендуется, чтобы композиция, содержащая сахарид (с), генерирующий органическую кислоту, и лекарство (b) покрывалась полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, или композиция, лекарственное средство (b) с нанесенным на него полимерным материалом (а) и сахарид (с), генерирующий органическую кислоту, покрывались водопроницаемым регулирующим выделение материалом (е). Если водопроницаемость недостаточна, то не может растворяться в достаточной степени и генерация органической кислоты замедляется с проявлением тенденции к снижению проявления нужных эффектов. С целью ускорения растворения сахарида, водопроницаемый, регулирующий выделение слой (е) может содержать материал, образующий отверстия (f), или полимерный материал (а), растворимый в органической кислоте, содержать вещество, обладающее более высокой водопроницаемостью, чем полимерный материал (а), т.е. водопроницаемый материал (е). В том случае, когда материал (с), генерирующий органическую кислоту, присутствует между покрывающим слоем из полимерного материала (а), растворимого в органической кислоте, и слоем из кишечного покрывающего полимерного материала (d), такие препараты отвечают техническому решению, согласно которому сахарид (с), генерирующий органическую кислоту, покрыт полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, и может быть, необязательно, дополнительно покрыт водопроницаемым, контролирующим выделение, материалом (е), а также техническому решению, согласно которому композиция, содержащая сахарид (с), генерирующий органическую кислоту, и полимерный материал (а), растворимый в органической кислоте, обеспечены покрытием.

Сахарид, предназначенный для использования в настоящем изобретении, например, лактулоза, представляющая собой синтетический дисахарид, подвергается деградации под действием энтеробактерий, главным образом включающих Bifidobacterium, Lactobacillus и Streptococcus в нижней части желудочно-кишечного тракта, т.е. в толстой кишке с образованием молочной кислоты, уксусной кислоты и т. п. У диабетиков наблюдается некоторое снижение количества Bifidobacterium и Streptococcus, но, по-видимому, это не должно оказывать сильного влияния на деградацию лактулозы, поскольку изменения в количестве Lactobacillus не наблюдаются. Рафиноза, целлобиоза, стахиоза, мальтоза и фруктоолигосахариды быстро деградируют под действием основной микробиальной флоры в толстой кишке аналогично лактулозе, хотя энтеробактерии, под действием которых происходит такая деградация, несколько отличаются друг от друга. В соответствии с этим, считается, что их деградация не подвергается большим изменениям при незначительном изменении микробиальной флоры. По-видимому, эти же соображения применимы к сахарозе, глюкозе, ксилозе, фруктозе, мальтозе и галактозе.

Органическая кислота, которая образуется под действием энтеробактерий, выполняет функции вещества для направленного уменьшения pH с целью растворения внутреннего слоя полимерного материала (а) и обеспечения улучшения абсорбции лекарственного средства.

Количество сахарида, подвергающегося деградации под энтеробактерий с образованием органической кислоты, используемое в настоящем изобретении, практически не имеет ограничений, если оно входит в интервал для обычного использования эксипиентов таких препаратов. Подходящее количество составляет 1-99,9%, предпочтительно, 5-99,9%, еще более предпочтительно, 10-99,9%.

Полимерный материал (а), растворимый в органической кислоте, который используется в настоящем изобретении, не имеет конкретных ограничений при условии его фармацевтической приемлемости. Предпочтительными полимерными материалами являются те, которые растворяются при pH ниже 6, а те полимеры, которые растворяются при pH 5,5 или ниже, еще более предпочтительны. Конкретные примеры таких полимерных материалов включают диметиламиноэтил метакрилат - метил метакрилатбутил метакрилатный сополимер (продукт, имеющий наименование: Eudragit E), диэтиламиноацетат поливинил ацетали (наименование продукта АЕА, выпускается фирмой Sankyo Co., Ltd.), и хитозан. Если желательно, то полимерный материал (а) может содержать водопроницаемый, регулирующий выделение материал (е). Без ограничений, при условии фармацевтической приемлемости, примеры водопроницаемого, регулирующего выделение, материала включают сополимер этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмонийэтил метакрилата (название продукта: Eudragit RS, производится фирмой Rohm & Haas Co.), этилцеллюлозу (название продукта: Ethocel, производится фирмой Dow Chemical Co., Ltd.), гидроксипропилметилцеллюлозу (название продукта: ТС-5, производится Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), гидроксипропилцеллюлозу (название продукта: НРС, производится фирмой Nippon Soda Co., Ltd. ), оксид полиэтилена и поливинилпирролидон. Такие материалы могут использоваться по отдельности или в виде их соответствующей смеси. Если желательно, они могут содержать пластификатор. Без ограничений, в случае фармацевтической приемлемости, такой пластификатор включает триацетин, Macrogol 400, триэтилцитрат, Tween 80 и касторовое масло и т.п.

Водонерастворимый и водопроницаемый, контролирующий выделение материал (е) выполняет функции защитного слоя для регуляции выделения сахарида (с), генерирующего органическую кислоту, из таблеток или гранул, содержащих такое вещество или предотвращает диффузию из содержащих такой материал таблеток или гранул. В этом случае слой может быть предусмотрен между покрывающим слоем полимерного материала (а), растворимого в органической кислоте, и покрывающим слоем кишечного покрывающего полимерного материала (d).

Материал (f), образующий отверстия, используется для усиления водопроницаемости или для образования отверстий, через которые энтеробактерии могут проникать в достаточном количестве в мембрану, регулирующую выделение. К материалу, образующему отверстия, не предъявляется особых требований, если он растворим в воде и имеет размер частиц, больший размера энтеробактерий (около 4 мкм) при наслоении. Предпочтительными веществами являются соли (например, NaCl) и легко растворимые в воде сахариды (например, глюкоза).

Используемое количество наносимого полимерного материала (а), растворимого в органической кислоте, не имеет особых ограничений при условии, что это количество входит в количественный интервал, который обычно используется для полимерных материалов в фармацевтических препаратах. Такое количество обычно составляет 1- 50%, предпочтительно 2,5-40%.

Кишечный покрывающий полимерный материал (d), т.е. полимерный материал, который не растворяется в желудке, но растворяется в тонких кишках, не имеет особых ограничений при условии его фармацевтической приемлемости. Предпочтительными являются полимерные материалы, которые растворяются при pH 6 или выше. Примерами таких материалов могут служить сополимер метилметакрилата и метакрилатовой кислоты (1: 1) (название продукта: Eudragit L, производимый Rohm & Haas Co.), и сополимер метил метакрилата и метакриловой кислоты (2:1) (название продукта: Eudragit S, производимый фирмой Rohm & Haas Со.), а также сополимер этилакрилата и метакриловой кислоты (1:1) (название продукта: Eudragit LD-55 производимый фирмой Rohm & Haac Со.), гидроксипропилметилцеллюлоза (JPXII), фталат ацетата целлюлозы (JPXII) и шеллак (JPXII). Такие материалы могут использоваться по отдельности или в смеси друг с другом. Если желательно, то кишечный покрывающий полимерный материал (d) может содержать пластификатор. Используемые для таких целей пластификаторы включают триацетин, Macrogol 400, триэтилцитрат, Тween 80 и касторовое масло и т. п.

Используемый в тексте термин "нижняя часть желудочно-кишечного тракта" обозначает участок от подвздошной кишки до толстой кишки. Термин "толстая кишка", используемый в тексте, обозначает участок толстых кишок от слепой кишки до прямой кишки. "Слепая кишка" в данном контексте обозначает сумку слепой кишки, из которой начинается толстая кишка и с одной стороны которой открывается подвздошная кишка.

Используемый в тексте термин "верхняя часть желудочно- кишечного тракта" обозначает участок от желудка до двенадцатиперстной кишки, включая тощую кишку.

Лекарственное средство (b), которое может использоваться в настоящем изобретении, не имеет конкретных ограничений.

Представителями лекарств, которые могут эффективно использоваться в качестве основного активного ингредиента лечебного препарата, являются различные полипептиды, белки и их производные, которые легко подвергаются деградации в верхней части желудочно-кишечного тракта и абсорбируются в нижней части желудочно-кишечного тракта с проявлением фармакологической активности. Примерами таких лекарств могут служить инсулин, калцитонин, ангиотензин, вазопрессин, десмопрессин LH-RH (гормон, выделяющий лютеинизирующий гормон), соматостатин, глюкагон, окситоцин, гастрин, циклоспорин, соматомедин, h-ANP (человеческий артиальный натриуретический пептид), АСТН (адренокортикотропный гормон), MSH (меланоцит-стимулирующий гормон), β-эндорфин, мурамил дипептид, энкефалин, нейротензин, бомбезин, VIP (вазоактивный кишечный полипептид), ССК-8 (холецистокинин-8), РТН (паратироидный гормон) CGRP (пептид, родственный кальцитониновому гену), TRH (тиротропин-выделяющий гормон), эндоцерин, hGH (человеческий гормон роста), цитокины (например, интерлейкин, интерферон, фактор, стимулирующий колонии, и фактор некроза опухолей), а также их производные.

Указанные пептиды и белки включают не только вещества, встречающиеся в природе, но также и их фармакологически-активные производные и аналоги. Так например, кальцитонин, используемый в настоящем изобретении, включает не только продукты природного происхождения, такие как кальцитонин лосося, человеческий кальцитонин, свиной кальцитонин, кальцитонин угря и куриный кальцитонин, но также включает аналоги, например /Asul,7/-угринный кальцитонин (Eicatonin). Кроме того, инсулин включает человеческий инсулин, свиной инсулин, бычий инсулин, а также их аналоги, например рекомбинанты.

Лекарства, эффективные при заболеваниях нижней части желудочно-кишечного тракта, таких как болезнь Крона, язвенные колиты, раздражительный колит и рак брюшной полости, также могут использоваться в настоящем изобретении. Примерами таких лекарств могут служить салазосульфапиридин, 5-аминосалициловая кислота, ацетат кортизона, триамцинолон, дексаметазон, будезонид, тегафур, фторурацил и их производные.

Кроме указанных физиологически активных соединений, другие физиологически активные вещества могут использоваться в качестве активного ингредиента, который абсорбируется из нижней части желудочно-кишечного тракта. Так могут использоваться антитузивные экспекторанты, например теофиллин; такие сосудорасширяющие средства, как гидрохлорид и нифедипин; коронарные сосудорасширители, например нитрит изосорбида; антипиретические анальгетики, такие как ацетаминофен, индометацин, гидрокортизон, ибупрофен и салазопирин.

С тем, чтобы повысить абсорбируемость таких лекарств в толстой можно добавлять в лекарственное средство одну или более приемлемых присадок. Подходящие присадки поверхностно-активные агенты, такие как сложные жирных кислот и сахарозы (например, сахарный эфир L 1695, фирмой Mitsubishi Chemical Foods Co. , Ltd. ), лаурилсульфат натрия, полиоксиэтиленовое гидрированное касторовое масло (например, НСО-60), и сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилен сорбита (например, Tween 80); холевые кислоты и их соли, например глюкохолат натрия и хенодеоксихолиевую кислоту; органические кислоты и их соли, например лимонная кислота, винная кислота, бензойная кислота; вспомогательные средства
для растворения, например, β-циклодекстрин, регуляторы pH, такие как цитрат натрия, меглумин, и MgO; трипсиновые ингибиторы, такие как мезилат камостата; энзимные ингибиторы, например, апротинин; противовоспалительные агенты, такие как салициловая кислота, аспирин, дихлофенак натрия; ароматические присадки, например масло мяты перечной; и такие антибиотики, как бацитрацин и амфотерицин В.

Независимо от того, является ли лекарственное средство кислотным или основным, можно регулировать pH системы за время растворения таблетки с использованием органической кислоты или вещества основного характера. Органические кислоты включают лимонную и винную кислоты, а основные вещества включают твердые основания (например, MgO), основные аминосахара (например, меглюмин) и основные аминокислоты (например, лизин и аргинин).

В том случае, когда лекарство имеет низкую растворимость при pH 6 или ниже, могут добавляться средства, способствующие усилению растворимости. К такому растворительному средству не предъявляются особые требования за исключением фармацевтической приемлемости. Примерами таких средств могут служить такие неионные поверхностно-активные агенты, как сложные эфиры жирных кислот и сахарозы, сложные эфиры жирных кислот и глицерина, сложные эфиры жирных кислот и сорбита (например, триолеат сорбита), полиэтиленгликоль, полиоксиэтиленовое гидрированное касторовое масло, сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилен сорбита, полиоксиэтиленовые алкиловые эфиры, метоксиполиоксиэтиленовые алкиловые эфиры, полиоксиэтиленовые алкилфенилные сложные эфиры, сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля, полиоксиэтиленовые алкиламины, полиоксиэтиленовые алкилтиоэфиры, полиоксиэтилен полиоксипропиленовые сополимеры, полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот и глицерина, сложные эфиры жирных кислот и пентаэритрита, сложные эфиры монокислот полиокосиэтилен пропиленгликоля, сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилен сорбита, алкилоламиды жирной кислоты и оксиды алкиламина; желчная кислота и ее соли (например, хенодеоксихолевая кислота, холевая кислота, деоксихолевая кислота, дегидрохолевая кислота и ее соли, а также глицин или его тауриновый конъюгат); ионные поверхностно-активные агенты, такие как лаурилсульфат натрия, мыла на основе жирных кислот, алкилсульфонаты, алкилфосфаты, фосфаты простых эфиров, жирно-кислотные соли основных аминокислот; триэтаноламиновое мыло, и соли алкилчетвертичного аммония; и амфотерные поверхностно-активные агенты, например, бетаины и соли аминокарбоновых кислот.

В целях регулирования выделения лекарственного средства из таблеток могут добавляться такие водорастворимые полимеры, как оксид полиэтилена, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон.

Кроме этого, могут также добавляться фармацевтически приемлемые эксипиенты, такие как стабилизаторы и агенты, увеличивающие объем растворителя.

Вид таких присадок может меняться в зависимости от используемого лекарственного средства.

Система выделения лекарства, специфичного в отношении толстой кишки, настоящего изобретения представляет собой препарат, включавший в качестве основных составляющих, сахарид (с), который подвергается деградации под действием энтеробактерий с образованием органической кислоты, полимерный материал (а), который растворяется в органической кислоте, образующийся при деградации сахарида под действием энтеробактерий, и кишечный покрывающий полимерный материал (d). Такой препарат может изготавливаться в любой дозировочной форме, например, в виде таблеток, гранул, мелких гранул, порошков и капсул.

Сущность настоящего изобретенья далее будет дополнительно пояснена техническими решениями, представленными на прилагаемых фигурах, однако настоящее изобретение не ограничивается ими.

Препарат, показанный на фиг. 2А, включает лекарственное средство (b), содержащееся в таблетке или грануле, покрытых полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте (т. е. полимерным материалом, который растворяется при pH ниже 6), и сахарид (с), содержащийся в таблетке или грануле, покрытых кишечным покрывающим полимерным материалом (d) (т.е. полимерным материалом, который не растворяется в желудке, но растворяется в тонких кишках, а именно полимерным материалом, который растворяется при pH 6 или выше), причем оба вида покрытых таблеток (или гранул) прессуют в таблетку или помещают в капсулу совместно с эксипиентом и такие таблетки или капсулы дополнительно покрывают кишечным покрывающим полимерным материалом (d).

Препарат, показанный на фиг. 2В, включает лекарство (b), содержащееся в таблетке или грануле, покрытых полимерным материалом (а) (т.е. полимерным материалом, который растворяется при pH ниже 6), и сахарид (с), содержащийся в таблетке или грануле, покрытых водонерастворимым материалом (е), регулирующим выделение, причем обе такие таблетки (или гранулы) прессуют в таблетку или помещают в капсулу совместно с эксипиентом и покрытую таблетку или капсулу дополнительно покрывают водонерастворимым материалом (е), регулирующим выделение, содержащим материал (f), образующий отверстия, и дополнительно наносят кишечный покрывающий полимерный материал (материал, растворяющийся при pH 6 или выше).

Препарат, показанный на фиг. 2е, включает лекарство (b), содержащееся в таблетке или грануле, покрытых полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте (т.е. полимерным материалом, который растворяется при pH ниже 6), на которой нанесен сахарид (с), с использованием соответствующей присадки, причем сахарид (с) покрывают не растворимым в воде материалам (е), регулирующим выделение, и дополнительно наносят кишечный покрывающий полимерный материал (d) (т.е. полимерный материал, растворяющийся при pH 6 или выше).

Описанные выше препараты соответствуют принципу системы, выделяющей лекарственное средство настоящего изобретения. Применяемые препараты, соответствующие такой системе, разъяснены ниже со ссылкой на фиг. 2.

Препарат, показанный на фиг. 2D, может быть легко получен и, по-видимому, более пригоден для промышленного изготовления с достижением высокой производительности. Такой представляет собой композицию, включающую лекарство (b) и (с), который подвергается деградации под энтеробактерий с образованием органической кислоты (например, таблетки, гранулы, мелкие гранулы или порошки), которую покрывают полимерным материалом (а), который растворяется в органической кислоте, образующейся при деградации сахарида под действием энтеробактерий, и затем полимерный материал (d) (растворяющийся в тонких кишках, но не в желудке). Материал, обладающий водопроницаемостью, может добавляться к полимерному материалу (а), растворимому в органической кислоте, при формировании слоя, или может быть предусмотрен слой материала, проницаемого водой (водно-растворимый слой), покрывающего полимерного материала (d) (растворяющегося при pH 6 или выше) и слоем полимерного материала (а), растворимого в органической кислоте (растворяющегося при pH ниже 6), с целью помещения посередине водорастворимой мембраны. Полученный в результате препарат в виде таблеток, гранул, мелких гранул, порошков и т.д. может применяться на людях и животных как таковой или помещаться в водорастворимые капсулы, и такой препарат проходит в желудок почти без изменений и достигает тонких кишок, поскольку pH в желудке обычно составляет величину, равную 6 или ниже. Поскольку водорастворимые капсулы растворяются в желудке, внутренний препарат движется в направлении тонкой кишки почти не подвергаясь воздействиям. В тонкой кишке, имеющей pH 6-7, самый дальний от центра препарата покрывающий слой, который растворяется при pH 6 или выше, т.е. нанесенный слой из кишечного полимерного материала (d) подвергается растворению. Поскольку таблетка (или гранула и т.п.) все еще защищена внутренним покрывающим слоем, который растворяется при значении pH ниже 6, т.е. покрывающим слоем из полимерного материала (а), растворимого в органической кислоте, лекарство не выделяется в тонкой кишке. Поэтому, такой препарат также проходит через тонкую кишку без выделения лекарственного средства (b) пока он не достигнет толстой кишки. Затем полимерный материал (а), растворяющийся при pH 6, растворяется в толстой кишке с выделением лекарственного средства (b), если толстая кишка, включая слепую кишку, имеют pH ниже 6 или такое значение pH может быть специально установлено.

Промышленная применимость
Далее приведены результаты экспериментов, демонстрирующие превосходное действие системы и препаратов согласно настоящему изобретению.

Было подтверждено, что полимерный материал (а), растворимый в органической кислоте, среди полимерных материалов, используемых в качестве наносимых материалов в препаратах настоящего изобретения, растворяется в слепой кишке, толстой кишке и т.д. с выделением лекарства. Прежде всего, поскольку значение pH в слепой кишке или толстой кишке изменяется в зависимости от диеты (см. тестовый пример 1), были предприняты попытки искусственного изменения pH. Лактулоза (100 мг/животное), которая представляет собой синтетический дисахарид и подвергается деградации под действием энтеробактерий специфично и быстро (см. Тестовый пример 2), применялась на крысах и измерялись значения pH во времени. Значение pH понижалось до, примерно, 5,5 через 3-4 часа после применения лактулозы и такое понижение pH длилось в течение 8 часов (см. Тестовый пример 3). Сульфисоксазол покрывали Eudragit E, который растворяется при pH ниже 6, и дополнительно наносили покрывающий материал Eudragit L. Полученный в результате сульфисоксазольный препарат применяли на крысах в присутствии или отсутствии 200 мг/крысу лактулозы. В результате такого эксперимента лекарство появлялось в плазме через 6 часов после применения в группе животных, на которой применяли лактулозу, тогда как в группе животных, на которой не применяли лактулозу, лекарственное средство не детектировалось в плазме, что демонстрирует эффект применения лактулозы (см. тестовый пример 4). В другом эксперименте было обнаружено, что время, требуемое для того, чтобы препарат прошел через желудочно-кишечный тракт и достиг слепой кишки, составляет 4-8 часов. Таким образом, было выяснено, что выделение лекарства происходит в слепой кишке.

Препарат, показанный на фиг. 2В, как было доказано, также выделяет лекарство в слепой кишке приблизительно через 5 часов после применения (см. Тестовый пример 5).

Тестовый пример 1
Значение pH в слепой кишке крыс, которым скармливали мясную пищу ad libitum, как было обнаружено, изменяется от 7,2 до 8,2, что pH выше значения 5,0-5,6 у крыс в откормленном состоянии. Полученные результаты указывают на подверженность слепой кишки значительным изменениям pH в зависимости от применяемой диеты.

Тестовый пример 2
1/15М раствор фосфатного буфера (NaH₂PO₄-Na₂HPO₄; pH 7,3, на который далее в тексте ссылаются, как на PBS) делали изотоническим в результате добавления хлористого натрия и установления pH 6,8 в результате барботирования CO₂. Содержимое слепой кишки самцов крыс разновидности SD диспергировали в такой системе с получением 10 вес./об.% дисперсии содержимого слепой кишки в PBS (далее в тексте C-PBS). К 10 мл С-РВS добавляли 100 мг лактулозы и смесь встряхивали (50 движение/мин) при 37^oC в анаэробных условиях и измеряли изменение pH. В качестве контроля такой же тест проводили с C-PBS без применения лактулозы.

Как показано в табл. 1, было доказано, что лактулоза подвергается ферментации в содержимом слепой кишки с образованием органической кислоты, вследствие чего значение pH уменьшается.

Такое же испытание проводили с использованием 30 вес./об.% смеси C-PBS и лактулозы. Как следует из табл. 2, значение pH содержимого слепой кишки быстро уменьшается в результате добавления лактулозы.

Тестовый пример 3.

Самцам крыс разновидности SD, лишенным пищи в течение ночи, орально применяли водный раствор лактулозы (100 мг/крысу) и измеряли значения pH слепой кишки во времени. Как следует из табл. 3, было подтверждено, что лактулоза ферментирует в слепой кишке in vivo при значительном понижении pH.

Тестовый пример 4.

Сульфисоксазол (SIZ) и PES 4000 смешивали в соотношении 1:3 и капсулы из Eudragit Е100 (толщина: 0,25 мм) заполняли такой смесью 20 мг/капсулу; содержание SIZ: 5 мг). Метанольный раствор Eudragit L100/касторовое масло (5/1) (10 вес/об.%) применяли на таких капсулах методом погружения с образованием твердого покрытия в количестве 17 вес.% Полученный в результате препарата (SIZ-CDS) подвергали испытанию на элюирование в соответствии с лопастным методом (37^oC, 100 об./мин.), специфицированным в The Japanese Pharmacopeia (на который далее ссылаются как JP), в первой жидкости в течение 4 часов и во 2-ой жидкости в течение 4 часов. В результате в ходе тестирования не происходило выделения лекарства.

Препарат SIZ-CDS орально применяли на самцах крыс разновидности SD (возраст 8 недель), лишенных пищи в течение 20 часов, совместно с 1 мл водного раствора лактулозы (лактулоза: 200 мг) и измеряли изменение концентрации сульфисоксазола в плазме во времени. В контрольной группе такой же препарат применяли совместно с 1 мл воды. В целях сравнения 20 мг/капсулу SIZ/PEG 4000 (1/3) помещали в желатиновые капсулы и такие капсулы покрывали системой Eudragit L100/касторовое масло (5/1) с целью приготовления кишечного препарата (SIZ-ENT). SIZ-ENT орально применяли на крысах совместно с 1 мл водного раствора лактулозы (лактулоза: 200 мг) и из каротидной артерии отбирали через определенные промежутки времени образцы крови для определения концентрации лекарства в плазме с помощью реагента Tsuds.

Как показано на фиг. 3, в группе, на которой применяли лактулозу, препарат SIZ-CDS демонстрировал значительное замедление выделения лекарства по сравнению с препаратом SIZ-ENT, что доказывает тот факт, что лекарство препарата SIZ-CDS выделяется в нижней части желудочно-кишечного тракта. В группе, на которой не применяли лактулозу, в плазме лекарственное средство детектировалось с трудом. Соответственно, было показано, что лактулоза в SIZ-CDS ферментирует в нижней части желудочно-кишечного тракта с образованием органической кислоты, вследствие чего на этом участке происходит снижение значения pH и Eudragit Е100 растворяется с выделением лекарства.

Тестовый пример 5
Таблетку, содержащую 100 мг лактулозы, покрывали 10% Eudragit RS100. Покрытая таблетка выделяла лактулозу через примерно 7 часов. Отдельно, таблетку, содержащую пигмент Красный # 103, покрывали Eudragit Е100. Две такие таблетки помещали в капсулу и капсулу покрывали 10% дисперсии частиц NaCI (размером 24 меш или больше) в метанольном растворе Eudragit RL100. При встряхивании капсулы в 1 вес./об.% C-PBS в анаэробных условиях через 5 часов происходило выделение пигмента.

Тестовый пример 6
Описанный ниже раствор подкожно применяли на гончих собаках в голодном состоянии. Образцы крови отбирали через определенные промежутки с целью определения концентрации фосфора в плазме с помощью Е-НА Теста Wako на неорганический фосфор (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).

1% Желатинового раствора, содержащего 50 IU/0,2 мл лососевого кальцитонина (pH 3; 0,2 мл; 50 IU/животное).

Как показано на фиг. 8, уровень содержания фосфора в плазме повышается во времени в контрольной группе (в которой не применяли лекарства) и такое повышение подавляется при применении лососевого кальцитонина.

Тестовый пример 7
В изотоническом растворе фосфатного буфера (pH: 7,3; PBS) устанавливали pH 6,8 путем барботирования CO₂. Содержимое слепой кишки крыс, лишенных питания на 24 часа, диспергировали в таком растворе с целью приготовления 10 вес. /об. % дисперсии содержимого слепой кишки в PBS (CPBS). К 20 мл CPВS добавляли 200 мг сахарида и затем смесь встряхивали на водяной бане при 37^oC и измеряли значение pH в CPВS через определенные промежутки времени.

Как показано на фиг. 10, было выяснено, что в таких условиях мальтоза, глюкоза, фруктоза, фруктоолигосахарид, сахароза, фруктоза и галактоза подвергаются деградации под действием энтеробактерий с образованием органической кислоты подобно лактулозе.

Система настоящего изобретения предназначена для доставки лекарства специфически в толстую кишку, в результате чего возможность доставки лекарства в высокой концентрации в пораженный участок толстой кишки, что не сопровождается нежелательными побочными эффектами от действия лекарства и обеспечивает возможность эффективной доставки тех лекарственных средств, которые удовлетворительно абсорбируют при прохождении через толстую кишку.

Как описано в примерах и тестовых примерах, было подтверждено, что способностью к абсорбции обладают все испытанные лекарственные средства. Поэтому, настоящее изобретение обеспечивает препаративный метод общего назначения, независимо от физических свойств лекарственных средств.

На фиг. 1 представлена диаграмма, иллюстрирующая механизм выделения лекарства в толстой кишке в соответствии с системой специфического выделения лекарства в толстой кишке настоящего изобретения.

На фиг. 1, (а) - полимерный материал, растворимый в органической кислоте; (b) - лекарство; (с) - сахарид, который быстро генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта; и (d) - кишечный покрывающий полимерный материал.

На фиг. 2 приведены примеры системы настоящего изобретения для специфического выделения лекарства в толстой кишке.

На фиг. 2, (а) - полимерный материал, растворимый в органической кислоте; (b) - лекарственное средство; (с)...сахарид, быстро выделяющий органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта; (d) - кишечный покрывающий полимерный материал; (е) - не растворимый в воде, регулирующий выделение, материал; (f) - материал, образующий отверстия; и (g) - наполнитель.

На фиг. 3 представлен график изменения концентрации лекарства в плазме во времени при применении на группе крыс системы настоящего изобретения, включающий препарат SIZ-CDS, содержащий сульфисоксазол и лактулозу, на группе крыс, которым давали кишечный покрывающий препарат (сравнительный пример 1), и на группе, в которой применяли контрольную систему, включающую препарат SIZ-CDS и воду (тестовый пример 4).

На фиг. 4 представлен график, демонстрирующий изменение во времени характера выделения лекарства (скорость выделения) из композиции изобретения, предназначенной для специфического выделения лекарства в толстой кишке (пример 2) в искусственном кишечном соке или в искусственном кишечном соке, содержащем 1 вес./об.% содержимого слепой кишки.

На фиг. 5 представлен график, демонстрирующий изменение концентрации лекарства в плазме, как функции времени, у гончих собак в голодном состоянии, на которых применяли композицию настоящего изобретения, предназначенную для специфического выделения лекарства в толстой кишке, содержащую 5-аминосалициловую кислоту (пример 3) или кишечный покрывающий препарат.

На фиг. 6 представлен график, демонстрирующий изменение уровня содержания глюкозы в плазме, как функцию времени, у гончих собак в голодном состоянии, на которых применяли композицию настоящего изобретения, предназначенную для специфического выделения лекарства в толстой кишке, содержащую инсулин (пример 5).

На фиг. 7 представлен график, демонстрирующий изменение уровня содержания глюкозы в плазме, как функции времени, у гончих собак в голодном состоянии, на которых применяли систему настоящего изобретения для специфического выделения лекарства в толстой кишке, содержащую инсулин (пример 10).

На фиг. 8 представлен график, демонстрирующий изменение концентрации фосфора в плазме, как функции времени, у гончих собак в голодном состоянии, которым подкожно вводили лососевый кальцитонин, а также результаты, полученные в контрольной группе (без применения лекарства) (тестовый пример 6)
На фиг. 9 представлен график, демонстрирующий изменение концентрации фосфора в плазме, как функция времени, у гончих собак в голодном состоянии, на которых применяли систему специфического выделения лекарства в толстой кишке, содержащую лососевый кальцитонин (Пример 28), а также представлены результаты, полученные в контрольной группе (без применения лекарства) и в группе, на которой проводили подкожное применение.

На фиг. 10 представлен график, демонстрирующий изменение pH, как функции времени, в изотоническом растворе фосфатного буфера, содержащем содержимое слепой кишки крыс в голодном состоянии, к которому добавляли сахариды различных типов (Тестовый пример 7).

Описание предпочтительной реализации
Далее настоящее изобретение иллюстрируется более подробно примерами, причем следует иметь в виду, что изобретение не ограничивается этими примерами.

Пример 1
Готовили таблетки весом 150 мг каждая, которые содержали лактулозу и 5% пигмента (Красный # 103). Такие таблетки покрывали в различных соотношениях, как это указано в табл. 4, и покрытие таблетки подвергали тесту на элюирование в JP 1-ой жидкости и 1 вес./об.% C-PBS. В каждом случае время инициирования выделения лекарства в C-PBS было меньшим, чем время в JP 2-ой жидкости.

Пример 2.

5-Аминосалициловая (5-ASA) - 50,0 мг
Лактулоза - 50,0 мг
MgO - 8,2 мг
Поливинилпирролидон - 1,5 мг
Маннит - 66,8 мг
Мальтоза - 3,5 мг
Всего: - 180,0 мг
(5-Аминосалициловую кислоту (5-ASA), MgO для нейтрализации, лактулозу и другие присадки смешивали в ступке и использовали для приготовления таблеток. Такие таблетки покрывали 11 вес./об.% метанольного раствора (10 вес. /об. %) Eudragit L100/касторовое масло (5/1) с помощью поддона для нанесения покрытий вакуумного воздушно-осушительного типа (Hicoater Model НСТ-30, производимого фирмой Freund Sangyo К.К.) с получением кишечных таблеток. Кишечные покрывающие таблетки дополнительно покрывали 11 вес/об.% метанольного раствора (10 вес./об.%) Eudragit Е100 и, кроме того, покрывали 12 вес./об.% системы Eudragit L100/касторовое масло (5/1) с получением препарата настоящего изобретения.

Результаты испытания на растворимость в JP 2-ых жидкостях и в 1 вес./об. % дисперсии содержимого слепой кишки представлены на фиг. 4. Время начала выделения лекарственного средства в 1 вес./об.% дисперсии содержимого слепой кишки уменьшалось до 1/6 от соответствующего времени в JP 2-ых жидкостях. В результате, выделение лекарственного средства из препарата ускорялось под действием энтеробактерий. Скорость выделения в содержимом слепой кишки была выше, чем в JP 2-ых жидкостях.

Препарат настоящего изобретения орально применяли на гончих собаках (n= 3, образцы 1, 2 и 3) в голодном состоянии совместно с 30 мл воды. В качестве контроля использовали кишечный покрывающий препарат. Через определенные промежутки времени отбирали образцы крови с целью определения концентрации лекарства в плазме методом флуоресцентной HPLC. В результате было обнаружено, что выделение лекарства препаратом настоящего изобретения замедляется по сравнению с кишечным покрывающим препаратом. Время прохождения через тонкие кишки гончих собак в голодном состоянии составляло примерно 1 час, а время достижения толстой кишки составляло, в среднем, 2-3 часа, причем оно значительно изменялось в зависимости от времени опорожнения кишечника. Время появления 5-аминосалициловой кислоты в плазме после орального применения препарата настоящего изобретения составляло 3 часа и оно замедлялось на 1 час или более по сравнению с кишечным покрывающим препаратом. На основании этих результатов было показано, что препарат настоящего изобретения быстро выделяет лекарство в нижнюю часть желудочно-кишечного тракта.

Пример 3.

5-Аминосалициловая кислота - 100,0 мг
Лактулоза - 50,0 мг
MgO - 16,4 мг
Актиэол - 7,5 мг
Всего: - 173,9 мг
5-Аминосалициловую кислоту (5-ASA), MgO для нейтрализации, лактозу и другие присадки смешивали в ступке и использовали такую смесь для получения таблеток. Таблетки покрывали 11 вес.% метанольного раствора (10 вес./об.%) системы Eudragit L100/касторовое масло (5/1) с помощью Hi-coater с получением кишечных покрывающих таблеток. Далее, такие таблетки покрывали 11 вес.% метанольного раствора (10 вес./об.%) Eudragit E100 с помощью Hicoater и затем покрывали 12 вес.% системы Eudragit L100/касторовое масло (5/1) с получением препарата настоящего изобретения. Время начала растворения препарата настоящего изобретения в JP 2-ой жидкости составляло 18 часов.

Препарат настоящего изобретения орально применяли на гончих собаках в голодном состоянии (n=3) совместно с 30 мл воды. В качестве контроля, аналогичным образом применяли кишечный покрывающий препарат. Через определенные промежутки времени отбирали кровь для определения концентрации лекарства в плазме методом флуоресцентной HPLC.

Как показано на фиг. 5, препарат настоящего изобретения явно замедляет выделение лекарства по сравнению с кишечным покрывающим препаратом. Время прохождения препарата через тонкие кишки гончих собак в голодном состоянии составляло примерно 1 час. В связи с этим, было показано, что препарат настоящего изобретения выделяет лекарственное средство в нижней части желудочно-кишечного тракта, даже принимая во внимание возможное внутреннее изменение времени опорожнения желудка.

Пример 4.

5-Аминосалицилат натрия - 100,0 мг
Лактулоза - 50,0 мг
Актизол - 7,5 мг
Всего: - 157,5 мг
5-Аминосалицилат натрия, лактулозу и присадку перемешивали в ступке и полученную смесь использовали для получения таблеток. Таблетки покрывали 11 вес. % метанольного раствора (10 вес./об.%) Eudragit Е100 с помощью Hicoater и дополнительно покрывали 12 вес.% системы Eudragit L100/касторовое масло (5/1) с получением препарата настоящего изобретения. Результаты теста на растворение в JP 2-ой жидкости и 1 вес./об.% содержимого слепой кишки показали, что время начала выделения лекарственного средства из препарата в содержимом слепой кишки уменьшилось до 1/6 от соответствующего времени выделения в JP 2-ой жидкости.

Пример 5.

Инсулин - 10,0 мг
Лактулоза - 100,0 мг
Меглумин - 30,0 мг
Лимонная кислота - 10,0 мг
Глюконат Na - 100,0 мг
Всего: - 250,0 мг
Инсулин, лактулозу и другие присадки смешивали в ступке и использовали для получения таблеток. Эти таблетки покрывали вначале 11 вес.% Eudragit Е100 и затем 11 вес. % системы Eudragit L100/касторовое масло (5/1), используя тот же метод нанесения покрытия, что и в примере 4 (с помощью Hicoater) с получением препарата настоящего изобретения.

По две таблетки препарата орально применяли на гончих собаках (n=3, образцы 1, 2, 3) в голодном состоянии совместно с 30 мл воды. Образцы крови отбирали через определенные промежутки времени для определения уровня содержания глюкозы в плазме с помощью набора для определения глюкозы.

Как показано на фиг. 6, через 4 или 5 часов после применения наблюдалось понижение уровня содержания глюкозы в плазме. С учетом времени, требуемого для достижения препаратом толстой кишки гончих собак в голодном состоянии, было обнаружено, что препарат настоящего изобретения выделяет лекарство в нижней части желудочно-кишечного тракта, вследствие чего может происходить абсорбция инсулина.

Пример 6
Инсулин - 20.0 мг
Лактулоза - 108,0 мг
Меглумин - 30,0 мг
Лимонная кислота - 10,0 мг
Лаурилсульфат натрия - 12,0 мг
Всего: - 180,0 мг
Инсулин, лактулозу и другие присадки перемешивали в ступке и полученную смесь использовали для получения таблеток. Таблетки вначале покрывали 11 вес. % Eudragit Е100 и затем 11 вес.% системы Eudragit L100/касторовое масло (5/1), используя тот же метод нанесения покрытия, что описан в примере 4 (с помощью Hicoater) с получением препарата настоящего изобретения.

Полученный в результате препарат орально применяли на гончих собаках в голодном состоянии совместно с 30 мл воды. Образцы крови отбирали через определенные интервалы времени для определения уровня содержания глюкозы в плазме с помощью набора для определения глюкозы.

В результате наблюдалось длительное понижение уровня содержания глюкозы в плазме крови.

Пример 7.

Таблетка 1
5-Аминосалициловая кислота - 50,0 мг
MgO - 8,2 мг
Актизол - 5,7 мг
Bсего: - 63,9 мг
Таблетка 2
Лактулоза - 100,0 мг
5-Аминосалициловую кислоту (5-ASA), MgO для нейтрализации и присадку перемешивали в ступке и полученную смесь использовали для получения таблеток. Эти таблетки покрывали 11 вес.% метанольного раствора (10 вес./об.%) Eudragit Е100 с помощью Hicoater. Затем готовили таблетки из лактулозы и их покрывали 11 вес. % метанольного раствора (10 вес./об.% системы Eudragit L100/касторовое масло (5/1). По одной таблетке лекарственного препарата и лактулозы и 200 мг лактулозы помещали в # 1 желатиновую капсулу. Такие капсулы покрывали 12 вес.% системы Eudragit L100/касторовое масло (5/1) с получением препарата настоящего изобретения.

Пример 8.

Таблетка 1
5-Аминосалициловая кислота - 50,0 мг
MgO - 8,2 мг
Актизол - 5,7 мг
Всего: - 63,9 мг
Таблетка 2.

Лактулоза - 100,0 мг
5-Аминосалициловую кислоту (5-ASA), MgO для нейтрализации, и присадку перемешивали в ступке и полученную смесь использовали для приготовления таблеток. Таблетки покрывали 11 вес.% метанольного раствора (10 вес.%/об.%) Eudragit E 100 с помощью Hicoater. Затем готовили таблетки из лактулозы и их покрывали 11 вес. % метанольного раствора (10 вес./об.%) системы Eudragit RS100/триацетил (5/1). По одной таблетке 1 и 2 и 200 мг лактулозы помещали в # 1 желатиновую капсулу. Капсулу вначале покрывали метанольной дисперсией, содержащей Eudragit RS100L/NaCl (размер части: 75-355 мкм) (1/2) и затем 12 вес. % системы Eudragit L100/каcторовое масло (5/1) с получением настоящего изобретения.

Пример 9.

Таблетка
5-Аминосалициловая кислота - 100,0 мг
MgO - 16,4 мг
Актизол - 5,7 мг
Всего: - 122,1 мг
5-Аминосалициловую кислоту (5-ASA), MgO для нейтрализации и присадку смешивали в ступке и использовали для приготовления таблеток. Такие таблетки покрывали 11 вес.% метанольного раствора (10 вес./об.%) Eudragit Е100 с помощью Hicoater. Покрытые таблетки дополнительно покрывали лактулозой с использованием раствора ТС-5 в качестве связующего вещества с тем, чтобы обеспечить содержание 50 мг лактулозы в каждой таблетке. Таблетки с покрытием из лактулозы покрывали 11 вес.% метанольного раствора (10 вес./об.%) системы Eudragit RS100L/триацетин (5/1) с помощью устройства Hicoater и дополнительно наносили 12 вес.% системы Eudragit L100/касторовое масло (5/1) с получением препарата настоящего изобретения.

Пример 10.

В соответствии со способом, описанным в Примере 4, таблетки, полученные в Примере 5, последовательно покрывали 11 вес.% системы Eudragit E100/Eudragit RS100L (9/1), 1 вес. % TC5E и 11 вес.% системы Eudragit L100/касторовое масло (5/1), в указанном порядке с помощью устройства Hicoater с получением препарата настоящего изобретения.

По две таблетки такого препарата орально применяли на гончих собаках (n= 3; образцы 1, 2 и 3) в голодном состоянии совместно с 30 мл воды и отбирали образцы крови через определенные промежутки времени с целью определения уровня содержания глюкозы в плазме крови.

Как показано на фиг. 7, абсорбция инсулина улучшалась в результате введения Eudragit RS100L в Eudragit E100,
Примеры 11-12 приведены в табл.5.

Инсулин, лактулозу и другие присадки смешивали в ступке и из полученной смеси готовили таблетки. Тем же способом, что описан в Примере 4, таблетки последовательно покрывали 11 вес. % системы Eudragit E100/Eudragit RS100L (9/1), 1 вес. % TC5E и 11 вес.% системы Eudragit L100/касторовое масло (5/1), в указанном порядке, с помощью устройства Hicoater с получением препарата настоящего изобретения.

По 2 таблетки такого препарата орально применяли на гончих собаках в голодном состоянии совместно с 30 мл воды и отбирали пробы крови через определенные промежутки времени с целью определения уровня содержания глюкозы в плазме крови.

В результате улучшалась абсорбция инсулина.

Примеры 13-17 (см. табл. 6).

Инсулин, лактулозу и другие присадки смешивали в ступке и из полученной смеси готовили таблетки. Тем же способом, что описан в Примере 4, такие таблетки, в указанном порядке, последовательно покрывали 11 вес.% системы Eudragit E100/Eudragit RS100L (9/1), 1 вес.% TC5E и 11 вес.% системы Eudragit L100/касторовое масло (5/1), с помощью устройства Hicoater с получением препарата настоящего изобретения.

Одну таблетку препарата орально применили на гончих собаках в голодном состоянии совместно с 30 мл воды и отбирали через определенные промежутки времени пробы крови с целью определения уровня содержания глюкозы в плазме крови.

В результате наблюдалось улучшение абсорбции инсулина.

Примеры 18 и 19 (см. табл. 7).

Инсулин, лактулозу и другие присадки вмешивали в ступке и из полученной смеси готовили таблетки. Тем же способом, что описан в примере 4, в указанном ниже порядке, таблетки последовательно покрывали 11 вес.% системы Eudragit E100/Eudragit RS100L (9/1), 1 вес.% TC5E и 11 вес.% системы Eudragit L100/касторовое масло (5/1) с помощью устройства Hiсoater с получением препарата настоящего изобретения.

По две таблетки препарата примера 18 орально применяли на гончих собаках в голодном состоянии совместно с 30 мл воды и через определенные интервалы времени отбирали пробы крови для определения уровня содержания глюкозы в плазме.

Абсорбцию инсулина пролонгировали на 3-5 часов в результате добавления 3% оксида полиэтилена (8,25 мг),
Пример 20
Инсулин - 10 мг
Лактулоза
100 мг
Меглумин - 30 мг
Лимонная кислота - 13 мг
Гликохолат натрия - 100 мг
Всего: - 253 мг
Инсулин, лактулозу и другие присадки смешивали в ступке и из полученной смеси готовили таблетки. Тем же способом, что в примере 4, такие таблетки в указанном ниже порядке последовательно покрывали 11 вес.% системы Eudragit E100/Eudragit RS100L(9/1), 1 веc. % ТС5Е и 11 вес. % системы Eudragit L100/касторовое масло (5/1) с помощью устройства Hicoater c получением препарата настоящего изобретения.

По две таблетки такого препарата орально применяли на гончих собаках в голодном состоянии совместно с 30 мл воды и через определенные промежутки времени отбирали образцы крови с целью определения уровня содержания глюкозы в плазме.

В результате, время начала абсорбции уменьшалось и наблюдалось улучшение абсорбции. По-видимому, это явление связано с тем, что увеличение количества лимонной кислоты несколько понижает pH, но лишь до такого значения, при котором Eudragit E100 все еще не подвергается растворению, в результате чего значение pH сдвигается до величины, при которой Eudragit E100 может растворяться, как только начинается ферментация под действием энтеробактерий.

Примеры 21-24 (см. табл. 8).

Лососевый кальцитонин, лактулозу и другие присадки смешивали в ступке и из полученной смеси готовили таблетки. Тем же способом, что описан в Примере 4, в указанном ниже порядке, таблетки последовательно покрывали 11 вес.% системы Eudragit E100/Eudragit RS100L (9/1), 1 вес.% TC5E и 11 вес.% системы Eudragit L100/касторовое масло (5/1) с помощью устройства Hicoater с получением препарата настоящего изобретения.

По одной таблетке препарата, полученного в примерах 21, 22 или 24, или по две таблетки препарата, полученного в примере 23, орально применяли на гончих собаках совместно с 30 мл воды и через определенные промежутки времени отбирали пробы крови для определения концентрации фосфора в плазме.

При использовании всех рецептур наблюдалось снижение концентрации фосфора в плазме крови по сравнению с соответствующей контрольной группой.

Примеры 25-28 (см. табл. 9).

Лососевый кальцитонин, лактулозу и другие присадки смешивали в ступке и из полученной смеси готовили таблетки. Тем же способом, что описан в примере 4 в указанном ниже порядке таблетки последовательно покрывали 11 вес.% системы Eudragit E100/Eudragit RS100L (9/1), 1 вес.% TC5E и 11 вес.% системы Eudragit L100/касторовое масло (5/1) с помощью устройства Hicoater с получением препарата настоящего изобретения.

По одной таблетке препарата, полученного в примерах 25, 26 или 28, или по две таблетки препарата, полученного в примере 27, применяли орально на гончих собаках совместно с 30 мл воды и через определенные промежутки времени отбирали пробы крови для определения концентрации фосфора в плазме.

При использовании всех рецептур наблюдалось понижение концентрации фосфора в плазме по сравнению с соответствующей контрольной группой. Результаты, полученные в примере 28, представлены на фиг. 9.

На фиг. 9 показаны изменения средней концентрации фосфора в плазме в группе, на которой применяли препарат Примера 28 (500 IU/животное, n=3), в контрольной группе (на которой применяли лекарства, n=3) и в группе, на которой подкожно применяли препарат (50 IU/животное, n=3).

В контрольной группе концентрация фосфора в плазме, как функция времени, с самого начала сбора крови достигала максимума в 150% через 10 часов после начала испытания и затем уменьшалась. В отличие от этого концентрация фосфора в плазме в группе, подвергнутой подкожному применению препарата, уменьшалась сразу после применения (эффект лекарства не достигал насыщения при дозировке 50 IU/животное). В группе 28, хотя и наблюдалось повышение концентрации фосфора, измеренной через два часа, аналогичное наблюдаемому на контрольной группе, наблюдалось значительное подавление роста уровня содержания фосфора через 4 часа после начала применения и далее, поскольку лекарство не выделялось до тех пор, пока препарат не достигал толстой кишки, и этими результатами была подтверждена абсорбция лососевого кальцитонина. Такой эффект рассматривался, как эквивалентный эффекту, достигаемому при подкожном применении.

Аналогичные эффекты наблюдались в Примерах 21-27.

Пример 29.

Инсулин - 10 мг
Меглумин - 30 мг
Лимонная кислота - 10 мг
Гликохолат Na - 100 мг
Всего: - 150 мг
Лактулоза - 100 мг
Инсулин, меглумин, лимонную кислоту и гликохолат Na смешивали в ступке с целью получения таблеток. Таблетки покрывали 11 вес.% Eudragit E100 с помощью устройства Hicoater. Покрытые таблетки дополнительно покрывали 11 вес. % системы Eudragit L100/касторовое масло (5/1) с помощью устройства Hicoater. Отдельно готовили таблетки из лактулозы и их покрывали 11 вес.% системы Eudragit L100/касторовое масло с помощью устройства Hicoater. По одной таблетке каждого типа помещали в желатиновые капсулы с получением препарата настоящего изобретения.

Пример 30.

Инсулин - 10 мг
Меглумин - 30 мг
Лимонная кислота - 10 мг
Гликохолат Na - 100 мг
Всего: - 150 мг
Инсулин, меглумин, лимонную кислоту и гликохолат натрия смешивали в ступке с целью приготовления таблеток. Такие таблетки покрывали 2 вес.% Eudragit E100 (устройство Hioаster). Покрытые таблетки дополнительно последовательно покрывали 2 вес.% системы Eudragit E100/лактулоза (5/1), 2 вес.% системы Eudragit E100/лактулоэа (2/1), 2 вес.% системы Eudragit E100/лактулоза (1/1) (Hicoater), 2 вес.% системы Eudragit E100/лактулоза (1/2), и, наконец, 11 вес. %, системы Eudragit L100/касторовое (5/1) (устройство Hicoater) с получением препарата настоящего изобретения.

Пример 31
Инсулин - 10 мг
Меглумин - 30 мг
Лимонная кислота - 10 мг
Гликохолат Na - 100 мг
Всего: - 150 мг
Лактулоза - 50 мг
ТС-5 - Адекватное количество
Инсулин, меглумин, лимонную кислоту и гликохолат Na смешивали в ступке с получением таблеток. Такие таблетки покрывали 11 вес. % Eudragit E100 (устройство Hicoater). Таблетки с нанесенным покрытием покрывали лактулозой с использованием раствора ТС-5 в качестве связующего с тем, чтобы обеспечить вес лактулозного покрытия 50 мг в расчете на таблетку. Таблетки дополнительно покрывали системой Eudragit L100/касторовое масло (5/1) (устройство Hicoater) с получением препарата настоящего изобретения.

Пример 33.

Таблетка 1
Инсулин - 10 мг
Меглумин - 30 мг
Лимонная кислота - 10 мг
Гликохолат Na - 100 мг
Всего: - 150 мг
Таблетка 2.

Лактулоза - 100 мг
Инсулин, меглумин, лимонную кислоту и гликохолат Na смешивали в ступке с целью дальнейшего получения таблеток. Такие таблетки покрывали 11 вес.% Eudragit E100 (Hicoater). Из лактулозы готовили таблетки и покрывали их 11 вес.% Eudragit L100 (устройство Hicoater). Две такие таблетки помещали в желатиновую капсулу и капсулу дополнительно покрывали 11 вес.% системы Eudragit L100/касторовое масло (5/1) (устройство Hicoater) с получением препарата настоящего изобретения.

Пример 34.

Инсулин - 10 мг
Меглумин - 30 мг
Лимонная кислота - 10 мг
Гликохолат Na - 100 мг
Всего: - 150 мг
Инсулин, меглумин, лимонную кислоту и гликохолат Na смешивали в ступке с целью дальнейшего получения таблеток. Полученные таблетки покрывали 4 вес.% системы AEA/лактулоза (8/1) (устройство Hicoater). Таблетки дополнительно последовательно покрывали 2 вес.% системы AEA/лактулоза (4/1), 2 вес.% системы AEA/лактулоза (2/1), 2 вес.% системы AEA/лактулоза(1/1) (устройство Hicoater) и 2 вес.% системы AEA/лактулоза (1/2). Наконец таблетки покрывали 11 вес. % системы Eudragit LI100/касторовое (5/1) (устройство Hicoater) с получением настоящего изобретения.

Пример 35.

Инсулин - 10 мг
Меглумин - 30 мг
Лимонная кислота - 10 мг
Гликохолат Na - 100 мг
Всего: - 150 мг
Лактулоза - 100 мг
Инсулин, меглумин, лимонную кислоту и гликохолат Na смешивали в ступке для получения таблеток. Такие таблетки покрывали 11 вес.% Eudragit E100) (Hicoater). Затем таблетки с покрытием последовательно покрывали 100 мг лактулозы с использованием в качестве связующего ТС5Е, 11 вес.% Eudragit E100 и 11 вес.% Eudragit L100/касторовое масло (5/1) (Hicoater) с получением препарата настоящего изобретения.

Сущность изобретения: новая система выделения включает лекарство и сахарид. Лекарство должно быть покрыто полимерным материалом, растворимым в органической кислоте. Сахарид генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта. Лекарство и сахарид, каждый по отдельности, или в виде композиции, могут быть покрыты кишечным покрывающим полимерным материалом. Новая система выделения обеспечивает высокую специфичность действия лекарства в отношении толстой кишки; на нее не оказывает влияние pH в области слепой кишки и отпадает необходимость во временном контроле. 5 с. и 11 з.п.ф-лы, 10 ил., 9 табл.

1. Система для выделения лекарства, специфичного в отношении толстой кишки, включающая лекарство (b), покрытое полимерным материалом (a), растворимым в органической кислоте, и сахарид (c), который генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта. 2. Система для выделения лекарства, специфичного в отношении толстой кишки, включающая композицию, содержащую лекарство (b), покрытое полимерным материалом (a), растворимым в органической кислоте, который дополнительно покрыт кишечным покрывающим полимерным материалом (d), и композицию, содержащую сахарид (c), который генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, причем указанный сахарид может быть, необязательно, покрыт кишечным покрывающим полимерным материалом (d). 3. Система для выделения лекарства, специфичного в отношении толстой кишки, включающая композицию, содержащую лекарство (b), покрытое полимерным материалом (a), растворимым в органической кислоте, и сахарид (c), который генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, причем указанная композиция дополнительно покрывается кишечным покрывающим полимерным материалом (d). 4. Оральная композиция для выделения лекарства, специфичного в отношении толстой кишки, включающая композицию, содержащую лекарство (b), покрытое полимерным материалом (a), растворимым в органической кислоте, и сахарид (c), который генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, причем указанная композиция покрывается кишечным покрывающим полимерным материалом (d). 5. Оральная композиция для выделения лекарства, специфичного в отношении толстой кишки, по п.4, в которой лекарство (b), покрытое полимерным материалом (a), растворимым в органической кислоте, покрывают указанным сахаридом (c), который генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, и дополнительно покрывают указанным кишечным покрывающим полимерным материалом (d). 6. Оральная композиция для выделения лекарства, специфичного в отношении толстой кишки, по п.4, в которой указанное лекарство (b), покрытое сахаридом (c), который генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, дополнительно покрывают полимерным материалом (a), растворимым в органической кислоте, и дополнительно покрывают указанным кишечным покрывающим полимерным материалом (d). 7. Оральная композиция для выделения лекарства, специфичного в отношении толстой кишки, по п.4, в которой указанное лекарство (b) и указанный сахарид (c), который генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, покрывают указанным полимерным материалом (a), растворимым в органической кислоте, и дополнительно покрывают указанным кишечным покрывающим полимерным материалом (d). 8. Оральная композиция для выделения лекарства, специфичного в отношении толстой кишки, по п. 4, в которой указанное лекарство (b), покрытое полимерным материалом (a), растворимым в органической кислоте, и указанный сахарид (c), который генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, дополнительно покрывают кишечным покрывающим полимерным материалом (d). 9. Оральная композиция для выделения лекарства, специфичного в отношении толстой кишки, по п.4, в которой содержится указанное лекарство (b), покрытое указанным полимерным материалом (a), растворимым в органической кислоте, и указанный сахарид (c), который генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта и который может быть, необязательно, покрыт полимерным материалом (a), растворимым в органической кислоте, причем такую композицию дополнительно покрывают кишечным покрывающим полимерным материалом (d). 10. Оральная композиция для выделения лекарства, специфичного в отношении толстой кишки, по любому из пп.4 - 9, в которой содержится указанное лекарство (b), покрытое указанным полимерным материалом (a), растворимым в органической кислоте, и указанный сахарид (c), который генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта и который может, необязательно, покрываться водопроницаемым, регулирующим выделение, материалом (е), причем указанную композицию покрывают водопроницаемым, регулирующим выделение, материалом (е) и, необязательно, материалом (f), который образует отверстия, и дополнительно покрывают кишечным покрывающим полимерным материалом (d). 11. Оральная композиция для выделения лекарства, специфичного в отношении толстой кишки, по любому из пп.4 - 10, в которой указанный сахарид (c), который генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, представляет собой, по крайней мере, один сахарид, выбранный из группы, состоящей из лактулозы, рафинозы, целлобиозы, стахиозы, фруктоолигосахаридов, сахарозы, глюкозы, ксилозы, фруктозы, мальтозы и галактозы. 12. Оральная композиция для выделения лекарства, специфичного в отношении толстой кишки, по любому из пп.4 - 10, в которой указанный полимерный материал (a), растворимый в органической кислоте, представляет собой, по крайней мере, один полимерный материал, выбранный из группы, состоящей из диметиламинометил метакрилатметил метакрилатного сополимера, диэтиламиноацетата поливинилацетали и хитозана. 13. Оральная композиция для выделения лекарства, специфичного в отношении толстой кишки, по любому из пп.4 - 10, в которой указанный кишечный покрывающий полимерный материал (d) представляет собой, по крайней мере, один полимерный материал, выбранный из группы, состоящей из сополимера метилметакрилата и метакриловой кислоты (1 : 1), сополимера метилметакрилата и метакриловой кислоты (2 : 1), сополимера этилакрилата и метакриловой кислоты (1 : 1), фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата ацетата целлюлозы и шеллака. 14. Оральная композиция для выделения лекарства, специфичного в отношении толстой кишки, по любому из пп.4 - 10, в которой указанное лекарство представляет собой различные пептиды, белки и их производные. 15. Оральная композиция для выделения лекарства, специфичного в отношении толстой кишки, по любому из пп.4 - 10, представляющая собой таблетки, гранулы, мелкие гранулы, порошки или капсулы. 16. Способ выделения лекарства, специфичного в отношении толстой кишки, непосредственно в толстую кишку желудочно-кишечного тракта, предусматривающий использование композиции, содержащей лекарство (b), покрытое полимерным материалом (a), растворимым в органической кислоте, и сахарид (c), который генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, причем указанную композицию дополнительно покрывают кишечным покрывающим полимерным материалом (d).