СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(2,6-ДИХЛОРФЕНИЛАМИНО)-2-ИМИДАЗОЛИНА ГИДРОХЛОРИДА Российский патент 1999 года по МПК C07D233/46 

Изобретение относится к способу получения 2-(2,6-дихлорафениламино)- 2-имидазолина гидрохлорида, известного в отечественной фармакологии под названием "клофелин". Клофелин является антигипертензивным средством и широко применяется для купирования гипертонических кризов и в офтальмологической практике для консервативного лечения открытоугольной глаукомы.

Известен способ получения клофелина (Р.Г.Глушков, Л.Н.Дронова, Л.А.Николаева, М.Д.Машковский и др. Авт. свид. СССР N 509589/05.04.76) хлорированием тетраметилтиурамдисульфида с образованием хлорида N,N-диметилфосгенимина, который в результате взаимодействия с 2,6-дихлоранилином превращается с выходом 84% в гидрохлорид N,N-диметил-N'-(2,6-дихлорфенил) -α- хлорформамидин. Последний выделяют, очищают и подвергают взаимодействию с избытком этилендиамина в среде этиленгликоля в течение 3 ч при 20-25^oС и 1.5 ч при 145-150^oС. После реакции избыток этилендиамина и этиленгликоль отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают водой, соляной кислотой, фильтруют. Осадок дважды промывают водой и ацетоном и получают клофелин с выходом 55% в расчете на исходный 2,6-дихлоранилин.

Однако способ сложен, что объясняется многостадийностью и необходимостью применения газообразного хлора. Выход целевого продукта относительно небольшой.

Ряд способов получения клофелина основан на взаимодействии 2-имидазолидона или его производных с 2,6-дихлоранилином и хлорокисью фосфора. Например, клофелин получают с выходом 44% при взаимодействии 2,6-дихлоранилина с 2-имидазолидоном и хлор-окисью фосфора при кипячении их в толуоле в течение 15 ч с последующей обработкой водой и щелочью (H.Nupponen, S.-E.Masar. Пат. Финляндии N 1433/72; РЖХ, 1977, 3О75П).

С выходом 78,6% клофелин получают при взаимодействии 1-карбоэтокси-2-имидазолидона с 2,6-дихлоранилином в избытке хлорокиси фосфора при 50^oС в течение 60 ч (пат. СССР N 511000/15.04.76, Б.И. N 14). После окончания реакции избыток хлорокиси фосфора отгоняют в вакууме, остаток переносят в смесь льда и раствора гидроксида натрия и экстрагируют продукт смесью диэтилового эфира с уксусной кислотой. Экстракт промывают водой до нейтральной реакции, сушат и отгоняют растворители. Остаток растворяют в метаноле и кипятят 6 ч. Отгоняют метанол, остаток растворяют в спирте, прибавляют раствор хлористого водорода в спирте и осаждают целевой продукт избытком эфира.

Сложность данного способа определяет необходимость выделения промежуточного продукта.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения клофелина взаимодействием 2,6-дихлоранилина с 1-ацетил-2-имидазолидоном в среде хлорокиси фосфора (пат. ФРГ N 2316377, 1974). Этот способ выбран в качестве прототипа заявляемого.

В способе-прототипе клофелин получают в две стадии по схеме 1 (см. в конце описания).

На первой стадии осуществляется взаимодействие 2,6-дихлоранилина с 1-ацетил-2-имидазолидоном в избытке хлорокиси фосфора при 50^oС в течение 68 ч. После отгонки избытка хлорокиси фосфора в вакууме к остатку, содержащему хлоргидрат 1-ацетил-2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина (вещество "А" на схеме 1) прибавляют большое количество льда и 25%-ный раствор едкого натра. Образующийся при этом 1-ацетил-2-(2,6-дихлорфенил-амино)-2-имидазолин (вещество "Б", схема 1) экстрагируют хлористым метиленом, экстракт промывают раствором щелочи и дважды водой и отгоняют растворитель в вакууме досуха и получают с выходом 80.3% промежуточный продукт "Б", который используют в качестве исходного для синтеза клофелина на второй стадии процесса.

Полученный 1-ацетил-2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолин ("Б") растворяют в избытке метанола и кипятят 6 ч. Отгоняют растворитель в вакууме, остаток растворяют в этаноле, обрабатывают раствор активированным углем и фильтруют. Фильтрат охлаждают до 0^oС, прикапывают спиртовой раствор хлористого водорода и осаждают клофелин ("В") прибавлением избытка эфира. После фильтрования выделяют целевой продукт с выходом 76%.

Недостатками прототипа следует считать:
1. Длительность процесса (68 ч) получения гидрохлорида 1-ацетил-2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина ("А", схема 1).

2. Необходимость выделения промежуточного продукта ("Б") путем обработки вещества "А" щелочью, с последующей экстракцией и отгонкой растворителя, что усложняет процесс и неизбежно связано с потерями продукта.

В основу изобретения поставлена задача достичь в способе упрощения и ускорения процесса получения клофелина путем изменения режима взаимодействия исходных соединений и обработки метанолом другого производного 2-имидазолина.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида, включающем взаимодействие 2,6-дихлоранилина с 1-ацетил-2-имидазолидоном в среде хлорокиси фосфора, обработку метанолом производного 2-имидазолина и выделение целевого продукта известным путем в отличие от прототипа взаимодействие 2,6-дихлоранилина с 2-имидазолидоном осуществляют при 75-80^oC в течение 7.5-8 ч и обрабатывают метанолом образующийся при этом гидрохлорид 1-ацетил-2-(2,6-дихлорфениламино)-2- имидазолина ("А", схема 2, см. в конце описания).

Новыми в заявляемом изобретении являются:
1. Режим взаимодействия 2,6-дихлоранилина с 2-имидазолидоном (время и температура);
2. Производное 2-имидазолина, подвергаемое обработке метанолом:
а) по прототипу метанолом обрабатывают 1-ацетил-2-(2,6- дихлорфениламино)-2-имидазолин ("Б", схема 1).

б) по заявляемому изобретению метанолом обрабатывают гидрохлорид 1-ацетил-2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина ("А", схемы 1 и 2).

Причинно-следственная связь между совокупностью заявляемых признаков и достигаемым результатом (ускорение и упрощение процесса) объясняется следующим:
1. Изменен путь синтеза клофелина - в качестве его предшественника используется гидрохлорид 1-ацетил-2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина ("А", схема 2), а не 1-ацетил-2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолин, как в прототипе ("Б", схема 1).

Основанием для выбранной схемы синтеза явилось предположение, в последующем подтвержденное экспериментально, что клофелин можно получать непосредственно из гидрохлорида 1-ацетил-2-(2,6-дихлорфениламино)-2- имидазолина (вещество "А" на схемах 1 и 2) действием на него метанола в присутствии кислоты. При этом отпадает необходимость выделения промежуточного продукта "Б" (схема 1), что упрощает процесс, позволяет осуществить его в одну стадию и в одном реакционном сосуде. Это в свою очередь уменьшает потери целевого продукта.

2. Увеличение температуры реакции 2,6-дихлоранилина с 2-имидазолидоном до 75-80^oС приводит к уменьшению времени их превращения до 7.5-8 ч. Наблюдаемый при этом выход клофелина составляет 76-81%.

Способ осуществляется следующим образом.

В реактор загружают 1-ацетил-2-имидазолидон, 2,6-дихлоранилин и хлорокись фосфора. Смесь нагревают до 75-80^oC и при перемешивании выдерживают при этой температуре 7.5-8 ч. Затем отгоняют хлорокись фосфора, охлаждают до 10-15^oC, добавляют метанол и кипятят полученную смесь 6 ч. После этого охлаждают смесь до комнатной температуры, добавляют к ней концентрированную соляную кислоту и отгоняют метанол при пониженном давлении. Остаток охлаждают до 5-10^oC. Выпавший продукт отделяют фильтрованием, промывают этанолом и сушат.

Примеры синтеза 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида.

Пример 1. Смесь 144.3 г 1-ацетил-2-имидазолидона и 165.9 г 2,6-дихлоранилина и 1450 мл хлорокиси фосфора нагревают до 79±1^oC и выдерживают при этой температуре и перемешивании 8 ч. Отгоняют из реакционной колбы хлорокись фосфора (1300 мл), охлаждают остаток до 10-15^oC и прибавляют к нему 1400 мл метанола. Полученный раствор кипятят в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют к нему 100 мл концентрированной (33-36%) соляной кислоты. Отгоняют при пониженном давлении 800 мл метанола и охлаждают остаток до 5-10^oC. Через 1.5-2 ч отделяют выпавший продукт фильтрованием, промывают его на фильтре этанолом (2х60 мл), сушат. Выход 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида 221.5 г (81%).

Примеры 2-10 иллюстрируют получение 2-(2,6-дихлорфениламино)-2- имидазолина гидрохлорида при различных температурных и временных параметрах взаимодействия 1-ацетил-2-имидазолидона с 2,6-дихлоранилином. Количество загружаемых исходных соединений и все другие операции осуществляют в строгом соответствии с примером 1. Результаты указаны в таблице.

Как видно из таблицы, снижение температуры взаимодействия 1-ацетил-2-имидазолидона с 2,6-дихлоранилином ниже 75^oC приводит к уменьшению выхода целевого продукта (примеры 3, 4, 5). Увеличение температуры процесса до 90^oC также снижает выход (пример 6).

Уменьшение времени взаимодействия (примеры 9 и 10) приводит к снижению выхода целевого продукта. Увеличение времени взаимодействия (пример 8) не влияет на выход продукта, однако нерационально, т.к. хорошие результаты достигаются в течение 7.5-8 ч.

Заявляемый способ апробирован СП "ИНТЕРХИМ", которое будет выпускать субстанцию клофелина с 1996 года.

Способ получения 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида заключается во взаимодействии 2,6-дихлоранилина с 1-ацетил-2-имидазолидоном в среде хлорокиси фосфора при 75-80^oC в течение 7,5-8,0 ч с последующей обработкой образующегося производного 2-имидазолина метанолом. Способ ускоряет процесс получения клофелина. 1 табл.

Способ получения 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида взаимодействием 2,6-дихлоранилина с 1-ацетил-2-имидазолидоном в среде хлорокиси фосфора с последующей обработкой образующегося производного 2-имидазолина метанолом и выделением целевого продукта известным путем, отличающийся тем, что взаимодействие 2,6-дихлоранилина с 1-ацетил-2-имидазолидоном осуществляют при 75 - 80^oC в течение 7,5 - 8,0 ч, а образующийся при этом гидрохлорид 1-ацетил-2-(2,6-дихлорфенил-амино)-2-имидазолина обрабатывают метанолом.