Способ получения производных гуанидина или их таутомеров или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07C277/08 A61K31/155 A61P3/10 C07C279/02 C07D263/48 C07D277/42 C07D413/12 C07D417/12 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ,ГУАНИДИНА ИЛИ их ТАУТОМЕРОВ,ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относится к способу получения новых производных гуанидина общей.формулы . где R, - метил; и .R вместе R- - метил или Ri разуют цепь низшего алкил содержащую 4-5 атомов угл рода, которая в соответст щем случае мохсет быть пре рвана атомами кислорода и азота; R- - водород или метил; R. - водород, метил, этил, мет тио, трибтфметил или фенил;Rr - водород или метил; гетероалке жленовая группа с 3 членами в цепи, образующая в соответствующем-сдучае вместе с C-N-звеном пятичленную ненасыщенную гетероциклическую систему с 2-3 гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, азота или серы, или Het - гетероалкиленовая группа с 4-6 звеньями в цепи, дополняющая группу C-N до гетероциклического 6-8-членного цикла, содержащего наряду с атомом азота еще один гетероатом, такой как кислород, сера, азот; фенил,замещенный в соответствующем случае метилом,метокси, хлором или фтором, или ихтауетомеров,или их солей,которые обладают ценными фармацевтическими свойствами и могут найти применение в медицине, . ен способ получения гуанидивзаимодействия аминов с алкилизотиомочевиной f1 или галоидформиламидинами f2j. Реакцию,как пра вило.пройодят в органическом растворителе при нагревании в избытке ами4ча. Цель изобретения - получение производных гуанидина или их таутомеро или их солей, обладающих гипогликемическим действием. Цель (Эстигается способом получения произ| одных гуанидина формулы Т или их таутомеров, или их солей, заключающимся в том, что соединение об|дей формулы Х-- -и . 1 I/ Лд I где Х - группа Pf)-N, в которой P4i имеет указанные значения, ил низший алкилтио или атом га логена , /R-i X А группа - N , в которой RI и Ri имеют указанные зна чения. или низшии алкилтио или атом галогена; группа где Й., f. , Rr и Hefc Имеют указаниы значения или низший алкилтио или атОм га логена, при условии, что только один из заместителей Х , Х„ или X3 может означат низший алкилтио или атом галогена и где один из заместителей Х, Х или Х соедине двойной связью с ато мом угле,рода, подвергают взаимодействию с избытком соединений формулы PhNH, или на

при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной массы, причем используемые соединения общих

где Ха. алкилтиогруппа,

и реакцию ведут с амином формулы

, кзк правило, используют спирт формул 7ТТ содержат отсутствующую в исходном соединении общей формулы азотсодержащую группу X. , Х, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде таутомеров или их солей.в Соединения общей формулы 1I в зависимости от значений X. или Х, могут иметь формулу 4 НеГ Ph-K C-N- I Х BS где Х. - низшая алкилтио или атом Г)логена; Ph, R,,Rg.,Het и C-N имеют указанные значения, или могут быть соединениями общей формулы 1, где Хз - низшая aлкилт lo. Соединения формул Паи IIЬ можно использовать в виде солей, предпочтительно в качестве гидрогалогенидов. Реакции обмена соединений формулы сГ соединением формулы ТI Г осуществляют предпочтительно в апротонных растворителях. Примерами предпочтительно применяемых растворит ей могут служить эфир, например диэтиловый и тетрагидрофуран, низкомолекулярные алифатические кетоны и слокный эфир, например ацетон, метилэтилкетон и этилацетат, ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол, а также ацетонитрил. Особенно Предпочтительно Проводить реакцию обмена в диэтиловом эфире или ацетонитриле. Если же в качестве исходного соединения общей формулы II используют соединение формулы В качестве растворителя, предпо1 тительно низкомолекулярный алканол, например этанол, изопропанол или тре тичный бутанол. Предпочтительно реакцию ведут так же в эфире, например диэтиловом эфире, или тетрагидрофуране,или ацетоЧитриле, при температурах от комнатной до температуры кипения реакционной массы. Реакции можно проводить при более высоких температурах и закрытом реакционном сосуде под давлением, например, в тугоплавкой трубке или автоклаве. Производные гуанидинов общей формулы J. получают в виде их солей, которые посредством, например, гидроли за в щелочной среде могут быть преоб разованы в соответствующие свободные основания. При реакции обмена соединений общей формулы UQ с амином общей формулы , амин предпочтительно используют в стехиометрическом избытке, например, в молярном соотношении 1:(1-2,0) и более. При использовании лишь незначительного избытка амина или кислотоаддитивной соли целесообразно добавлять дополни тельное стехиометрически эквивалентное количество третичного алкиламина например триэтиламина или N-ЭТИЛдиизопропиламина, с целью увеличения скорости реакции. Исходные вещества известны или, если они новые, их можно получить из вестными способами. Соединения общей формулы , в которой Х означает низкомолекулярну алкилтиогруппу, можно получить, например, из соответствующих тиомочевин общей формулы р,,,,4«Д $ АЗ если их подвергать реакции обмена с указанным алкилирующим средством фо мулы , в которой R означает низ комолекулярную алкильную группу, например метильную или этильную группу и означает Vi-толуолсульфонатную, метансульфонатную, фторсульфонатную или низкомрлекулярную алкилсульфатную например метилсульфатную, группу, пред почтительно галоген, например хлор или бром., Соединения формулы I it) , в которой Х в каместве отщепляемой группы означает галоген, предпочтительно хлор, получают по известному способу, подвергая изоцианиддигалогенид формулыру(,3 реакции обмена с амином формулы HNR,,R, в присутствии триалкиламина, например триэтиламина, в инертном апротонном безводномрастворителе Соединения общей формулы , в которой отщепляемая группа означает, например, галоген, можно легко преобразовать известным способом в соединения формулы JT b , в которой Ха, означает низкомолекулярную алкоксигруппу. В зависимости от условий осуществления способа и исходных веществ получают конечные продукты в .свободной форме или в виде их солей, в частности кислотоаддитивных. Кислотоаддитивные соли новых соединений можно известным способом превратить в свободные соединения, например, основными средствами, например щелочами или ионообменниками. Полученные свободные основания могут образовывать соли с органическим или неорганическими кислотами. Для получения кислотоаддитивных солей применяются, в частности, такие кислоты, которые пригодны для формирования применимых в терапии солей, например следующие кислоты - галогензамещенные водородные, серные, фосфорные, азотная, хлорная, алифатические ,.алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые кислоты или сульфокислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовап, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая,/ малеиновая, гидроксималеиновая или пировиноградная кислоты, фенилуксусная, бензойная,Н-аминобензойная, антраниловая, -гидроксибензойная, салициловая или )1-аминоса ициловая, эмбоновая кислоты, метанбульфокислота, этансульфокислота, гидроксиэтансульфокислота, этиленсульфокислота, галогензамещенная бензолсульфокислота толуолсульфокислота, нафталинсульфокислота или сульфаниловая кислота, метионин, триптофан, лизин или аргинин. Эти или другие соли новых соединений, например пикраты, могут служить также для очистки полученных свободных оснований,если перевести свободные основания в соли, отделить их и снова высвободить из солей основания Пример 1. В охлажденный до раствор 24,2 г (0,1 моль 2,5-ДИ метил-3 изоксазолидинимин-гидроиодида в 120 мл ацетонитрила добавля ют по каплям с перемешиванием 21,25 (0,21 моль) триэтиламина. При дальнейшем охлах(дении добавляют по пор.циям 22,7 г (0,1 моль) N-фенил- -мо фолинкарбоксимидоилхлорида, причем температура реакции поддерживается равной . После окончания добавления реакционную массу перемешивают еще в течение 0,5 ч при и в течение 1 ч при комнатной температуре Реакционную смесь фильтруют, остаток на фильтре промывают небольшим количеством ацетонитрила и фильт рат упаривают в вакууме. Остаток сме шивают с ледяным 2 н. натровим щелоком и неоднократно экстрагируют хлороформом. Объединенные, промытые дО нейтральной реакции водой фазы хлоро форма после сушки над сульфатом натрия упаривают и получают сырой N-(2,5 диметил-3 изоксазолидинилиден) -N -фенил- -морфолин-карбоксимидамид Фумарат, полученный посредством реакции с фумаровой кислотой, плавится после перекристаллизации из этанол/ /этилацетата при 192-193 С. Пример 2. Аналогично примеру 1, исходя из 12,1 г (0,05 моль) 2,5-Диметил-3 изоксазол динимин-гидр иодида, 11,13 г (0,03 моль) N-фенил-1-пиперидин-карбоксимидоилхлорида;10,63 г (0,105 моль) триэтиламина и 60 мл ацетонитрила, получают сырой N-( 2,5-Диметил-3-изоксаз6лидинилиден)- к1-фенил-1 -пиперидин-карбоксим амид. Полученный из него с помощью фумаровой кислоты фумарат плавится при 171,5-173 0 после перекристаллизации из изопропанол/этилацетата. Пример 3. Аналогично примеру 1, исходя из 11,t г (0,05 моль) 2-метил-3-йзоксазолидинимин-гидроиодида; 11,23 г (0,05 моль) М-фенил- -морфолин-карбоксимидоилхлорида10,63 г (0,105 моль) триэт|/1ламина и 60 мл ацетонитрила, получают сырой N1- (2-метил-З-изоксазолидииилиден )-N -фeнил-t-мopфoлин-кapбoкcимидaмид (т,пл. 80-8о С, из петролейного эфира). Полученный из него с помощью фумаровой кислоты фумарат плавится при 1б7 1б8С после перекристаллизации из этанол/эфира. Пример . Аналогично примеру 1, исходя из 12,8 г (0,05 моль) 2,5|5-триметил-З-изоксазолидинимин-гидроиодида; 11,25 г (0,05 моль) N-фeнил-4-мopфoлин-кapбoкcимидoилхлорида; 10,63 г (0,105 моль) триэтиламина и 60 мл ацетонитрила, получают сырой N4 2,5,5-триметил-2-изоксазолидинилиден)- -фенил-4-морфолинкарбоксимидпмид. Полученный из него с помощью фумаровой кислоты фумарат плавится при 203-20 С после перекристаллизации из этанол/эфира. Пример 5. В раствор, содержащий 12,26 г (0,05 ,М-тетраметилен-N -фенил-хлорформамидиний хлорида (соответствует фенилимино-хлоругольная кислота-пирролидиниламид-гидрохлорида и 12,1 г (о,05 моль) 2,5-Диметил-3 изоксазолидинилимин-гидроиодида в 50 мл ацетонитрила, добавляют с перемешиванием и охлаждением г (0,15 моль) триэтиламина. Температуру реакции поддерживают равной С. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, а затем фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме и фильтруют остаток с хлороформом через силикагель с диаметром зерен 0,063-0,200 мм. Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяют и промывают ледяным натрооым щелоком и водой. Фазу хлороформа сушат через Сульфат натрия и выпаривают в вакуу,мв, примем получают сырой Н - (2,5-Диметил-3-изоксазолидинилиден)- W Фенил- 1-пирролидин-карбоксимидамид.Полученный из него с помощью малеиновой кислоты малеат плавится при 114Иб С после перекристаллизации из зтилацетат/изопропа нола. Пример 6. а) При размешивании к 200 мл изопропанола прибавляют 19,5 г (0,05 моль) N -(1,3-Диметил-2-имияазолидинилиден)-N -фенилкарбамимидотиометиловый эфир-гидроиодида и 10,66 г (0,15 моль) пирролидина. Реакционную смесь кипятят в течение 30 ч с обратным холодильником и затем выпаривают. Остаток переносят в хлороформ и 1 н. натровый щелок. Промытая водой и высушенная сульфатом натрия органическая фаза выпаривается и остаток смешивают со смесью хлороформ/метанол/концентрированный ам910миак в соотношении (0:10:1, фил1гтрует ся через силикагель с диаметром зерен 0,,200 мм. Фракции, содержащие целевые продукты, выпаривают в вакууме. Полученный сырой bl-(l ,3-диметил-2-имидазолидинилиден -Н -фенил-1 -Пирролидин-карбоксимидамид пере ,водят путем взаимодействия с малеиновой кислотой в малеат, который плавится при 126-127 С после перекристаллизации из этилацетат/изопропанола. Исходный продукт, N-(1,3-диметил-2-имидазолидинилиден)-М-фенилкарбами мидо-тиометиловый эфир-гидроиодид). получают следующим способом. б)В раствор ,1 г 0,5 моль). МN Диметилэтилендиамина в 300 мл толуола добавляют по каплям при перемешивании в течение 1 ч раствор 52,9 бромциана в 300 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при ЗОС. Реакционную массу охлЗж дают, до комнатной температуры, фильл; руют и промывают остаток простым эфиром. Полученный после сушки в вакууме сырой 1,3-диметил-2-имино-имидазолидин-гидробромид плавится при 153-160 0. в) Взвесь 58,2 г (0,3 моль) 1,3-ДИ метил-2-иминоимидазолидин-гидробромида в мл хлороформа смешивается при перемешивании при с 30, г (0,3 моль) триэтиламина. Затем добавляют по каплям раствор lO, г Т0,3 моль) фенилизотиоцианата в 235 мл хлороформа и кипятят.реакционную смесь с обр атным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения его промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в оакууме. Получают сырую N- 1 3-ДИметил-2-имидазолидинилиден|-М -фенилтиомочевину, которая после перекристаллизации из этанола плавится при 195-19fc. г Во взвесь ,8 г (0,1 моль) Н-(1,3 Диметил-2-имидазолидинилиден/-Н Фв илтиомочевины о 1б5 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям с перемешиванием при комнатной температуре раствор 21,3 г (0,15 моль метилиодида в 35 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 15ч при комнатг ной температуре и затем переносят реакционную смесь в 1бО мл простого эфира. Осадок отфильтровывают, промывают простым эфиром и сушат в вакууме. ПолученныйVj-(1,3-диметил-2-имидазолидинилиден)-| -фрнилкар6амимидо-тио5210метиловыйэфир-гидроиодид плавится при . Пример а Раствор 19,6 г N-СЗ метил-|- (1 ,3,|)тиадиазолин-2-илиден -N-фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодида и 10,7 г пирролидина в 150 мл изопропанола кипятят в течение 15 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выпаривают до сухости и остаток хроматографируют через короткую, наполненную силикагелем колонну. Вначале элюируют хлороформом и затем смесью хлороформа и ацетона ) Последние фракции объединяют, размешивают с простым эфиром и полученный гидроиодид с помощью ионообменника преобразуют в гидрохлорид, Полученный Ы-ГЗ-метил- -СТ ,3,(-тиаДиазолин-2-илиден -Н-фенил- -пирролидин-карбоксимидамид-гидрохлоридплавится при 217-218Т. разложение/. Используемый в качестве исходного соединения Ы- 3-метил- -( 1 ,3, ;-тиаДиазолин-2-илиден -Ы-фенилкарбамимидотиометиловый эфир-гидроиодид получают следующим путем. б) Взвесь 52,7 г 2-имино-З- метил-f -( 1 ,3 ,)-тиадиазолин-гидроиодида и 24,3 г калий-трет-бутилата в 500 мл те.трагидрофурана перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и фильтруют через слой диатомовой зем ли. В фильтрат добавляют по каплям в течение 5 мин 29,3 г фенилизотиоцианата и перемешивают в течение t6 ч при комнатной температуре. Затем реакционную ,смесь выпаривают до сухого состояния, остаток смешивают с простым эфиром, фильтруют и еще раз перемешивают с горячим изопропанолом. Получают М- з-метил- -(1 ,3 ,)-тиадиа- золин-2-илиденЗ-м-фенилтиомочевину, т.пл. 17 -17SC. в) Раствор 25,5 г полученного соединения в 300 мл ацетонитрила смешивают с i3, г метилиодида. Раствор нагревают в течение 30 мин с обратным холодильником. Выделен ные при охлаждении кристаллы фильтруют, промывают сначала ацетонитрилом, затем простым эфиром и сушат. Таким образом получают N-f З-метил-4- (1 ,3,) -тиадиазолин-2-илиден}-Н-фенилкарбамимидотиометиловый эфир-гидроиодид, т.пл. (разложение), Пример 8, а) Раствор 17,6 г 2-амино-5-метил-1 ,3 , -тиадиазола в 350 мл изопропанола смешивают с 65,1 г этилиодида. Реакционную массу нагревают о течени 15 мин с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выпаривают досуха, кристаллический остаток смешивают с уксусноэтиловым эфиром и раст воритель отфильтровывают-. Кристаллический остаток промывают сначала уксусноэтиловым эфиром, затем простым эфиром и сушат. Прлучоют 2-имино-3,5 -диметил-4-(1,3,1-тиодиазолин-гидро иодид с т.пл. 208 с (разложение). Аналогично можно получить следующие соли 2-иминосоединений: 2-имино-3-метил-5 этил- -(1 ,3 )-тиaдиaзoлин-г идpoиoдид, т.пл. 137138°С (разложение;; .-имино-3-метил-5 трифторметил( 1)-типдиазолин-гидроиодид, т.пл. 187-188C (разложение ; 2.-имино-3-метил-5-метилмеркапто(1,3,)тилдиазолин-гидроиодид, т.пи. 205-206С; 2 ИМино-3-метил- -фенил-4-тиазолин-гидроиодид, т.пл. (разложение) ; 2-имино-З,5-Диметил- -тиазолингидроиодид, т.пл. С; 2-имино-1 ,3-диметил- -1мидазолингидроиодид, т.пл. 126-J27°Ci 2-имино-3-метил- ноксазолин-гидро иодид, т.пл. 191-192 0 (разложение) 2-имино-3,,5-триметил- -оксазо169-171лин-гидроиодид, т.пл. 2-имино-З ,5-Диметил-+-(1 ,3,)-ок диазолин-гидроиодид,Т.ПЛ. 1б9 С (разложение); Пример 9. Согласно примеру 76, но с применением эквимолекуляр ного количества полученного в примере 8 2-иминосоединения при реакции обмена с эквимолекулярным количеством фенилизотиоцианата получают сле дующие тиомочевины: ,5-Диметил- - (1 ,3 ,)-тиадиазо лин-2-илиден -М -фенилтиомочевина, т.пл. 175-17б°С; М- з метил-5-этил- - (1 ,3,+)-тиадиазолин-2-илиден -М -фенилтиомочев на, т.пл. 135-136 С; М-СЗ-метил-5-метилмеркапто-4-(1 ,3 ,)-тиадиазолин-2-илиден -М -ф нилтиомочевина, т.пл. 1бО-1б1°С; N-(3-мeтил- -тиaзoлин-2-илидeн)-N-фенилтиомочевина, т.пл. 17+-1 N-(3 метил- -Ленил- -тиазолин-2-илиден)-N-фенилтиомочевина, т.пл. 183-18 С; 1 212 Iv-(З ,5 Димётил- -тиазолин-2-илиден)- N-фенилтиомочевина, т.пл. 185186 С;. N (1 ,3-Диметил-«-имидазолин-2-или : дан)- j-фенилтиомочевина, т.пл. 221222° С; N-(3-метил- -оксазолин-2-илиден -N -фенилтиомочевина, т.пл. 1б9-170с; N -.(3 ,,5-ттриметил-4-оксазолин-2-илиден)-N -фенилтиомочевина, т.пл. 192-192,5°С. Аналогично получают из 2-имино-3 аллил- -тиазолин-гидрОиодида и фенилизоцианата М-(3-аллил- -тиазолин-2-илиден) -N -фенилтиомочевину, т.пл. 129,5-130,5°С; 2-имино-З-метил-тиазолидин-гидроиодида и фенилизоцианата М-(3-метия-тиaзoлидин-2-илидeн)-N -фенилтиомочевину, т.пл. 17р-172С. Пример 10. Согласно примеру 7 в, но с применением приведенных в примере 9 мочевин в соответствующих раствориle.-. получают метиловые эфир-гидроиодиды: в изопропаноле 5 диметил- (1,3,)-тиадиазолин-2-илиден - м Фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид, т.пл. 13 -135 С; в тетрагидрофуране Ь|- 3-метил-5-этил - -(1 ,3,)-тиадиазолин-2-илиден - Ь)-фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид, красное масло; в тетрагидрофуране М- 3-метил-5-ме тилмерканто- -( 1 ,3 ,)-тиaдиaзoлин-2-илиден - N-фенилкарбамимидо-тиомети1овый эфир-гидроиодид, т.пл. 1бО161°С;в тетрагидрофуране N-(3 мeтил- -тиазолин-2-илиден)- М-фенилкарбамимидо-тиометиловый эФир-гидроиодид, т.пл. 17 -175°С; в тетрагидрофуране N-(З-метил- -фенил- -тиазолин-2-илиден)1 - .N-фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид, т.пл. 183-184 С; В тетрагидрофуране М-(3.5-Диметил-4-тиазолин-2-илиден)-N -фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид, т.пл. 185-186 C; в ацетонитриле N-(1,3-Диметил-А-имидазолин-2-илиден)-N -фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид, т.пл. 221 22. С; в изопропаноле N-(3-мeтил-4-oкcaзолин-2-илиден)-N -фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид, т.пл. 1i+0-1 1 C;

в изопропаиоле N-(3 ,,5 тримвтил-4-оксазолин-2-илиден)N -фенилкарбамимидо-тиометиловым эфир-гидроиодид, т.пл. 192-192,

в тетрагидрофуране Н-СЗ.+.З-триметил-+-оксазолин-2-илиден) -N -фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид, т.пл. 139-Ill С.

П р и м е р 11. Согласно примеру 7 а соотоетствующие метилтиогидрот иодиды из примера 10, а также соответствующие амины общей формулы HNR fl{ в молярном соотношении 1:3 преобразуются в кипящем с обратным холодильником изопропаноле, третичном бутаноле или этаноле в следующие соединения в виде гидроиодидов. Как таковые гидроиодиды изолируют с помощью анионообменной смолы, преобразуют в гидрохлориды или при необходимости с помощью водного раствора щелочи преобразуются о свободные основания. Посредством реакции обмена свободных оснований с соответствующей кислотой можно также получить и другие соли.

N- ,5-Диметил-А-(1 ,3,)-тиадиазолин-2-илиден -М -фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид . (свободное основание), т.пл. 98-99 С;

М- 3-метил-5-этил- -(1,3,)-тиадиозолин-2-илиденЗ-Н -фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид (свободное основание) , т.пл. - .

N-T 3-метил-5-метилмеркапто-4-, -(1,3,0-тиадиазолин-2-илиден -М -феНИЛ-1-пирролидин-карбоксимидамид(свободное основание), т.пл. 98-99,;

М-{3-метил- -тиазолин-2-илиденЗ-М-фенил-1-пирролидин-карбоксимидакГид .. (свободное основание),т.пл. 129-130 0

Н-(3-мЪтил- -фенил- -тиазолин-2-илиден)-М -фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид гидрохлоридJ, т.пл. 190197 С;

М -(35-Диметил- -тиазолин-2-илийден)-N-фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид гидрохлорид j, т.пл. 220,5221,

Н - Cl ,3-диметил- -имидазолин-2-или 1ен)- N-фенил-1-пирролидин-карбокси-; мидамид-2НС, т.пл. 17( С (разложение) ;

1 - 13-метил-«-оксазолин-2-илиден) - N-фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид (св одное основание), т.пл. 9.5-95,5С;

N-(3,f ,5-триметил- -оксазолин-2-илиден)- N-фенил-1-пирролидинкарбоксимидамид (гидрохлорид, т.пл. 16Ы63°С;

N -ГЗ-метил-t- (1 ,3 ,) -тиадиазолин-2-или дан J- N-фенил-диметиламинокарбоксимидамид (основание), т.пл.

Н -(,3 15-триметил- -оксазолин-2-илидoн)-N-фeнилпиppoлидин-кapбоксимидамид (гидрохлорид), т.пл. 225226 0;

1 ,5-Диметил- -(1 ,3,5)-тиадиазолин-2-илиденЗ- N-фенилдиметиламинокарбоксимидамид (гидрохлорид), т.пл. 238-239, С (разложение);

|у(- (3,,5-тpимeтил- -oкcaзoлин-2-илидeн), - N-фениЛдиметиламино-карбоксимидамид (Свободное основаниеJf, т.пл. 84-S6°C.

Пример 12. Раствор г 2-имино-З-метил-тиазолидинаоВ 10,3 г W-этил-диизопропиламина в 50 мл ацетонитрила в течение 15 мин добавляют каплями при комнатной температуре в раствор ,Q г Ы-фенил- -морфолин-карбоксимидоилхлорида в 50 мл ацетонитрила. Затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и после этого в течение 3 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают до осушки, кристаллический остаток замешивают с изопропанолом, фильтруют растворитель и полученный твердый продукт смешивают в течение 30 мин с водой, фильтруют, промывают сначала водой, затем изопропанолом и сушат Полученный N-(3-метил-тиазолидин-2-илиден) -N -фенил- -морфолинкарбоксимидамид плавится при 1t,,5С.

Пример 13.Из18,5г 2-имино-3-метил-5-трифторметил- -М- (1 ,3 , -тиадиазолин-гидроиодида 10%-ним натровым щелоком высвобождают основание экстрагируют хлористым метиленом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Полученное основание и 7,6 гК1-этилдиизопропиламина растворяют в 50 мл а етонитрила и в течение 15 мин добавляют каплями а раствор 11,Я г М-фенил-4-морфолин-карбоксимидоилхлорида в 50 мл Ацетонитрила. Затем в течение А ч перемешивают при комнатной температуре, реакционную смесь выпаривают до осушки, остаток смешивают с простым эфиром, фильтруют, эфирную вытяжку выпаривают и остаток после выпаривания хроматографируют через короткую, наполненную кизельгуром колонну. Элюируют сначала хлористым метиленом, затем смесью хлористого метилена с ацетоном в соотношении 97:3. Средние фракции объединяют, их смешивают с небольшим количеством гексана, фильтруют, промыва от гексаном и сушат. Полученный Н- 3 метил-5 Трифторметил-+-(1 ,3 ,) -тиадиазолин-2-илиденJ-N-фенил-4-нор фолин-карбоксимидамид плавится п0и по,з-11.с. 1к Из Н,6 г 2-имино Пример -3-метил- -(1 ,3, -тиадиазолинтидроиодида натровым щелоком высвобождают основание, включают в хлористый метилен, сушат безводным сульфатом магния и выпаривают. Полученное основание и г этил-диизопропилами на растворяют в 50 мл ацетонитрила и в течение 15 мин добавляют по каплям раствор 11,2 г Н-фенил- -морфоЛин1 ;арбоксимидоилхлорида в 50 мл ацетонитрила. Затем в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре и в течение 3 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают до осушки и остаток выпаривания хроматографируют через наполненную кизельгуром колонну. Элюируют хлороформом, и полученное основание с помощью спир та, насыщенного хлористым водородом, преобразуют в гидрохлорид. После перекристаллизации из ацетонитрил-уксусного эфира получают чистый N- 3-метил- (1 ,3,)-тиадиазолин-2-или- 1ен -Н-фенил- -морфолин-карбоксимидамид-гидрохлорид с ,201 ,5-2U2,5Ci Пример 15. Аналогично примеру 1 из 8,0 г 2-имино-3-метил-4( из Л)тиадиазолина и 16,7 rN-фенил- 1 пиперндин-карбоксимидоилхлорида получают N- 3-мети -4-С1 ,3,)-тиадиазолин-2-илиденЗ- N-фeнил-1-пиперидии-карбоксимидамид, т.пл. ,. Пример 16. Аналогично примеру из 6,3 г 2-имино-3-метил-|-тиазолина и 11,2 г К -фенил-4-морфолин-карбоксимидоилхлорйда получаютМ -(3 -метил-|-тиазолин-2-илиден)-М-фенил- -морфолин-карбоксимидамид, т.оЛ.209 210С. . . Пример 17. 12,0г 2-имино-3,5-диметил-А-(1 ,3,t) -оксадиазолингидроиодида подвергают реакции обмена с 11,2 г N-6eмил-4- opфoлин-кapбoкcимидоилхлорида. Реакционную смесь пере мешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривают и хроматографируют через наполненную силикагелем колонну. Злюируют сначала хлороформом, затем смесью хлороформа с ацетоном в соотношении 95:5 и смесью хлороформа с ацетоном в соотношении 95:5. Из последних фракций получают глдрохлорид, который смешивают с натровым щелоком. Вначале маслянистое основание вскоре кристаллизуется, Полученный .5 диметил- -(1,3,)-оксадиазолин-2-илиденЗ-М -фенил- -морфолин-карбоксимидамид плавится при 117-118°С. Пример 18. В 200 мл тетрагидрофурана и 111 мл 20%-ного раствора фосгена в толуоле (0,21 моль) добавляют с перемешиванием г (,0,21 моль N-фeнил-N ,N -тетраметилентиомочевину, причем температура не должна превышать 35°С, Перемешивают еще в течение 15 мин при 20 С, oxлaждaюt до 10° С и смешивают реакционную смесь (суспензию Ы,М-тетраметилен-Ы-фенил-хлорформамидиНИИ-хлорида) со 100 мл ацетонитрила и г (0,21 моль) 2,5-Диметил-З-изоксазолидинимин-гидроиодида, После добавления по каплям 6,8 г (0,6 моль) триэтиленамина пои 10-15 С взвесь перемешивают еще в течение 12 ч при 20С. Фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме и растворяют остаток в ледяной 2 н. соляной кислоте. Сырой N-(2,5 Димeтил-3-изoкcaзoлидинилидeн - W-фенил-1-пирролидинкарбоксимидамид-гидрохлорид экстрагируют хлороформом и экстракт хлороформа промывают 2 н. натровым щелоком и водой, сушат через сульфат натрия и выпаривают. Получают сырой N-(. 2,5-диметил-3 изоксазолидинилиден)- hJ -фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид. Получаемый из него с малеиновой кислотой малеат плавится при (из этилацетата). Вариант. Упрощение способа заключается в том, чтр в раствор пирролидина в эфире или тетрагидрофуране добавляют по каплям фенилизотиоцианат, в образовавшуюся взвесьti-фенил-Н,М -тетраметилентиомочевины вводят эквивалентное количество фосгена и далее обрабатывают реакционную, смесь, как описано. Пример 19. В раствор 8,7 г (0,05 моль| фенилизоцианиддихлорида в 120 мл ацетонитрила добавляют каппями с перемешиванием при температуре от -10 до смесь 3.6 г (0,05 моль) пирролидина и 15.2 г 171 (0, моль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 15 мин при О С и затем добавляют 12,1 г (0,03 мол{1) 2,5-Диметил-З-изо ксазолидинимин-гидроиодида, причем температура не должна превышать 10 С Взвесь перемешивают в течение 1 ч np 20°С. Фильтруют, выИаривают фильтрат и распределяют остаток между хлороформом- и 2 н. натровым щелоком. Нейт рально промытая водой и высушенная сульфатом натрия хлороформная фаза в паривается, и получают сырой N-|2 5 -диметил-3-изоксазолидинилиден -М-фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид. Получаемыи из него с малеиновои кисЛотои сырой малеат очищают фильтрова нием через силикагель с крупностью зерен .0,063-0,2 мм смесью растворите ля хлороформа с метанолом в соотношении 95:5. Чистый N-(|2,5-Диметил-3-изоксазолидинилиден)- | -фенил-1 -п.ирролидин-карбоксимидамид-малеат плавится после перекристаллизации из этилацетата при 112-114 С. i Пример 20. Взвесь 3 г1 -й-мети1 -морфолин-3-илиден | -Н-фенил-5-метил-изотиомочевина-гидроиодида в 25 .мл ацетонитрила смешивают, перемешивая; с 2,5 г морфолина. Смесь кипятят в масляной ванне с обратным холодильником в течение 36 ч. Ацетонитрил выпаривают при пониженном дав . лении и остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола и этилового ют иа меси иаиприпанилс и .илиии, и эфира уксусной кислоты. ПолучаютN-(г -метил-морфолин-3-илиден)-М-фенил-4-морфолин-карбоксИмидамид-гидроиодида, который после перекристаллизации из смеси ацетона и этилового эфира уксусной кислоты плавится при 165° С. Исходное вещество для указанного синтеза получают следующим образом. Раствор 23 г Л-метил-морфолин-3рна в 100 мл безводного хлористого метилена перемешивают с охлаждением с 30 г триэтилоксоний-фторбората в 100 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч в атмосфере азота. Затем в смесь в течение 3 ч вводят аммиак. Реакционную смесь оставляют на 30 ч при комнатной температуре, и раствор л выпаривают на водяной ванне при иС при пониженном давлении. Сырой -меТИЛ-З-ИМИНО-МОРФОЛИН растворяют в 100 мл ацетонитрила и, перемешивая при комнатной температуре, смешивают 5218 с 2k г фенилйзотиоцианата в 60 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают и концентрируют в течение Ш ч, причем выделяется кристаллический продукт. Его перекристаллизовывают из смеси изопропанола и этилосо| о эфира уксусной кислоты. Получают N-ftt-метил-морфолин-3-илиден)-М -фенилтио-. . мочевину,которая плавится при 121-122 С. N-(-иетил-морфолин-3-илиден)-Ы-фенилтиомочевины 0 мл диоксана смешивают, перемешивая,по каплям с 10 г метилиодида « 30 мл диоксана. Смесь нагревают на ванне в течение 3 ч. Диоксан получают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и этилового эфира ук Получают М- -метил-морфолин-3-илиден)-Ы-фенило метил-. -изотиомочевина-г;идроиодид, который плавится при ., Пример 21.Смесь 3,6 г N-фенил-1 - (морфолинил) -S -метилизотиомочевина-гидроиодида и 2 г 2-амино-2-тиазолина в 30 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток превращают с помощью щелочи в основание и экстрагируют хлористым метиленом. Сырое основание хроматографируют на силикагеле в этиловом эфире уксусной кислоты и колонну элюируют этиловым эфиром уксусной КИСЛОТЫ, содержащим возрастающие количества метанола. Поздние фракции дают масляное основа которое обрабатывают хлористым водородом в изопропаноле. Получают 1-(А-морфолинил)-ы-фенил-М-(2-тиазолинил)-формамидин-гидрохлорид, который после перекристаллизации из смеси метанола и диэтилового эфира плавится при 225-227С. П р и м е р 22. Аналогично примерам 1-21 получают следуюи1ие соединения : Н- тиоморфолин-З-илиден)-N -фенил- |-морфолин-карбоксим1 дамид-гидроиодид, т.пл. , N-(тиоморфолин-3-илиден)- N-4-дифенил-1-пиперидин-карбоксимидамидгидроиодид, т.пл. , N-(морфолин-3-илиден)- N -фенил-t-морфолин-карбоксимидамид-гидроиодид. т.пл. 228®С; j М-(морфолин-3-илиден - -фенил- пиперидин-карбоксимидамид-гидроиодид, т.пл.. .202С; 191 Н- морфолин-З-илиден)- N-фенил-2,6-диметил- -морфолин-карбоксимидамид-гидроиодид, т.пл. 230°С; N-( тиоморфолин-3-илиден) М-фенил -2,6-диметил-4-морфолин-карбоксимидамид-гидроиодид, т.пл. С; - (морфолин-3 илиден)-Ы -фенил-1-пирролидин:карбоксимидамид-гидроиодид, т.пл. 22бС; N -I 1-карбэтокси-пиперазин-2-илис;ен)-Ы-фенил-1 -пирролиден-карбоксимидамид-гидроиодид, т.пл. 2k6 2kJ°C, bJ4 гексагидро-5Н-1 ,-тиазепин-5-илиден) -Н фенил- г1Орфолин-карбокси мидамид-гидроиодид, т.пл. 22 С. Новые соединения общей формулы JT и их аддитивнь1е соли с неорганическими или органическими кислотами обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности гипогликемическим действием, как это доказывает ся на крысах с нормальным обменом веществ после введения через рот доз, начиная с 3 мг/кг, а также на крысах, которые посредством инъекции сгрептозотоцина были приведены в состояние обмена веществ, близкое к диабету.. Снижение уровня сахара в крови не сопровождалось гиперлактатемией. Дан ные фармакологического исследования характеризуют новые соединения общей формулы X и их фармацевтически приемлемые соединения кислотоаддитивных солей как противодиабетические средства, которые MowHo применять путем введения через рот для лечения гипер гликемии млекопитающих, в частности CoxapHoio диабета. Формула изобретения 1. Способ получения производных гуанидина общей формулы . b-:s( , Де R метил;метил, или R и RT. вместе образуют цепь низшего алкилена, содержащую -5 атомов углерода, которая в соответ ствующем случае может быть прервана атомами кислорода или азота; водород или метил; водород, метил, этил, метилтио, трифторметил или фенил; водород или метил; гетероалкениленовая группа с 3 членами , образующая в соответствующем случае вместе с С-М звеном пятичленную ненасыщенную гетероциклическую систему с 2-3 гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, азота или серы, или Hei - гетероалкиленовая группа с -6 звеньями в цепи, дополняющая групг, пу C-N до гетероциклического 6-8 членного цикла, содержащего, наряду с атомом азота, еще один гетероатом, такой как кислород, сера, азот; фенил, замещенный в соответствующем случае метилом, мет-окси, хлором или фтором, аутомеров,или их солей, о тщийся гем, что соедией формулы JJ. Х - С----Хз группа Pfi-M-, в которой F4f имеет указанные значения, или низший алкилтио или атом галогена; группа-Ыч , в которой R и . имеют указанные знаЦ,ния, или низший алкилтио или атом.галогена; группа л . R5 имеют указанные значения, или низший- алкилтио или атом галогена, при условии, что только один из заместителей Х , Х или X-j может означать низший алкилтио. или атом галогена и один из заместителей Х, или Xj, соединен двойной зью с атомом углерода;

211003752 22

подвергают взаимоде1 ствию с избяткомщих формул j 1.1 содержат отсутствуюсоепинений общих формулjTl; щую в исходном соединении общей форPhT H, HNR,R,MAMмулы U азотсодержащую группу Х, Х,

/ iVBi свободном виде или в виде таутомё-

щ А Р° солей.

.Источники информации,

I 5 -принятые во внимание при экспертизе

-R1, Патент СССР № 382280,

.10 кл. С 07 С 129/12, опублик. 1973.

при температуре от комнатной до тем-2. Von Е. Kuhte. Umsetzungen von

пературы кипения реакционной массы,Isocyanlddinatogen. - Ang. Chem.,

причем используемые соединения об-19б9 81, 18-32.

или Хз и целевой продукт выделяют в