ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАМИНОВ Российский патент 2008 года по МПК C07D401/12 C07D417/12 C07D471/04 C07D487/04 C07D495/04 C07D498/04 C07D513/04 A61K31/428 A61P7/02 A61P9/10 A61P29/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют активированный фактор свертывания крови Х (далее сокращенно называемый "FXa"), обнаруживают сильное противосвертывающее действие и которые можно вводить перорально, и антикоагулянтам или средствам для предупреждения и/или лечения тромбоза или эмболии, содержащим такие новые соединения в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

При нестабильной стенокардии, церебральном инфаркте, церебральной эмболии, инфаркте миокарда, инфаркте легких, легочной эмболии, болезни Бюргера, глубоком венозном тромбозе, синдроме диссеминированного внутрисосудистого коагулирования, образовании тромба после замены клапана, реокклюзии после ангиопластики и образовании тромба во время экстракорпорального кровообращения основным фактором является состояние гиперкоагуляции. Поэтому существует потребность в разработке высококачественных антикоагулянтов, обладающих хорошей дозозависимостью, длительным действием, с низкой опасностью кровотечения и слабым побочным действием и быстрым проявлением достаточного действия даже при пероральном введении (Thrombosis Research, Vol. 68, pp. 507-512, 1992).

На основании исследований антикоагулянтов с разными механизмами действия предполагается, что перспективными антикоагулянтами являются ингибиторы FXa. Система свертывания крови включает ряд реакций, когда производится большое количество тромбина в процессе амплификации многостадийными ферментативными реакциями с образованием нерастворимого фибрина. В эндогенной системе после многостадийных реакций активированный фактор IX активируется до фактора Х на фосфолипидной мембране в присутствии активированного фактора VIII и ионов кальция с последующей активацией до фактора контакта. В экзогенной системе активированный фактор VII активирует фактор Х в присутствии тканевого фактора. Конкретнее, активация фактора Х до FXa в системе свертывания является ключевой реакцией при образовании тромбина. Активированный фактор Х (FXa) ограниченно разлагает протромбин с образованием тромбина в обеих системах. Так как продуцированный тромбин активирует коагулирующие факторы в верхнем потоке, образование тромбина амплифицируется сильнее. Как описано выше, так как система свертывания в верхнем потоке FXa разделяется на эндогенную систему и экзогенную систему, образование FXa нельзя достаточно подавить ингибирующими ферментами в системе свертывания в верхнем потоке FXa, продуцирующем тромбин. Так как система свертывания включает реакции самоамплификации, ингибирования системы свертывания можно достичь путем ингибирования FXa в верхнем потоке тромбина более эффективно, чем путем ингибирования тромбина (Thrombosis Research, Vol. 15, рр. 617-629, 1979).

Другой превосходной отличительной чертой ингибиторов FXa является большое различие между эффективной дозой в случае модели тромбоза и дозой, удлиняющей время кровотечения, в случае экспериментальной модели кровотечения. На основании таких экспериментальных результатов ингибиторы FXa рассматриваются как антикоагулянты с низкой опасностью кровотечения.

Различные соединения описываются как ингибиторы FXa. Известно, что антитромбин III и антитромбин III-зависимые пентасахариды, как правило, не могут ингибировать протромбиназные комплексы, играющие практическую роль в образовании тромбов в живом организме (Thrombosis Research, Vol.68, рр. 507-512, 1992; Journal of Clinical Investigation, Vol.71, pp. 1383-1389, 1983; Mebio, Vol.14, the August number, pp. 92-97). Кроме того, они не обнаруживают эффективности при пероральном введении. Противосвертывающий пептид клеща (ТАР) (Science, Vol. 248, pp. 593-596, 1990) и антистазин (AST) (Journal of Biological Chemistry, Vol.263, pp. 10162-10167, 1988), выделенный из клещей или пиявок, являющихся кровососущими, также ингибируют FXa и обнаруживают антитромботическое действие против венозного тромбоза и артериального тромбоза. Однако указанные соединения являются высокомолекулярными пептидами и недоступны при пероральном введении. Как описано выше, проводятся разработки антитромбин III-независимых низкомолекулярных ингибиторов FXa, которые непосредственно подавляют коагулирующие факторы.

Поэтому целью настоящего изобретения являются новые соединения, обладающие сильным FXa-ингибирующим действием и быстро проявляющие достаточное и устойчивое антитромботическое действие при пероральном введении.

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения исследовали синтез и фармакологическое действие новых ингибиторов FXa. В результате найдены производные диаминов, их соли и их сольваты и N-оксиды, проявляющие сильное FXa-ингибирующее действие и антитромботическое действие. Также обнаружено, что указанные соединения быстро, устойчиво и сильно ингибируют FXa и обнаруживают сильное антитромботическое действие при пероральном введении и, следовательно, полезны как профилактические средства и лечебные средства в случае различных болезней, в основе которых лежит тромбоэмболия, что, таким образом, привело к настоящему изобретению.

Данное изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (1):

Q¹-Q²-T⁰-N(R¹)-Q³-N(R²)-T¹-Q⁴ (1),

где

R¹ и R², независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу;

Q¹ представляет насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

Q² представляет простую связь, насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную двухвалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

Q³ представляет следующую группу:

где Q⁵ обозначает алкиленовую группу с 1-8 атомами углерода, алкениленовую группу с 2-8 атомами углерода или группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n-, где m и n, независимо друг от друга, равны 0 или целому числу 1-3 и А обозначает атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-, и R³ и R⁴ являются заместителями у атома(ов) углерода, атома(ов) азота или атома(ов) серы кольца, содержащего Q⁵ и, независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, атом галогена, галогеналкильную группу, цианогруппу, цианоалкильную группу, аминогруппу, аминоалкильную группу, N-алкиламиноалкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ацильную группу, ацилалкильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещенной, алкоксииминогруппу, гидроксииминогруппу, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкоксикарбонилалкиламиногруппу, карбоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкоксикарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильную группу, карбазоильную группу, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещенной, карбамоилалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), карбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилоксиалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонилалкильную группу, которая может быть замещенной, 3-6-членную гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, аралкильную группу, гетероарильную группу, гетероарилалкильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу, арилсульфониламиноалкильную группу, алкилсульфониламинокарбонильную группу, арилсульфониламинокарбонильную группу, алкилсульфониламинокарбонилалкильную группу, арилсульфониламинокарбонилалкильную группу, оксогруппу, карбамоилоксигруппу, аралкилоксигруппу, карбоксиалкилоксигруппу, ацилоксигруппу, ацилоксиалкильную группу, арилсульфонильную группу, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу, карбоксиалкилсульфонильную группу, алкоксикарбонилацильную группу, алкоксиалкилоксикарбонильную группу, гидроксиацильную группу, алкоксиацильную группу, галогенацильную группу, карбоксиацильную группу, аминоацильную группу, ацилоксиацильную группу, ацилоксиалкилсульфонильную группу, гидроксиалкилсульфонильную группу, алкоксиалкилсульфонильную группу, 3-6-членную гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещенной, N-алкиламиноацильную группу, N,N-диалкиламиноацильную группу, N,N-диалкилкарбамоилацильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), алкилсульфонилацильную группу, аминокарботиоильную группу, N-алкиламинокарботиоильную группу, N,N-диалкиламинокарботиоильную группу или алкоксиалкил(тиокарбонильную) группу, или R³ и R⁴ вместе обозначают алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, алкениленовую группу с 2-5 атомами углерода, алкилендиоксигруппу с 1-5 атомами углерода или карбонилдиоксигруппу;

Q⁴ представляет арильную группу, которая может быть замещенной, арилалкенильную группу, которая может быть замещенной, арилалкинильную группу, которая может быть замещенной, гетероарильную группу, которая может быть замещенной, гетероарилалкенильную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

Т⁰ представляет карбонильную или тиокарбонильную группу; и

Т¹ представляет карбонильную группу, сульфонильную группу, группу -С(=О)-С(=О)-N(R')-, группу -C(=S)-C(=O)-N(R')-, группу -С(=О)-C(=S)-N(R')-, группу -C(=S)-C(=S)-N(R')-, где R' обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -С(=О)-А¹-N(R")-, где А¹ обозначает алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, которая может быть замещенной, и R" обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -С-(=О)-NH-, группу -C(=S)-NH-, группу -С-(=О)-NH-NH-, группу -С(=О)-А²-С(=О)-, где А² обозначает простую связь или алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, группу -С(=О)-А³-С(=О)-NH-, где А³ обозначает алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, группу -С(=О)-С(=NOR^a)-N(R^b)-, группу -C(=S)-C(=NOR^a)-N(R^b)-, где R^a обозначает атом водорода, алкильную группу или алканоильную группу, и R^b обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -С(=О)-N=N-, группу -C(=S)-N=N-, группу -C(=NOR^c)-C(=O)-N(R^d)-, где R^c обозначает атом водорода, алкильную группу, алканоильную, арильную или аралкильную группу, и R^d обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -C-(=N-N(R^e)(R^f))-C(=O)-N(R^g)-, где R^e и R^f, независимо друг от друга, обозначают атом водорода, алкильную группу, алканоильную или алкил(тиокарбонильную) группу, и R^g обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, или тиокарбонильную группу;

его соли, его сольвату или его N-оксиду.

Данное изобретение также относится к лекарственному средству, ингибитору активированного фактора свертывания крови Х, антикоагулянту, средству для предупреждения и/или лечения тромбоза или эмболии и средству для предупреждения и/или лечения церебрального инфаркта, церебральной эмболии, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инфаркта легких, легочной эмболии, болезни Бюргера, глубокого венозного тромбоза, синдрома диссеминированного внутрисосудистого коагулирования, образования тромба после замены клапана или сустава, образования тромба и реокклюзии после ангиопластики, синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), синдрома нарушения функций многих органов (MODS), образования тромба во время экстракорпорального кровообращения или свертывания крови после отбора крови, каждое из которых содержит соединение, представленное общей формулой (1), его соль, его сольват или его N-оксид. Данное изобретение также относится к промежуточному соединению, полезному для получения соединения, представленного общей формулой (1).

Данное изобретение также еще относится к применению соединения, представленного общей формулой (1), его соли, его сольвата или его N-оксида для получения лекарственного средства.

Данное изобретение также еще относится к способу лечения тромбоза или эмболии, включающему введение эффективного количества соединения общей формулы (1), его соли, его сольвата или его N-оксида.

Наилучший способ осуществления изобретения

Далее будут описаны заместители в производных диамина по настоящему изобретению, представленных общей формулой (1).

<Для группы Q⁴>

Группа Q⁴ обозначает арильную группу, которая может быть замещенной, арилалкенильную группу, которая может быть замещенной, арилалкинильную группу, которая может быть замещенной, гетероарильную группу, которая может быть замещенной, гетероарилалкенильную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной.

В группе Q⁴ арильная группа может включать арильные группы с 6-14 атомами углерода, например, фенильную, нафтильную, антрильную и фенилантрильную группы. Арилалкенильная группа обозначает группу, образованную арильной группой с 6-14 атомами углерода и алкениленовой группой с 2-6 атомами углерода, и ее примером является стирильная группа. Арилалкинильная группа обозначает группу, образованную арильной группой с 6-14 атомами углерода и алкиниленовой группой с 2-6 атомами углерода, и ее примером является фенилэтинильная группа.

Гетероарильная группа обозначает одновалентную ароматическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и азота, и ее примеры могут включать 5- или 6-членные гетероарильные группы, например, такие группы, как пиридил, пиридазинил, пиразинил, фурил, тиенил, пирролил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил и тетразолил. Гетероарилалкенильная группа обозначает группу, образованную вышеописанной гетероарильной группой и алкениленовой группой с 2-6 атомами углерода, и ее примерами могут являться тиенилэтенильная и пиридилэтенильная группы.

Насыщенная или ненасыщенная бициклическая или трициклическая конденсированная углеводородная группа обозначает одновалентную группу, образованную от насыщенного или ненасыщенного бициклического или трициклического конденсированного углеводорода. Насыщенный или ненасыщенный бициклический или трициклический конденсированный углеводород обозначает насыщенный или ненасыщенный бициклический или трициклический конденсированный углеводород, образованный конденсацией 2 или 3 насыщенных или ненасыщенных 5- или 6-членных циклических углеводородов, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга. В таком случае примеры насыщенных или ненасыщенных 5- или 6-членных циклических углеводородов могут включать циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен и бензол. Конкретные примеры насыщенной или ненасыщенной бициклической или трициклической конденсированной углеводородной группы могут включать инденильную, инданильную, тетрагидронафтильную и нафтильную группы. В этой связи, положение насыщенной или ненасыщенной бициклической или трициклической конденсированной углеводородной группы, связанной с Т¹ в общей формуле (1), особо не ограничивается.

Насыщенная или ненасыщенная бициклическая или трициклическая конденсированная гетероциклическая группа обозначает одновалентную группу, образованную от насыщенного или ненасыщенного бициклического или трициклического конденсированного гетероциклического кольца. Насыщенное или ненасыщенное бициклическое или трициклическое конденсированное гетероциклическое кольцо обозначает следующее гетероциклическое кольцо (1), (2) или (3):

(1) бициклическое или трициклическое конденсированное гетероциклическое кольцо, образованное конденсацией 2 или 3 насыщенных или ненасыщенных 5-7-членных гетероциклических колец, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга;

(2) бициклическое или трициклическое конденсированное гетероциклическое кольцо, образованное конденсацией насыщенного или ненасыщенного 5-7-членного гетероциклического кольца с 1 или 2 насыщенными или ненасыщенными 5- или 6-членными циклическими углеводородами; или

(3) трициклическое конденсированное гетероциклическое кольцо, образованное конденсацией 2 насыщенных или ненасыщенных 5-7-членных гетероциклических колец с насыщенным или ненасыщенным 5- или 6-членным циклическим углеводородом.

Положение насыщенной или ненасыщенной бициклической или трициклической конденсированной гетероциклической группы, связанной с Т¹ в общей формуле (1), особо не ограничивается.

Насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо обозначает гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и азота, и его конкретные примеры могут включать фуран, пиррол, тиофен, пиразол, имидазол, оксазол, оксазолидин, тиазол, тиадиазол, фуразан, пиран, пиридин, пиримидин, пиридазин, пирролидин, пиперазин, пиперидин, оксазин, оксадиазин, морфолин, тиазин, тиадиазин, тиоморфолин, тетразол, триазол, триазин, тиадиазин, оксадиазин, азепин, диазепин, триазепин, тиазепин и оксазепин. Насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный циклический углеводород обозначает такой же насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный циклический углеводород, указанный в описании насыщенной или ненасыщенной бициклической или трициклической конденсированной углеводородной группы. Конкретные примеры насыщенной или ненасыщенной бициклической или трициклической конденсированной гетероциклической группы могут включать бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, индолил, индолинил, изоиндолил, изоиндолинил, индазолил, хинолил, дигидрохинолил, 4-оксодигидрохинолил (дигидрохинолин-4-он), тетрагидрохинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, хроменил, хроманил, изохроманил, 4Н-4-оксобензопиранил, 3,4-дигидро-4Н-4-оксобензопиранил, 4Н-хинолизинил, хиназолинил, дигидрохиназолинил, тетрагидрохиназолинил, хиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, циннолинил, тетрагидроциннолинил, индолизинил, тетрагидроиндолизинил, бензотиазолил, тетрагидробензотиазолил, бензоксазолил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензимидазолил, нафтиридинил, тетрагидронафтиридинил, тиенопиридил, тетрагидротиенопиридил, тиазолопиридил, тетрагидротиазолопиридил, тиазолопиридазинил, тетрагидротиазолопиридазинил, пирролопиридил, дигидропирролопиридил, тетрагидропирролопиридил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиримидинил, пиридохиназолинил, дигидропиридохиназолинил, пиридопиримидинил, тетрагидропиридопиримидинил, пиранотиазолил, дигидропиранотиазолил, фуропиридил, тетрагидрофуропиридил, оксазолопиридил, тетрагидрооксазолопиридил, оксазолопиридазинил, тетрагидрооксазолопиридазинил, пирролотиазолил, дигидропирролотиазолил, пирролооксазолил, дигидропирролооксазолил, тиенопирролил, тиазолопиримидинил, 4-оксотетрагидроциннолинил, 1,2,4-бензотиадиазинил, 1,1-диокси-2Н-1,2,4-бензотиадиазинил, 1,2,4-бензоксадиазинил, циклопентапиранил, тиенофуранил, фуропиранил, пиридоксазинил, пиразолоксазолил, имидазотиазолил, имидазопиридил, тетрагидроимидазопиридил, пиразинопиридазинил, бензоизохинолил, фуроциннолил, пиразолотиазолопиридазинил, тетрагидропиразолотиазолопиридазинил, гексагидротиазолопиридазинопиридазинил, имидазотриазинил, оксазолопиридил, бензоксепинил, бензоазепинил, тетрагидробензоазепинил, бензодиазепинил, бензотриазепинил, тиеноазепинил, тетрагидротиеноазепинил, тиенодиазепинил, тиенотриазепинил, тиазолоазепинил, тетрагидротиазолоазепинил, 4,5,6,7-тетрагидро-5,6-тетраметилентиазолопиридазинил и 5,6-триметилен-4,5,6,7-тетрагидротиазолопиридазинил.

Особых ограничений на форму конденсации конденсированной гетероциклической группы не налагается. Например, нафтиридинильная группа может быть любой из таких групп, как 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- и 2,7-нафтиридинил, тиенопиридильная группа может быть любой из таких групп, как тиено[2,3-b]пиридил, тиено[2,3-с]пиридил, тиено[3,2-b]пиридил, тиено[3,2-с]пиридил, тиено[3,4-b]пиридил и тиено[3,4-с]пиридил, тиенопирролильная группа может быть любой из таких групп, как тиено[2,3-b]пирролил и тиено[3,2-b]пирролил, тиазолопиридильная группа может быть любой из таких групп, как тиазоло[4,5-b]пиридил, тиазоло[4,5-с]пиридил, тиазоло[5,4-b]пиридил, тиазоло[5,4-с]пиридил, тиазоло[3,4-а]пиридил и тиазоло[3,2-а]пиридил, тиазолопиридазинильная группа может быть любой из таких групп, как тиазоло[4,5-с]пиридазинил, тиазоло[4,5-d]пиридазинил, тиазоло[5,4-с]пиридазинил и тиазоло[3,2-b]пиридазинил, пирролопиридил может быть любой из таких групп, как пирроло[2,3-b]пиридил, пирроло[2,3-с]пиридил, пирроло[3,2-b]пиридил, пирроло[3,2-с]пиридил, пирроло[3,4-b]пиридил и пирроло[3,4-с]пиридил, пиридопиримидинильная группа может быть любой из таких групп, как пиридо[2,3-d]пиримидинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил, пиридо[4,3-d]пиримидинил, пиридо[1,2-с]пиримидинил и пиридо[1,2-а]пиримидинил, пиранотиазолильная группа может быть любой из таких групп, как пирано[2,3-d]тиазолил, пирано[4,3-d]тиазолил, пирано[3,4-d]тиазолил и пирано[3,2-d]тиазолил, фуропиридильная группа может быть любой из таких групп, как фуро[2,3-b]пиридил, фуро[2,3-с]пиридил, фуро[3,2-b]пиридил, фуро[3,2-с]пиридил, фуро[3,4-b]пиридил и фуро[3,4-с]пиридил, оксазолопиридильная группа может быть любой из таких групп, как оксазоло[4,5-b]пиридил, оксазоло[4,5-с]пиридил, оксазоло[5,4-b]пиридил, оксазоло[5,4-с]пиридил, оксазоло[3,4-а]пиридил и оксазоло[3,2-а]пиридил, оксазолопиридазинильная группа может быть любой из таких групп, как оксазоло[4,5-с]пиридазинил, оксазоло[4,5-d]пиридазинил, оксазоло[5,4-с]пиридазинил и оксазоло[3,4-b]пиридазинил, пирролотиазолильная группа может быть любой из таких групп, как пирроло[2,1-b]тиазолил, пирроло[1,2-с]тиазолил, пирроло[2,3-d]тиазолил, пирроло[3,2-d]тиазолил и пирроло[3,4-d]тиазолил, пирролооксазолильная группа может быть любой из таких групп, как пирроло[2,1-b]оксазолил, пирроло[1,2-с]оксазолил, пирроло[2,3-d]оксазолил, пирроло[3,2-d]оксазолил и пирроло[3,4-d]оксазолил, бензоазепинильная группа может быть любой из таких групп, как 1Н-1-бензоазепинил, 1Н-2-бензоазепинил и 1Н-3-бензоазепинил или может быть бензоазепинильной группой типа дигидрооксопроизводного, такой как 4,5-дигидро-1-оксо-1Н-2-бензоазепинильная группа, бензодиазепинильная группа может быть любой из таких групп, как 1Н-1,3-бензодиазепинил, 1Н-1,4-бензодиазепинил и 1Н-1,5-бензодиазепинил, или может быть бензодиазепинильной группой типа дигидрооксопроизводного, такой как 4,5-дигидро-4-оксо-1Н-1,3-бензодиазепинильная группа, бензотриазепинильная группа может быть любой из таких групп, как 1Н-1,3,4-бензотриазепинил и 1Н-1,3,5-бензотриазепинил, или может быть бензотриазепинильной группой типа дигидрооксопроизводного, такой как 4,5-дигидро-5-оксо-1,3,4-бензотриазепинильная группа, и тиеноазепинильная группа может быть любой из таких групп, как тиено[2,3-b]азепинил, тиено[2,3-с]азепинил, тиено[2,3-d]азепинил, тиено[3,2-с]азепинил и тиено[3,2-b]азепинил, или может быть тиеноазепинильной группой типа дигидрооксопроизводного, такой как 5,6,7,8-тетрагидро-4-оксо-4Н-тиено[3,2-с]азепинильная группа. Тиенодиазепинильная и тиенотриазепинильная группы также могут представлять собой конденсированные формы или могут представлять собой такие формы типа дигидрооксопроизводного. Бензотиазепинильная группа может быть любой из таких групп, как 1Н-1-бензотиазепинил, 1Н-2-бензотиазепинил и 1Н-3-бензотиазепинил, или может быть бензотиазепинильной группой типа дигидрооксопроизводного, такой как 4,5-дигидро-1-оксо-1Н-2-бензотиазепинильная группа, и бензоксазепинильная группа может быть любой из таких групп, как 1Н-1-бензоксазепинил, 1Н-2-бензоксазепинил и 1Н-3-бензоксазепинил, или может быть бензоксазепинильной группой типа дигидрооксопроизводного, такой как 4,5-дигидро-1-оксо-1Н-2-бензоксазепинильная группа. Допускаются и другие конденсированные формы. Описанные выше арильные группы, гетероарильные группы, арилалкенильные группы, гетероарилалкенильные группы, насыщенные или ненасыщенные бициклические или трициклические конденсированные углеводородные группы и насыщенные или ненасыщенные бициклические или трициклические конденсированные гетероциклические группы могут содержать, каждая, 1-3 заместителя. Примеры таких заместителей могут включать гидроксильную группу, атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода, галогеналкильные группы с 1-6 атомами углерода, замещенные 1-3 атомами галогенов, аминогруппу, цианогруппу, аминоалкильные группы, нитрогруппу, гидроксиалкильные группы (например, гидроксиметильная группа, 2-гидроксиэтильная группа и т.п.), алкоксиалкильные группы (например, метоксиметильная группа, 2-метоксиэтильная группа и т.п.), карбоксильную группу, карбоксиалкильные группы (например, карбоксиметильная группа, 2-карбоксиэтильная группа и т.п.), алкоксикарбонилалкильные группы (например, метоксикарбонилметильная группа, этоксикарбонилметильная группа и т.п.), ацильные группы (например, алканоильные группы, такие как формильная группа, ацетильная группа и пропионильная группа), амидиногруппу, гидроксиамидиногруппу, линейные, разветвленные или циклические алкильные группы с 1-6 атомами углерода (например, метильная группа, этильная группа и т.п.), линейные, разветвленные или циклические алкоксигруппы с 1-6 атомами углерода (например, метоксигруппа, этоксигруппа и т.п.), амидиногруппы, замещенные алкоксикарбонильной группой с 2-7 атомами углерода (например, метоксикарбониламидиногруппа, этоксикарбониламидиногруппа и т.п.), линейные, разветвленные или циклические алкенильные группы с 2-6 атомами углерода (например, винильная группа, аллильная группа и т.п.), линейные или разветвленные алкинильные группы с 2-6 атомами углерода (например, этинильная группа, пропинильная группа и т.п.), линейные, разветвленные или циклические алкоксикарбонильные группы с 2-6 атомами углерода (например, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и т.п.), карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильные группы, замещенные по атому(ам) азота линейными, разветвленными или циклическими алкильными группами с 1-6 атомами углерода (например, метилкарбамоильная группа, этилкарбамоильная группа, диметилкарбамоильная группа, этилметилкарбамоильная группа и т.п.), моно- или диалкиламиногруппы, замещенные 1 или 2 линейными, разветвленными или циклическими алкильными группами с 1-6 атомами углерода (например, этиламино-, диметиламино- и метилэтиламиногруппы), и 5- или 6-членные азотсодержащие гетероциклические группы (например, пирролидиногруппа, пиперидиногруппа, пиперазиногруппа, морфолиногруппа и т.п.).

В качестве группы Q⁴ из вышеуказанных групп предпочтительны перечисленные далее 12 групп (а)-(l). А именно,

где R⁵ и R⁶, независимо друг от друга, представляют атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена цианогруппой, гидроксильной группой, атомом галогена, алкильной группой или алкоксигруппой, и R⁷ и R⁸, независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеналкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу;

где R⁹ и R¹⁰, независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеналкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу;

где R¹¹, R¹² и R¹³, независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеналкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу;

где Х¹ представляет СН₂, СН, NH, NOH, N, O или S, и R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеналкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу;

где Х² представляет NH, N, O или S, Х³ представляет N, С или СН, Х⁴ представляет N, С или СН, и R¹⁷ и R¹⁸, независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеналкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу, за исключением случаев, где Х³ и Х⁴ являются сочетаниями из С и СН, и оба представляют собой С или СН;

где N указывает, что 1 или 2 атома углерода цикла, замещенного R¹⁹, замещены атомом азота, и R¹⁹, R²⁰, и R²¹, независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеналкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу;

где Х⁵ представляет СН₂, СН, N или NH, Z¹ представляет N, NH или О, Z² представляет СН₂, СН, С или N, Z³ представляет СН₂, СН, S, SO₂ или С=О, Х⁵-Z² указывает, что Х⁵ и Z² соединены друг с другом простой связью или двойной связью, и R²² и R²³, независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеналкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу, и R²⁴ представляет атом водорода или алкильную группу;

где Х⁶ представляет О или S, и R²⁵ и R²⁶, независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеналкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу;

где R²⁷ и R²⁸, независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеналкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу;

где Е¹ и Е², независимо друг от друга, представляют N или СН, и R²⁹ и R³⁰, независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеналкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу;

где Y¹ представляет СН или N, Y² представляет -N(R³³)-, где R³³ обозначает атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода, О или S, и R³¹ и R³², независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеналкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу; и

где числа от 1 до 8 указывают положения, каждый N указывает, что любой из атомов углерода в положениях 1-4 и любой из атомов углерода в положениях 5-8 замещен атомом азота, и R³⁴, R³⁵ и R³⁶, независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеналкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу.

Указанные группы будут описаны далее.

В определениях R⁵-R³⁶ атом галогена представляет собой атом фтора, хлора, брома или йода, алкильная группа представляет собой линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкенильная группа представляет собой линейную, разветвленную или циклическую алкенильную группу с 2-6 атомами углерода, алкинильная группа представляет собой линейную или разветвленную алкинильную группу с 2-6 атомами углерода, гидроксиалкильная группа обозначает описанную выше С₁-С₆алкильную группу, замещенную гидроксильной группой, алкоксигруппа представляет собой линейную, разветвленную или циклическую алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, алкоксиалкильная группа обозначает описанную выше С₁-С₆алкильную группу, замещенную описанной выше С₁-С₆алкоксигруппой, карбоксиалкильная группа обозначает описанную выше С₁-С₆алкильную группу, замещенную карбоксильной группой, ацильная группа представляет собой алканоильную группу (включая формил) с 1-6 атомами углерода, ароильную группу, такую как бензоильная или нафтоильная группа, или арилалканоильную группу с описанной выше С₆-С₁₄арильной группой, замещенную описанной выше С₁-С₆алканоильной группой, N-алкилкарбамоильная группа обозначает карбамоильную группу, замещенную по атому азота описанной выше С₁-С₆алкильной группой, N,N-диалкилкарбамоильная группа обозначает карбамоильную группу, замещенную по атому азота двумя описанными выше С₁-С₆алкильными группами, алкоксикарбонильная группа представляет собой группу, состоящую из описанной выше С₁-С₆алкоксигруппы и карбонильной группы, алкоксикарбонилалкильная группа обозначает описанную выше С₁-С₆алкильную группу, замещенную описанной выше С₁-С₆алкоксикарбонильной группой, и галогеналкильная группа обозначает описанную выше С₁-С₆алкильную группу, замещенную 1-3 атомами галогена. В связи с описанным выше, определенного ограничения на положение замещения не налагается.

В следующей группе:

где R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют такие же значения, как указано выше, и числа от 1 до 6 указывают положения, R⁵ и R⁶, независимо друг от друга, представляют, предпочтительно, атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. Более предпочтительно, R⁵ и R⁶ представляют атомы водорода или алкильные группы. В случае алкильной группы предпочтительной является метильная группа. Предпочтительно, чтобы один из R⁷ и R⁸ представлял атом водорода, а другой представлял атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. Среди прочего, особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В данном случае предпочтительным атомом галогена является атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительна метильная группа. В качестве алкинильной группы особенно предпочтительна этинильная группа. В качестве конкретных предпочтительных примеров группы, представленной приведенной выше формулой, можно назвать хлорстирильную, фторстирильную, бромстирильную и этинилстирильную группы. Из положений, замещаемых атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой в приведенной выше формуле, особенно предпочтительно положение 4, хотя его не следует ограничивать особо. В качестве конкретных предпочтительных примеров в таком случае можно назвать 4-хлорстирильную, 4-фторстирильную, 4-бромстирильную и 4-этинилстирильную группы.

В группе

где R⁹ и R¹⁰ имеют такие же значения, как указано выше, и числа от 1 до 6 указывают положения, R⁹ и R¹⁰, независимо друг от друга, представляют, предпочтительно, атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. Также предпочтительно, чтобы R⁹ представлял атом водорода, а R¹⁰ представлял атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В данном случае предпочтительным атомом галогена является атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительна метильная группа. В качестве алкинильной группы особенно предпочтительна этинильная группа. В качестве конкретных предпочтительных примеров группы, представленной приведенной выше формулой, можно назвать хлорфенилэтинильную, фторфенилэтинильную, бромфенилэтинильную и этинилфенилэтинильную группы. Из положений, замещаемых атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой в приведенной выше формуле, особенно предпочтительно положение 4, хотя его не следует ограничивать особо. В качестве конкретных предпочтительных примеров в таком случае можно назвать 4-хлорфенилэтинильную, 4-фторфенилэтинильную, 4-бромфенилэтинильную и 4-этинилфенилэтинильную группы.

В группе

где R¹¹, R¹² и R¹³ имеют такие же значения, как указано выше, и числа от 1 до 8 указывают положения, R¹¹, R¹² и R¹³, независимо друг от друга, представляют, предпочтительно, атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. Предпочтительно, R¹¹ представляет атом водорода, алкильную группу, атом галогена или гидроксильную группу, и особенно предпочтителен атом водорода. Предпочтительно, чтобы один из R¹² и R¹³ представлял атом водорода, а другой представлял атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. Среди прочего, особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В данном случае предпочтительным атомом галогена является атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительна метильная группа. В качестве алкинильной группы предпочтительна этинильная группа. В нафтильной группе 2-нафтильная группа предпочтительнее 1-нафтильной группы. В случае 2-нафтильной группы из положений, замещаемых атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой в приведенной выше формуле, предпочтительны положения 6 или 7, хотя их не следует ограничивать особо, причем наиболее предпочтительно положение 6. Такие нафтильные группы, предпочтительно, замещены атомом хлора, фтора или брома, алкинильной группой или подобной, причем в приведенной выше формуле в вышеуказанном положении особенно предпочтительна группа, имеющая заместители, такие как атом фтора, хлора или брома, алкинильная группа или подобное. В качестве конкретных предпочтительных примеров такой группы можно назвать 6-хлор-2-нафтильную, 6-фтор-2-нафтильную, 6-бром-2-нафтильную, 6-этинил-2-нафтильную, 7-хлор-2-нафтильную, 7-фтор-2-нафтильную, 7-бром-2-нафтильную и 7-этинил-2-нафтильную группы.

В группе

где Х¹, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ имеют такие же значения, как указано выше, и числа от 4 до 7 указывают положения, Х¹, предпочтительно, представляет NH, NOH, N, O или S, причем особенно предпочтительны NH, O или S. R¹⁴, предпочтительно, представляет атом водорода, атом галогена, ацильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу или алкильную группу, и R¹⁵ и R¹⁶, независимо друг от друга, представляют, предпочтительно, атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. Предпочтительно, чтобы один из R¹⁵ и R¹⁶ представлял собой водород или атом галогена, предпочтительно, атом фтора или атом хлора, а другой представлял собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. Среди прочего, особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В таком случае предпочтительным атомом галогена является атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительна метильная группа. В качестве алкинильной группы предпочтительна этинильная группа. Из положений, замещаемых атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой в приведенной выше формуле, особенно предпочтительны положения 4, 5 или 6, хотя их не следует ограничивать особо. В качестве конкретных предпочтительных примеров группы, представленной приведенной выше формулой, можно назвать такие группы, как 5-хлориндолил, 5-фториндолил, 5-броминдолил, 5-этинилиндолил, 5-метилиндолил, 5-хлор-4-фториндолил, 5-хлор-3-фториндолил, 5-фтор-3-хлориндолил, 5-этинил-3-фториндолил, 5-хлор-3-(N,N-диметилкарбоамоил)индолил, 5-фтор-3-(N,N-диметилкарбоамоил)индолил, 5-хлор-3-формилиндолил, 5-фтор-3-формилиндолил, 6-хлориндолил, 6-фториндолил, 6-броминдолил, 6-этинилиндолил, 6-метилиндолил, 5-хлорбензотиенил, 5-фторбензотиенил, 5-бромбензотиенил, 5-этинилбензотиенил, 5-метилбензотиенил, 5-хлор-4-фторбензотиенил, 6-хлорбензотиенил, 6-фторбензотиенил, 6-бромбензотиенил, 6-этинилбензотиенил, 6-метилбензотиенил, 5-хлорбензофурил, 5-фторбензофурил, 5-бромбензофурил, 5-этинилбензофурил, 5-метилбензофурил, 5-хлор-4-фторбензофурил, 6-хлорбензофурил, 6-фторбензофурил, 6-бромбензофурил, 6-этинилбензофурил и 6-метилбензофурил. Положение вышеуказанного заместителя, связанного с Т¹, особо не ограничивается, но в формуле (d) предпочтительно положение 2 или 3. Конкретно, более предпочтительными являются такие группы, как 5-хлориндол-2-ил, 5-фториндол-2-ил, 5-броминдол-2-ил, 5-этинилиндол-2-ил, 5-метилиндол-2-ил, 5-хлор-4-фториндол-2-ил, 5-хлор-3-фториндол-2-ил, 3-бром-5-хлориндол-2-ил, 3-хлор-5-фториндол-2-ил, 3-бром-5-фториндол-2-ил, 5-бром-3-хлориндол-2-ил, 5-бром-3-фториндол-2-ил, 5-хлор-3-формилиндол-2-ил, 5-фтор-3-формилиндол-2-ил, 5-бром-3-формилиндол-2-ил, 5-этинил-3-формилиндол-2-ил, 5-хлор-3-(N,N-диметилкарбамоил)индол-2-ил, 5-фтор-3-(N,N-диметилкарбамоил)индол-2-ил, 5-бром-3-(N,N-диметилкарбамоил)индол-2-ил, 5-этинил-3-(N,N-диметилкарбамоил)индол-2-ил, 6-хлориндол-2-ил, 6-фториндол-2-ил, 6-броминдол-2-ил, 6-этинилиндол-2-ил, 6-метилиндол-2-ил, 5-хлориндол-3-ил, 5-фториндол-3-ил, 5-броминдол-3-ил, 5-этинилиндол-3-ил, 5-метилиндол-3-ил, 5-хлор-4-фториндол-3-ил, 6-хлориндол-3-ил, 6-фториндол-3-ил, 6-броминдол-3-ил, 6-этинилиндол-3-ил, 6-метилиндол-3-ил, 5-хлорбензотиофен-2-ил, 5-фторбензотиофен-2-ил, 5-бромбензотиофен-2-ил, 5-этинилбензотиофен-2-ил, 5-метилбензотиофен-2-ил, 5-хлор-4-фторбензотиофен-2-ил, 6-хлорбензотиофен-2-ил, 6-фторбензотиофен-2-ил, 6-бромбензотиофен-2-ил, 6-этинилбензотиофен-2-ил, 6-метилбензотиофен-2-ил, 5-хлорбензотиофен-3-ил, 5-фторбензотиофен-3-ил, 5-бромбензотиофен-3-ил, 5-этинилбензотиофен-3-ил, 5-метилбензотиофен-3-ил, 5-хлор-4-фторбензотиофен-3-ил, 6-хлорбензотиофен-3-ил, 6-фторбензотиофен-3-ил, 6-бромбензотиофен-3-ил, 6-этинилбензотиофен-3-ил, 6-метилбензотиофен-3-ил, 5-хлорбензофуран-2-ил, 5-фторбензофуран-2-ил, 5-бромбензофуран-2-ил, 5-этинилбензофуран-2-ил, 5-метилбензофуран-2-ил, 5-хлор-4-фторбензофуран-2-ил, 6-хлорбензофуран-2-ил, 6-фторбензофуран-2-ил, 6-бромбензофуран-2-ил, 6-этинилбензофуран-2-ил, 6-метилбензофуран-2-ил, 5-хлорбензофуран-3-ил, 5-фторбензофуран-3-ил, 5-бромбензофуран-3-ил, 5-этинилбензофуран-3-ил, 5-метилбензофуран-3-ил, 5-хлор-4-фторбензофуран-3-ил, 6-хлорбензофуран-3-ил, 6-фторбензофуран-3-ил, 6-бромбензофуран-3-ил, 6-этинилбензофуран-3-ил и 6-метилбензофуран-3-ил, причем особенно предпочтительными являются группы 5-хлориндол-2-ил, 5-фториндол-2-ил, 5-броминдол-2-ил, 5-этинилиндол-2-ил, 5-метилиндол-2-ил, 5-хлор-4-фториндол-2-ил, 6-хлориндол-2-ил, 6-фториндол-2-ил, 6-броминдол-2-ил, 6-этинилиндол-2-ил, 6-метилиндол-2-ил, 5-хлор-3-фториндол-2-ил, 3-бром-5-хлориндол-2-ил, 3-хлор-5-фториндол-2-ил, 3-бром-5-фториндол-2-ил, 5-бром-3-хлориндол-2-ил, 5-бром-3-фториндол-2-ил, 5-хлор-3-формилиндол-2-ил, 5-фтор-3-формилиндол-2-ил, 5-бром-3-формилиндол-2-ил, 5-этинил-3-формилиндол-2-ил, 5-хлор-3-(N,N-диметилкарбамоил)индол-2-ил, 5-фтор-3-(N,N-диметилкарбамоил)индол-2-ил, 5-бром-3-(N,N-диметилкарбамоил)индол-2-ил, 5-этинил-3-(N,N-диметилкарбамоил)индол-2-ил, 5-хлорбензотиофен-2-ил, 5-фторбензотиофен-2-ил, 5-бромбензотиофен-2-ил, 5-этинилбензотиофен-2-ил, 5-метилбензотиофен-2-ил, 5-хлор-4-фторбензотиофен-2-ил, 6-хлорбензотиофен-2-ил, 6-фторбензотиофен-2-ил, 6-бромбензотиофен-2-ил, 6-этинилбензотиофен-2-ил, 6-метилбензотиофен-2-ил, 5-хлорбензофуран-2-ил, 5-фторбензофуран-2-ил, 5-бромбензофуран-2-ил, 5-этинилбензофуран-2-ил, 5-метилбензофуран-2-ил, 5-хлор-4-фторбензофуран-2-ил, 6-хлорбензофуран-2-ил, 6-фторбензофуран-2-ил, 6-бромбензофуран-2-ил, 6-этинилбензофуран-2-ил и 6-метилбензофуран-2-ил.

В группе

где Х², Х³, Х⁴, R¹⁷ и R¹⁸ имеют такие же значения, как указано выше, и числа от 4 до 7 указывают положения, Х², предпочтительно, представляет собой NH, O или S, любой из Х³ и Х⁴, предпочтительно, представляет собой СН или С, особенно предпочтительно, С. R¹⁷ и R¹⁸, независимо друг от друга, предпочтительно, представляют собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. Предпочтительно, чтобы один из R¹⁷ и R¹⁸ представлял собой атом водорода, а другой представлял собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. Среди прочего, особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В таком случае предпочтительным атомом галогена является атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительна метильная группа. В качестве алкинильной группы предпочтительна этинильная группа. Из положений, замещаемых атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой в приведенной выше формуле, особенно предпочтительны положения 5 или 6, хотя их не следует ограничивать особо. В качестве конкретных предпочтительных примеров группы, представленной приведенной выше формулой, можно назвать группы 5-хлориндазолил, 5-фториндазолил, 5-броминдазолил, 5-этинилиндазолил, 6-хлориндазолил, 6-фториндазолил, 6-броминдазолил, 6-этинилиндазолил, 5-хлорбензимидазолил, 5-фторбензимидазолил, 5-бромбензимидазолил, 5-этинилбензимидазолил, 6-хлорбензимидазолил, 6-фторбензимидазолил, 6-бромбензимидазолил, 6-этинилбензимидазолил, 5-хлорбензотиазолил, 5-фторбензотиазолил, 5-бромбензотиазолил, 5-этинилбензотиазолил, 6-хлорбензотиазолил, 6-фторбензотиазолил, 6-бромбензотиазолил, 6-этинилбензотиазолил, 5-хлорбензоксазолил, 5-фторбензоксазолил, 5-бромбензоксазолил, 5-этинилбензоксазолил, 6-хлорбензоксазолил, 6-фторбензоксазолил, 6-бромбензоксазолил, 6-этинилбензоксазолил, 5-хлорбензоизотиазолил, 5-фторбензоизотиазолил, 5-бромбензоизотиазолил, 5-этинилбензоизотиазолил, 6-хлорбензоизотиазолил, 6-фторбензоизотиазолил, 6-бромбензоизотиазолил, 6-этинилбензизоотиазолил, 5-хлорбензоизоксазолил, 5-фторбензизооксазолил, 5-бромбензоизоксазолил, 5-этинилбензоизоксазолил, 6-хлорбензоизоксазолил, 6-фторбензоизоксазолил, 6-бромбензоизоксазолил и 6-этинилбензоизоксазолил. Положение вышеуказанного заместителя, связанного с Т¹, особо не ограничивается. Более предпочтительными являются группы 5-хлориндазол-3-ил, 5-фториндазол-3-ил, 5-броминдазол-3-ил, 5-этинилиндазол-3-ил, 6-хлориндазол-3-ил, 6-фториндазол-3-ил, 6-броминдазол-3-ил, 6-этинилиндазол-3-ил, 5-хлорбензимидазол-2-ил, 5-фторбензимидазол-2-ил, 5-бромбензимидазол-2-ил, 5-этинилбензимидазол-2-ил, 6-хлорбензимидазол-2-ил, 6-фторбензимидазол-2-ил, 6-бромбензимидазол-2-ил, 6-этинилбензимидазол-2-ил, 5-хлорбензотиазол-2-ил, 5-фторбензотиазол-2-ил, 5-бромбензотиазол-2-ил, 5-этинилбензотиазол-2-ил, 6-хлорбензотиазол-2-ил, 6-фторбензотиазол-2-ил, 6-бромбензотиазол-2-ил, 6-этинилбензотиазол-2-ил, 5-хлорбензоксазол-2-ил, 5-фторбензоксазол-2-ил, 5-бромбензоксазол-2-ил, 5-этинилбензоксазол-2-ил, 6-хлорбензоксазол-2-ил, 6-фторбензоксазол-2-ил, 6-бромбензоксазол-2-ил, 6-этинилбензоксазол-2-ил, 5-хлорбензоизотиазол-3-ил, 5-фторбензоизотиазол-3-ил, 5-бромбензоизотиазол-3-ил, 5-этинилбензоизотиазол-3-ил, 6-хлорбензоизотиазол-3-ил, 6-фторбензоизотиазол-3-ил, 6-бромбензоизотиазол-3-ил, 6-этинилбензизоотиазол-3-ил, 5-хлорбензоизоксазол-3-ил, 5-фторбензизооксазол-3-ил, 5-бромбензоизоксазол-3-ил, 5-этинилбензоизоксазол-3-ил, 6-хлорбензоизоксазол-3-ил, 6-фторбензоизоксазол-3-ил, 6-бромбензоизоксазол-3-ил и 6-этинилбензоизоксазол-3-ил, причем особенно предпочтительными являются группы 5-хлорбензимидазол-2-ил, 5-фторбензимидазол-2-ил, 5-бромбензимидазол-2-ил, 5-этинилбензимидазол-2-ил, 6-хлорбензимидазол-2-ил, 6-фторбензимидазол-2-ил, 6-бромбензимидазол-2-ил, 6-этинилбензимидазол-2-ил, 5-хлорбензотиазол-2-ил, 5-фторбензотиазол-2-ил, 5-бромбензотиазол-2-ил, 5-этинилбензотиазол-2-ил, 6-хлорбензотиазол-2-ил, 6-фторбензотиазол-2-ил, 6-бромбензотиазол-2-ил, 6-этинилбензотиазол-2-ил, 5-хлорбензоксазол-2-ил, 5-фторбензоксазол-2-ил, 5-бромбензоксазол-2-ил, 5-этинилбензоксазол-2-ил, 6-хлорбензоксазол-2-ил, 6-фторбензоксазол-2-ил, 6-бромбензоксазол-2-ил и 6-этинилбензоксазол-2-ил. Среди указанных групп еще более предпочтительными являются группы 5-хлорбензимидазол-2-ил, 5-фторбензимидазол-2-ил, 5-бромбензимидазол-2-ил и 5-этинилбензимидазол-2-ил.

В группе

где N указывает, что 1 или 2 атома углерода кольца, замещенного R¹⁹, замещены атомом азота, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ имеют значения, указанные выше, и числа от 5 до 8 указывают положения, R¹⁹, R²⁰ и R²¹, независимо друг от друга, предпочтительно, представляют собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. R¹⁹, особенно предпочтительно, представляет собой атом водорода. Предпочтительно, чтобы один из R²⁰ и R²¹ представлял собой атом водорода, а другой представлял собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. Среди прочего, особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В таком случае предпочтительным атомом галогена является атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительна метильная группа. В качестве алкинильной группы предпочтительна этинильная группа. Из положений, замещаемых атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой в приведенной выше формуле, особенно предпочтительны положения 6 или 7, хотя их не следует ограничивать особо. В качестве конкретных предпочтительных примеров такой группы можно назвать хинолинильную, изохинолинильную и циннолинильную группы. Более предпочтительными являются группы 6-хлорхинолинил, 6-фторхинолинил, 6-бромхинолинил, 6-этинилхинолинил, 6-хлоризохинолинил, 6-фторизохинолинил, 6-бромизохинолинил, 6-этинилизохинолинил, 7-хлорциннолинил, 7-фторциннолинил, 7-бромциннолинил и 7-этинилциннолинил, причем особенно предпочтительными являются группы 6-хлорхинолин-2-ил, 6-фторхинолин-2-ил, 6-бромхинолин-2-ил, 6-этинилхинолин-2-ил, 6-хлорхинолин-3-ил, 6-фторхинолин-3-ил, 6-бромхинолин-3-ил, 6-этинилхинолин-3-ил, 7-хлорхинолин-2-ил, 7-фторхинолин-2-ил, 7-бромхинолин-2-ил, 7-этинилхинолин-2-ил, 7-хлорхинолин-3-ил, 7-фторхинолин-3-ил, 7-бромхинолин-3-ил, 7-этинилхинолин-3-ил, 6-хлоризохинолин-3-ил, 6-фторизохинолин-3-ил, 6-бромизохинолин-3-ил, 6-этинилизохинолин-3-ил, 7-хлоризохинолин-3-ил, 7-фторизохинолин-3-ил, 7-бромизохинолин-3-ил, 7-этинилизохинолин-3-ил, 7-хлорциннолин-3-ил, 7-фторциннолин-3-ил, 7-бромциннолин-3-ил и 7-этинилциннолин-3-ил. Среди них еще более предпочтительными являются группы 6-хлорхинолин-2-ил, 6-фторхинолин-2-ил, 6-бромхинолин-2-ил, 6-этинилхинолин-2-ил, 7-хлорхинолин-3-ил, 7-фторхинолин-3-ил, 7-бромхинолин-3-ил, 7-этинилхинолин-3-ил, 7-хлоризохинолин-3-ил, 7-фторизохинолин-3-ил, 7-бромизохинолин-3-ил, 7-этинилизохинолин-3-ил, 7-хлорциннолин-3-ил, 7-фторциннолин-3-ил, 7-бромциннолин-3-ил и 7-этинилциннолин-3-ил.

В группе

где числа от 5 до 8 указывают положения, Х⁵ представляет СН₂, СН, N или NH, Z¹ представляет N, NH или О, Z² представляет СН₂, СН, С или N, Z³ представляет СН₂, СН, S, SO₂ или С=О, Х⁵-Z² указывает, что Х⁵ и Z² связаны друг с другом простой связью или двойной связью, и R²², R²³ и R²⁴ имеют значения, указанные выше, R²² и R²³, независимо друг от друга, предпочтительно, представляют собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. Предпочтительно, чтобы один из R²² и R²³ представлял собой водород, а другой представлял собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. Среди прочего, особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В таком случае предпочтительным атомом галогена является атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительна метильная группа. В качестве алкинильной группы предпочтительна этинильная группа. Из положений, замещаемых атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой в приведенной выше формуле, особенно предпочтительны положения 6 или 7, хотя их не следует ограничивать особо. R²⁴, предпочтительно, представляет собой атом водорода или алкильную группу, и в качестве алкильной группы предпочтительна метильная группа. В качестве R²⁴ особенно предпочтителен атом водорода. В качестве конкретных предпочтительных примеров группы, представленной приведенной выше формулой, можно назвать 4-оксогидрохинолинильную, тетрагидрохинолинильную, 4-оксогидрохиназолин-2-ильную, 4-оксотетрагидроциннолинильную, 4-оксобензопиранильную, 4-оксобензотиадиазинильную, 1,1-диокси-4-оксобензотиадиазинильную и бензоксадиазинильную группы. В качестве их конкретных предпочтительных примеров можно назвать группы 6-хлор-4-оксодигидрохинолинил, 6-фтор-4-оксодигидрохинолинил, 6-бром-4-оксодигидрохинолинил, 6-этинил-4-оксодигидрохинолинил, 7-хлор-4-оксодигидрохинолинил, 7-фтор-4-оксодигидрохинолинил, 7-бром-4-оксодигидрохинолинил, 7-этинил-4-оксодигидрохинолинил, 6-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолинил, 6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолинил, 6-бром-4-оксо-1,4-дигидрохиназолинил, 6-этинил-4-оксо-1,4-дигидрохиназолинил, 7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолинил, 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолинил, 7-бром-4-оксо-1,4-дигидрохиназолинил, 7-этинил-4-оксо-1,4-дигидрохиназолинил, 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 6-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 6-этинил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 7-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 7-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 7-этинил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолинил, 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолинил, 6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолинил, 6-этинил-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолинил, 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолинил, 7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолинил, 7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолинил, 7-этинил-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолинил, 6-хлор-4Н-4-оксобензопиранил, 6-фтор-4Н-4-оксобензопиранил, 6-бром-4Н-4-оксобензопиранил, 6-этинил-4Н-4-оксобензопиранил, 7-хлор-4Н-4-оксобензопиранил, 7-фтор-4Н-4-оксобензопиранил, 7-бром-4Н-4-оксобензопиранил, 7-этинил-4Н-4-оксобензопиранил, 6-хлор-1,1-диокси-2Н-1,2,4-бензотиадиазинил, 6-фтор-1,1-диокси-2Н-1,2,4-бензотиадиазинил, 6-бром-1,1-диокси-2Н-1,2,4-бензотиадиазинил, 6-этинил-1,1-диокси-2Н-1,2,4-бензотиадиазинил, 7-хлор-1,1-диокси-2Н-1,2,4-бензотиадиазинил, 7-фтор-1,1-диокси-2Н-1,2,4-бензотиадиазинил, 7-бром-1,1-диокси-2Н-1,2,4-бензотиадиазинил, 7-этинил-1,1-диокси-2Н-1,2,4-бензотиадиазинил, 6-хлор-2Н-1,2,4-бензоксадиазинил, 6-фтор-2Н-1,2,4-бензоксадиазинил, 6-бром-2Н-1,2,4-бензоксадиазинил, 6-этинил-2Н-1,2,4-бензоксадиазинил, 7-хлор-2Н-1,2,4-бензоксадиазинил, 7-фтор-2Н-1,2,4-бензоксадиазинил, 7-бром-2Н-1,2,4-бензоксадиазинил и 7-этинил-2Н-1,2,4-бензоксадиазинил; причем предпочтительными являются группы 6-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 6-бром-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 6-этинил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 7-бром-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 7-этинил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 6-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 6-бром-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 6-этинил-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 7-бром-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 7-этинил-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, 6-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, 6-этинил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолин-2-ил, 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолин-2-ил, 6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолин-2-ил, 6-этинил-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолин-2-ил, 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолин-2-ил, 7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолин-2-ил, 7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолин-2-ил, 7-этинил-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолин-2-ил, 6-хлор-4Н-4-оксобензопиран-2-ил, 6-фтор-4Н-4-оксобензопиран-2-ил, 6-бром-4Н-4-оксобензопиран-2-ил, 6-этинил-4Н-4-оксобензопиран-2-ил, 7-хлор-4Н-4-оксобензопиран-2-ил, 7-фтор-4Н-4-оксобензопиран-2-ил, 7-бром-4Н-4-оксобензопиран-2-ил, 7-этинил-4Н-4-оксобензопиран-2-ил, 6-хлор-1,1-диокси-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-3-ил, 6-фтор-1,1-диокси-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-3-ил, 6-бром-1,1-диокси-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-3-ил, 6-этинил-1,1-диокси-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-3-ил, 7-хлор-1,1-диокси-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-3-ил, 7-фтор-1,1-диокси-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-3-ил, 7-бром-1,1-диокси-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-3-ил, 7-этинил-1,1-диокси-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-3-ил, 6-хлор-2Н-1,2,4-бензоксадиазин-3-ил, 6-фтор-2Н-1,2,4-бензоксадиазин-3-ил, 6-бром-2Н-1,2,4-бензоксадиазин-3-ил, 6-этинил-2Н-1,2,4-бензоксадиазин-3-ил, 7-хлор-2Н-1,2,4-бензоксадиазин-3-ил, 7-фтор-2Н-1,2,4-бензоксадиазин-3-ил, 7-бром-2Н-1,2,4-бензоксадиазин-3-ил и 7-этинил-2Н-1,2,4-бензоксадиазин-3-ил. Среди них особенно предпочтительны группы 6-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 6-бром-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 6-этинил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 6-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 6-бром-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил и 6-этинил-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил.

В группе

где Х⁶ представляет О или S, R²⁵ и R²⁶ имеют значения, указанные выше, и числа от 5 до 8 указывают положения, Х⁶, предпочтительно, представляет собой О, и R²⁵ и R²⁶, независимо друг от друга, представляют собой, предпочтительно, атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. Предпочтительно, чтобы один из R²⁵ и R²⁶ представлял собой атом водорода, а другой представлял собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. Среди прочего, особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В таком случае предпочтительным атомом галогена является атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительна метильная группа. В качестве алкинильной группы предпочтительна этинильная группа. Из положений, замещаемых атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой в приведенной выше формуле, предпочтительны положения 6 или 7, хотя их не следует ограничивать особо. В качестве конкретных предпочтительных примеров такой группы можно назвать группы 6-хлор-2Н-хромен-3-ил, 6-фтор-2Н-хромен-3-ил, 6-бром-2Н-хромен-3-ил, 6-этинил-2Н-хромен-3-ил, 7-хлор-2Н-хромен-3-ил, 7-фтор-2Н-хромен-3-ил, 7-бром-2Н-хромен-3-ил и 7-этинил-2Н-хромен-3-ил, причем особенно предпочтительны группы 7-хлор-2Н-хромен-3-ил, 7-фтор-2Н-хромен-3-ил, 7-бром-2Н-хромен-3-ил и 7-этинил-2Н-хромен-3-ил.

В группе

где R²⁷ и R²⁸ имеют такие же значения, как указано выше, и числа от 1 до 6 указывают положения, предпочтительно, чтобы один из R²⁷ и R²⁸ представлял собой атом водорода или атом галогена, а другой представлял собой атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеналкильную группу или N,N-диалкилкарбамоильную группу. Среди прочего, особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В таком случае предпочтительным атомом галогена является атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительна метильная группа. В качестве алкинильной группы особенно предпочтительна этинильная группа. В качестве конкретных предпочтительных примеров группы, представленной приведенной выше формулой, можно назвать фенильную, хлорфенильную, фторфенильную, бромфенильную, этинилфенильную и хлорфторфенильную группы. Из положений, замещаемых атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой в указанных группах в приведенной выше формуле особенно предпочтительны положения 3 или 4 в случае одного заместителя или сочетание положения 4 и положения 2 или 3 в приведенной выше формуле в случае двух заместителей, хотя их не следует ограничивать особо. В качестве конкретных предпочтительных примеров такой группы можно назвать группы фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-бромфенил, 4-этинилфенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 3-бромфенил, 3-этинилфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-бром-2-фторфенил, 2-бром-4-фторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дибромфенил, 4-хлор-3-метилфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 4-бром-3-метилфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 4-фтор-2-метилфенил, 4-бром-2-метилфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил и 3,4-дибромфенил.

В группе

где Е¹, Е², R²⁹ и R³⁰ имеют такие же значения, как указано выше, и числа от 1 до 6 указывают положения, предпочтительно, чтобы один из R²⁹ и R³⁰ представлял атом водорода или атом галогена, а другой представлял атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. Среди прочего, особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В таком случае предпочтительным атомом галогена является атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительна метильная группа. В качестве алкинильной группы особенно предпочтительна этинильная группа. В качестве конкретных предпочтительных примеров группы, представленной приведенной выше формулой, можно назвать пиридильную, пиримидильную и пиридазинильную группы. Из положений, замещаемых в указанных группах атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой в приведенной выше формуле особенно предпочтительны положения 4 или 5 в случае, когда они связываются с Т¹ в приведенной выше формуле в положении 2, хотя их не следует ограничивать особо. В качестве конкретных предпочтительных примеров такой группы можно назвать группы 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 4-хлор-2-пиридил, 4-фтор-2-пиридил, 4-бром-2-пиридил, 4-этинил-2-пиридил, 4-хлор-3-пиридил, 4-фтор-3-пиридил, 4-бром-3-пиридил, 4-этинил-3-пиридил, 5-хлор-2-пиридил, 5-фтор-2-пиридил, 5-бром-2-пиридил, 5-этинил-2-пиридил, 4-хлор-5-фтор-2-пиридил, 5-хлор-4-фтор-2-пиридил, 5-хлор-3-пиридил, 5-фтор-3-пиридил, 5-бром-3-пиридил, 5-этинил-3-пиридил, 5-хлор-2-пиримидил, 5-фтор-2-пиримидил, 5-бром-2-пиримидил, 5-этинил-2-пиримидил, 4-хлор-3-пиридазинил, 4-фтор-3-пиридазинил, 4-бром-3-пиридазинил, 4-этинил-3-пиридазинил, 6-хлор-3-пиридазинил, 6-фтор-3-пиридазинил, 6-бром-3-пиридазинил и 6-этинил-3-пиридазинил. Особенно предпочтительными группами являются 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 4-хлор-2-пиридил, 4-фтор-2-пиридил, 4-бром-2-пиридил, 4-этинил-2-пиридил, 4-хлор-3-пиридил, 4-фтор-3-пиридил, 4-бром-3-пиридил, 4-этинил-3-пиридил, 5-хлор-2-пиридил, 5-фтор-2-пиридил, 5-бром-2-пиридил, 5-этинил-2-пиридил, 4-хлор-5-фтор-2-пиридил, 5-хлор-4-фтор-2-пиридил, 5-хлор-3-пиридил, 5-фтор-3-пиридил, 5-бром-3-пиридил, 5-этинил-3-пиридил, 6-хлор-3-пиридазинил, 6-фтор-3-пиридазинил, 6-бром-3-пиридазинил, 6-этинил-3-пиридазинил, 4-хлор-3-пиридазинил, 4-фтор-3-пиридазинил, 4-бром-3-пиридазинил и 4-этинил-3-пиридазинил. Среди них также предпочтительными являются группы 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-хлор-2-пиридил, 5-фтор-2-пиридил, 5-бром-2-пиридил, 5-этинил-2-пиридил, 5-хлор-4-фтор-2-пиридил, 4-хлор-5-фтор-2-пиридил, 4-хлор-3-пиридазинил, 4-фтор-3-пиридазинил, 4-бром-3-пиридазинил и 4-этинил-3-пиридазинил.

В группе

где Y¹, Y², R³¹ и R³² имеют такие же значения, как указано выше, и числа от 1 до 5 указывают положения, предпочтительно, чтобы один из R³¹ и R³² представлял атом водорода или атом галогена, а другой представлял атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. Среди прочего, особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В таком случае предпочтительным атомом галогена является атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительна метильная группа. В качестве алкинильной группы особенно предпочтительна этинильная группа. В качестве конкретных примеров группы, представленной приведенной выше формулой, можно назвать тиенильную, пирролильную, фурильную, оксазолильную и тиазолильную группы. Из положений, замещаемых атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой в указанных группах в приведенной выше формуле особенно предпочтительны положения 4 или 5, хотя их не следует ограничивать особо. В качестве конкретных предпочтительных примеров такой группы можно назвать группы 4-хлор-2-тиенил, 4-фтор-2-тиенил, 4-бром-2-тиенил, 4-этинил-2-тиенил, 4-хлор-2-пирролил, 4-фтор-2-пирролил, 4-бром-2-пирролил, 4-этинил-2-пирролил, 4-хлор-2-фурил, 4-фтор-2-фурил, 4-бром-2-фурил, 4-этинил-2-фурил, 5-хлор-2-тиенил, 5-фтор-2-тиенил, 5-бром-2-тиенил, 5-этинил-2-тиенил, 5-хлор-2-тиазолил, 5-фтор-2-тиазолил, 5-бром-2-тиазолил, 5-этинил-2-тиазолил, 5-хлор-2-оксазолил, 5-фтор-2-оксазолил, 5-бром-2-оксазолил и 5-этинил-2-оксазолил. Особенно предпочтительными группами являются 5-хлор-2-тиазолил, 5-фтор-2-тиазолил, 5-бром-2-тиазолил и 5-этинил-2-тиазолил.

В группе

где числа от 1 до 8 указывают положения, каждый N указывает, что любой из 4 атомов углерода в положениях 1-4 и любой из 4 атомов углерода в положениях 5-8 замещен атомом азота, и R³⁴ - R³⁶ имеют значения, указанные выше, положение каждого атома азота может быть любым в позиционном отношении, и R³⁴, предпочтительно, представляет собой атом водорода или атом галогена. Предпочтительно, чтобы один из R³⁵ и R³⁶ представлял атом водорода или атом галогена, а другой представлял атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. Среди прочего, особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В таком случае предпочтительным атомом галогена является атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительна метильная группа. В качестве алкинильной группы предпочтительна этинильная группа. Положение, замещаемое атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой, особо не ограничивается. В качестве предпочтительных примеров конкретных групп, представленных приведенной выше формулой, можно назвать группы 6-хлор-1,5-нафтиридин-2-ил, 6-фтор-1,5-нафтиридин-2-ил, 6-бром-1,5-нафтиридин-2-ил, 6-этинил-1,5-нафтиридин-2-ил, 7-хлор-1,5-нафтиридин-2-ил, 7-фтор-1,5-нафтиридин-2-ил, 7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил, 7-этинил-1,5-нафтиридин-2-ил, 6-хлор-1,5-нафтиридин-3-ил, 6-фтор-1,5-нафтиридин-3-ил, 6-бром-1,5-нафтиридин-3-ил, 6-этинил-1,5-нафтиридин-3-ил, 7-хлор-1,5-нафтиридин-3-ил, 7-фтор-1,5-нафтиридин-3-ил, 7-бром-1,5-нафтиридин-3-ил, 7-этинил-1,5-нафтиридин-3-ил, 6-хлор-1,7-нафтиридин-2-ил, 6-фтор-1,7-нафтиридин-2-ил, 6-бром-1,7-нафтиридин-2-ил, 6-этинил-1,7-нафтиридин-2-ил, 6-хлор-1,7-нафтиридин-3-ил, 6-фтор-1,7-нафтиридин-3-ил, 6-бром-1,7-нафтиридин-3-ил, 6-этинил-1,7-нафтиридин-3-ил, 6-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил, 6-фтор-1,8-нафтиридин-2-ил, 6-бром-1,8-нафтиридин-2-ил, 6-этинил-1,8-нафтиридин-2-ил, 7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил, 7-фтор-1,8-нафтиридин-2-ил, 7-бром-1,8-нафтиридин-2-ил, 7-этинил-1,8-нафтиридин-2-ил, 6-хлор-1,8-нафтиридин-3-ил, 6-фтор-1,8-нафтиридин-3-ил, 6-бром-1,8-нафтиридин-3-ил, 6-этинил-1,8-нафтиридин-3-ил, 7-хлор-1,8-нафтиридин-3-ил, 7-фтор-1,8-нафтиридин-3-ил, 7-бром-1,8-нафтиридин-3-ил, 7-этинил-1,8-нафтиридин-3-ил, 6-хлор-2,5-нафтиридин-3-ил, 6-фтор-2,5-нафтиридин-3-ил, 6-бром-2,5-нафтиридин-3-ил, 6-этинил-2,5-нафтиридин-3-ил, 7-хлор-2,5-нафтиридин-3-ил, 7-фтор-2,5-нафтиридин-3-ил, 7-бром-2,5-нафтиридин-3-ил, 7-этинил-2,5-нафтиридин-3-ил, 7-хлор-2,6-нафтиридин-3-ил, 7-фтор-2,6-нафтиридин-3-ил, 7-бром-2,6-нафтиридин-3-ил, 7-этинил-2,6-нафтиридин-3-ил, 6-хлор-2,8-нафтиридин-3-ил, 6-фтор-2,8-нафтиридин-3-ил, 6-бром-2,8-нафтиридин-3-ил, 6-этинил-2,8-нафтиридин-3-ил, 7-хлор-2,8-нафтиридин-3-ил, 7-фтор-2,8-нафтиридин-3-ил, 7-бром-2,8-нафтиридин-3-ил и 7-этинил-2,8-нафтиридин-3-ил. Их особенно предпочтительными примерами являются 7-хлор-2,5-нафтиридин-3-ил, 7-фтор-2,5-нафтиридин-3-ил, 7-бром-2,5-нафтиридин-3-ил, 7-этинил-2,5-нафтиридин-3-ил.

Кроме вышеуказанных 12 групп (а)-(l) предпочтительна тиенопирролильная группа, которая может быть замещенной. Такая группа может содержать 1-3 заместителя, и примерами заместителей являются гидроксильная группа, нитрогруппа, аминогруппа, цианогруппа, атомы галогена, алкильные группы, алкенильные группы, алкинильные группы, галогеналкильные группы, гидроксиалкильные группы, алкоксигруппы, алкоксиалкильные группы, карбоксильная группа, карбоксиалкильные группы, ацильные группы, карбамоильная группа, N-алкилкарбамоильные группы, N,N-диалкилкарбамоильные группы, алкоксикарбонильные группы, амидиногруппа и алкоксикарбонилалкильные группы. Среди них предпочтительными являются цианогруппа, атомы галогена, алкильные группы, алкенильные группы, алкинильные группы и галогеналкильные группы. В качестве их конкретных предпочтительных примеров можно назвать группы 2-хлортиено[2,3-b]пиррол-5-ил, 2-фтортиено[2,3-b]пиррол-5-ил, 2-бромтиено[2,3-b]пиррол-5-ил и 2-этинилтиено[2,3-b]пиррол-5-ил.

<Для группы Q¹>

В настоящем изобретении Q¹ обозначает насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной.

В качестве примеров насыщенной или ненасыщенной 5- или 6-членной циклической углеводородной группы можно назвать циклопентильную, циклопентенильную, циклогексильную, циклогексенильную и фенильную группы. Предпочтительными являются циклопентильная, циклогексильная и фенильная группы, причем фенильная группа является особенно предпочтительной.

Насыщенная или ненасыщенная 5-7-членная гетероциклическая группа обозначает одновалентную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и азота, и ее примерами могут являться фурил, пирролил, тиенил, пиразолил, имидазолил, пиразолинил, оксазолил, оксазолинил, тиазолил, тиазолинил, тиадиазолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, оксазинил, оксадиазинил, морфолинил, тиазинил, тиадиазинил, тиоморфолинил, тетразолил, триазолил, триазинил, азепинил, диазепинил и триазепинильная группа. Предпочтительными являются группы тиенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, фуразанил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, тиадиазинил и триазолил, причем особенно предпочтительны группы тиенил, тиазолил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пирролидинил, пиперазинил и пиперидинил. Из таких гетероциклических групп азотсодержащие гетероциклические группы могут находиться в форме N-оксида.

Насыщенная или ненасыщенная бициклическая или трициклическая конденсированная углеводородная группа может обозначать такую же насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, какая описана в определении Q⁴ в общей формуле (1). В качестве ее конкретных примеров можно назвать инденильную, инданильную, нафтильную, тетрагидронафтильную, антрильную и фенантрильную группы, причем предпочтительными являются инденильная, инданильная, нафтильная и тетрагидронафтильная группы.

Насыщенная или ненасыщенная бициклическая или трициклическая конденсированная гетероциклическая группа может обозначать такую же насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, какая описана в определении Q⁴ в общей формуле (1). В качестве ее конкретных примеров можно назвать группы бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, индолил, индолинил, изоиндолил, изоиндолинил, индазолил, хинолил, дигидрохинолил, 4-оксодигидрохинолил (дигидрохинон-4-он), тетрагидрохинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, хроменил, хроманил, изохроманил, 4Н-4-оксобензопиранил, 3,4-дигидро-4Н-4-оксобензопиранил, 4Н-хинолизинил, хиназолинил, дигидрохиназолинил, тетрагидрохиназолинил, хиноксалил, тетрагидрохиноксалил, циннолинил, тетрагидроциннолинил, индолизинил, тетрагидроиндолизинил, бензотиазолил, тетрагидробензотиазолил, бензоксазолил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензимидазолил, нафтиридинил, тетрагидронафтиридинил, тиенопиридил, тетрагидротиенопиридил, тиазолопиридил, тетрагидротиазолопиридил, тиазолопиридазинил, тетрагидротиазолопиридазинил, пирролопиридил, дигидропирролопиридил, тетрагидропирролопиридил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиримидинил, пиридохиназолил, дигидропиридохиназолил, пиридопиримидинил, тетрагидропиридопиримидинил, пиранотиазолил, дигидропиранотиазолил, фуропиридил, тетрагидрофуропиридил, оксазолопиридил, тетрагидрооксазолопиридил, оксазолопиридазинил, тетрагидрооксазолопиридазинил, пирролотиазолил, дигидропирролотиазолил, пирролооксазолил, дигидропирролооксазолил, тиенопирролил, тиазолопиримидинил, дигидротиазолопиримидинил, 4-оксотетрагидроциннолинил, 1,2,4-бензотиадиазинил, 1,1-диокси-2Н-1,2,4-бензотиадиазинил, 1,2,4-бензоксадиазинил, циклопентапиранил, тиенофуранил, фуропиранил, пиридоксазинил, пиразолоксазолил, имидазотиазолил, имидазопиридил, тетрагидроимидазопиридил, пиразинопиридазинил, бензизохинолил, фуроциннолил, пиразолотиазолопиридазинил, тетрагидропиразолотиазолопиридазинил, гексагидротиазолопиридазинопиридазинил, имидазотриазинил, оксазолопиридил, бензоксипинил, бензоазепинил, тетрагидробензоазепинил, бензодиазепинил, бензотриазепинил, тиеноазепинил, тетрагидротиеноазепинил, тиенодиазепинил, тиенотриазепинил, тиазолоазепинил, тетрагидротиазолоазепинил, 4,5,6,7-тетрагидро-5,6-тетраметилентиазолопиридазинил и 5,6-триметилен-4,5,6,7-тетрагидротиазолопиридазинил. Предпочтительными являются группы бензотиазолил, тетрагидробензотиазолил, тиенопиридил, тетрагидротиенопиридил, тиенопирролил, тиазолопиридил, тетрагидротиазолопиридил, тиазолопиридазинил, тетрагидротиазолопиридазинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиримидинил, пиранотиазолил, дигидропиранотиазолил, фуропиридил, тетрагидрофуропиридил, оксазолопиридил, тетрагидрооксазолопиридил, пирролопиридил, дигидропирролопиридил, тетрагидропирролопиридил, оксазолопиридазинил, тетрагидрооксазолопиридазинил, пирролотиазолил, дигидропирролотиазолил, пирролооксазолил, дигидропирролооксазолил, тиазолопиримидинил, дигидротиазолопиримидинил, бензоазепинил, тетрагидробензоазепинил, тиазолоазепинил, тетрагидротиазолоазепинил, тиеноазепинил, тетрагидротиеноазепинил, 4,5,6,7-тетрагидро-5,6-тетраметилентиазолопиридазинил и 5,6-триметилен-4,5,6,7-тетрагидротиазолопиридазинил, причем особенно предпочтительными группами являются тетрагидробензотиазолил, тетрагидротиенопиридил, тетрагидротиазолопиридил, тетрагидротиазолопиридазинил, дигидропирролопиримидинил, дигидропиранотиазолил, тетрагидрооксазолопиридил, дигидропирролотиазолил, 4,5,6,7-тетрагидро-5,6-тетраметилентиазолопиридазинил и 5,6-триметилен-4,5,6,7-тетрагидротиазолопиридазинил.

Особого ограничения на форму конденсации гетероциклических групп не налагается. Например, тиенопиридин может представлять собой тиено[2,3-b]пиридин, тиено[2,3-с]пиридин, тиено[3,2-b]пиридин, тиено[3,2-с]пиридин, тиено[3,4-b]пиридин и тиено[3,4-с]пиридин, причем предпочтительными являются тиено[2,3-с]пиридин и тиено[3,2-с]пиридин. Тиенопирролил может представлять собой тиено[2,3-b]пирролил и тиено[3,2-b]пирролил. Тиазолопиридин может представлять собой тиазоло[4,5-b]пиридин, тиазоло[4,5-с]пиридин, тиазоло[5,4-b]пиридин, тиазоло[5,4-с]пиридин, тиазоло[3,4-а]пиридин и тиазоло[3,2-а]пиридин, причем предпочтительными являются тиазоло[4,5-с]пиридин и тиазоло[5,4-с]пиридин. Тиазолопиридазин может представлять собой тиазоло[4,5-с]пиридазин, тиазоло[4,5-d]пиридазин, тиазоло[5,4-с]пиридазин и тиазоло[3,2-b]пиридазин, причем предпочтителен тиазоло[4,5-d]пиридазин. Пирролопиридин может представлять собой пирроло[2,3-b]пиридин, пирроло[2,3-с]пиридин, пирроло[3,2-b]пиридин, пирроло[3,2-с]пиридин, пирроло[3,4-b]пиридин и пирроло[3,4-с]пиридин, причем предпочтительными являются пирроло[2,3-с]пиридин и пирроло[3,2-с]пиридин. Пирролопиримидин может представлять собой пирроло[3,4-d]пиримидин, пирроло[3,2-d]пиримидин и пирроло[2,3-d]пиримидин, причем предпочтительным является пирроло[3,4-d]пиримидин. Пиридопиримидин может представлять собой пиридо[2,3-d]пиримидин, пиридо[3,2-d]пиримидин, пиридо[3,4-d]пиримидин, пиридо[4,3-d]пиримидин, пиридо[1,2-с]пиримидин и пиридо[1,2-а]пиримидин, причем предпочтительными являются пиридо[3,4-d]пиримидин и пиридо[4,3-d]пиримидин. Пиранотиазол может представлять собой пирано[2,3-d]тиазол, пирано[4,3-d]тиазол, пирано[3,4-d]тиазол и пирано[3,2-d]тиазол, причем предпочтительными являются пирано[4,3-d]тиазол и пирано[3,4-d]тиазол. Фуропиридин может представлять собой фуро[2,3-b]пиридин, фуро[2,3-с]пиридин, фуро[3,2-b]пиридин, фуро[3,2-с]пиридин, фуро[3,4-b]пиридин и фуро[3,4-с]пиридин, причем предпочтительными являются фуро[2,3-с]пиридин и фуро[3,2-с]пиридин. Оксазолопиридин может представлять собой оксазоло[4,5-b]пиридин, оксазоло[4,5-с]пиридин, оксазоло[5,4-b]пиридин, оксазоло[5,4-с]пиридин, оксазоло[3,4-а]пиридин и оксазоло[3,2-а]пиридин, причем предпочтительными являются оксазоло[4,5-с]пиридин и оксазоло[5,4-с]пиридин. Оксазолопиридазин может представлять собой оксазоло[4,5-с]пиридазин, оксазоло[4,5-d]пиридазин, оксазоло[5,4-с]пиридазин и оксазоло[3,4-b]пиридазин, причем предпочтителен оксазоло[4,5-d]пиридазин. Пирролотиазол может представлять собой пирроло[2,1-b]тиазол, пирроло[1,2-с]тиазол, пирроло[2,3-d]тиазол, пирроло[3,2-d]тиазол и пирроло[3,4-d]тиазол, причем предпочтителен пирроло[3,4-d]тиазол. Пирролооксазол может представлять собой пирроло[2,1-b]оксазол, пирроло[1,2-с]оксазол, пирроло[2,3-d]оксазол, пирроло[3,2-d]оксазол и пирроло[3,4-d]оксазол, причем предпочтителен пирроло[3,4-d]оксазол. Бензоазепин может представлять собой 1Н-1-бензоазепин, 1Н-2-бензоазепин и 1Н-3-бензоазепин, причем предпочтителен 1Н-3-бензоазепин. Тиазоло[4,5-c]азепин может представлять собой 4Н-тиазоло[4,5-c]азепин, 4Н-тиазоло[4,5-d]азепин и 4Н-тиазоло[5,4-c]азепин, причем предпочтителен 4Н-тиазоло[4,5-d]азепин. Тиено[2,3-c]азепин может представлять собой 4Н-тиено[2,3-d]азепин и 4Н-тиено[3,2-c]азепин, причем предпочтителен 4Н-тиено[2,3-d]азепин.

Из указанных гетероциклических групп азотсодержащие гетероциклические группы могут находиться в форме N-оксида. В этой связи положение вышеуказанного заместителя, связанного с Q², особо не ограничивается. Все указанные выше насыщенные или ненасыщенные 5- или 6-членные циклические углеводородные группы, насыщенные или ненасыщенные 5-7-членные гетероциклические группы, насыщенные или ненасыщенные бициклические или трициклические конденсированные углеводородные группы и насыщенные или ненасыщенные бициклические или трициклические конденсированные гетероциклические группы могут иметь 1-3 заместителя. Примерами таких заместителей могут являться гидроксильная группа; атомы галогена из атомов фтора, хлора, брома и йода; галогенметильные группы с 1-3 атомами галогена; аминогруппа; цианогруппа; амидиногруппа; гидроксиамидиногруппа; линейные, разветвленные или циклические алкильные группы с 1-6 атомами углерода (далее называемые как С₁-С₆алкильные группы, что означает линейные, разветвленные или циклические алкильные группы; например, линейные или разветвленные С₁-С₆алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, изопропильная группа и трет-бутильная группа; С₃-С₆циклоалкильные группы, такие как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа и 1-метилциклопропильная группа; и С₃-С₆циклоалкил-С₁-С₆алкильные группы, такие как циклопропилметильная группа); гидрокси-С₁-С₆алкильные группы (такие как гидроксиэтильная и 1,1-диметил-2-гидроксиэтильная группы); С₁-С₆алкоксигруппы (например, метоксигруппа, этоксигруппа и т.п.); С₁-С₆алкокси-С₁-С₆алкильные группы; карбоксильная группа; С₂-С₆карбоксиалкильные группы (например, карбоксиметильная группа и т.п.); С₂-С₆алкоксикарбонил-С₁-С₆алкильные группы (например, метоксикарбонилметильная группа, трет-бутоксикарбонилметильная группа и т.п.); амидиногруппы, замещенные С₂-С₆алкоксикарбонильной группой; С₂-С₆алкенильные группы (например, винильная группа, аллильная группа и т.п.); С₂-С₆алкинильные группы (например, этинильная группа, пропинильная группа и т.п.); С₂-С₆алкоксикарбонильные группы (например, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа и т.п.); амино-С₁-С₆алкильные группы (например, аминометильная группа, аминоэтильная группа и т.п.); С₁-С₆алкиламино-С₁-С₆алкильные группы (например, N-метиламинометильная группа, N-этиламинометильная группа и т.п.); ди(С₁-С₆алкил)амино-С₁-С₆алкильные группы (например, N,N-диметиламинометильная группа, N,N-диэтиламинометильная группа, N-этил-N-метиламиноэтильная группа и т.п.); С₂-С₆алкоксикарбониламино-С₁-С₆алкильные группы (например, метоксикарбониламиноэтильная группа, трет-бутоксикарбониламиноэтильная группа и т.п.); С₁-С₆алканоильные группы (например, формильная группа, ацетильная группа, метилпропионильная группа, циклопентанкарбонильная группа и т.п.); С₁-С₆алканоиламино-С₁-С₆алкильные группы (например, ацетиламинометильная группа и т.п.); С₁-С₆алкилсульфонильные группы (например, метансульфонильная группа и т.п.); С₁-С₆алкилсульфониламино-С₁-С₆алкильные группы (например, метансульфониламинометильная группа и т.п.); карбамоильная группа; С₁-С₆алкилкарбамоильные группы (например, метилкарбамоильная группа, этилкарбамоильная группа, изопропилкарбамоильная группа, трет-бутилкарбамоильная группа и т.п.); N,N-ди(С₁-С₆алкил)карбамоильные группы (например, диметилкарбамоильная группа, диэтилкарбамоильная группа, метилэтилкарбамоильная группа и т.п.); С₁-С₆алкиламиногруппы (например, N-метиламиногруппа, N-этиламиногруппа и т.п.); ди(С₁-С₆алкил)аминогруппы (например, N,N-диметиламиногруппа, N,N-диэтиламиногруппа, N-этил-N-метиламиногруппа и т.п.); 5- или 6-членные гетероциклические группы, содержащие один атом азота, кислорода или серы, или два их атома, одинаковых или различных (например, пирролидинильная группа, пиперидинильная группа, пиперазинильная группа, морфолинильная группа, пиридильная группа, пиримидильная группа, тетрагидропиранильная группа, и т.п.); 5- или 6-членный гетероцикл-С₁-С₄алкильные группы (например, морфолинометильная группа, и т.п.); и 5- или 6-членный гетероцикламино-С₁-С₄алкильная группа (например, N-(оксазол-2-ил)аминометильная группа и т.п.).

В качестве конкретных примеров Q¹ можно назвать бициклические гетероциклические группы, такие как 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил, 5-циклопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил, 5-карбоксиметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил, 5-бутил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил, 5-(4-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил, 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-c]пиридин-2-ил, 6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-2-ил, 5-метил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-c]пиридин-2-ил, 5-метил-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил, 5,7-дигидро-6-метилпирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил, 5,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-d]пиридазин-2-ил, 5,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[4,5-d]пиридазин-2-ил, 5-диметиламино-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил и 6,7-дигидро-4Н-пирано[4,3-d]тиазол-2-ил; и 5- или 6-членные гетероциклические группы, такие как пиридильные группы, такие как 4-пиридил и 2-пиридил; дигидрооксазолильные группы, такие как 4,5-дигидрооксазол-2-ил; 4-[N-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-N-метиламинометил]тиофен-2-ил, 4-[N-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-N-метиламинометил]-3-хлортиофен-2-ил, 5-(N-метиламинометил)тиазол-2-ил, 5-(N-метиламинометил)тиофен-2-ил, 5-(N,N-диметиламинометил)тиазол-2-ил, 5-(N,N-диметиламинометил)тиофен-2-ил и 5-(N,N-диметиламинометил)пиридин-2-ил. Между тем, Q¹ вовсе не ограничивается указанными примерами.

<Для группы Q²>

Группа Q² обозначает простую связь, насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную двухвалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной.

В случае группы Q² насыщенная или ненасыщенная 5- или 6-членная двухвалентная циклическая углеводородная группа обозначает двухвалентную группу, образованную от насыщенной или ненасыщенной 5- или 6-членной циклической углеводородной группы, описанной в определении Q⁴ в общей формуле (1). В качестве ее конкретных примеров можно назвать циклогексиленовую, циклогексениленовую и фениленовую группы, причем предпочтительными являются циклогексиленовая и фениленовая группы.

Насыщенная или ненасыщенная 5-7-членная двухвалентная гетероциклическая группа обозначает двухвалентную группу, образованную от 5-7-членного гетероциклического кольца, описанного в определении Q⁴ в общей формуле (1). В качестве ее конкретных примеров можно назвать двухвалентные группы, образованные от фурана, пиррола, тиофена, пиразола, имидазола, оксазола, оксазолидина, тиазола, тиадиазола, фуразана, пирана, пиридина, пиримидина, пиридазина, пирролидина, пиперазина, пиперидина, оксазина, оксадиазина, морфолина, тиазина, тиадиазина, тиоморфолина, тетразола, триазола, триазина, азепина, диазепина и триазепина. Среди них предпочтительными примерами таких групп являются двухвалентные группы, образованные от пиразола, имидазола, оксазола, тиазола, тиадизола, фуразана, пиридина, пиримидина, пиридазина, пирролидина, пиперазина, пиперидина, триазола, триазина, азепина, диазепина и триазепина.

Насыщенная или ненасыщенная двухвалентная бициклическая или трициклическая конденсированная углеводородная группа обозначает двухвалентную группу, образованную от насыщенного или ненасыщенного бициклического или трициклического конденсированного углеводорода, описанную в определении Q⁴ в общей формуле (1). В качестве ее конкретных примеров можно назвать двухвалентные группы, образованные от индена, индана, нафталина, тетрагидронафталина, антрацена, фенантрена и подобных соединений. В качестве ее предпочтительных примеров можно назвать двухвалентные группы, образованные от индана и нафталина.

Насыщенная или ненасыщенная двухвалентная бициклическая или трициклическая конденсированная гетероциклическая группа обозначает двухвалентную группу, образованную от насыщенного или ненасыщенного бициклического или трициклического конденсированного гетероциклического кольца, описанного в определении Q⁴ в общей формуле (1). В качестве ее конкретных примеров можно назвать двухвалентные группы, образованные от бензофурана, бензотиофена, индола, изоиндола, индазола, хинолина, тетрагидрохинолина, изохинолина, тетрагидроизохинолина, хиназололина, дигидрохиназололина, тетрагидрохиназололина, циннолина, тетрагидроциннолина, индолизина, тетрагидроиндолизина, бензотиазола, тетрагидробензотиазола, нафтиридина, тетрагидронафтиридина, тиенопиридина, тетрагидротиенопиридина, тиазолопиридина, тетрагидротиазолопиридина, тиазолопиридазина, тетрагидротиазолопиридазина, пирролопиридина, дигидропирролопиридина, тетрагидропирролопиридина, пирролопиримидина, дигидропирролопиримидина, дигидропиридохиназолина, пиранотиазола, дигидропиранотиазола, фуропиридина, тетрагидрофуропиридина, оксазолопиридина, тетрагидрооксазолопиридина, оксазолопиридазина, тетрагидрооксазолопиридазина, пирролотиазола, дигидропирролотиазола, пирролооксазола, дигидропирролооксазола и бензоазепина. В качестве ее предпочтительных примеров можно назвать двухвалентные группы, образованные от бензофурана, бензотиофена, индола, индазола, хинолина, изохинолина, тетрагидроизохинолина, бензотиазола, нафтиридина, тиенопиридина, тиазолопиридина, тетрагидротиазолопиридина, тиазолопиридазина, пирролопиридина, тетрагидропирролопиридина, пирролопиримидина, пиранотиазола, дигидропиранотиазола, фуропиридина, оксазолопиридина, оксазолопиридазина, пирролотиазола, дигидропирролотиазола, пирролооксазола и дигидропирролооксазола. Особого ограничения на форму конденсации конденсированной гетероциклической группы не налагается. Например, нафтиридин может представлять собой 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- и 2,7-нафтиридин, тиенопиридин может представлять собой тиено[2,3-b]пиридин, тиено[2,3-с]пиридин, тиено[3,2-b]пиридин, тиено[3,2-с]пиридин, тиено[3,4-b]пиридин и тиено[3,4-с]пиридин, тиазолопиридин может представлять собой тиазоло[4,5-b]пиридин, тиазоло[4,5-с]пиридин, тиазоло[5,4-b]пиридин, тиазоло[5,4-с]пиридин, тиазоло[3,4-а]пиридин и тиазоло[3,2-а]пиридин, тиазолопиридазин может представлять собой тиазоло[4,5-с]пиридазин, тиазоло[4,5-d]пиридазин, тиазоло[5,4-с]пиридазин и тиазоло[3,2-b]пиридазин, пирролопиридин может представлять собой пирроло[2,3-b]пиридин, пирроло[2,3-с]пиридин, пирроло[3,2-b]пиридин, пирроло[3,2-с]пиридин, пирроло[3,4-b]пиридин и пирроло[3,4-с]пиридин, пирролопиримидин может представлять собой пирроло[3,4-d]пиримидин, пирроло[3,2-d]пиримидин и пирроло[2,3-d]пиримидин, пиридопиримидин может представлять собой пиридо[2,3-d]пиримидин, пиридо[3,2-d]пиримидин и пиридо[3,4-d]пиримидин, пиранотиазол может представлять собой пирано[2,3-d]тиазол, пирано[4,3-d]тиазол, пирано[3,4-d]тиазол и пирано[3,2-d]тиазол, фуропиридин может представлять собой фуро[2,3-b]пиридин, фуро[2,3-с]пиридин, фуро[3,2-b]пиридин, фуро[3,2-с]пиридин, фуро[3,4-b]пиридин и фуро[3,4-с]пиридин, оксазолопиридин может представлять собой оксазоло[4,5-b]пиридин, оксазоло[4,5-с]пиридин, оксазоло[5,4-b]пиридин, оксазоло[5,4-с]пиридин, оксазоло[3,4-а]пиридин и оксазоло[3,2-а]пиридин, оксазолопиридазин может представлять собой оксазоло[4,5-с]пиридазин, оксазоло[4,5-d]пиридазин, оксазоло[5,4-с]пиридазин и оксазоло[3,4-b]пиридазин, пирролотиазол может представлять собой пирроло[2,1-b]тиазол, пирроло[1,2-с]тиазол, пирроло[3,2-d]тиазол и пирроло[3,4-d]тиазол, и пирролооксазол может представлять собой пирроло[2,1-b]оксазол, пирроло[1,2-c]оксазол, пирроло[3,2-d]оксазол и пирроло[3,4-d]оксазол. Допускаются и другие, кроме указанных, конденсированные формы.

Все указанные выше насыщенные или ненасыщенные 5- или 6-членные двухвалентные циклические углеводородные группы, насыщенные или ненасыщенные 5-7-членные двухвалентные гетероциклические группы, насыщенные или ненасыщенные двухвалентные бициклические или трициклические конденсированные углеводородные группы и насыщенные или ненасыщенные двухвалентные бициклические или трициклические конденсированные гетероциклические группы могут иметь 1-3 заместителя. Примерами таких заместителей могут являться гидроксильная группа, атомы галогена из числа атомов фтора, хлора, брома и йода, галогеналкильные группы с 1-3 атомами галогена, аминогруппа, цианогруппа, аминоалкильные группы, амидиногруппа, гидроксиамидиногруппа, линейные, разветвленные или циклические алкильные группы с 1-6 атомами углерода (например, метильная группа, этильная группа и т.п.), линейные, разветвленные или циклические алкоксигруппы с 1-6 атомами углерода (например, метоксигруппа, этоксигруппа и т.п.), амидиногруппа, замещенная линейными, разветвленными или циклическими алкоксикарбонильными группами с 2-7 атомами углерода (например, метоксикарбониламидиногруппа, этоксикарбониламидиногруппа и т.п.), линейные, разветвленные или циклические алкенильные группы с 2-6 атомами углерода (например, винильная группа, аллильная группа и т.п.), линейные или разветвленные алкинильные группы с 2-6 атомами углерода (например, этинильная группа, пропинильная группа и т.п.), линейные, разветвленные или циклические алкоксикарбонильные группы с 2-6 атомами углерода (например, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и т.п.) и карбамоильная группа.

Предпочтительными группами Q² из описанных выше являются простая связь, насыщенные или ненасыщенные 5- или 6-членные двухвалентные циклические углеводородные группы, которые могут быть замещенными, насыщенные или ненасыщенные 5-7-членные двухвалентные гетероциклические группы, которые могут быть замещенными, и насыщенные или ненасыщенные двухвалентные бициклические или трициклические конденсированные гетероциклические группы, которые могут быть замещенными. В частности, предпочтительны простая связь, насыщенные или ненасыщенные двухвалентные 5- или 6-членные циклические углеводородные группы, насыщенные или ненасыщенные 5-7-членные двухвалентные гетероциклические группы.

Когда Q¹ представляет насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, группа Q², предпочтительно, представляет собой простую связь. Случай, когда Q² представляет собой простую связь в приведенном выше сочетании, означает, что общая формула (1)

Q¹-Q²-T⁰-N(R¹)-Q³-N(R²)-T¹-Q⁴ (1),

где R¹, R², Q¹, Q², Q³, Q⁴, T⁰ и T¹ имеют значения, указанные выше, переходит в общую формулу (1')

Q¹-T⁰-N(R¹)-Q³-N-(R²)-T¹-Q⁴ (1'),

где Q¹ представляет описанные выше бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу или бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, и R¹, R², Q³, Q⁴, T⁰ и T¹ имеют значения, указанные выше.

Конкретно, предпочтительны соединения, где Q¹ представляет тиенопиридильную группу, которая может быть замещенной; тетрагидротиенопиридильную группу, которая может быть замещенной; тиазолопиридильную группу, которая может быть замещенной; тетрагидротиазолопиридильную группу, которая может быть замещенной; тиазолопиридазинильную группу, которая может быть замещенной; тетрагидротиазолопиридазинильную группу, которая может быть замещенной; пиранотиазолильную группу, которая может быть замещенной; дигидропиранотиазолильную группу, которая может быть замещенной; фуропиридильную группу, которая может быть замещенной; тетрагидрофуропиридильную группу, которая может быть замещенной; оксазолопиридильную группу, которая может быть замещенной; тетрагидрооксазолопиридильную группу, которая может быть замещенной; пирролопиридильную группу, которая может быть замещенной; дигидропирролопиридильную группу, которая может быть замещенной; тетрагидропирролопиридильную группу, которая может быть замещенной; пирролопиримидинильную группу, которая может быть замещенной; дигидропирролопиримидинильную группу, которая может быть замещенной; оксазолопиридазинильную группу, которая может быть замещенной; тетрагидрооксазолопиридазинильную группу, которая может быть замещенной; пирролотиазолильную группу, которая может быть замещенной; дигидропирролотиазолильную группу, которая может быть замещенной; пирролооксазолильную группу, которая может быть замещенной; дигидропирролооксазолильную группу, которая может быть замещенной; бензотиазолильную группу, которая может быть замещенной; тетрагидробензотиазолильную группу, которая может быть замещенной; тиазолопиримидинильную группу, которая может быть замещенной; дигидротиазолопиримидинильную группу, которая может быть замещенной; бензоазепинильную группу, которая может быть замещенной; тетрагидробензоазепинильную группу, которая может быть замещенной; тиазолоазепинильную группу, которая может быть замещенной; тетрагидротиазолоазепинильную группу, которая может быть замещенной; тиеноазепинильную группу, которая может быть замещенной; тетрагидротиеноазепинильную группу, которая может быть замещенной; 4,5,6,7-тетрагидро-5,6-тетраметилентиазолопиридазинильную группу, которая может быть замещенной; или 5,6-триметилен-4,5,6,7-тетрагидротиазолопиридазинильную группу, которая может быть замещенной; и Q² представляет собой простую связь.

Когда Q¹ представляет насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, группа Q² представляет собой, предпочтительно, насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную двухвалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной. В качестве предпочтительных примеров группы Q¹-Q² можно назвать группы 4-(4-пиридил)фенил, 4-(2-пиридил)фенил, 5-(4-пиридил)тиазолил, 1-(4-пиридил)пиперидил, 4-(4-пиридил)пиперидил, 4-гидрокси-1-(4-пиридил)пиперидин-4-ил, бифенил, 4-(2-аминосульфонилфенил)фенил, 4-(2-амидинофенил)фенил, 4-(2-метилсульфонилфенил)фенил, 4-(2-аминометилфенил)фенил, 4-(2-карбамоилфенил)фенил, 4-(2-имидазолил)фенил, 4-(1-метил-2-имидазолил)фенил, 4-(2,3,4,5-тетрагидропиримидин-2-ил)фенил, 4-(1-метил-2,3,4,5-тетрагидропиримидин-2-ил)фенил, 4-(5-тетразолил)фенил, 1-(4-пиридил)пиперидин-4-ил, 3-(4-пиперидил)изоксазолин-5-ил, 3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5-ил, 3-(4-пиперидил)изоксазолидин-5-ил, 3-(4-амидинофенил)изоксазолидин-5-ил, 2-(4-пиперидил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-(4-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 4-(4-пиперидил)пиперидин-1-ил, 4-(4-пиперидил)пиперазин-1-ил, 4-(4-пиперазинил)пиперазин-1-ил, 1-(4-пиримидинил)пиперидин-1-ил, 1-(2-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил, 1-(4-пиримидинил)пирролидин-3-ил, 1-(4-метилпиримидин-6-ил)пиперазин-4-ил, 1-(2-метилпиримидин-4-ил)пирролидин-4-ил, 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил, 5-(4-хлорфенил)тиофен-2-ил, 2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил, 3-(4-хлорфенил)-1Н-пиррол-2-ил, 4-(4-пиримидинил)фенил и 4-(4-имидазолил)фенил.

<Для группы Q³>

Группа Q³ представляет группу

где Q⁵ обозначает алкиленовую группу с 1-8 атомами углерода, алкениленовую группу с 2-8 атомами углерода или группу -(СН₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n-, где m и n, независимо друг от друга, равны 0 или целому числу 1-3, и А обозначает атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-, числа 1 и 2 указывают положения, и R³ и R⁴ являются заместителями у атома(ов) углерода, атома(ов) азота или атома(ов) серы кольца, содержащего Q⁵, и, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, атом галогена, галогеналкильную группу, цианогруппу, цианоалкильную группу, аминогруппу, аминоалкильную группу, N-алкиламиноалкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ацильную группу, ацилалкильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещенной, алкоксииминогруппу, гидроксииминогруппу, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкоксикарбонилалкиламиногруппу, карбоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкоксикарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильную группу, карбазоильную группу, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещенной, карбамоилалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), карбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилоксиалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонилалкильную группу, которая может быть замещенной, 3-6-членную гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, аралкильную группу, гетероарильную группу, гетероарилалкильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу, арилсульфониламиноалкильную группу, алкилсульфониламинокарбонильную группу, арилсульфониламинокарбонильную группу, алкилсульфониламинокарбонилалкильную группу, арилсульфониламинокарбонилалкильную группу, оксогруппу, карбамоилоксигруппу, аралкилоксигруппу, карбоксиалкилоксигруппу, ацилоксигруппу, ацилоксиалкильную группу, арилсульфонильную группу, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу, карбоксиалкилсульфонильную группу, алкоксикарбонилацильную группу, алкоксиалкилоксикарбонильную группу, гидроксиацильную группу, алкоксиацильную группу, галогенацильную группу, карбоксиацильную группу, аминоацильную группу, ацилоксиацильную группу, ацилоксиалкилсульфонильную группу, гидроксиалкилсульфонильную группу, алкоксиалкилсульфонильную группу, 3-6-членную гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещенной, N-алкиламиноацильную группу, N,N-диалкиламиноацильную группу, N,N-диалкилкарбамоилацильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), алкилсульфонилацильную группу, аминокарботиоильную группу, N-алкиламинокарботиоильную группу, N,N-диалкиламинокарботиоильную группу или алкоксиалкил(тиокарбонильную) группу, или R³ и R⁴ друг с другом вместе обозначают алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, алкениленовую группу с 2-5 атомами углерода, алкилендиоксигруппу с 1-5 атомами углерода или карбонилдиоксигруппу.

Далее подробно будет описана группа

где Q⁵, R³ и R⁴ имеют такие же значения, как указано выше, и числа 1 и 2 указывают положения.

Часть циклической структуры, содержащая группу Q⁵, представляет собой 3-10-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может содержать двойную связь, или 5-12-членную двухвалентную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, предпочтительно, 3-8-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу или 5-8-членную двухвалентную гетероциклическую группу, более предпочтительно, 5-7-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу или 5-7-членную двухвалентную гетероциклическую группу. Среди прочего, предпочтительна группа, в которой Q⁵ представляет собой алкиленовую группу с 3-6 атомами углерода, или группу -(СН₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n-, в которой m и n, независимо друг от друга, равны 0 или 1, и А имеет значения, указанные выше. В частности, предпочтительна группа, в которой Q⁵ представляет собой алкиленовую группу с 4 атомами углерода.

Такая циклическая углеводородная группа или гетероциклическая группа может иметь как цис-, так и транс-конфигурации относительно положения 1 и положения 2. Однако транс-форма предпочтительна в случае 5-членного кольца, в то время как и цис- и транс-форма предпочтительны в 6- или 7-членном кольце.

Теперь подробно будут описаны заместители R³ и R⁴. Атом галогена обозначает атом фтора, хлора, брома или йода. Примерами алкильной группы являются линейные, разветвленные или циклические С₁-С₆алкильные группы (например, метильная группа, циклопропильная группа, изобутильная группа и т.п.). Примерами галогеналкильной группы являются 1-3-галогензамещенные алкильные группы (например, хлорметильная группа, 1-бромэтильная группа, трифторметильная группа и т.п.). Примеры цианоалкильной группы включают С₁-С₆алкильные группы, замещенные цианогруппой (например, цианометильная группа, 1-цианоэтильная группа и т.п.). Примерами алкенильной группы являются линейные или разветвленные алкенильные группы с 2-6 атомами углерода и двойной связью (например, винильная группа, аллильная группа и т.п.). Примерами алкинильной группы являются линейные или разветвленные алкинильные группы с 2-6 атомами углерода и тройной связью (например, этинильная группа, пропинильная группа и т.п.). Примеры ацильной группы включают С₁-С₆алканоильные группы (например, формильная группа, ацетильная группа и т.п.), С₇-С₁₅ароильные группы, такие как бензоильная группа и нафтоильная группа, и арилалканоильные группы, представляющие собой С₁-С₆алканоильные группы, замещенные С₆-С₁₄арильной группой (например, фенацетильная группа и т.п.). Примерами ацилалкильной группы являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные ацильной группой (например, ацетилметильная группа и т.п.). Примерами алкоксигруппы являются линейные, разветвленные или циклические С₁-С₆алкоксигруппы (например, метоксигруппа, циклопропоксигруппа, изопропоксигруппа и т.п.). Примерами алкоксиалкильной группы являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные С₁-С₆алкоксигруппой (например, метоксиметильная группа, этоксиметильная группа и т.п.). Примерами гидроксиалкильной группы являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные гидроксильной группой (например, гидроксиметильная группа, 1-гидроксиэтильная группа и т.п.). Примерами карбоксиалкильной группы являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные карбоксильной группой (например, карбоксиметильная группа, 1-карбоксиэтильная группа и т.п.). Примерами алкоксикарбонильной группы являются группы, состоящие из С₁-С₆алкоксигруппы и карбонильной группы (например, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и т.п.). Примерами алкоксикарбонилалкильной группы являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные С₁-С₆алкоксикарбонильной группой (например, метоксикарбонилэтильная группа, этоксикарбонилэтильная группа и т.п.). Примерами карбамоилалкильной группы являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные карбамоильной группой (например, карбамоилметильная группа, карбамоилэтильная группа и т.п.).

Примерами гетероарильной группы являются такие же гетероарильные группы, как указано в описании Q⁴ в общей формуле (1). Примерами гетероарилалкильной группы являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные гетероарильной группой (например, тиенилметильная группа, пиридилэтильная группа и т.п.). Примерами арильной группы являются арильные группы с 6-14 атомами углерода, такие как фенильная группа и нафтильная группа. Арильные группы могут содержать 1-3 заместителя, выбранных из С₁-С₆алкильных групп, С₁-С₆алканоильных групп, гидроксильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, атомов галогена, С₂-С₆алкенильных групп, С₂-С₆алкинильных групп, галогензамещенных С₁-С₆алкильных групп, С₁-С₆алкоксигрупп, карбоксигруппы, карбамоильной группы, С₁-С₆алкоксикарбонильных групп и т.п. Примерами аралкильной группы являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные С₆-С₁₄арильными группами (например, бензильная группа, фенетильная группа и т.п.). В связи с этим, в приведенном выше описании не налагается особого ограничения на положение замещения. Примерами ациламиногруппы, которая может быть замещенной, являются аминогруппы, замещенные С₁-С₆ацильной группой (например, формиламиногруппа, ацетиламиногруппа, и т.п.), и кроме этого, ацильные группы, имеющие от одного до нескольких заместителей, выбранных из атомов галогена, гидроксильной группы, С₁-С₆алкоксигрупп, аминогруппы, N-С₁-С₆алкиламиногрупп, N,N-диС₁-С₆алкиламиногрупп, карбоксильной группы, С₂-С₆алкоксикарбонильных групп и т.п. (например, 2-метоксиацетиламиногруппа, 3-аминопропиониламиногруппа и т.п.). Примерами ациламиноалкильной группы являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные С₁-С₆ациламиногруппой (например, формиламинометильная группа, ацетиламинометильная группа и т.п.). Примерами аминоалкильной группы являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные аминогруппой (например, аминометильная группа, 1-аминоэтильная группа и т.п.). Примерами N-алкиламиноалкильной группы являются амино-С₁-С₆алкильные группы, замещенные по атому азота С₁-С₆алкильной группой (например, N-метиламинометильная группа, N-метиламиноэтильная группа и т.п.). Примерами N,N-диалкиламиноалкильной группы являются амино-С₁-С₆алкильные группы, соответственно, замещенные по атому азота двумя С₁-С₆алкильными группами (например, N,N-диметиламинометильная группа, N-этил-N-метиламиноэтильная группа и т.п.). Примерами N-алкенилкарбамоильной группы являются карбамоильные группы, замещенные С₂-С₆алкенильной группой (например, аллилкарбамоильная группа и т.п.). Примерами N-алкенилкарбамоилалкильной группы являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные N-С₂-С₆алкенилкарбамоильной группой (например, аллилкарбамоилэтильная группа и т.п.). Примерами N-алкенил-N-алкилкарбамоильной группы являются N-С₂-С₆алкенилкарбамоильные группы, замещенные по атому азота линейной или разветвленной С₁-С₆алкильной группой (например, N-аллил-N-метилкарбамоильная группа и т.п.). Примерами N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильной группы являются N-С₂-С₆алкенилкарбамоилалкильные группы, замещенные по атому азота линейной или разветвленной С₁-С₆алкильной группой (например, N-аллил-N-метилкарбамоилметильная группа и т.п.). Примерами N-алкоксикарбамоильной группы являются карбамоильные группы, замещенные линейной или разветвленной С₁-С₆алкоксигруппой (например, метоксикарбамоильная группа и т.п.). Примерами N-алкоксикарбамоилалкильной группы являются линейные или разветвленные С₁-С₆алкильные группы, замещенные N-С₁-С₆алкоксикарбамоильной группой (например, метоксикарбамоилметильная группа и т.п.). Примерами N-алкил-N-алкоксикарбамоильной группы являются карбамоильные группы, замещенные линейной или разветвленной С₁-С₆алкоксигруппой и С₁-С₆алкильной группой (например, N-этил-N-метоксикарбамоильная группа и т.п.). Примерами N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильной группы являются линейные или разветвленные С₁-С₆алкильные группы, замещенные N-С₁-С₆алкил-N-С₁-С₆алкоксикарбамоильной группой (например, N-этил-N-метоксикарбамоилметильная группа и т.п.). Примерами карбазоильной группы, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, являются карбазоильная группа и, кроме того, карбазоильная группа, замещенная 1-3 линейными или разветвленными С₁-С₆алкильными группами (например, 1-метилкарбазоильная группа, 1,2-диметилкарбазоильная группа и т.п.). Примерами алкилсульфонильной группы являются линейные, разветвленные или циклические С₁-С₆алкилсульфонильные группы (например, метансульфонильная группа и т.п.). Примерами алкилсульфонилалкильной группы являются линейные или разветвленные С₁-С₆алкильные группы, замещенные С₁-С₆алкилсульфонильной группой (например, метансульфонилметильная группа и т.п.). Примерами алкоксииминогруппы являются С₁-С₆алкоксииминогруппы (например, метоксииминогруппа, этоксииминогруппа и т.п.). Примерами алкоксикарбонилалкиламиногруппы являются аминогруппы, замещенные С₁-С₆алкоксикарбонилалкильной группой (например, метоксикарбонилметиламиногруппа, этоксикарбонилпропиламиногруппа и т.п.). Примерами карбоксиалкиламиногруппы являются аминогруппы, замещенные карбокси-С₁-С₆алкильной группой (например, карбоксиметиламиногруппа, карбоксиэтиламиногруппа и т.п.). Примерами алкоксикарбониламиногруппы являются аминогруппы, замещенные С₁-С₆алкоксикарбонильной группой (например, метоксикарбониламиногруппа, трет-бутоксикарбониламиногруппа и т.п.). Примерами алкоксикарбониламиноалкильной группы являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные С₁-С₆алкоксикарбониламиногруппой (например, метоксикарбониламинометильная группа, трет-бутоксикарбониламиноэтильная группа и т.п.). N-Алкилкарбамоильная группа, которая может содержать заместитель в алкильной группе, обозначает карбамоильную группу, замещенную линейной, разветвленной или циклической С₁-С₆алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой, аминогруппой, N-С₁-С₆алкиламиногруппой, амидиногруппой, атомом галогена, карбоксильной группой, цианогруппой, карбамоильной группой, С₁-С₆алкоксигруппой, С₁-С₆алканоильной группой, С₁-С₆алканоиламиногруппой, С₁-С₆алкилсульфониламиногруппой или подобной группой, и ее примерами являются N-метилкарбамоильная группа, N-этилкарбамоильная группа, N-изопропилкарбамоильная группа, N-циклопропилкарбамоильная группа, N-(2-гидроксиэтил)карбамоильная группа, N-(2-фторэтил)карбамоильная группа, N-(2-цианоэтил)карбамоильная группа, N-(2-метоксиэтил)карбамоильная группа, N-карбоксиметилкарбамоильная группа, N-(2-аминоэтил)карбамоильная группа, N-(2-амидиноэтил)карбамоильная группа и т.п. Примеры N,N-диалкилкарбамоильной группы, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), обозначают карбамоильную группу, замещенную двумя линейными, разветвленными или циклическими С₁-С₆алкильными группами, которые могут быть замещены гидроксильной группой, аминогруппой, N-С₁-С₆алкиламиногруппой, амидиногруппой, атомом галогена, карбоксильной группой, цианогруппой, карбамоильной группой, С₁-С₆алкоксигруппой, С₁-С₆алканоильной группой, С₁-С₆алканоиламиногруппой, С₁-С₆алкилсульфониламиногруппой или подобной группой, являются N,N-диметилкарбамоильная группа, N,N-диэтилкарбамоильная группа, N-этил-N-метилкарбамоильная группа, N-изопропил-N-метилкарбамоильная группа, N-(2-гидроксиэтил)-N-метилкарбамоильная группа, N,N-бис(2-гидроксиэтил)карбамоильная группа, N,N-бис(2-фторэтил)карбамоильная группа, N-(2-цианоэтил)-N-метилкарбамоильная группа, N-(2-метоксиэтил)-N-метилкарбамоильная группа, N-карбоксиэтил-N-метилкарбамоильная группа, N,N-бис(2-аминоэтил)карбамоильная группа и т.п. Примерами N-алкилкарбамоилалкильной группы, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), являются линейные или разветвленные С₁-С₆алкильные группы, замещенные N-алкилкарбамоильной группой, которая может иметь заместитель в С₁-С₆алкильной группе (например, N-метилкарбамоилметильная группа, N-(2-гидроксиэтил)карбамоилметильная группа и т.п.). Примерами N,N-диалкилкарбамоилалкильной группой, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), являются линейные или разветвленные С₁-С₆алкильные группы, замещенные N,N-диалкилкарбамоильной группой, которая может иметь заместитель в С₁-С₆алкильной группе (например, N,N-диметилкарбамоилметильная группа, N-(2-гидроксиэтил)-N-метилкарбамоилметильная группа и т.п.). 3-6-Членная гетероциклическая карбонильная группа, которая может быть замещенной, представляет собой группу, состоящую из насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца и карбонильной группы. Гетероциклическое кольцо обозначает 3-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать 1-3 гетероатома (атом азота, атом кислорода, атом серы и т.п.). Гетероциклическое кольцо может иметь заместитель, такой как гидроксигруппа, атом галогена, аминогруппа, С₁-С₆алкильная группа или подобная группа. В качестве конкретных примеров такой группы можно назвать азиридинилкарбонильную группа, азетидинилкарбонильную группу, 3-гидроксиазетидинилкарбонильную группу, 3-метоксиазетидинилкарбонильную группу, пирролидинилкарбонильную группу, 3-гидроксипирролидинилкарбонильную группу, 3-фторпирролидинилкарбонильную группу, пиперидинилкарбонильную группу, пиперазинилкарбонильную группу, морфолинилкарбонильную группу, тетрагидропиранилкарбонильную группу, пиридилкарбонильную группу, фуроильную группу и тиенокарбонильную группу. Примерами 3-6-членной гетероциклической карбонилалкильной группы, которая может быть замещенной, являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные 3-6-членной гетероциклической карбонильной группой, которая может быть замещенной (например, азетидинилкарбонилметильная группа, пирролидинилкарбонилметильная группа и т.п.). Примерами 3-6-членной гетероциклической карбонилоксиалкильной группы, которая может быть замещенной, являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные 3-6-членной гетероциклической карбонилоксигруппой, которая состоит из 3-6-членной гетероциклической карбонильной группы и атома кислорода (например, пиперидинилкарбонилоксиэтильная группа, морфолинилкарбонилоксиметильная группа и т.п.).

Примерами карбамоилоксиалкильной группы являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные карбамоилоксигруппой, состоящей из карбамоильной группы и атома кислорода (например, карбамоилоксиметильная группа, карбамоилоксиэтильная группа и т.п.). Примерами N-алкилкарбамоилоксиалкильной группы являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные N-алкилкарбамоилоксигруппой, состоящей из N-алкилкарбамоильной группы, которая может иметь заместитель в С₁-С₆алкильной группе, и атома кислорода (например, N-метилкарбамоилоксиметильная группа, N-метилкарбамоилоксиэтильная группа и т.п.). Примерами N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильной группы являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные N,N-диалкилкарбамоилоксигруппой, состоящей из N,N-диалкилкарбамоильной группы, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), и атома кислорода (например, N,N-диметилкарбамоилоксиметильная группа, N-этил-N-метилкарбамоилоксиэтильная группа и т.п.). Примерами алкилсульфониламиногруппы являются аминогруппы, замещенные алкилсульфонильной группой, содержащей С₁-С₆алкильную группу (например, метилсульфониламиногруппа, изопропилсульфониламиногруппа и т.п.).

Примерами арилсульфониламиногруппы являются аминогруппы, замещенные арилсульфонильной группой, содержащей арильную группу (например, фенилсульфониламиногруппа, нафтилсульфониламиногруппа и т.п.).

Примерами алкилсульфониламиноалкильной группы являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные С₁-С₆алкилсульфониламиногруппой (например, метилсульфониламинометильная группа, метилсульфониламиноэтильная группа и т.п.).

Примерами арилсульфониламиноалкильной группы являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные арилсульфониламиногруппой (например, фенилсульфониламинометильная группа, нафтилсульфониламинометильная группа и т.п.).

Примерами алкилсульфониламинокарбонильной группы являются группы, состоящие из С₁-С₆алкилсульфониламиногруппы и карбонильной группы (например, метилсульфониламинокарбонильная группа, изопропилсульфониламинокарбонильная группа и т.п.). Примерами арилсульфониламинокарбонильной группы являются группы, состоящие из арилсульфониламиногруппы и карбонильной группы (например, фенилсульфониламинокарбонильная группа, нафтилсульфониламинокарбонильная группа и т.п.).

Примерами алкилсульфониламинокарбонилалкильной группы являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные С₁-С₆алкилсульфониламинокарбонильной группой (например, метилсульфониламинокарбонилметильная группа, изопропилсульфониламинокарбонилметильная группа и т.п.).

Примеры арилсульфониламинокарбонилалкильной группы включают С₁-С₆алкильные группы, замещенные арилсульфониламинокарбонильной группой (например, фенилсульфониламинокарбонилметильная группа, нафтилсульфониламинокарбонилметильная группа и т.п.). Ацилоксигруппа обозначает группу, состоящую из ацильной группы и атома кислорода (например, формилоксигруппу, ацетилоксигруппу и т.п.). Примерами ацилоксиалкильной группы являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные ацилоксигруппой (например, формилоксиметильная группа, ацетилоксиметильная группа и т.п.). Примерами аралкилоксигруппы являются С₁-С₆алкоксигруппы, замещенные арильной группой (например, бензилоксигруппа, нафтилметоксигруппа и т.п.). Примерами карбоксиалкилоксигруппы являются алкоксигруппы, замещенные карбоксильной группой (например, карбоксиметоксигруппа, карбоксиэтоксигруппа и т.п.).

Примерами арилсульфонильной группы являются С₆-С₁₄арилсульфонильные группы (например, фенилсульфонильная группа, нафтилсульфонильная группа и т.п.). Примерами алкоксикарбонилалкилсульфонильной группы являются группы, состоящие из С₁-С₆алкоксикарбонилалкильной группы и сульфонильной группы (например, метоксикарбонилэтилсульфонильная группа, этоксикарбонилэтилсульфонильная группа и т.п.). Примерами карбоксиалкилсульфонильной группы являются группы, состоящие из карбоксиалкильной группы и сульфонильной группы (например, карбоксиметилсульфонильная группа, карбоксиэтилсульфонильная группа и т.п.). Примерами алкоксикарбонилацильной группы являются группы, состоящие из алкоксикарбонилалкильной группы и карбонильной группы (например, метоксикарбонилметилкарбонильная группа, этоксикарбонилметилкарбонильная группа и т.п.). Примерами алкоксиалкилоксикарбонильной группы являются алкоксикарбонильные группы, замещенные С₁-С₆алкоксигруппой (например, метоксиметоксикарбонильная группа, метоксиэтоксикарбонильная группа и т.п.). Примерами гидроксиацильной группы являются ацильные группы (включая С₁-С₆алканоил и ароил), замещенные гидроксильной группой (например, гликолоильная группа, лактоильная группа, бензилоильная группа и т.п.). Примерами алкоксиацильной группы являются ацильные группы, замещенные С₁-С₆алкоксигруппой (например, метоксиацетильная группа, этоксиацетильная группа и т.п.). Примерами галогенацильной группы являются группы, состоящие из галогеналкильной группы и карбонильной группы (например, хлорметилкарбонильная группа, трифторметилкарбонильная группа и т.п.). Примерами карбоксиацильной группы являются ацильные группы, замещенные карбоксильной группой (например, карбоксиацетильная группа, 2-карбоксипропионильная группа и т.п.). Примерами аминоацильной являются ацильные группы (включая С₁-С₆алканоил и ароил), замещенные аминогруппой (например, аминометилкарбонильная группа, 1-аминоэтилкарбонильная группа и т.п.). Примерами ацилоксиацильной группы являются группы, состоящие из ацилоксиалкильной группы и карбонильной группы (например, формилоксиметилкарбонильная группа, ацетилоксиметилкарбонильная группа и т.п.). Примерами ацилоксиалкилсульфонильной группы являются группы, состоящие из ацилоксиалкильной и сульфонильной группы (например, формилоксиметилсульфонильная группа, ацетилоксиметилсульфонильная группа и т.п.). Примерами гидроксиалкилсульфонильной группы являются группы, состоящие из С₁-С₆гидроксиалкильной группы и сульфонильной группы (например, гидроксиметилсульфонильная группа, 1-гидроксиэтилсульфонильная группа и т.п.). Примерами алкоксиалкилсульфонильной группы являются группы, состоящие из С₁-С₆алкоксиалкильной группы и сульфонильной группы (например, метоксиметилсульфонильная группа, этоксиметилсульфонильная группа и т.п.). Примерами 3-6-членной гетероциклической сульфонильной группы, которая может быть замещенной, являются группы, состоящие из 3-6-членной гетероциклической группы, которая может быть замещенной, и сульфонильной группы (например, азиридинилсульфонильная группа, азетидинилсульфонильная группа, пирролидинилсульфонильная группа, пиперидилсульфонильная группа, пиперазинилсульфонильная группа, морфолинилсульфонильная группа, тетрагидропиранилсульфонильная группа и т.п.). Примерами N-алкиламиноацильной группы являются аминоацильные группы, замещенные по атому азота С₁-С₆алкильной группой (например, N-метиламиноацетильная группа, N-этиламиноацетильная группа и т.п.). Примерами N,N-диалкиламиноацильной группы являются аминоацильные группы, замещенные по атому азота двумя С₁-С₆алкильными группами (например, N,N-диметиламиноацетильная группа, N-этил-N-метиламиноацетильная группа и т.п.). Примерами N,N-диалкилкарбамоилацильной группы, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), являются ацильные группы, замещенные N,N-диалкилкарбамоильной группой, которая может иметь заместитель в С₁-С₆алкильной(ых) группе(ах) (например, N,N-диметилкарбамоилацетильная группа, N,N-диэтилкарбамоилацетильная группа, N-этил-N-метилкарбамоилацетильная группа и т.п.). Примерами N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильной группы, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), являются группы, состоящие из N,N-диалкилкарбамоильной группой, которая может иметь заместитель в С₁-С₆алкильной(ых) группе(ах), и сульфонильной группы (например, N,N-диметилкарбамоилметилсульфонильная группа, N-(2-гидроксиэтил)-N-метилкарбамоилметилсульфонильная группа и т.п.). Примерами алкилсульфонилацильной группы являются ацильные группы, замещенные алкилсульфонильной группой, содержащей С₁-С₆алкильную группу (например, метилсульфонилацетильная группа, изопропилсульфонилацетильная группа и т.п.).

Аминокарботиоильная группа представляет собой группу, представленную -C(=S)-NH₂, и N-алкиламинокарботиоильная группа обозначает аминотиокарбонильную группу, замещенную одной из вышеописанных алкильных групп, и ее примерами являются (метиламино)карботиоильная группа, (этиламино)карботиоильная группа и т.п. N,N-Диалкиламинокарботиоильная группа обозначает аминотиокарбонильную группу, замещенную двумя из вышеописанных алкильных групп, и ее примерами являются (диметиламино)карботиоильная группа, (диэтиламино)карботиоильная группа и (этилметиламино)карботиоильная группа. Алкоксиалкил(тиокарбонильная) группа обозначает группу, состоящую из описанных выше алкоксиалкильной группы и тиокарбонильной группы, и ее примерами являются 2-этоксиэтантиоильная группа и подобные группы.

Алкиленовая группа обозначает линейную или разветвленную алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, и ее примерами являются метиленовая группа, этиленовая группа, пропиленовая группа и т.п. Алкениленовая группа представляет собой алкениленовую группу с 2-5 атомами углерода и двойной связью, и ее примерами являются виниленовая группа, пропениленовая группа, и т.п. Примерами алкилендиоксигруппы являются группы с 1-5 атомами углерода, такие как метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа и пропилендиоксигруппа. Карбонилдиоксигруппа представляет собой группу, представленную -О-С(=О)-О-. В связи с этим, в приведенном выше описании особого ограничения на положение замещения не налагается.

Среди указанных заместителей, представленных R³ и R⁴, предпочтительными являются атом водорода, гидроксильная группа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, атом галогена, галогеналкильная группа, аминогруппа, гидроксииминогруппа, алкоксииминогруппа, аминоалкильная группа, N-алкиламиноалкильная группа, N,N-диалкиламиноалкильная группа, ацильная группа, ацилалкильная группа, ациламиногруппа, которая может быть замещенной, ациламиноалкильная группа, алкоксигруппа, алкоксиалкильная группа, гидроксиалкильная группа, карбоксильная группа, карбоксиалкильная группа, алкоксикарбонильная группа, алкоксикарбонилалкильная группа, алкоксикарбониламиногруппа, алкоксикарбониламиноалкильная группа, карбамоильная группа, N-алкилкарбамоильная группа, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильная группа, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N-алкенилкарбамоильная группа, N-алкенилкарбамоилалкильная группа, N-алкенил-N-алкилкарбамоильная группа, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильная группа, N-алкоксикарбамоильная группа, N-алкил-N-алкоксикарбамоильная группа, N-алкоксикарбамоилалкильная группа, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильная группа, карбазоильная группа, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильная группа, алкилсульфонилалкильная группа, 3-6-членная гетероциклическая карбонильная группа, которая может быть замещенной, 3-6-членная гетероциклическая карбонилоксиалкильная группа, которая может быть замещенной, карбамоилалкильная группа, карбамоилоксиалкильная группа, N-алкилкарбамоилоксиалкильная группа, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильная группа, N-алкилкарбамоилалкильная группа, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкильная группа, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), алкилсульфониламиногруппа, алкилсульфониламиноалкильная группа, оксогруппа, ацилоксигруппа, ацилоксиалкильная группа, арилсульфонильная группа, алкоксикарбонилалкилсульфонильная группа, карбоксиалкилсульфонильная группа, алкоксикарбонилацильная группа, карбоксиацильная группа, алкоксиалкилоксикарбонильная группа, галогенацильная группа, N,N-диалкиламиноацильная группа, ацилоксиацильная группа, гидроксиацильная группа, алкоксиацильная группа, алкоксиалкилсульфонильная группа, N,N-диалкилкарбамоилацильная группа, N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильная группа, алкилсульфонилацильная группа, аминокарботиоильная группа, N-алкиламинокарботиоильная группа, N,N-диалкиламинокарботиоильная группа, алкоксиалкил(тиокарбонильная) группа и т.п. Также предпочтительными являются алкиленовая группа, алкениленовая группа, алкилендиоксигруппа, карбонилдиоксигруппа и подобные группы, образованные R³ и R⁴ друг с другом вместе.

Предпочтительно, когда R³ представляет собой атом водорода, а R⁴ представляет собой один из заместителей, указанных выше в качестве предпочтительных групп. В таком случае примерами более предпочтительных групп в качестве R⁴ являются атом водорода, гидроксильная группа, алкильная группа, атом галогена, гидроксииминогруппа, N-алкиламиноалкильная группа, N,N-диалкиламиноалкильная группа, ацильная группа, ациламиногруппа, которая может быть замещенной, ациламиноалкильная группа, алкоксигруппа, алкоксиалкильная группа, гидроксиалкильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, алкоксикарбонилалкильная группа, алкоксикарбониламиногруппа, карбамоильная группа, N-алкилкарбамоильная группа, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильная группа, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N-алкенилкарбамоильная группа, N-алкенилкарбамоилалкильная группа, N-алкенил-N-алкилкарбамоильная группа, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильная группа, N-алкоксикарбамоильная группа, N-алкил-N-алкоксикарбамоильная группа, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильная группа, карбазоильная группа, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильная группа, алкилсульфонилалкильная группа, 3-6-членная гетероциклическая карбонильная группа, которая может быть замещенной, 3-6-членная гетероциклическая карбонилоксиалкильная группа, которая может быть замещенной, карбамоилалкильная группа, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильная группа, N-алкилкарбамоилалкильная группа, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкильная группа, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), алкилсульфониламиногруппа, алкилсульфониламиноалкильная группа, ацилоксигруппа, арилсульфонильная группа, алкоксикарбонилалкилсульфонильная группа, карбоксиалкилсульфонильная группа, алкоксикарбонилацильная группа, карбоксиацильная группа, алкоксиалкилоксикарбонильная группа, галогенацильная группа, N,N-диалкиламиноацильная группа, ацилоксиацильная группа, гидроксиацильная группа, алкоксиацильная группа, алкоксиалкилсульфонильная группа, N,N-диалкилкарбамоилацильная группа, N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильная группа, алкилсульфонилацильная группа, аминокарботиоильная группа, N-алкиламинокарботиоильная группа, N,N-диалкиламинокарботиоильная группа, алкоксиалкил(тиокарбонильная) группа и т.п.

Из указанных групп в качестве примеров R⁴ особенно предпочтительными являются атом водорода, гидроксильная группа, алкильная группа, N,N-диалкиламиноалкильная группа, ациламиногруппа, которая может быть замещенной, ациламиноалкильная группа, алкоксигруппа, алкоксиалкильная группа, гидроксиалкильная группа, алкоксикарбонильная группа, алкоксикарбониламиногруппа, карбамоильная группа, N-алкилкарбамоильная группа, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильная группа, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N-алкенилкарбамоильная группа, N-алкенилкарбамоилалкильная группа, N-алкенил-N-алкилкарбамоильная группа, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильная группа, N-алкил-N-алкоксикарбамоильная группа, карбазоильная группа, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильная группа, алкилсульфонилалкильная группа, 3-6-членная гетероциклическая карбонильная группа, которая может быть замещенной, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильная группа, N-алкилкарбамоилалкильная группа, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоилалкильная группа, которая может иметь заместитель в алкильных группах, алкилсульфониламиногруппа, алкилсульфониламиноалкильная группа, ацилоксигруппа, ацильная группа, алкоксиалкилоксикарбонильная группа, галогенацильная группа, N,N-диалкиламиноацильная группа, гидроксиацильная группа, алкоксиацильная группа, аминокарботиоильная группа, N-алкиламинокарботиоильная группа, N,N-диалкиламинокарботиоильная группа, алкоксиалкил(тиокарбонильная) группа и т.п.

В качестве конкретных предпочтительных примеров R³ и R⁴ можно назвать атом водорода, гидроксильную группу, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, N,N-диметиламинометильную группу, N,N-диметиламиноэтильную группу, N,N-диэтиламинометильную группу, ацетиламиногруппу, метоксиацетиламиногруппу, ацетиламинометильную группу, ацетиламиноэтильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, метоксиметильную группу, метоксиэтильную группу, гидроксиметильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 1-гидрокси-1-метилэтильную группу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, N-аллилкарбамоильную группу, N-аллилкарбамоилметильную группу, N-аллил-N-метилкарбамоильную группу, N-аллил-N-метилкарбамоилметильную группу, N-метокси-N-метилкарбамоильную группу, N,N-диметилкарбазоильную группу, N,N,N'-триметилкарбазоильную группу, метансульфонильную группу, метансульфонилметильную группу, этансульфонилметильную группу, N-метилкарбамоильную группу, N-этилкарбамоильную группу, N-пропилкарбамоильную группу, N-изопропилкарбамоильную группу, N-трет-бутилкарбамоильную группу, N-циклопропилкарбамоильную группу, N-циклопропилметилкарбамоильную группу, N-(1-этоксикарбонилциклопропил)карбамоильную группу, N-(2-гидроксиэтил)карбамоильную группу, N-(2-фторэтил)карбамоильную группу, N-(2-метоксиэтил)карбамоильную группу, N-(2-карбоксиметил)карбамоильную группу, N-(2-аминоэтил)карбамоильную группу, N-(2-амидиноэтил)карбамоильную группу, N,N-диметилкарбамоильную группу, N,N-диэтилкарбамоильную группу, N-этил-N-метилкарбамоильную группу, N-изопропил-N-метилкарбамоильную группу, N-метил-N-пропилкарбамоильную группу, N-(2-гидроксиэтил)-N-метилкарбамоильную группу, N-(2-фторэтил)-N-метилкарбамоильную группу, N,N-бис(2-гидроксиэтил)карбамоильную группу, N,N-бис(2-фторэтил)карбамоильную группу, N-(2-метоксиэтил)-N-метилкарбамоильную группу, N-карбоксиметил-N-метилкарбамоильную группу, N,N-бис(2-аминоэтил)карбамоильную группу, азетидинокарбонильную группу, 3-метоксиазетидинокарбонильную группу, 3-гидроксиазетидинокарбонильную группу, пирролидинокарбонильную группу, 3-гидроксипирролидинокарбонильную группу, 3-фторпирролидинокарбонильную группу, 3,4-диметоксипирролидинокарбонильную группу, пиперидинокарбонильную группу, пиперазинокарбонильную группу, морфолинокарбонильную группу, (тетрагидропиран-4-ил)карбонильную группу, бензоильную группу, пиридилкарбонильную группу, N-метилкарбамоилметильную группу, N-метилкарбамоилэтильную группу, N-этилкарбамоилметильную группу, N-(2-фторэтил)карбамоилметильную группу, N-(2-метоксиэтил)карбамоилметильную группу, N,N-диметилкарбамоилметильную группу, N,N-диметилкарбамоилэтильную группу, N-(2-фторэтил)-N-метилкарбамоилметильную группу, N-(2-метоксиэтил)-N-метилкарбамоилметильную группу, N,N-диметилкарбамоилоксиметильную группу, 2-(N-этил)-N-метилкарбамоилокси)этильную группу, метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, метилсульфониламинометильную группу, метилсульфониламиноэтильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, изобутирильную группу, 2-метоксиэтоксикарбонильную группу, трифторацетильную группу, N,N-диметиламиноацетильную группу, N-этил-N-метиламиноацетильную группу, гидроксиацетильную группу, 1,1-диметил-2-гидроксиэтилкарбонильную группу, метоксиацетильную группу, 1,1-диметил-2-метоксиэтилкарбонильную группу, аминокарботиоильную группу, (диметиламино)карботиоильную группу, 2-метоксиэтентиоильную группу и т.п.

Как описано выше, предпочтительно, чтобы R³ представлял атом водорода, а R⁴ представлял один из указанных конкретных заместителей, предпочтительно, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), особенно предпочтительно, N,N-диметилкарбамоильную группу. Однако R³ и R⁴ вовсе не ограничиваются указанными конкретными заместителями.

<Для группы Т⁰>

Группа Т⁰ представляет карбонильную группу или тиокарбонильную группу, причем предпочтительна карбонильная группа.

<Для группы Т¹>

Группа Т¹ представляет карбонильную группу, сульфонильную группу, группу -С(=О)-С(=О)-N(R')-, группу -C(=S)-С(=О)-N(R')-, группу -С(=О)-С(=S)-N(R')-, группу -C(=S)-С(=S)-N(R')-, в которых R' обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -C(=O)-A¹-N(R")-, в которой А¹ обозначает алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, которая может быть замещенной, и R" обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -С(=О)-NH-, группу -С(=S)-NH-, группу -С(=О)-NH-NH-, группу -С(=О)-A²-C(=O)-, в которой А² обозначает простую связь или алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, группу -С(=О)-A³-C(=O)-NH-, в которой А³ обозначает алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, группу -C(=O)-C(=NOR^a)-N(R^b)-, группу -C(=S)-C(=NOR^a)-N(R^b)-, где R^a обозначает атом водорода, алкильную группу или алканоильную группу, и R^b обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -C(=O)-N=N-, группу -C(=S)-N=N-, группу -C(=NOR^c)-C(=O)-N(R^d)-, где R^c обозначает атом водорода, алкильную группу, алканоильную группу, арильную или аралкильную группу, и R^d обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -C(=N-N(R^e)(R^f))-C(=O)-N(R^g)-, в которой R^e и R^f, независимо друг от друга, обозначают атом водорода, алкильную группу, алканоильную или алкил(тиокарбонильную) группу, и R^g обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, или тиокарбонильную группу.

В вышеописанной группе алкиленовая группа с 1-5 атомами углерода в А¹, А² и А³ обозначает линейную, разветвленную или циклическую алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, и ее примерами являются метиленовая, этиленовая, пропиленовая, циклопропиленовая, 1,3-циклопентиленовая группы и т.п. Алкильная группа в R', R", R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f и R^g обозначает линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу с 1-6 атомами углерода, и ее примерами являются метильная, этильная группы и подобные группы. Алкоксигруппа обозначает линейную, разветвленную или циклическую алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, и ее примерами являются метокси-, этоксигруппа и подобные группы.

В R^a, R^c, R^e и R^f алканоильная группа обозначает группу, состоящую из линейной, разветвленной или циклической алкильной группы с 1-6 атомами углерода и карбонильной группы, и ее примерами являются ацетильная, пропионильная группы и подобные группы.

В R^c арильная группа обозначает группу с 6-14 атомами углерода, и ее примерами являются фенильная группа, нафтильные группы и подобные группы. Аралкильная группа обозначает такую группу, в которой линейная, разветвленная или циклическая алкильная группа с 1-6 атомами углерода соединена с арильной группой с 6-14 атомами углерода, и ее примерами являются бензильная, фенетильная группы.

В качестве Т¹ предпочтительна карбонильная группа, группа -С(=О)-С(=О)-N(R')-, группа -С(=S)-С(=О)-N(R')-,

группа -С(=О)-С(=S)-N(R')-, группа -С(=S)-С(=S)-N(R')- и

группа -С(=О)-СН₂-N(R")-,

причем предпочтительными являются карбонильная группа,

группа -С(=О)-С(=О)-N(R')-, группа -С(=S)-С(=О)-N(R')-,

группа -С(=О)-С(=S)-N(R')- и группа -С(=S)-С(=S)-N(R')-.

<Для группы R¹ и группы R²>

R¹ и R² представляют, независимо один от другого, атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, предпочтительно, атом водорода или алкильную группу, более предпочтительно, атом водорода.

В R¹ и R² алкильная группа обозначает линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу с 1-6 атомами углерода, и ее примерами являются метильная, этильная группы и подобные группы. Алкоксигруппа обозначает линейную, разветвленную или циклическую алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, и ее примерами являются метокси-, этоксигруппа и подобные группы. R¹ и R², предпочтительно, представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную группу, более предпочтительно, оба заместителя представляют собой атомы водорода.Когда Т¹ представляет карбонильную или сульфонильную группу, и Q⁵ в группе Q³ представляют алкиленовую группу с 1-8 атомами углерода или алкениленовую группу с 2-8 атомами углерода, Q⁴ представляют, предпочтительно, группу (b), (f), (g), (h), (i), (j), (k) и (l) из числа описанных выше 12 групп, при условии, что N в группе (f) показывает, что 2 атома углерода ядра, замещенного R¹⁹, замещены атомом азота.

Когда Т¹ представляет карбонильную или сульфонильную группу, и Q⁵ в группе Q³ представляют алкиленовую группу с 1-8 атомами углерода или алкениленовую группу с 2-8 атомами углерода, заместитель в группе Q⁵ представляет, предпочтительно, N-алкилкарбамоильную или N,N-диалкилкарбамоильную группу.

Когда Т¹ представляет группу -С(=О)-С(=О)-N(R')-, группу -С(=S)-С(=О)-N(R')-, группу -С(=О)-С(=S)-N(R')- или группу -С(=S)-С(=S)-N(R')-, и Q⁵ в группе Q³ представляет алкиленовую группу с 1-8 атомами углерода или алкениленовую группу с 2-8 атомами углерода, Q⁴ представляет, предпочтительно, группу (i), (j) или (k) из числа описанных выше 12 групп.

Когда Т¹ представляет группу -С(=О)-С(=О)-N(R')-, группу -С(=S)-С(=О)-N(R')-, группу -С(=О)-С(=S)-N(R')- или группу -С(=S)-С(=S)-N(R')-, и Q⁵ в группе Q³ представляет алкиленовую группу с 1-8 атомами углерода или алкениленовую группу с 2-8 атомами углерода, заместитель в группе Q⁵ представляет, предпочтительно, N-алкилкарбамоильную или N,N-диалкилкарбамоильную группу.

Отличительным признаком соединений настоящего изобретения, представленных общей формулой (1), их солей и их сольватов или их N-оксидов, является комбинация группы Т¹ и группы Q³. Комбинации подразделяются приблизительно на 2 следующих случая (I) и (II):

(I) случай, когда Т¹ представляет карбонильную, сульфонильную или тиокарбонильную группу, и Q³ представляет группу

где Q⁵ обозначает группу -(СН₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n-, в которой m и n, независимо один от другого, равны 0 или целому числу 1-3, и А обозначает атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-; и

(II) случай, когда Т¹ представляет группу -С(=О)-С(=О)-N(R')-, группу -С(=S)-С(=О)-N(R')-, группу -С(=О)-С(=S)-N(R')- или группу -С(=S)-С(=S)-N(R')-, в которых R' обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -C(=O)-A¹-N(R")-, в которой А¹ обозначает алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, которая может быть замещенной, и R" обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -С(=О)-NH-, группу -С(=S)-NH-, группу -С(=О)-NH-NH-, группу -С(=О)-A²-C(=O)-, в которой А² обозначает простую связь или алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, группу -С(=О)-A³-C(=O)-NH-, в которой А³ обозначает алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, группу -C(=O)-C(=NOR^a)-N(R^b)-, группу -C(=S)-C(=NOR^a)-N(R^b)-, где R^a обозначает атом водорода, алкильную группу или алканоильную группу, и R^b обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -C(=O)-N=N-, группу -C(=S)-N=N-, группу -C(=NOR^c)-C(=O)-N(R^d)-, где R^c обозначает атом водорода, алкильную группу, алканоильную группу, арильную или аралкильную группу, и R^d обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -C(=N-N(R^e)(R^f)-C(=O)-N(R^g)-, в которой R^e и R^f, независимо друг от друга, представляют атом водорода, алкильную группу, алканоильную группу, алкил(тиокарбонильную) группу, и R^g обозначает атом водорода, гидроксигруппу, алкильную группу или алкоксигруппу, или тиокарбонильную группу, и Q³ представляет собой группу

где Q⁵ обозначает алкиленовую группу с 1-8 атомами углерода, алкениленовую группу с 2-8 атомами углерода или группу -(СН₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n-, в которой m и n, независимо друг от друга, равны 0 или целому числу 1-3, и А обозначает атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-.

В случаях (I) и (II) описанные далее примеры (i) и (ii) приводятся как предпочтительные примеры, соответственно.

(i) Пример, где группа R¹ и группа R², независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или алкильную группу, группа Q¹ представляет собой насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, группа Q² представляет собой простую связь, группа Q⁵ в группе Q³ представляет собой группу -(СН₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n-, в которой m и n, независимо друг от друга, равны 0 или 1, и А имеет значения, указанные выше, группу Q⁴ выбирают из 9 групп (а)-(h) и (l) из числа описанных выше 12 групп, группа Т⁰ представляет собой карбонильную группу или тиокарбонильную группу, и группа Т¹ представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу; и

(ii) пример, когда в общей формуле (1) группы R¹ и R², независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или алкильную группу, группа Q¹ представляет собой насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, группа Q² представляет собой простую связь, группа Q⁵ в группе Q³ представляет собой алкиленовую группу с 3-6 атомами углерода или группу -(СН₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n-, в которой m и n, независимо друг от друга, равны 0 или 1, и А имеет значения, указанные выше, группу Q⁴ выбирают из 3 групп (i), (j) и (k) из числа описанных выше 12 групп, группа Т⁰ представляет собой карбонильную группу или тиокарбонильную группу, и группа Т¹ представляет собой группу -С(=О)-С(=О)-N(R')-, группу -С(=S)-С(=О)-N(R')-, группу -С(=О)-С(=S)-N(R')- или группу -С(=S)-С(=S)-N(R')-.

В соединениях настоящего изобретения, представленных общей формулой (1), могут существовать стереоизомеры или оптические изомеры при асимметричном атоме углерода. Однако все такие стереоизомеры, оптические изомеры и смеси входят в настоящее изобретение.

Не налагается особого ограничения на соли соединений настоящего изобретения, представленных общей формулой (1), до тех пор, пока они являются фармацевтически приемлемыми солями. Однако их конкретные примеры включают соли минеральных кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, фосфаты, нитраты и сульфаты; бензоаты, органические сульфонаты, такие как метансульфонаты, 2-гидроксиэтансульфонаты и п-толуолсульфонаты; и органические карбоксилаты, такие как ацетаты, пропаноаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, глутараты, адипаты, тартраты, малеаты, малаты и манделаты. В случае, когда соединения, представленные общей формулой (1), содержат кислотную группу, такие соли могут представлять собой соли с ионами щелочных металлов или ионами щелочноземельных металлов. Не налагается особого ограничения на их сольваты до тех пор, пока они являются фармацевтически приемлемыми сольватами. Однако в качестве их конкретных примеров можно назвать гидраты и сольваты этанола. Когда в общей формуле (1) присутствует атом азота, такое соединение можно превратить в его N-оксид.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения, описанные в примерах, приведенных нимже, и их соли, а также соединения, перечисленные далее, и их соли.

1) 3-хлор-N-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)[1,6]нафтиридин-7-карбоксамид;

2) 7-хлор-N-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-4-фторциннолин-3-карбоксамид;

3) 7-хлор-N-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-4а,8а-дигидро-4Н-1,2,4-бензоксадиазин-3-карбоксамид;

4) N-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоксамид;

5) 7-хлор-N-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,3,4-бензотриазепин-2-карбоксамид;

6) 6-хлор-N-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-4-оксо-3,4-дигидро-2(1Н)-циннолинкарбоксамид;

7) 6-хлор-N-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоксамид;

8) N-{(1R,2S,5S)-2-{[3-(3-хлорфенил)-2-пропионил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

9) N-{(1R,2S,5S)-2-[(4-хлорбензоил)амино]-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

10) N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-d]азепин-2-карбоксамид;

11) 5-хлор-N-[(1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-({[5-(3-пирролидинилокси)тиазол-2-ил]карбонил}амино)циклогексил]индол-2-карбоксамид;

12) N¹-(4-хлорфенил)-N²-((1S,2R)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

13) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

14) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R)-2-{[(5-метил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

15) N¹-(4-хлорфенил)-N²-((1S,2R)-2-{[(5-метил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

16) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1R,2R)-2-{[(5-метил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклопентил)этандиамид;

17) N¹-(4-хлорфенил)-N²-((1R,2R)-2-{[(5-метил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклопентил)этандиамид;

18) N¹-(4-хлорфенил)-N²-((1R,2R)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогептил)этандиамид;

19) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1R,2R)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогептил)этандиамид;

20) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1R,2R)-2-{[(5-метил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклогептил)этандиамид;

21) N¹-(4-хлорфенил)-N²-((1R,2R)-2-{[(5-метил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклогептил)этандиамид;

22) N¹-(5-хлор-6-метилпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

23) N¹-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

24) N¹-(5-хлор-4-метилпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

25) N¹-(4-хлор-3-гидроксифенил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

26) N¹-(4-хлор-2-гидроксифенил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

27) N¹-[4-хлор-2-(фторметил)фенил]-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

28) N¹-[4-хлор-2-(метоксиметил)фенил]-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

29) N-{(1R,2S,5S)-2-({[1-(4-хлоранилино)циклопропил]карбонил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

30) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1R,2R,4R)-4-(гидроксиметил)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклопентил)этандиамид;

31) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1R,2R,4S)-4-(гидроксиметил)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклопентил)этандиамид;

32) N¹-((3R,4S)-1-ацетил-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-4-ил)-N²-(5-хлорпиридин-2-ил)этандиамид;

33) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((3R,4S)-1-(метилсульфонил)-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-4-ил)этандиамид;

34) N¹-{(1S,2R,4S)-2-{[(3-хлорбензотиофен-2-ил)карбонил]амино}-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил)-N²-(5-хлорпиридин-2-ил)этандиамид;

35) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карботиоил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

36) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карботиоил]амино}циклогексил)этандиамид;

37) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((3R,4S)-1-(2-метоксиэтантиоил)-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-4-ил)этандиамид;

38) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((3R,4S)-1-(2-метоксиацетил)-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карботиоил]амино}пиперидин-4-ил)этандиамид;

39) N-[(3R,4S)-4-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

40) N-[(3R,4S)-4-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-тиоксоацетил}амино)-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

41) N¹-(4-хлорфенил)-N²-((3R,4S)-1-(2-метоксиэтантиоил)-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-4-ил)этандиамид;

42) N¹-(4-хлорфенил)-N²-((3R,4S)-1-(2-метоксиацетил)-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карботиоил]амино}пиперидин-4-ил)этандиамид;

43) N-[(3R,4S)-4-({2-[(4-хлоранилино)-2-оксоэтантиоил]амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

44) N-[(3R,4S)-4-({2-[(4-хлорфенил)амино]-2-тиоксоацетил}амино)-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

45) N¹-((1S,2R,4S)-4-(1-азетидинилкарбонил)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-N²-(5-хлорпиридин-2-ил)этандиамид;

46) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}-4-(1-пирролидинилкарбонил)циклогексил]этандиамид;

47) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}-4-(1-пиперидинилкарбонил)циклогексил]этандиамид;

48) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}-4-(4-морфолинилкарбонил)циклогексил]этандиамид;

49) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-[(1S,2R,4S)-4-[(метиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил]этандиамид;

50) N¹-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(6-хлорпиридазин-3-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

51) N¹-(4-бромфенил)-N²-((3R,4S)-1-(2-метоксиацетил)-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-4-ил)этандиамид;

52) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((3R,4S)-1-(2-метоксиацетил)-3-{[4-(пиридин-4-ил)бензоил]амино}пиперидин-4-ил)этандиамид;

53) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((3R,4S)-1-(2-метоксиацетил)-3-({[2-(пиридин-4-ил)пиримидин-5-ил]карбонил}амино)пиперидин-4-ил)этандиамид;

54) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-({[2-(пиридин-4-ил)пиримидин-5-ил]карбонил}амино)циклогексил)этандиамид;

55) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-хлоранилино)-2-оксоэтан(метокси)имидоил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

56) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-хлоранилино)-2-(метоксиимино)ацетил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

57) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(4,4,5-триметил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

58) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(4,4-этилен-5-метил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

59) N-{(1R,2S,5S)-2-{[(Е)-2-(4-хлорфенил)этенил]сульфонил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

60) N-{(1R,2S,5S)-2-{[(4-хлорбензил)сульфонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

61) N-{(1R,2S,5S)-2-[(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}ацетил)амино]-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

62) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

63) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиразин-2-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

64) N-[(1R,2S,5S)-5-[(диметиламино)карбонил]-2-({2-[(5-фтор-2-тиенил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)циклогексил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

65) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(3-амино-4-хлоранилино)-2-оксоэтантиоил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

66) N¹-(4-хлортиазол-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

67) N¹-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-N²-(3-фторфенил)этандиамид;

68) N¹-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-N²-фенилэтандиамид;

69) N¹-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-N²-(пиридин-2-ил)этандиамид;

70) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5,6,6-триметил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

71) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(4,4,5,6,6-пентаметил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

72) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(2-метил-2,3-дигидротиазоло[5,4-d]изоксазол-5-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

73) N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(2-метил-2,3-дигидротиазоло[4,5-d]изоксазол-5-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

74) N¹-(5-хлор-2-фурил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

75) N¹-(5-хлороксазол-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

76) N¹-(5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

77) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-хлоранилино)-1-этоксиимино-2-оксоэтил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

78) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-хлоранилино)-1-феноксиимино-2-оксоэтил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

79) N-{(1R,2S,5S)-2-{[1-бензилоксиимино-2-(4-хлоранилино)-2-оксоэтил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

80) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-хлоранилино)-1-гидразоно-2-оксоэтил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

81) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-хлоранилино)-1-(2-метилгидразоно)-2-оксоэтил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

82) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-(5-хлорпиридин-2-ил)амино}-1-(2,2-диметилгидразоно)-2-оксоэтил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

83) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-хлоранилино)-1-метилимино-2-оксоэтил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

84) N-{(1R,2S,5S)-2-{[1-(2-ацетилгидразоно)-2-(4-хлоранилино)-2-оксоэтил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид;

85) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-хлоранилино)-1-[(2-этантиоилгидразоно)-2-оксоэтил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид; и

86) N-{(1R,2S,5S)-2-{[(Е)-3-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-пропеноил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид.

Далее будут описаны способы получения производных диамина (1) по настоящему изобретению.

[Способ получения 1]

Соединение, представленное общей формулой (1), его соль, его сольват или его N-оксид можно получить согласно, например, следующему способу:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹ и R² имеют такие же значения, как указано выше, и Т¹ представляет карбонильную группу.

Смешанный ангидрид, галогенангидрид, активированный сложный эфир или подобное соединение, образованное от карбоновой кислоты (3), может взаимодействовать с диамином (2) с образованием соединения (4). Полученное соединение (4) может взаимодействовать с карбоновой кислотой (5) в тех же условиях с образованием соединения (1) по настоящему изобретению. На указанных выше реакционных стадиях можно использовать реагенты и условия, которые обычно используют при пептидном синтезе. Смешанный ангидрид можно получить, например, взаимодействием хлорформиата, такого как этилхлорформиат или изобутилхлорформиат, с карбоновой кислотой (3) в присутствии основания. Галогенангидрид можно получить обработкой карбоновой кислоты (3) галогенангидридом, таким как тионилхлорид или оксалилхлорид. Активированный сложный эфир включает разные виды сложных эфиров. Такой сложный эфир можно получить, например, взаимодействием фенола, такого как п-нитрофенол, N-гидроксибензотриазол, или N-гидроксисукцинимида с карбоновой кислотой (3) с использованием конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Активированный сложный эфир также можно получить взаимодействием карбоновой кислоты (3) с пентафторфенилтрифторацетатом или подобным соединением, взаимодействием карбоновой кислоты (3) с гексафторфосфитом 1-бензотриазолилокситрипирролидинофосфония, взаимодействием карбоновой кислоты (3) с диэтилцианофосфонатом (способ Шиоири), взаимодействием карбоновой кислоты (3) с трифенилфосфином и 2,2'-дипиридилдисульфидом (способ Мукайяма) или подобным способом. Полученный таким образом смешанный ангидрид, галогенангидрид или активированный эфир карбоновой кислоты (3) может взаимодействовать с диамином (2) при температуре от -78°С до 150°С в присутствии подходящего основания в инертном растворителе с образованием соединения (4). Полученное таким образом соединение (4) может взаимодействовать со смешанным ангидридом, галогенангидридом или активированным эфиром карбоновой кислоты (5) в тех же условиях с образованием соединения (1) по настоящему изобретению. Реагенты и условия реакции при взаимодействии соединения (4) с карбоновой кислотой (5) такие же, как реагенты и условия реакции при взаимодействии диамина (2) с карбоновой кислотой (3).

В качестве конкретных примеров основания, используемого на каждой из вышеуказанных стадий, могут быть карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия, алкоксиды щелочных металлов, такие как этоксид натрия и бутоксид калия, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, и гидриды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; металлоорганические основания, примерами которых являются алкиллитий, например, н-бутиллитий, и диалкиламинолитий, например, диизопропиламид лития; металлоорганические основания, примерами которых являются бис(силил)амин, такой как литийбис(триметилсилил)амид; и органические основания, такие как пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

Примерами инертного растворителя, используемого при таком взаимодействии, являются растворители типа алкилгалогенидов, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и диоксан, ароматические растворители, такие как бензол и толуол, и амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидин-2-он. В некоторых случаях, кроме указанных растворителей, можно использовать сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан, кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон, или подобный растворитель.

[Способ получения 2]

Соединение (1) по настоящему изобретению также можно получить согласно следующему способу:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹ и R² имеют такие же значения, как указано выше, Т¹ представляет карбонильную группу, Вос представляет трет-бутоксикарбонильную группу, и Вос-ON представляет 2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)-2-фенилацетонитрил.

Как указано выше, диамин (2) обрабатывают Вос-ON (6) с получением соединения (7), в котором одна из 2 аминогрупп защищена трет-бутоксикарбонильной группой. Полученное соединение (7) взаимодействует с карбоновой кислотой (5) и дает соединение (8). Затем соединение (8) обрабатывают кислотой, получая соединение (9). Затем соединение (9) взаимодействует с карбоновой кислотой (3) с образованием соединения (1) по настоящему изобретению. Соединение (7) может быть получено реакцией при температуре от -10°С до 40°С в присутствии триэтиламина в растворителе, таком как дихлорметан. Взаимодействие соединения (7) со смешанным ангидридом, галогенангидридом или активированным эфиром карбоновой кислоты (5) осуществляют с использованием тех же реагентов и условий реакции, как описано в способе получения 1, посредством чего может быть получено соединение (8). Полученное соединение (8) обрабатывают трифторуксусной кислотой или подобной кислотой при температуре от -20°С до 70°С, посредством чего можно получить амин (9). При взаимодействии полученного амина (9) с карбоновой кислотой (3) можно использовать те же реагенты и условия реакции, как описано в способе получения 1.

Между прочим, трет-бутоксикарбонильная группа соединения (7) может быть заменена другими аминозащитными группами. В таком случае, реагент (6) также заменяют другими реагентами, и следует использовать условия реакции и т.п. в соответствии с реагентами. В качестве примеров других защитных групп для аминогрупп можно назвать алканоильные группы, такие как ацетильная группа, алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группы, арилметоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонильная, п-метоксибензилоксикарбонильная и п- или о-нитробензилоксикарбонильная группы, арилметильные группы, такие как бензильная и трифенилметильная группы, ароильные группы, такие как бензоильная группа, и арилсульфонильные группы, такие как 2,4-динитробензолсульфонильная и о-нитробензолсульфонильная группы. Указанные защитные группы можно выбрать для применения согласно характеру и т.п. соединения, в котором необходимо защитить аминогруппу. Для удаления такой защитной группы можно использовать реагенты и условия в соответствии с указанной защитной группой.

[Способ получения 3]

Соединение (1) по настоящему изобретению можно получить взаимодействием диамина (2) с сульфонилгалогенидом (10) и последующей конденсацией продукта реакции с карбоновой кислотой (5).

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹ и R² имеют такие же значения, как указано выше, Т¹ представляет сульфонильную группу, и Х представляет атом галогена.

Диамин (2) взаимодействует с сульфонилгалогенидом (10) при температуре от -10°С до 30°С в присутствии основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе с образованием соединения (4). Инертный растворитель и основание можно выбрать, соответственно, из числа растворителей и оснований, описанных в способе получения 1. Полученное соединение (4) конденсируют с карбоновой кислотой (5) с использованием реагентов и условий, описанных в способе получения 1, посредством чего можно получить соединение (1) по настоящему изобретению. Сульфонилгалогенид (10) можно синтезировать, основываясь на подходящих опубликованных известных способах (WO 96/10022, WO 00/09480) или соответствующим способом.

[Способ получения 4]

Соединение (1) по настоящему изобретению также можно получить согласно следующему способу:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и Х имеют такие же значения, как указано выше, и Т¹ представляет сульфонильную группу.

Более конкретно, амин (9) может взаимодействовать с сульфонилгалогенидом (10) при температуре от -10°С до 30°С в присутствии основания в инертном растворителе с образованием соединения (1). Инертный растворитель и основание можно выбрать для применения, соответственно, из числа растворителей и оснований, описанных в способе получения 1.

[Способ получения 5]

В соединениях (1) по настоящему изобретению присутствуют геометрические изомеры транс-формы и цис-формы относительно положения 1 и положения 2, когда Q³ представляет собой группу

где R³, R⁴ и Q⁵ имеют такие же значения, как указано выше, и числа 1 и 2 указывают положения.

Далее будут описаны способы получения таких соединений (1), имеющих транс-форму и цис-форму.

<Способ получения транс-формы>

где Q⁵, R³ и R⁴ имеют такие же значения, как указано выше.

В качестве примера получения транс-диола (12а) из циклического алкена (11) известно превращение, например, циклогексена в транс-циклогександиол (Organic Synthesis, 1995, Vol. III, p. 217). В качестве примера получения транс-диамина (2а) из транс-диола (12а) сообщается о превращении транс-циклопентандиола в транс-циклопентандиамин (WO98/30574). транс-Диамин (2а) можно получить из циклического алкена (11) согласно указанным публикациям.

транс-Диамин (2а), полученный согласно вышеописанному способу, можно превратить в транс-соединение (1) любым из описанных выше способов получения 1-4.

<Способ получения цис-формы>

где Q⁵, R³ и R⁴ имеют такие же значения, как указано выше, как и числа.

В качестве примера получения цис-диола (12b) из циклического алкена (11) известно превращение циклогексена в цис-циклогександиол (J. Org. Chem., 1998, Vol. 63, p. 6094) и подобные способы. В качестве примера получения цис-диамина (2b) из цис-диола (12b) сообщается о превращении цис-циклопентандиола в цис-циклопентандиамин (WO98/30574) и т.п. цис-Диамин (12b) можно получить из циклического алкена (11) согласно указанным публикациям.

цис-Диамин (2b), полученный согласно вышеописанному способу, можно превратить в цис-соединение (1) любым из описанных выше способов получения 1-4.

[Способ получения 6]

Как описано выше, в соединениях (1) по настоящему изобретению могут существовать цис-форма или транс-форма, образовавшиеся по Q³, и такие геометрические изомеры присутствуют. Кроме того, в соответствующих геометрических изомерах могут существовать оптические изомеры. Далее будет описан способ получения оптически активного вещества.

где Q⁵, R¹, R², R³ и R⁴ имеют такие же значения, как указано выше, и R⁵⁰ представляет защитную группу для аминогруппы.

Что касается способа получения оптически активного производного аминоспирта (15) 1,2-транс-формы, то, например, известен способ получения оптически активного 1,2-транс-2-аминоциклопентанола из циклопентеноксида или способ получения оптически активного 1,2-транс-2-аминоциклогексанола из циклогексеноксида (Tetrahedron: Asymmetry, 1996, Vol. 7, p. 843; J. Org. Chem., 1985, Vol. 50, p. 4154; J. Med. Chem., 1998, Vol. 41, p. 38). Когда аминогруппа оптически активного производного аминоспирта (15), полученного таким уже известным способом или с применением такого способа, взаимодействует с надлежащим защитным реагентом, можно получить соединение (16). В качестве защитной группы, соответствующей R⁵⁰ в соединении (16), предпочтительной, среди обычных защитных групп ацильного типа, является алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная группа и т.п., арилметоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная, п-метоксибензилоксикарбонильная, п- или о-нитробензилоксикарбонильная группа и т.п., или арилсульфонильная группа, такая как 2,4-динитробензолсульфонильная, о-нитробензолсульфонильная группа и т.п. Когда аминогруппа защищена, например, трет-бутоксикарбонильной группой, аминоспиртовое производное (15) может взаимодействовать с ди-трет-бутилдикарбонатом при температуре от -78°С до 50°С в инертном растворителе с образованием соединения (16). Инертный растворитель для применения можно выбрать, соответственно, среди растворителей, описанных в способе получения 1.

Соединение (16) может взаимодействовать с метансульфонилхлоридом при температуре от -78°С до 50°С в присутствии основания в инертном растворителе с образованием соединения (17). Инертный растворитель для применения можно выбрать, соответственно, среди растворителей, описанных в способе получения 1. В качестве основания предпочтительным является органическое основание, такое как пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и т.п.

Соединение (17) может взаимодействовать с азидом натрия при температуре от -10°С до 150°С в подходящем растворителе с образованием соединения (18). В качестве растворителя подходящими являются амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидин-2-он, спирты, такие как метанол или этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или диоксан, гомологи бензола, такие как толуол, галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ или четыреххлористый углерод, ацетон, диметилсульфоксид, или смешанные растворители, например, с водой.

Существует много способов превращения азидного производного (18) в соединение (7а), такие как способ проведения гидрирования с палладиевым катализатором, катализатором никелем Ренея или платиновым катализатором, взаимодействие с использованием восстановителя, такого как алюмогидрид лития, боргидрид натрия или боргидрид цинка, взаимодействие с использованием цинка в присутствии хлорида никеля или хлорида кобальта, взаимодействие с использованием трифенилфосфина и т.п. Подходящие условия реакции можно выбрать в соответствии с природой соединения. Например, азидное производное (18) гидрируют при температуре от -10°С до 70°С с использованием в качестве катализатора 1-20% палладия-на-угле в подходящем растворителе, посредством чего можно получить соединение (7а). Давление водорода может превышать атмосферное давление. В качестве растворителя подходящими являются спирты, такие как метанол или этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или диоксан, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидин-2-он, сложные эфиры, такие как этилацетат, уксусная кислота, хлористоводородная кислота, вода, или содержащие их смешанные растворители и т.п.

Оптически активный амин (7а), полученный согласно вышеописанному способу, можно превратить в оптически активное соединение (1) согласно вышеописанному способу получения 2. Антипод (1) оптически активного вещества (1), полученного из оптически активного амина (7а), также можно получить согласно подобному способу.

Оптически активное соединение (1) можно получить разделением рацемического соединения (1) на колонке с оптически активным носителем. Также возможно разделить промежуточное соединение (2), (4), (7), (8) или (9) для получения рацемического соединения (1) на колонке с оптически активным носителем для выделения оптически активного промежуточного соединения (2), (4), (7), (8) или (9), и затем получить оптически активное соединение (1) согласно любому из способов получения 1-4. В качестве способа выделения оптически активного соединения (1) и оптически активного промежуточного соединения (2), (4), (7), (8) или (9) можно использовать способ фракционной кристаллизации соли с оптически активной карбоновой кислотой или, напротив, способ фракционной кристаллизации соли с оптически активным основанием.

[Способ получения 7]

Далее будет подробно описан способ получения соединений (1с) из числа соединений (1) по настоящему изобретению, содержащих гетероатом(ы) в группе Q³.

Соединение, представленное общей формулой (1с), его соль, его сольват или его N-оксид можно получить согласно, например, следующему способу:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R³, R⁴, А, m и n имеют такие же значения, как указано выше, и Т¹ представляет карбонильную группу.

Смешанный ангидрид, галогенангидрид, активированный сложный эфир или подобное соединение, образованное от карбоновой кислоты (3), может взаимодействовать с соединением (2с) с образованием соединения (4с). Полученное соединение (4с) может взаимодействовать с карбоновой кислотой (5) в тех же условиях с образованием соединения (1с) по настоящему изобретению.

На показанных выше реакционных стадиях можно использовать реагенты и условия, которые обычно используются в пептидном синтезе. Смешанный ангидрид можно получить, например, взаимодействием хлорформиата, такого как этилхлорформиат или изобутилхлорформиат, с карбоновой кислотой (3) в присутствии основания. Галогенангидрид можно получить обработкой карбоновой кислоты (3) галогенангидридом, таким как тионилхлорид или оксалилхлорид. Активированный сложный эфир включает различные виды эфиров. Такой сложный эфир можно получить, например, взаимодействием фенола, такого как п-нитрофенол, N-гидроксибензотриазол, или N-гидроксисукцинимида с карбоновой кислотой (3) с использованием конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Активированный сложный эфир также можно получить взаимодействием карбоновой кислоты (3) с пентафторфенилтрифторацетатом или подобным соединением, взаимодействием карбоновой кислоты (3) с гексафторфосфитом 1-бензотриазолилокситрипирролидинофосфония, взаимодействием карбоновой кислоты (3) с диэтилцианофосфонатом (способ Шиоири), взаимодействием карбоновой кислоты (3) с трифенилфосфином и 2,2'-дипиридилдисульфидом (способ Мукайяма) или подобным способом. Полученный таким образом смешанный ангидрид, галогенангидрид или активированный эфир карбоновой кислоты (3) может взаимодействовать с соединением (2с) при охлаждении или при нагревании в присутствии подходящего основания в инертном растворителе с образованием соединения (4с). Полученное таким образом соединение (4с) может взаимодействовать со смешанным ангидридом, галогенангидридом или активированным эфиром карбоновой кислоты (5) в тех же условиях с образованием соединения (1с) по настоящему изобретению. Реагенты и условия взаимодействия соединения (4с) с карбоновой кислотой (5) такие же, как реагенты и условия при взаимодействии диамина (2с) с карбоновой кислотой (3).

В качестве конкретных примеров основания, используемого на каждой описанной выше стадии, можно назвать карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия, алкоксиды щелочных металлов, такие как этоксид натрия и бутоксид калия, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, и гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; металлоорганические основания, примерами которых являются алкиллитий, например, н-бутиллитий, и металлоорганические основания, примерами которых являются диалкиламинолитий, например, диизопропиламид лития; металлоорганические основания бис(силил)амина, такие как литийбис(триметилсилил)амид; и органические основания, такие как пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) или подобные основания.

Примеры инертного растворителя, используемого при таком взаимодействии, включают растворители типа алкилгалогенидов, такие как метиленхлорид и хлороформ, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, ароматические растворители, такие как бензол и толуол, и амиды, такие как N,N-диметилформамид. Кроме указанных растворителей, в некоторых случаях можно использовать сульфоксид, такой как диметилсульфоксид, кетон, такой как ацетон, или подобный растворитель.

На описанных выше реакционных стадиях можно подходящим образом применять такие способы, как введение и удаление защитной группы и превращение функциональной группы, посредством чего получают соединение (1с).

В качестве защитной группы для аминогруппы необходимо использовать только защитную группу, которую, как правило, используют в качестве защитной группы для аминогруппы при синтезе органических соединений, в частности, пептидном синтезе. В качестве ее примеров можно назвать алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонильная, метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группы, арилметоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонильная, п-метоксибензилоксикарбонильная и п- или о-нитробензилоксикарбонильная группа, арилметильные группы, такие как бензильная, 4-метоксибензильная и трифенилметильная группы, алканоильные группы, такие как формильная и ацетильная группы, ароильные группы, такие как бензоильная группа, и арилсульфонильные группы, такие как 2,4-динитробензолсульфонильная и о-нитробензолсульфонильная группы.

В качестве защитной группы для гидроксильной группы необходимо использовать только защитную группу, которую, как правило, используют в качестве защитной группы для гидроксильной группы при синтезе органических соединений. В качестве ее примеров можно назвать алкоксиметильные группы, такие как метоксиметильная группа, арилметильные группы, такие как бензильная, 4-метоксибензильная, трифенилметильная группы, алканоильные группы, такие как ацетильная группы, ароильные группы, такие как бензоильная группа, и трет-бутилдифенилсилилоксигруппу. Карбоксильную группу можно защитить в виде сложного эфира алкильной группой, такой как метильная группа, этильная группа, трет-бутильная группа, или арилметильной группой, такой как бензильная группа. Введение и удаление защитной группы можно проводить согласно способу, самому по себе известному в данной области.

Можно получить различные производные соединения (1с) по настоящему изобретению превращением его функциональной группы. Например, соединение, в котором А представляет атом азота, не имеющий заместителей, можно превратить в амид ацилированием с использованием смешанного ангидрида, галогенангидрида, активированного сложного эфира или подобного соединения согласно обычным способам органической химии, в сульфонамид взаимодействием с сульфонилгалогенидом, в N-алкильное соединение взаимодействием с алкилгалогенидом, в N-арильное соединение взаимодействием с арилгалогенидом или в карбамат взаимодействием с изоцианатом. В связи с этим, соединение, в котором А представляет атом азота, не имеющий заместителей, можно получить, например, согласно способу получения 7, обработкой кислотой соединения (1с), полученного из диамина (2с), в котором А защищен трет-бутоксикарбонильной группой.

Полученные таким образом соединения по настоящему изобретению можно выделить и очистить широко известными способами, например, экстракцией, осаждением, фракционной хроматографией, фракционной кристаллизацией, перекристаллизацией и т.п. Соединения по настоящему изобретению можно превратить в нужные соли обычными реакциями солеобразования.

Соединения настоящего изобретения имеют оптические изомеры, образованные при асимметричном атоме углерода. Такие оптически активные изомеры можно получить способом получения из оптически активного диамина (2с) и, кроме этого, способом образования оптически активного амина или кислоты и соли из рацемического соединения (1с) и его фракционной кристаллизации, способом разделения колоночной хроматографией с использованием оптически активного носителя.

Соединение (1с), в котором Т¹ представляет сульфонильную группу, можно получить, заменяя карбоновую кислоту (3) сульфонилгалогенидом (10) при взаимодействии соединения (2с) с карбоновой кислотой (3).

[Способ получения 8]

Соединение (1с) по настоящему изобретению также можно получить согласно следующему способу:

где Q¹, Q², Q⁴, R³, R⁴, А, m и n имеют такие же значения, как указано выше, Т¹ представляет карбонильную группу, и R⁵¹ и R⁶¹ представляют защитные группы для аминогруппы.

Соединение (21) можно получить, удаляя защитную группу R⁶¹ из соединения (19), полученного введением защитной группы для аминогруппы в соединение (2с). Не налагается особых ограничений на защитные группы для аминогруппы, представленные как R⁵¹ и R⁶¹, до тех пор, пока они являются группами, обычно используемыми при защите аминогруппы. Однако в качестве их типичных примеров можно назвать защитные группы для аминогруппы, описанные в способе получения 7. В данном случае требуется, чтобы R⁵¹ и R⁶¹ представляли защитные группы, которые можно удалить разными способами или в разных условиях, которые отличаются друг от друга. В качестве типичного примера можно назвать сочетание, когда R⁵¹ представляет трет-бутоксикарбонильную группу, а R⁶¹ представляет бензилоксикарбонильную группу. Такие защитные группы можно выбрать для применения согласно природе и т.п. соединения, в котором нужно защищать аминогруппы. Для удаления такой защитной группы можно использовать реагенты и условия в соответствии с защитной группой.

Соединение (21) также можно получить превращением гидроксильной группы в аминоспиртовом производном (20) в аминогруппу. В качестве примера получения аминоспиртового производного (20) известно превращение метионина в 3-гидрокси-4-аминотиопиран-1,1-диоксид (Tetrahedron Lett., Vol. 37, p. 7457, 1966) или подобный способ.

В качестве способа превращения гидроксильной группы в аминоспиртовом производном (20) в аминогруппу можно назвать способ, по которому аминоспиртовое производное (20) может взаимодействовать с метансульфонилхлоридом, п-толуолсульфонилхлоридом, трифторметансульфоновым ангидридом или подобным соединением, затем полученный продукт может взаимодействовать с аммиаком, первичным арилалкиламином, таким как бензиламин, п-метоксибензиламин или 2,4-диметоксибензиламин, вторичным арилалкиламином, таким как дибензиламин, или гидроксиламином, таким как N-бензилгидроксиламин или N,O-дибензилгидроксиламин, и затем, при необходимости, бензильную группу или подобную группу удаляют, посредством чего получают диамин (21). Аминоспиртовое производное (20) также можно превратить в диамин (21) взаимодействием его с фталимидом или сукцинимидом в соответствии с реакцией с трифенилфосфином и этилазодикарбоксилатом (способ Мукайяма) или подобным способом, с последующей обработкой продукта реакции гидразином, N-метилгидразином или подобным соединением. Когда А в формуле 1с представляет SO₂ и n равно 0, диамин (21) можно получить присоединением аммиака, первичного арилалкиламина, такого как аммиак, бензиламин, п-метоксибензиламин или 2,4-диметоксибензиламин, вторичного арилалкиламина, такого как дибензиламин, или гидроксиламина, такого как N-бензилгидроксиламин или N,O-дибензилгидроксиламин, к α,β-ненасыщенному циклическому сульфону, полученному взаимодействием аминоспиртового производного (20) с метансульфонилхлоридом, п-толуолсульфонилхлоридом, трифторметансульфоновым ангидридом или подобным соединением, и последующей обработкой продукта реакции подходящим основанием или непосредственным взаимодействием аминоспиртового производного (20) с трифенилфосфином и этилазодикарбоксилатом, и удалением, при необходимости, бензильной группы или подобной группы.

Полученный диамин (21) может взаимодействовать с карбоновой кислотой (3) с образованием соединения (22). Затем удаляют защитную группу R⁵¹ и получают соединение (4с). Соединение (4с) может взаимодействовать с карбоновой кислотой (5) с образованием соединения (1с) по настоящему изобретению. Реагенты и условия реакции при взаимодействии соединения (21) с карбоновой кислотой (3) и взаимодействии соединения (4с) с карбоновой кислотой (5) могут быть такими же, как описано в способе получения 7.

Подобным образом, соединение (1с), в котором Т¹ представляет сульфонильную группу, можно получить, заменяя карбоновую кислоту (3) сульфонилгалогенидом (10) при взаимодействии соединения (21) с карбоновой кислотой (3).

[Способ получения 9]

Будет описан типичный способ получения промежуточного соединения (2с) для получения, описанного в способе получения 7.

где R³, R⁴, А, m и n имеют такие же значения, как указано выше.

В качестве способов получения производного диола (23) известны, например, превращение 1,2,3,6-тетрагидропиридина в 1-бензилоксикарбонил-3,4-цис-дигидроксипирролидин (заявка на патент Японии с открытой выкладкой № 138264/1995), превращение L-винной кислоты в (R,R)-тетрагидрофурандиол или (R,R)-N-бензилпирролидиндиол (Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 8, p. 1861, 1997) и подобные способы. Производное диола (23) можно получить, используя такой уже известный способ или применяя такой способ и, при необходимости, удаление защитной группы или превращение функциональной группы.

Производное диола (23) может взаимодействовать с метансульфонилхлоридом при температуре в интервале от пониженной до комнатной температуры в присутствии основания в инертном растворителе с образованием соединения (24). Инертный растворитель можно выбрать для применения, соответственно, из числа растворителей, описанных в способе получения 7. Однако особенно предпочтительными являются растворители типа алкилгалогенидов, такие как метиленхлорид и хлороформ, и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. В качестве основания предпочтительным является органическое основание, такое как пиридин, 2,6-лутидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин или диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

Соединение (24) может взаимодействовать с азидом натрия при соответствующей температуре от охлаждения до нагревания в подходящем растворителе с образованием азидного производного (25). В качестве растворителя подходящим является амид, такой как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидин-2-он, спирт, такой как метанол или этанол, простой эфир, такой как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматический растворитель, такой как бензол или толуол, галогензамещенный углеводород, такой как метиленхлорид или хлороформ, диметилсульфоксид, ацетон или подобный растворитель. Такой растворитель может быть смешан с водой.

Среди способов превращения азидного производного в соединение (2с) существует множество способов, таких как способ гидрирования с палладиевым катализатором, катализатором никелем Ренея или платиновым катализатором, взаимодействие с использованием восстановителя, такого как алюмогидрид лития или боргидрид натрия, взаимодействие с использованием цинка в присутствии хлорида никеля или хлорида кобальта и взаимодействие с использованием трифенилфосфина или подобного соединения. Подходящие реагенты и условия реакции можно выбрать согласно природе соединения. Давление водорода может превышать атмосферное давление. В качестве растворителя подходящим является спирт, такой как метанол или этанол, простой эфир, такой как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, амид, такой как N,N-диметилформамид или N-метилпирролидин-2-он, сложный эфир, такой как этилацетат, уксусная кислота, хлористоводородная кислота, вода, содержащий их смешанный растворитель или подобный растворитель. Соединение (1с) по настоящему изобретению может быть образовано от производного диамина (2с), полученного согласно вышеописанному способу, в соответствии со способом получения 7.

Когда производное диола (23) представляет собой транс-3,4-дигидрокситетрагидрофуран или транс-1-замещенный 3,4-дигидроксипирролидин и т.п., существуют оптически активные вещества. Такие оптически активные производные диола (23) можно превратить в оптически активные производные диамина (2с) и далее в оптически активные производные соединений (1с) по настоящему изобретению согласно способу получения 7.

[Способ получения 10]

Будет описан типичный способ получения оптически активных соединений (30), (31) и (32), входящих в соединение (19), описанное в способе получения 8. В связи с этим, положение асимметричного атома углерода, показанное на следующей схеме получения, приведено в качестве примера.

где m, n, R³, R⁵¹ и R⁶¹ имеют такие же значения, как указано выше, и R⁷¹ представляет защитную группу для карбоксильной группы.

Оптически активное α,β-ненасыщенное сложноэфирное производное (26) можно получить согласно способу, описанному в литературе (J. Org. Chem., Vol. 61, p. 581, 1996; J. Org. Chem., Vol. 57, p.6279, 1992, и т.п.), или с применением такого способа. Оптически активное α,β-ненасыщенное сложноэфирное производное (26) может взаимодействовать с амином при соответствующей температуре при охлаждении или при нагревании в подходящем растворителе с образованием диастереомеров (27а) и (27b). Подходящий для использования амин может быть выбран из числа аминов, описанных в способе получения 8. Растворитель, желательно, представляет собой органический растворитель, нереакционноспособный в отношении субстрата, продукта реакции или реагента, в частности, спиртовый растворитель, такой как метанол или этанол, или простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан и т.п. Диастереомеры (27а) и (27b) также можно получить взаимодействием α,β-ненасыщенного сложноэфирного производного (26) с металлоорганическим основанием, таким как N-бензил(триметилсилил)амид лития и т.п., с использованием способа, описанного в литературе (J. Org. Chem., Vol. 63, р. 7263, 1998). Диастереомеры можно разделить для использования, например, диастереомера (27а) в последующей реакции.

Соединение (27а) обрабатывают кислотой при соответствующей температуре от охлаждения до нагревания в подходящем растворителе с образованием соединения (28). Примеры используемой кислоты включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, кислоты Льюиса, такие как трифторид бора, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота или подобная кислота. В качестве растворителя используют воду или спирт, такой как метанол или этанол. Такой растворитель может быть смешан с водой. При указанном взаимодействии в некоторых случаях защитную группу R⁶¹ можно удалить. В таком случае, при необходимости, для такого соединения требуется взаимодействие с подходящим защитным реагентом для аминогруппы.

Соединение (28) можно обработать кислотой при соответствующей температуре при охлаждении или при нагревании в подходящем растворителе с образованием оптически активного соединения (30). Используемую кислоту можно выбрать из числа кислот, указанных выше, причем особенно предпочтительными являются кислота Льюиса, такая как трифторид бора, или п-толуолсульфоновая кислота или подобная кислота. В качестве растворителя, используемого при взаимодействии, используют простой эфир, такой как 1,4-диоксан или тетрагидрофуран, или ароматический растворитель, такой как бензол или толуол. Соединение (30) также можно получить из азидного производного (29). В качестве примеров получения оптически активного азидного производного (29) известны превращение L-аспарагиновой кислоты в (R,R)-(3S,4S)-3-амино-4-азид-5-оксотетрагидрофуран (Can. J. Chem., Vol. 71, p. 1047, 1993) и подобные способы. Оптически активное азидное производное (29) можно получить, используя уже известный способ или применяя такой способ и, при необходимости, удаление защитной группы или превращение функциональной группы. Азидную группу в азидном производном (29) можно восстановить до аминогруппы, и полученный продукт реакции может взаимодействовать с защитным реагентом, подходящим для аминогруппы, с образованием соединения (30). Реагенты и условия реакции, используемые при восстановлении азида (29), могут быть такими же, как описано в способе превращения азидного производного (25) в соединение (2с).

Гидроксильную группу соединения (28) можно превратить в аминогруппу и затем осуществить обработку основанием с образованием соединения (31). Превращение гидроксильной группы в соединении (28) в аминогруппу можно осуществить согласно, например, способу получения 8. Соединение (31) также можно получить обработкой спиртового производного (28) окислителем и последующим восстановительным аминированием полученного альдегида. Конкретными предпочтительными примерами окислителя, используемого при вышеуказанном взаимодействии, являются хлорформиат пиридиния (РСС), дихромат пиридиния (PDC), триоксид серы, комплексы пиридина или подобные соединения. Примерами амина являются первичные алкиламины, такие как аммиак, метиламин и этиламин, и первичные арилалкиламины, такие как бензиламин, п-метоксибензиламин и 2,4-диметоксибензиламин. В качестве примеров способа восстановления существуют способ проведения гидрирования с палладиевым катализатором, катализатором никелем Ренея или платиновым катализатором и взаимодействие с использованием восстановителя, такого как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, и подходящие реагенты и условия реакции можно выбрать согласно природе или т.п. соединения. Основание, используемое в вышеописанном способе, можно выбрать, соответственно, из числа оснований, описанных в способе получения 7. Соединение (31) также можно получить, используя соединение (30) и амин, согласно способу, описанному в литературе (Tetrahedron Lett., Vol. 41, p. 111, 2000; Heterocycles, Vol. 53, p. 173, 2000), или используя такой способ. Примерами используемого амина являются первичные алкиламины, такие как аммиак, метиламин и этиламин, и первичные арилалкиламины, такие как бензиламин и п-метоксибензиламин.

Соединение (31) можно обработать восстановителем в растворителе при охлаждении или при нагревании с образованием соединения (32). Примерами восстановителя являются боран-тетрагидрофурановые комплексы, боран-метилсульфидные комплексы и алюмогидрид лития. Однако подходящие реагенты и условия реакции можно выбрать в соответствии с природой соединения или т.п. Растворитель, желательно, представляет собой органический растворитель, нереакционноспособный в отношении субстрата, продукта реакции или реагента и т.п., в частности, простой эфир, такой как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан.

Оптически активные вещества (1с) соединений по настоящему изобретению можно получить из соединений (30), (31) и (32), полученных способами, описанными выше.

На приведенной выше схеме получения описано одно из оптически активных веществ в качестве примера. Однако, согласно подобным схемам получения, можно также получить другие оптически активные вещества, отличающиеся друг от друга по конформации, соответственно, с использованием исходных веществ, отличающихся друг от друга по конформации.

[Способ получения 11]

Соединение (1), в котором Т¹ представляет группу -CO-CO-N(R')-, где R' имеет такие же значения, как указано выше, можно получить согласно следующей схеме:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и R' имеют такие же значения, как указано выше, и Т¹ представляет группу -CO-CO-N(R')-, где R' имеет такие же значения, как указано выше.

Галогенангидрид, активированный сложный эфир или подобное соединение, которое получают из карбоновой кислоты (33), может взаимодействовать с диамином (2) с образованием соединения (4). Полученное соединение (4) может взаимодействовать с карбоновой кислотой (5) в тех же условиях с образованием соединения (1) по настоящему изобретению. На указанных выше реакционных стадиях могут быть использованы реагенты и условия, которые, как правило, используют в пептидном синтезе. Галогенангидрид можно получить обработкой карбоновой кислоты (33) галогенангидридом, таким как тионилхлорид или оксалилхлорид. Активированный сложный эфир включает различные виды сложных эфиров. Такой сложный эфир можно получить, например, взаимодействием фенола, такого как п-нитрофенол, N-гидроксибензотриазол, или N-гидроксисукцинимида с карбоновой кислотой (33) с использованием конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Активированный сложный эфир также можно получить взаимодействием карбоновой кислоты (33) с пентафторфенилтрифторацетатом или подобным соединением, взаимодействием карбоновой кислоты (33) с гексафторфосфитом 1-бензотриазолилокситрипирролидинфосфония, взаимодействием карбоновой кислоты (33) с диэтилцианофосфонатом (способ Шиоири), взаимодействием карбоновой кислоты (33) с трифенилфосфином и 2,2'-дипиридилдисульфидом (способ Мукайяма), или подобным способом. Полученный таким образом смешанный ангидрид, галогенангидрид или активированный эфир карбоновой кислоты (33) может взаимодействовать с диамином (2) при температуре от -78°С до 150°С в присутствии подходящего основания в инертном растворителе с образованием соединения (4). Полученное таким образом соединение (4) может взаимодействовать со смешанным ангидридом, галогенангидридом или активированным эфиром карбоновой кислоты (5) в тех же условиях с образованием соединения (1) по настоящему изобретению. Реагенты и условия реакции при взаимодействии соединения (4) с карбоновой кислотой (5) такие же, как при взаимодействии диамина (2) с карбоновой кислотой (33). Основания и растворители, используемые на описанных выше соответствующих стадиях, соответственно, можно выбрать из числа описанных в способе получения 1.

Когда получают соединение (1), в котором группа Q³ представляет группу

где R³, R⁴ и Q⁵ имеют такие же значения, как указан выше, и числа 1 и 2 указывают положения, и соотношение между положением 1 и положением 2 является транс-формой или цис-формой, необходимо использовать только диамин (2а) или (2b), описанные в способе получения 5.

Когда получают соединение (1), в котором в Q⁵ содержится гетероатом, такой как атом азота, атом кислорода или атом серы, необходимо только заменить карбоновую кислоту (3) карбоновой кислотой (33) при взаимодействии соединения (2с) с карбоновой кислотой (3), как описано в способе получения 7. А именно, соединение (1), в котором в Q⁵ содержится гетероатом, т.е. соединение (1с), можно получить по следующей схеме реакций.

где Q¹, Q², Q⁴, R³, R⁴, R', А, m и n имеют такие же значения, как указано выше, и Т¹ представляет группу -CO-CO-N(R')-, где R' имеет такие же значения, как указано выше.

[Способ получения 12]

Соединение (1), в котором Т¹ представляет группу -CO-CO-N(R')-, где R' имеет такие же значения, как указано выше, также можно получить согласно следующей схеме:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и R' имеют такие же значения, как указано выше, и Т¹ представляет группу -CO-CO-N(R')-, где R' имеет такие же значения, как указано выше.

При взаимодействии амина (9) с карбоновой кислотой (33) можно использовать такие же реагенты и условия, как описано в способе получения 1.

Амин (9), используемый в данном случае, кроме получения по схеме, описанной в способе получения 2, также можно получить согласно следующей схеме, приведенной как схема получения амина (41).

где R³, R⁴, Q¹, Q² и Q⁵ имеют такие же значения, как указано выше, и R⁵² представляет защитную группу для аминогруппы.

Соединение (34) на вышеуказанной схеме получения можно получить обработкой циклоалкена пербензойной кислотой или ее производным и т.п. в растворителе, таком как метиленхлорид, и эпоксидировать его. В качестве условий такого взаимодействия можно использовать обычные условия для эпоксидирования алкенов. Соединение (34) также можно получить согласно способу, описанному в J. Org. Chem., Vol. 61, pp. 8687-8691 (1996), или способу, соответствующему ему.

Соединение (34) может взаимодействовать с азидом натрия или подобным соединением с образованием азида (35) согласно известному из уровня техники способу. Азид (35) можно каталитически восстановить и аминогруппу полученного соединения можно защитить с образованием соединения (36). В качестве примеров защитной группы для аминогруппы при таком взаимодействии можно назвать группы, описанные в способе получения 2. Соединение (36) можно превратить в азид (38) способом, подобным описанному в способе получения 5, и защитную группу для аминогруппы можно удалить и получить соединение (39). Соединение (39) может взаимодействовать с карбоновой кислотой (5) с образованием соединения (40). Затем соединение (40) можно каталитически восстановить и получить соединение (41).

[Способ получения 13]

Соединение (1), в котором Т¹ представляет группу -CO-CO-N(R')-, где R' имеет значения, указанные выше, также можно получить, заменяя взаимодействие соединения (9) с карбоновой кислотой (3) на схеме, описанной в способе получения 2, взаимодействием соединения (9) с соединением (33).

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и R' имеют такие же значения, как указано выше, и Т¹ представляет группу -CO-CO-N(R')-, где R' имеет такие же значения, как указано выше.

В качестве условий реакции можно использовать условия, описанные в способе получения 2.

Когда получают соединение (1), в котором Q³ представляет группу

где R³, R⁴ и Q⁵ имеют значения, указанные выше, числа 1 и 2 указывают положения, и в Q⁵ содержится гетероатом, такой как атом азота, атом кислорода или атом серы, необходимо только заменить карбоновую кислоту (3) карбоновой кислотой (33) при взаимодействии соединения (21) с карбоновой кислотой (3) по схеме, описанной в способе получения 8. А именно, по реакционной схеме, приведенной далее, можно получить соединение (1), в котором в Q⁵ содержится гетероатом, т.е. соединение (1с).

где Q¹, Q², Q⁴, R³, R⁴, R', А, m и n имеют такие же значения, как указано выше, Т¹ представляет группу -CO-CO-N(R')-, где R' имеет такие же значения, как указано выше, и R⁵¹ представляет защитную группу для аминогруппы.

[Способ получения 14]

Соединение (1), в котором Т¹ представляет группу -CO-А¹-N(R")-, где R" представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, и А¹ представляет алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, которая может быть замещенной, можно получить взаимодействием соединения (9), описанного в способе получения 2, с Q⁴-N(R")-A¹-CO₂H (42) при температуре от -55°С до 50°С с использованием конденсирующего агента в инертном растворителе. В качестве примеров конденсирующего агента можно назвать N,N'-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида или подобное соединение. В качестве примеров инертного растворителя можно назвать растворители типа алкилгалогенидов, такие как метиленхлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и диоксан, ароматические растворители, такие как бензол и толуол, и амиды, такие как N,N-диметилформамид.

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и R" имеют значения, указанные выше, Т¹ представляет группу -CO-А¹-N(R")-, где R" представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, и А¹ представляет алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, которая может быть замещенной.

Соединение (42), указанное на схеме получения, описанной выше, можно получить, например, взаимодействием ариламина, такого как 4-хлоранилин, с эфиром бромзамещенной алкановой кислоты при 40-120°С в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил или N,N-диметилформамид, с последующим гидролизом эфира в присутствии щелочи, такой как гидроксид лития, гидроксид калия или гидроксид натрия. Соединение (42) можно использовать в реакции в форме соли, такой как калиевая соль, в том виде, как она есть.

[Способ получения 15]

Соединение (1), в котором Т¹ представляет группу -С(=О)-NH- или группу -С(=S)-NH-, можно получить взаимодействием соединения (9), описанного в способе получения 2, с изоцианатом (Q⁴-N=C=O) или изотиоцианатом (Q⁴-N=C=S) при температуре от -20°С до 50°С в инертном растворителе. Типичные примеры инертного растворителя описаны в способе получения 14. Когда изоцианат или изотиоцианат не доступны коммерчески, изоцианат или изотиоцианат можно синтезировать с использованием обычных способов.

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹ и R² имеют такие значения, как указано выше, и Т¹ представляет группу -С(=О)-NH- или группу -С(=S)-NH-.

[Способ получения 16]

Соединение (1), в котором Т¹ представляет группу -СО-NH-NH-, можно получить взаимодействием соединения (9), описанного в способе получения 2, с Q⁴-NH-NH-CO₂Ph (43) при температуре от комнатной до 150°С в инертном растворителе, при необходимости, в присутствии основания. В качестве типичных примеров инертного растворителя можно назвать ацетонитрил и N,N-диметилформамид и, кроме того, растворители, описанные в способе получения 14. В качестве примеров основания можно назвать пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, N-метилмофролин, диизопропилэтиламин и диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹ и R² имеют такие же значения, как указано выше, Т¹ представляет группу -С-NH-NH-, и Ph представляет фенильную группу.

Соединение (43), указанное в способе получения, описанном выше, можно получить, например, взаимодействием арилгидразина, такого как 4-хлорфенилгидразин, с дифенилкарбонатом при температуре от комнатной до 120°С в растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, бензол или толуол.

[Способ получения 17]

Соединение (1), в котором Т¹ представляет группу -CO-А²-СО-, где А² представляет простую связь или алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, можно получить взаимодействием соединения (9), описанного в способе получения 2, с Q⁴-СО-A²-CO₂H (44) при температуре от -50°С до 50°С с использованием конденсирующего агента в инертном растворителе. В качестве примеров конденсирующего агента можно назвать N,N'-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида или подобное соединение. В качестве примеров растворителя можно назвать растворители, описанные в способе получения 16, или подобные растворители.

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹ и R² имеют такие же значения, как указано выше, и Т¹ представляет группу -CO-А²-СО-, где А² представляет простую связь или алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода.

Когда А² представляет простую связь, соединение (44), указанное в способе получения, описанном выше, можно получить, например, гидролизом соединения (например, Q⁴-CO₂Et), полученного по реакции Фриделя-Крафтса ароматического углеводорода, такого как хлорбензол, или ароматического гетероциклического соединения, такого как тиофен, с хлороксоацетатом (например, ClCO-CO₂Et), с использованием щелочи, такой как гидроксид лития, гидроксид калия или гидроксид натрия.

Когда А² представляет метиленовую группу, соединение (44) можно получить, например, гидролизом кетоэфирного производного (например, Q⁴-СО-СН₂-CO₂Et), полученного взаимодействием арилкарбонилхлорида, такого как 4-хлорбензоилхлорид, или гетероарилкарбонилхлорида, такого как тиофенкарбонилхлорид, с монокарбоксилатом калия моноэфира малоновой кислоты в присутствии хлорида магния и триэтиламина, с помощью щелочи, такой как гидроксид лития, гидроксид калия или гидроксид натрия. Кетоэфирное производное можно использовать при описанном выше взаимодействии с соединением (9) в форме карбоновой кислоты, полученной гидролизом после превращения его карбонильной группы в этиленкеталь. Когда А² представляет алкиленовую группу с по меньшей мере 2 атомами углерода, соединение (44) можно получить, например, гидролизом кетоэфирного производного (например, Q⁴-СО-А²-CO₂Et), полученного по реакции Фриделя-Крафтса ароматического углеводорода, такого как бензол, или ароматического гетероциклического соединения, такого как тиофен, с монохлорангидридом моноэфира алкилендикарбоновой кислоты, с использованием щелочи, такой как гидроксид лития, гидроксид калия или гидроксид натрия.

[Способ получения 18]

Соединение (1), в котором Т¹ представляет группу -CO-А³-СО-NH-, где А³ представляет алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, можно получить взаимодействием соединения (9), описанного в способе получения 2, с Q⁴-NH-СО-A³-CO₂H (45) при температуре от -50°С до 50°С с использованием конденсирующего агента в инертном растворителе. В качестве примеров конденсирующего агента можно назвать N,N'-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида или подобное соединение. Примерами инертного растворителя являются растворители типа алкилгалогенидов, такие как метиленхлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и диоксан, ароматические растворители, такие как бензол и толуол, и амиды, такие как N,N-диметилформамид.

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹ и R² имеют такие же значения, как указано выше, Т¹ представляет группу -CO-А³-СО-, где А³ представляет алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода.

Соединение (45) можно получить гидролизом соединения (например, Q⁴-NH-СО-А³-CO₂Et), полученного взаимодействием ариламина, такого как 4-хлоранилин, или гетероариламина, такого как аминопиридин, соответствующего Q⁴-NH₂, с монокарбоксилатом калия моноэфира алкилендикарбоновой кислоты при температуре от -50°С до 50°С с использованием конденсирующего агента в инертном растворителе, с помощью щелочи, такой как гидроксид лития, гидроксид калия или гидроксид натрия.

[Способ получения 19]

Соединение (1), в котором Т¹ представляет группу -CS-СО-N(R')-, где R' имеет значения, указанные выше, можно получить согласно следующей схеме:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и R' имеют такие значения, как указано выше, и Т¹ представляет группу -CS-СО-N(R')-, где R' имеет такие же значения, как указано выше.

Более конкретно, тиосульфат натрия (46) и соединение (9) можно растворить или диспергировать в растворителе и нагреть с получением соединения (1) по настоящему изобретению. Температура реакции составляет, предпочтительно, 80-200°С, особенно предпочтительно, примерно 150°С. В качестве растворителя, используемого в указанной реакции, можно назвать воду, спирты, такие как метанол и этанол, растворители основного характера, такие как пиридин и N-метилморфолин, растворители типа алкилгалогенидов, такие как метиленхлорид и хлороформ, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и диоксан, и амиды, такие как N,N-диметилформамид. Такие растворители при использовании можно соответствующим образом смешивать. В качестве примеров смешанного растворителя можно назвать смесь метанола и метиленхлорида и т.п. В указанной реакции растворитель необязательно кипятить с обратным холодильником. Например, когда используют смешанный растворитель, содержащий метанол и метиленхлорид, реакционный раствор (или реакционную смесь) нагревают при наружной температуре 150°С и отгоняют растворитель, а затем остаток нагревают при той же температуре.

[Способ получения 20]

Соединение (1), в котором Т¹ представляет группу -СО-CS-N(R')-, где R' имеет значения, указанные выше, можно получить согласно следующей схеме:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и R' имеют такие же значения, как указано выше, и Т¹ представляет группу -СО-CS-N(R')-, где R' имеет такие же значения, как указано выше.

Более конкретно, соединение (9) может взаимодействовать с хлорацетилхлоридом в присутствии основания с образованием соединения (47). Соединение (47) можно нагреть с тиосульфатом натрия в растворителе и получить производное тиосульфата натрия (48). Полученное таким образом производное тиосульфата натрия (48) можно нагреть с амином, т.е. NH(R')-Q⁴, и получить соединение (1) по настоящему изобретению.

В качестве условий, растворителя и т.п. для получения соединения (47) из соединения (9) можно использовать условия, растворитель и т.п., обычно используемые при взаимодействии амина с хлорангидридом. Для того чтобы получить соединение (48) из соединения (47), требуется только кипятить с обратным холодильником соединение (47) вместе с тиосульфатом натрия в растворителе, таком как этанол, в течение примерно 1 часа. Когда соединение (47) представляет собой соль хлористоводородной кислоты или подобной кислоты, взаимодействие можно осуществить в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия. Условия получения соединения (48) не ограничиваются условиями, описанными здесь, и температуру и виды растворителя и основания можно изменять соответствующим образом. Условия взаимодействия соединения (48) с NH(R')-Q⁴ такие же, как условия, описанные в способе получения 19.

[Способ получения 21]

Соединение (1), в котором Т⁰ представляет тиокарбонильную группу (-CS-)-, можно получить согласно следующей схеме:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴ и R² имеют такие же значения, как указано выше, и Т¹ представляет группу -SO₂-, -CO-, -CO-NH-, -CS-NH-, -CO-NH-NH-, -CO-CO-N(R'), где R' имеет значения, указанные выше, -CO-CS-N(R'), где R' имеет значения, указанные выше, -CS-CO-N(R'), где R' имеет значения, указанные выше, -CS-CS-N(R'), где R' имеет значения, указанные выше, -CO-A¹-N(R")-, где А¹ и R" имеют значения, указанные выше, -CO-A²-СО-, где А² имеет значения, указанные выше, -CO-A³-СО-NH-, где А³ имеет значения, указанные выше, или -CO-A³-СО-, где А³ имеет значения, указанные выше.

Более конкретно, соединение (49) можно подвергнуть реакции дегидратации с амином (50) в присутствии кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфоновая кислота, и получить соединение (51). Соединение (51) можно нагреть вместе с порошком серы в растворителе, таком как смешанный растворитель метанол/метиленхлорид, и получить соединение (1) по настоящему изобретению. В качестве условий для получения соединения (51) из соединений (49) и амина (50) можно использовать условия, обычно применяемые при получении оснований Шиффа. Конкретно, можно осуществить кипячение с обратным холодильником в бензоле или толуоле в присутствии кислотного катализатора в условиях, когда из реакционной системы удаляют воду, например, с использованием ловушки Дина-Старка. Также для удаления воды из реакционной системы можно использовать молекулярные сита.

Далее будут описаны важные промежуточные соединения, указанные в способах получения 1-21 соединений (1) по настоящему изобретению.

1) Соединения, указанные в способах получения 1, 3 и 11 и представленные общей формулой (4)NH(R¹)-Q³-N(R²)-T¹-Q⁴ (4),

где R¹, R², Q³ и Q⁴ имеют значения, указанные выше, и Т¹ представляет карбонильную группу, сульфонильную группу или группу -СО-СО-N(R')-, где R' имеет значения, указанные выше, являются важными в качестве промежуточных соединений для получения соединений (1) по настоящему изобретению.

Среди описанных выше промежуточных соединений предпочтительными являются соединения, в которых Т¹ представляет группу -С(=О)-С(=О)-N(R')-, где R' представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, и соединения, в которых Т¹ в приведенной выше формуле представляет карбонильную группу, и Q³ представляет группу:

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные выше, и Q⁵ обозначает группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n-, где m и n, независимо друг от друга, равны 0 или целому числу 1-3, и А обозначает атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-.

2) Соединения, описанные в способах получения 2, 4 и 12 и представленные общей формулой (9):

Q¹-Q²-C(=O)-N(R¹)-Q³-NHR² (9),

где R¹, R², Q¹, Q² и Q³ имеют значения, указанные выше, являются важными в качестве промежуточных соединений для получения соединений (1) по настоящему изобретению.

Среди описанных выше промежуточных соединений предпочтительными являются соединения, в которых Q³ представляет группу:

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные выше, и Q⁵ обозначает группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n-, где m и n, независимо друг от друга, равны 0 или целому числу 1-3, и А обозначает атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-.

3) Следующие соединения (4с), указанные в способах получения 7, 11 и 13, являются важными в качестве промежуточных соединений для получения соединений (1) по настоящему изобретению.

где Q⁴, R³, R⁴, A, m и n имеют значения, указанные выше, и Т¹ представляет карбонильную группу, сульфонильную группу или группу -СО-СО-N(R')-, где R' имеет значения, указанные выше.

Среди описанных выше промежуточных соединений предпочтительными являются соединения, в которых Т¹ в приведенной выше формуле представляет группу -СО-СО-N(R')-, где R' имеет значения, указанные выше, и соединения, в которых Т¹ представляет карбонильную группу, и А представляет атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-.

4) Следующие соединения (22), указанные в способах получения 8 и 13, являются важными в качестве промежуточных соединений для получения соединений (1) по настоящему изобретению.

где Q⁴, R³, R⁴, A, m и n имеют значения, указанные выше, Т¹ представляет карбонильную группу, сульфонильную группу или группу -СО-СО-N(R')-, где R' имеет значения, указанные выше, и R⁵¹ представляет защитную группу для аминогруппы.

Среди описанных выше промежуточных соединений предпочтительными являются соединения, в которых Т¹ в приведенной выше формуле представляет группу -СО-СО-N(R')-, где R' имеет значения, указанные выше, и соединения, в которых Т¹ представляет карбонильную группу, и А представляет атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-.

5) Следующие оптически активные соединения (7а), указанные в способе получения 6, являются важными в качестве промежуточных соединений для получения соединений (1) по настоящему изобретению.

где Q⁵, R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные выше, и R⁵⁰ представляет защитную группу для аминогруппы.

Среди описанных выше промежуточных соединений предпочтительными являются соединения, в которых Q⁵ в приведенной выше формуле представляет группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n-, где m и n, независимо друг от друга, равны 0 или целому числу 1-3, и А обозначает атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-.

6) Следующие соединения (21), указанные в способе получения 8, являются важными в качестве промежуточных соединений для получения соединений (1) по настоящему изобретению.

где R³, R⁴, A, m и n имеют значения, указанные выше, и R⁵¹ представляет защитную группу для аминогруппы.

Среди описанных выше промежуточных соединений предпочтительными являются соединения, в которых А в приведенной выше формуле представляет атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-.

7) Следующие соединения, указанные в способе получения 10, являются важными в качестве промежуточных соединений для получения соединений (1) по настоящему изобретению. Более конкретно, следующие оптически активные транс-формы соединений (30), (31) и (32):

где R³, m и n имеют значения, указанные выше, и R⁵¹ и R⁶¹ представляют защитные группы для аминогруппы, полученные подобным способом энантиомеры (30а), (31а) и (32а) указанных выше соединений

где R³, m и n имеют значения, указанные выше, и R⁵¹ и R⁶¹ представляют защитные группы для аминогруппы, цис-формы соединений (30b), (31b) и (32b):

где R³, m и n имеют значения, указанные выше, и R⁵¹ и R⁶¹ представляют защитные группы для аминогруппы, и их энантиомеры (30с), (31с) и (32с):

где R³, m и n имеют значения, указанные выше, и R⁵¹ и R⁶¹ представляют защитные группы для аминогруппы, являются важными как промежуточные соединения для получения соединений (1) по настоящему изобретению.

Производные диамина по настоящему изобретению обнаруживают сильное ингибирующее действие в отношении активированного фактора свертывания крови Х и являются, таким образом, полезными для изготовления лекарственных средств для млекопитающих, включая человека - антикоагулянтов фактора Х, средств для предупреждения и/или лечения тромбоза или эмболии, средств для предупреждения и/или лечения тромботических болезней и средств для предупреждения и/или лечения церебрального инфаркта, церебральной эмболии, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инфаркта легких, легочной эмболии, болезни Бюргера, глубокого венозного тромбоза, синдрома диссеминированного внутрисосудистого коагулирования, образования тромба после замены клапана, образования тромба и реокклюзии после ангиопластики, синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), синдрома заболевания многих органов (MODS), образования тромба во время экстракорпорального кровообращения или свертывания крови после отбора крови.

Когда соединение по настоящему изобретению используют в качестве лекарственного средства для человеческого организма, доза колеблется от 1 мг до 1 г, предпочтительно составляет от 10 до 300 мг, в сутки на взрослого человека. Доза для животного изменяется в соответствии с целью введения (лечение или профилактика), видом и размером животного, которое лечат, видом заразного начала и степенью начавшегося заболевания. Однако, как правило, она находится в интервале от 0,1 до 200 мг, предпочтительно от 0,5 до 100 мг, на кг массы тела в сутки. В этой связи, введение можно осуществлять один раз в сутки или его можно разделить на 2-4 раза в сутки. Суточная доза, при необходимости, может превышать указанный выше интервал.

Лекарственные композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, можно получить, выбрав подходящую препаративную форму в соответствии со способом введения согласно способу получения используемой формы. В качестве примеров препаративных форм лекарственных композиций для перорального применения, содержащих соединение по настоящему изобретению в качестве основного компонента, можно назвать таблетки, порошки, гранулы, капсулы, растворы, сиропы, эликсиры, масляные или водные суспензии или подобные формы.

В случае инъекции в препарате можно использовать стабилизатор, консервант и вещество, способствующее растворению. Раствор, который может содержать указанные вспомогательные вещества, в некоторых случаях также может предоставляться в виде твердой формы для получения раствора непосредственно перед применением, для чего раствор помещают в емкость и затем сушат лиофилизацией или подобным способом. Доза или дозы для инъекции также могут быть помещены в емкости.

В качестве примера препаративных форм для наружного применения можно назвать растворы, суспензии, эмульсии, мази, гели, кремы, лосьоны, спреи, пластыри или подобные формы.

Твердый препарат может содержать, кроме соединения по настоящему изобретению, фармацевтически приемлемые добавки. Например, соответственно, можно выбрать носители, наполнители, связующие вещества, вещества, способствующие рассыпанию, ускорители растворения, смачивающие вещества, и т.п., смешать и получить препарат.

В качестве препаративных форм жидкого препарата можно назвать растворы, суспензии, эмульсии и т.п. Они, в некоторых случаях, могут содержать суспендирующее вещество, эмульгатор и/или подобное средство.

Соединения настоящего изобретения будут подробно описаны далее в разделах (А)-(Е).

(А) Соединение, представленное общей формулой (1)

Q¹-С(=О)-N(R¹)-Q³-N(R²)-T¹-Q⁴ (1),

где

R¹ и R², независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу;

Q¹ представляет насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

Q² представляет группу

где Q⁴ обозначает алкиленовую группу с 1-8 атомами углерода, алкениленовую группу с 2-8 атомами углерода или группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n-, где m и n, независимо друг от друга, равны 0 или целому числу 1-3, и А обозначает атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-, и числа 1 и 2 указывают положения; и R³ и R⁴ являются заместителями у атома(ов) углерода, атома(ов) азота или атома(ов) серы кольца, содержащего Q⁴, и, независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, атом галогена, галогеналкильную группу, цианогруппу, цианоалкильную группу, аминогруппу, аминоалкильную группу, N-алкиламиноалкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ацильную группу, ацилалкильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещенной, алкоксииминогруппу, гидроксииминогруппу, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкоксикарбонилалкиламиногруппу, карбоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкоксикарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильную группу, карбазоильную группу, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещенной, карбамоилалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), карбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилоксиалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонилалкильную группу, которая может быть замещенной, 3-6-членную гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, аралкильную группу, гетероарильную группу, гетероарилалкильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу, арилсульфониламиноалкильную группу, алкилсульфониламинокарбонильную группу, арилсульфониламинокарбонильную группу, алкилсульфониламинокарбонилалкильную группу, арилсульфониламинокарбонилалкильную группу, оксогруппу, карбамоилоксигруппу, аралкилоксигруппу, карбоксиалкилоксигруппу, ацилоксигруппу, ацилоксиалкильную группу, арилсульфонильную группу, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу, карбоксиалкилсульфонильную группу, алкоксикарбонилацильную группу, алкоксиалкилоксикарбонильную группу, гидроксиацильную группу, алкоксиацильную группу, галогенацильную группу, карбоксиацильную группу, аминоацильную группу, ацилоксиацильную группу, ацилоксиалкилсульфонильную группу, гидроксиалкилсульфонильную группу, алкоксиалкилсульфонильную группу, 3-6-членную гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещенной, N-алкиламиноацильную группу, N,N-диалкиламиноацильную группу, N,N-диалкилкарбамоилацильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), алкилсульфонилацильную группу или подобную группу, или R³ и R⁴ вместе обозначают алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, алкениленовую группу с 2-5 атомами углерода, алкилендиоксигруппу с 1-5 атомами углерода или карбонилдиоксигруппу;

Q³ представляет арильную группу, которая может быть замещенной, арилалкенильную группу, которая может быть замещенной, гетероарильную группу, которая может быть замещенной, гетероарилалкенильную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; и

Т¹ представляет карбонильную или сульфонильную группу,

его соль, его сольват или его N-оксид.

(В) Соединение, представленное общей формулой (1)

Q¹-Q²-С(=О)-N(R¹)-Q³-N(R²)-T¹-Q⁴ (1),

где

R¹ и R², независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу;

Q¹ представляет насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

Q² представляет простую связь, насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную двухвалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

Q³ представляет группу:

где Q⁵ обозначает алкиленовую группу с 1-8 атомами углерода, алкениленовую группу с 2-8 атомами углерода или группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n-, где m и n, независимо друг от друга, равны 0 или целому числу 1-3, и А обозначает атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-, и

R³ и R⁴ являются заместителями у атома(ов) углерода, атома(ов) азота или атома(ов) серы кольца, содержащего Q⁵, и, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, атом галогена, галогеналкильную группу, цианогруппу, цианоалкильную группу, аминогруппу, аминоалкильную группу, N-алкиламиноалкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ацильную группу, ацилалкильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещенной, алкоксииминогруппу, гидроксииминогруппу, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкоксикарбонилалкиламиногруппу, карбоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкоксикарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильную группу, карбазоильную группу, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещенной, карбамоилалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), карбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилоксиалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонилалкильную группу, которая может быть замещенной, 3-6-членную гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, аралкильную группу, гетероарильную группу, гетероарилалкильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу, арилсульфониламиноалкильную группу, алкилсульфониламинокарбонильную группу, арилсульфониламинокарбонильную группу, алкилсульфониламинокарбонилалкильную группу, арилсульфониламинокарбонилалкильную группу, оксогруппу, карбамоилоксигруппу, аралкилоксигруппу, карбоксиалкилоксигруппу, ацилоксигруппу, ацилоксиалкильную группу, арилсульфонильную группу, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу, карбоксиалкилсульфонильную группу, алкоксикарбонилацильную группу, алкоксиалкоксикарбонильную группу, гидроксиацильную группу, алкоксиацильную группу, галогенацильную группу, карбоксиацильную группу, аминоацильную группу, ацилоксиацильную группу, ацилоксиалкилсульфонильную группу, гидроксиалкилсульфонильную группу, алкоксиалкилсульфонильную группу, 3-6-членную гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещенной, N-алкиламиноацильную группу, N,N-диалкиламиноацильную группу, N,N-диалкилкарбамоилацильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), алкилсульфонилацильную группу или подобную группу, или R³ и R⁴ вместе обозначают алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, алкениленовую группу с 2-5 атомами углерода, алкилендиоксигруппу с 1-5 атомами углерода или карбонилдиоксигруппу;

Q⁴ представляет арильную группу, которая может быть замещенной, арилалкенильную группу, которая может быть замещенной, гетероарильную группу, которая может быть замещенной, гетероарилалкенильную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

Т¹ представляет карбонильную группу, сульфонильную группу или группу -С(=О)-С(=О)-N(R')-, где R' обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу;

его соль, его сольват или его N-оксид.

(С) Соединение, представленное общей формулой (1)

Q¹-Q²-С(=О)-N(R¹)-Q³-N(R²)-T¹-Q⁴ (1),

где

R¹ и R², независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу;

Q¹ представляет насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

Q² представляет простую связь, насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную двухвалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

Q³ представляет группу:

где Q⁵ обозначает алкиленовую группу с 1-8 атомами углерода, алкениленовую группу с 2-8 атомами углерода или группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n-, где m и n, независимо друг от друга, равны 0 или целому числу 1-3, и А обозначает атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-; и R³ и R⁴ являются заместителями у атома(ов) углерода, атома(ов) азота или атома(ов) серы кольца, содержащего Q⁵, и, независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, атом галогена, галогеналкильную группу, цианогруппу, цианоалкильную группу, аминогруппу, аминоалкильную группу, N-алкиламиноалкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ацильную группу, ацилалкильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещенной, алкоксииминогруппу, гидроксииминогруппу, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкоксикарбонилалкиламиногруппу, карбоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкоксикарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильную группу, карбазоильную группу, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещенной, карбамоилалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), карбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилоксиалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонилалкильную группу, которая может быть замещенной, 3-6-членную гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, аралкильную группу, гетероарильную группу, гетероарилалкильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу, арилсульфониламиноалкильную группу, алкилсульфониламинокарбонильную группу, арилсульфониламинокарбонильную группу, алкилсульфониламинокарбонилалкильную группу, арилсульфониламинокарбонилалкильную группу, оксогруппу, карбамоилоксигруппу, аралкилоксигруппу, карбоксиалкилоксигруппу, ацилоксигруппу, ацилоксиалкильную группу, арилсульфонильную группу, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу, карбоксиалкилсульфонильную группу, алкоксикарбонилацильную группу, алкоксиалкилоксикарбонильную группу, гидроксиацильную группу, алкоксиацильную группу, галогенацильную группу, карбоксиацильную группу, аминоацильную группу, ацилоксиацильную группу, ацилоксиалкилсульфонильную группу, гидроксиалкилсульфонильную группу, алкоксиалкилсульфонильную группу, 3-6-членную гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещенной, N-алкиламиноацильную группу, N,N-диалкиламиноацильную группу, N,N-диалкилкарбамоилацильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), алкилсульфонилацильную группу или подобную группу, или R³ и R⁴ вместе обозначают алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, алкениленовую группу с 2-5 атомами углерода, алкилендиоксигруппу с 1-5 атомами углерода или карбонилдиоксигруппу;

Q⁴ представляет арильную группу, которая может быть замещенной, арилалкенильную группу, которая может быть замещенной, арилалкинильную группу, которая может быть замещенной, гетероарильную группу, которая может быть замещенной, гетероарилалкенильную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; и

Т¹ представляет карбонильную группу, сульфонильную группу или группу -С(=О)-С(=О)-N(R')-, где R' обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -С(=О)-А¹-N(R")-, где А¹ обозначает алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, которая может быть замещенной, и R" обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -С-(=О)-NH-, группу -C(=S)-NH-, группу -С-(=О)-NH-NH-, группу -С(=О)-А²-С(=О)-, где А² обозначает простую связь или алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, группу -С(=О)-А³-С(=О)-NH-, где А³ обозначает алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода;

его соль, его сольват или его N-оксид.

(D) Соединение, представленное общей формулой (1)

Q¹-Q²-T⁰-N(R¹)-Q³-N(R²)-T¹-Q⁴ (1),

где

R¹ и R², независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу;

Q¹ представляет насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

Q² представляет простую связь, насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную двухвалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

Q³ представляет группу:

где Q⁵ обозначает алкиленовую группу с 1-8 атомами углерода, алкениленовую группу с 2-8 атомами углерода или группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n-, где m и n, независимо друг от друга, равны 0 или целому числу 1-3, и А обозначает атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-, и R³ и R⁴ являются заместителями у атома(ов) углерода, атома(ов) азота или атома серы кольца, содержащего Q⁵, и, независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, атом галогена, галогеналкильную группу, цианогруппу, цианоалкильную группу, аминогруппу, аминоалкильную группу, N-алкиламиноалкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ацильную группу, ацилалкильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещенной, алкоксииминогруппу, гидроксииминогруппу, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкоксикарбонилалкиламиногруппу, карбоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкоксикарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильную группу, карбазоильную группу, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещенной, карбамоилалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), карбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилоксиалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонилалкильную группу, которая может быть замещенной, 3-6-членную гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, аралкильную группу, гетероарильную группу, гетероарилалкильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу, арилсульфониламиноалкильную группу, алкилсульфониламинокарбонильную группу, арилсульфониламинокарбонильную группу, алкилсульфониламинокарбонилалкильную группу, арилсульфониламинокарбонилалкильную группу, оксогруппу, карбамоилоксигруппу, аралкилоксигруппу, карбоксиалкилоксигруппу, ацилоксигруппу, ацилоксиалкильную группу, арилсульфонильную группу, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу, карбоксиалкилсульфонильную группу, алкоксикарбонилацильную группу, алкоксиалкилоксикарбонильную группу, гидроксиацильную группу, алкоксиацильную группу, галогенацильную группу, карбоксиацильную группу, аминоацильную группу, ацилоксиацильную группу, ацилоксиалкилсульфонильную группу, гидроксиалкилсульфонильную группу, алкоксиалкилсульфонильную группу, 3-6-членную гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещенной, N-алкиламиноацильную группу, N,N-диалкиламиноацильную группу, N,N-диалкилкарбамоилацильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), или алкилсульфонилацильную группу, или R³ и R⁴ вместе обозначают алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, алкениленовую группу с 2-5 атомами углерода, алкилендиоксигруппу с 1-5 атомами углерода или карбонилдиоксигруппу;

Q⁴ представляет арильную группу, которая может быть замещенной, арилалкенильную группу, которая может быть замещенной, арилалкинильную группу, которая может быть замещенной, гетероарильную группу, которая может быть замещенной, гетероарилалкенильную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

Т⁰ представляет карбонильную или тиокарбонильную группу; и

Т¹ представляет карбонильную группу, сульфонильную группу, группу -С(=О)-С(=О)-N(R')-, группу -C(=S)-C(=O)-N(R')-, группу -С(=О)-C(=S)-N(R')-, группу -C(=S)-C(=S)-N(R')-, где R' обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -С(=О)-А¹-N(R")-, где А¹ обозначает алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, которая может быть замещенной, и R" обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -С-(=О)-NH-, группу -C(=S)-NH-, группу -С-(=О)-NH-NH-, группу -С(=О)-А²-С(=О)-, где А² обозначает простую связь или алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, группу -С(=О)-А³-С(=О)-NH-, где А³ обозначает алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, группу -С(=О)-С(=NOR^a)-N(R^b)-, группу -C(=S)-C(=NOR^a)-N(R^b)-, где R^a обозначает атом водорода, алкильную группу или алканоильную группу, и R^b обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -С(=О)-N=N-, группу -C(=S)-N=N- или тиокарбонильную группу;

его соль, его сольват или его N-оксид.

(Е) Соединение, представленное общей формулой (1)

Q¹-Q²-T⁰-N(R¹)-Q³-N(R²)-T¹-Q⁴ (1),

где

R¹ и R², независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу;

Q¹ представляет насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

Q² представляет простую связь, насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную двухвалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

Q³ представляет группу

где Q⁵ обозначает алкиленовую группу с 1-8 атомами углерода, алкениленовую группу с 2-8 атомами углерода или группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n-, где m и n, независимо друг от друга, равны 0 или целому числу 1-3, и А обозначает атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-, и R³ и R⁴ являются заместителями у атома(ов) углерода, атома(ов) азота или атома серы кольца, содержащего Q⁵, и, независимо друг от друга, представляют атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, атом галогена, галогеналкильную группу, цианогруппу, цианоалкильную группу, аминогруппу, аминоалкильную группу, N-алкиламиноалкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ацильную группу, ацилалкильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещенной, алкоксииминогруппу, гидроксииминогруппу, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкоксикарбонилалкиламиногруппу, карбоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкоксикарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильную группу, карбазоильную группу, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещенной, карбамоилалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), карбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилоксиалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонилалкильную группу, которая может быть замещенной, 3-6-членную гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, аралкильную группу, гетероарильную группу, гетероарилалкильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу, арилсульфониламиноалкильную группу, алкилсульфониламинокарбонильную группу, арилсульфониламинокарбонильную группу, алкилсульфониламинокарбонилалкильную группу, арилсульфониламинокарбонилалкильную группу, оксогруппу, карбамоилоксигруппу, аралкилоксигруппу, карбоксиалкилоксигруппу, ацилоксигруппу, ацилоксиалкильную группу, арилсульфонильную группу, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу, карбоксиалкилсульфонильную группу, алкоксикарбонилацильную группу, алкоксиалкилоксикарбонильную группу, гидроксиацильную группу, алкоксиацильную группу, галогенацильную группу, карбоксиацильную группу, аминоацильную группу, ацилоксиацильную группу, ацилоксиалкилсульфонильную группу, гидроксиалкилсульфонильную группу, алкоксиалкилсульфонильную группу, 3-6-членную гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещенной, N-алкиламиноацильную группу, N,N-диалкиламиноацильную группу, N,N-диалкилкарбамоилацильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной(ых) группе(ах), или алкилсульфонилацильную группу, или R³ и R⁴ вместе обозначают алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, алкениленовую группу с 2-5 атомами углерода, алкилендиоксигруппу с 1-5 атомами углерода или карбонилдиоксигруппу;

Q⁴ представляет арильную группу, которая может быть замещенной, арилалкенильную группу, которая может быть замещенной, арилалкинильную группу, которая может быть замещенной, гетероарильную группу, которая может быть замещенной, гетероарилалкенильную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

Т⁰ представляет карбонильную или тиокарбонильную группу; и

Т¹ представляет карбонильную группу, сульфонильную группу, группу -С(=О)-С(=О)-N(R')-, группу -C(=S)-C(=O)-N(R')-, группу -С(=О)-C(=S)-N(R')-, группу -C(=S)-C(=S)-N(R')-, где R' обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -С(=О)-А¹-N(R")-, где А¹ обозначает алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, которая может быть замещенной, и R" обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -С-(=О)-NH-, группу -C(=S)-NH-, группу -С-(=О)-NH-NH-, группу -С(=О)-А²-С(=О)-, где А² обозначает простую связь или алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, группу -С(=О)-А³-С(=О)-NH-, где А³ обозначает алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, группу -С(=О)-С(=NOR^a)-N(R^b)-, группу -C(=S)-C(=NOR^a)-N(R^b)-, где R^a обозначает атом водорода, алкильную группу или алканоильную группу, и R^b обозначает атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, группу -С(=О)-N=N-, группу -C(=S)-N=N-, или тиокарбонильную группу;

его соль, его сольват или его N-оксид.

Примеры

Однако настоящее изобретение не ограничивается приведенными примерами.

[Ссылочный пример 1]

трет-Бутилпиридин-4-илкарбамат

4-Аминопиридин (10 г) растворяют в тетрагидрофуране (500 мл), к раствору добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (25,5 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и выпавшее твердое вещество промывают гексаном с получением указанного в заголовке соединения (16,9 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (9Н, с), 6,86 (1Н, шир.с), 7,30 (2Н, дд, J=1,5, 4,9Гц), 8,44 (2Н, дд, J=1,5, 4,9Гц).

МС (FAB) m/z: 195 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 2]

трет-Бутил 3-сульфанилпиридин-4-илкарбамат

Соединение (61,6 г), полученное в ссылочном примере 1, растворяют в тетрагидрофуране (2000 мл) и раствор перемешивают при -78°С в течение 10 минут. К раствору добавляют по каплям раствор н-бутиллития в гексане (1,59 моль/л, 500 мл) и смесь перемешивают в течение 10 минут и затем в течение 2 часов при охлаждении льдом. Затем реакционную смесь охлаждают до -78°С, добавляют порошок серы (12,2 г) и полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют воду (1000 мл) и водный слой отделяют. Затем к водному слою добавляют 3N хлористоводородную кислоту для доведения рН водного слоя до 3-4, добавляют метиленхлорид и органический слой отделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 50:1) с получением указанного в заголовке соединения (33,2 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,52 (9Н, с), 7,89 (1Н, д, J=6,4Гц), 7,99 (1Н, д, J=6,4Гц), 8,20 (1Н, с), 9,91 (1Н, шир.с).

МС (FAB) m/z: 227 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 3]

Тиазоло[5,4-c]пиридин

Соединение (33,2 г), полученное в ссылочном примере 2, растворяют в муравьиной кислоте (250 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 суток. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют 5N водный раствор (100 мл) гидроксида калия и диэтиловый эфир и органический слой отделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 25:1) с получением указанного в заголовке соединения (9,03 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,05 (1Н, д, J=5,4Гц), 8,70 (1Н, д, J=5,4Гц), 9,23 (1Н, с), 9,34 (1Н, с).

МС (FAB) m/z: 137 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 4]

5-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин

Соединение (1,61 г), полученное в ссылочном примере 3, растворяют в N,N-диметилформамиде (50 мл), к раствору добавляют метилйодид (1,50 мл) и полученную смесь перемешивают при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в метаноле (100 мл), добавляют боргидрид натрия (1,53 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют насыщенный водный раствор карбоната калия и диэтиловый эфир и органический слой отделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 25:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,28 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,52 (3Н, с), 2,83 (2Н, т, J=5,9Гц), 2,98 (2Н, т, J=5,9Гц), 3,70 (2Н, с), 8,63 (1Н, с).

МС (FAB) m/z: 155 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 5]

5-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксилат лития

Соединение (6,43 г), полученное в ссылочном примере 4, растворяют в абсолютном тетрагидрофуране (200 мл), к раствору при -78°С добавляют по каплям раствор н-бутиллития (1,47N раствор в гексане, 34,0 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 40 минут. После пропускания через реакционную смесь диоксида углерода при -78°С в течение 1 часа реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (9,42 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,37 (3Н, с), 2,64-2,77 (4Н, м), 3,54 (2Н, с).

МС (FAB) m/z: 199 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 6]

трет-Бутил 2-амино-6,7-дигидротиазоло[5,4-c]пиридин-5[4H]-карбоксилат

1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидон (40,0 г) растворяют в циклогексане (80 мл) и к раствору добавляют раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (191 мг) в пирролидине (17,6 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, удаляя в то же время воду с использованием ловушки Дина-Старка. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении остаток растворяют в метаноле (60 мл) и добавляют порошок серы (6,42 г). К полученному раствору при охлаждении льдом постепенно, по каплям, добавляют раствор цианамида (8,44 г) в метаноле (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (31,0 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,41 (9Н, с), 2,44 (2Н, т, J=5,6Гц), 3,57 (2Н, т, J=5,6Гц), 4,29 (2Н, с), 6,79 (2Н, с).

МС (EI) m/z: 255 (М⁺).

[Ссылочный пример 7]

трет-Бутил 2-бром-6,7-дигидротиазоло[5,4-c]пиридин-5[4H]-карбоксилат

Бромид меди(II) (1,05 г) суспендируют в N,N-диметилформамиде (20 мл), при охлаждении льдом добавляют трет-бутилнитрит (0,696 мл) и соединение (1,00 г), полученное в ссылочном примере 6, и реакционную смесь нагревают и перемешивают при 40°С в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:5) с получением указанного в заголовке соединения (568 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48 (9Н, с), 2,85 (2Н, шир.с), 3,72 (2Н, шир.с), 4,56 (2Н, шир.с).

МС (FAB) m/z: 319 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 8]

Трифторацетат 2-бром-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридина

Соединение (890 мг), полученное в ссылочном примере 7, растворяют в метиленхлориде (2 мл), добавляют к раствору трифторуксусную кислоту (15 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 секунд. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют диэтиловый эфир. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (867 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,98 (2Н, т, J=6,1Гц), 3,45 (2Н, т, J=6,1Гц), 4,35 (2Н, с), 9,53 (2Н, шир.с).

МС (FAB) m/z: 219 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 9]

2-Бром-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин

Соединение (422 мг), полученное в ссылочном примере 8, суспендируют в метиленхлориде (10 мл) и добавляют триэтиламин (0,356 мл), получая раствор. К раствору последовательно добавляют уксусную кислоту (0,216 мл), водный раствор (35%, 0,202 мл) формальдегида и триацетоксиборгидрид натрия (428 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор (100 мл) гидрокарбоната натрия, метиленхлорид (100 мл) и 3N водный раствор (3 мл) гидроксида натрия для проведения жидкофазного разделения. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 100:3) с получением указанного в заголовке соединения (286 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,49 (3Н, с), 2,79 (2Н, т, J=5,7Гц), 2,85-2,93 (2Н, м), 3,58 (2Н, т, J=1,8Гц).

МС (FAB) m/z: 233 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 10]

5-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксилат лития

Соединение (531 мг), полученное в ссылочном примере 9, растворяют в абсолютном диэтиловом эфире (20 мл), к раствору при -78°С добавляют по каплям н-бутиллитий (1,54N раствор в гексане, 1,63 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут при охлаждении льдом. После пропускания через реакционную смесь диоксида углерода при -78°С в течение 10 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (523 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,37 (3Н, с), 2,64-2,85 (4Н, м), 3,54 (2Н, с).

[Ссылочный пример 11]

Этил 2-[(Е)-2-фенилэтенил]оксазол-4-карбоксилат

Синтез проводят в соответствии с J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, p. 6496, Panek et al. Гидрокарбонат натрия (22,8 г) и этилбромпируват (10,5 мл) добавляют к раствору циннамамида (10,0 г) в тетрагидрофуране (250 мл) при комнатной температуре и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через целит и затем концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. К раствору полученного остатка в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°C добавляют трифторуксусный ангидрид (30 мл) и смесь постепенно нагревают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 63 часов, добавляют к ней насыщенный водный раствор (500 мл) гидрокарбоната натрия и этилацетат (150 мл) и водный слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (150 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 5:1 → 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (10,9 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41 (3Н, т, J=7,0Гц), 4,42 (2Н, кв, J=7,0Гц), 6,96 (1Н, д, J=16,6Гц), 7,30-7,40 (3Н, м), 7,53 (2Н, д, J=6,8Гц), 7,63 (1Н, д, J=16,6Гц), 8,20 (1Н, с).

[Ссылочный пример 12]

2-[(Е)-2-Фенилэтенил]оксазол-4-карбальдегид

Раствор диизобутилалюмогидрида (1,0N раствор в гексане, 66 мл) при -78°C добавляют по каплям к раствору соединения (8,57 г), полученного в ссылочном примере 11, в метиленхлориде (80 мл). Через 15 минут добавляют по каплям метанол (11 мл) и смесь в течение 1 часа нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют через целит и полученное тестообразное вещество растворяют в этилацетате (200 мл), добавляют насыщенный водный раствор (200 мл) хлорида аммония и водный слой отделяют. Затем водный слой экстрагируют метленхлоридом (2 х 100 мл). Полученные органические слои собирают и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), объединяют с фильтратом, полученным фильтрованием через целит, затем сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:этилацетат = 5:1 → метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,86 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,96 (1Н, д, J=16,6Гц), 7,35-7,45 (3Н, м), 7,56 (2Н, д, J=6,4Гц), 7,67 (1Н, д, J=16,6Гц), 8,26 (1Н, с), 9,98 (1Н, с).

МС (FAB) m/z: 200 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 13]

2-[(Е)-2-Фенилэтенил]-4-винилоксазол

К раствору бромида метилтрифенилфосфония (8,16 г) в тетрагидрофуране (80 мл) при 0°C добавляют по каплям н-бутиллитий (1,54N раствор в гексане, 14,2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь снова охлаждают до 0°C, добавляют раствор соединения (3,64 г), полученного в ссылочном примере 12, в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 часов добавляют воду (200 мл) и этилацетат (100 мл) и водный слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл). Затем органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1 → 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,84 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,33 (1Н, дд, J=1,5, 10,7Гц), 5,98 (1Н, дд, J=1,5, 17,6Гц), 6,56 (1Н, дд, J=10,7, 17,6Гц), 6,95 (1Н, д, J=16,6Гц), 7,31-7,42 (3Н, м), 7,49-7,56 (4Н, м).

МС (FAB) m/z: 198 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 14]

2-{2-[(Е)-2-Фенилэтенил]оксазол-4-ил}-1-этанол

К раствору соединения (13,0 г), полученного в ссылочном примере 13, в тетрагидрофуране (500 мл) добавляют 9-борабицикло[3.3.1]нонан (0,5N раствор в тетрагидрофуране, 158 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси при 0°C последовательно добавляют воду (10 мл), 3N водный раствор (80 мл) гидроксида натрия и водный раствор пероксида водорода (80 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем к полученной реакционной смеси добавляют воду (600 мл) и этилацетат (200 мл), водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом (200 мл). Затем органические слои собирают, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1 → один этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (14,1 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,69 (1Н, шир.с), 2,80 (2Н, т, J=5,6Гц), 3,90-3,97 (2Н, м), 6,91 (1Н, д, J=16,6Гц), 7,30-7,42 (4Н, м), 7,43-7,56 (3Н, м).

МС (FAB) m/z: 216 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 15]

2-(2-{2-[(Е)-2-Фенилэтенил]оксазол-4-ил}этил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион

К раствору соединения (292 мг), полученного в ссылочном примере 14, в тетрагидрофуране (15 мл) при комнатной температуре добавляют фталимид (200 мг), трифенилфосфин (357 мг) и диэтилазодикарбоксилат (0,214 мл) и смесь перемешивают в течение 4 часов. Из реакционной смеси отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (447 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,98 (2Н, т, J=7,2Гц), 4,03 (2Н, т, J=7,2Гц), 6,88 (1Н, д, J=16,6Гц), 7,28-7,45 (5Н, м), 7,48 (2Н, д, J=7,3Гц), 7,71 (2Н, дд, J=2,9, 5,4Гц), 7,84 (2Н, дд, J=2,9, 5,4Гц).

МС (FAB) m/z: 345 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 16]

трет-Бутил 2-{2-[(Е)-2-фенилэтенил]оксазол-4-ил}этилкарбамат

После добавления при комнатной температуре гидразинмоногидрата (1,50 мл) к раствору в этаноле (150 мл) соединения (6,40 г), полученного в ссылочном примере 15, смесь перемешивают в течение 1 часа, снова добавляют гидразинмоногидрат (0,500 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 2 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют метиленхлорид (150 мл), насыщенный водный раствор (150 мл) гидрокарбоната натрия и ди-трет-бутилдикарбонат (13,4 г). После перемешивания в течение 30 минут водный слой отделяют и экстрагируют метиленхлоридом (50 мл). Полученные органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1 → 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,06 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9Н, с), 2,75 (2Н, т, J=6,6Гц), 3,46 (2Н, дт, J=5,9, 6,6Гц), 4,92 (1Н, шир.с), 6,91 (1Н, д, J=16,6Гц), 7,29-7,45 (4Н, м), 7,48 (1Н, д, J=16,6Гц), 7,52 (2Н, д, J=7,3Гц).

МС (FAB) m/z: 315 (М+Н)⁺, 259 (М-изобутен+Н)⁺, 315 (М-Вос+Н)⁺.

[Ссылочный пример 17]

трет-Бутил 2-[(Е)-2-фенилэтенил]-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4Н)-карбоксилат

К раствору соединения (190 мг), полученного в ссылочном примере 16, в толуоле (15 мл) при комнатной температуре добавляют параформ (54,5 мг) и п-толуолсульфоновую кислоту (7,2 мг). После кипячения с обратным холодильником в течение 1 часа реакционную смесь охлаждают, добавляют к ней этилацетат (15 мл) и насыщенный водный раствор (15 мл) гидрокарбоната натрия и водный слой отделяют. Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (10 мл), полученные органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1 → 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (153 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (9Н, с), 2,67 (2Н, шир.с), 3,73 (2Н, шир.с), 4,55 (2Н, с), 6,90 (1Н, д, J=16,1Гц), 7,29-7,42 (3Н, м), 7,46 (1Н, д, J=16,1Гц), 7,52 (2Н, д, J=7,3Гц).

МС (FAB) m/z: 327 (М+Н)⁺, 271 (М-изобутен+Н)⁺, 227 (М-Вос+Н)⁺.

[Ссылочный пример 18]

трет-Бутил 2-формил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-5(4Н)-карбоксилат

К раствору соединения (803 мг), полученного в ссылочном примере 17, в тетрагидрофуране (16 мл) при комнатной температуре добавляют ацетон (8,0 мл), воду (4,0 мл), N-оксид N-метилморфолина (577 мг) и 0,039М водный раствор (3,20 мл) тетроксида осмия и смесь перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и 10% водный раствор (50 мл) тиосульфата натрия и водный слой отделяют. Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (30 мл). Затем полученные органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении. К раствору остатка в тетрагидрофуране (16 мл) добавляют метанол (8,0 мл), воду (8,0 мл) и метапериодат натрия (790 мг). После перемешивания в течение 3 часов к реакционной смеси добавляют этилацетат (30 мл) и воду (50 мл) и водный слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (20 мл). Затем полученные органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором (50 мл) гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1 → 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (234 мг). Так как альдегид неустойчив, его сразу же используют в последующей реакции.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (9Н, с), 2,77 (2Н, шир.с), 3,77 (2Н, шир.с), 4,62 (2Н, с), 9,70 (1Н, с).

[Ссылочный пример 19]

5-трет-Бутил 2-метил-6,7-дигидрооксазоло[5,4-c]пиридин-2,5(4Н)-дикарбоксилат

К раствору соединения (225 мг), полученного в ссылочном примере 18, в метаноле (9,0 мл) при комнатной температуре добавляют цианид натрия (220 мг) и диоксид марганца (780 мг). После перемешивания в течение 30 минут реакционную смесь фильтруют через целит с промывкой этилацетатом. Фильтрат промывают водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:2 → 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (9Н, с), 2,73 (2Н, шир.с), 3,74 (2Н, шир.с), 4,01 (3Н, с), 4,59 (2Н, с).

МС (FAB) m/z: 283 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 20]

Метил 5-метил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксилат

К раствору соединения (500 мг), полученного в ссылочном примере 19, в метиленхлориде (15 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (15 мл) и смесь перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к полученному остатку при комнатной температуре добавляют метиленхлорид (20 мл), триэтиламин (0,495 мл), уксусную кислоту (205 мл), формалин (0,230 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (570 мг). После перемешивания в течение 15 минут добавляют метиленхлорид (20 мл) и насыщенный водный раствор (50 мл) гидрокарбоната натрия и водный слой отделяют. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (3 х 20 мл). Затем полученные органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1 → 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (257 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,52 (3Н, с), 2,72-2,78 (2Н, м), 2,78-2,83 (2Н, м), 3,61 (2Н, т, J=1,7Гц), 4,00 (3Н, с).

МС (FAB) m/z: 197 (М+Н)⁺, 165 (М-ОСН₃)⁺.

[Ссылочный пример 21]

5-Метил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксилат лития

К раствору соединения (800 мг), полученного в ссылочном примере 20, в тетрагидрофуране (24 мл) при комнатной температуре добавляют воду (6,0 мл) и гидроксид лития (99,7 мг) и смесь перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (825 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,37 (3Н, с), 2,47 (2Н, т, J=5,6Гц), 2,64 (2Н, т, J=5,6Гц), 3,43 (2Н, с).

[Ссылочный пример 22]

Метил 5-хлор-6-фториндол-2-карбоксилат

Смесь метил 3-хлор-4-фтор-α-азидоциннамата (заявка с открытой выкладкой на патент Японии № 149723/1995) (1,85 г) и ксилола (140 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа и затем отгоняют растворитель. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид) с получением указанного в заголовке соединения (491 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,95 (3Н, с), 7,13-7,15 (1Н, м), 7,20 (1Н, дд, J=9,3, 0,49Гц), 7,71 (1Н, д, J=7,3Гц), 8,93 (1Н, шир.с).

МС (FAB) m/z: 227 М⁺.

[Ссылочный пример 23]

5-Хлор-6-фториндол-2-карбоновая кислота

Соединение (461 мг), полученное в ссылочном примере 22, растворяют в смешанном растворителе, содержащем тетрагидрофуран (15 мл), метанол (10 мл) и воду (10 мл), при комнатной температуре добавляют гидроксид лития (283 мг) и смесь перемешивают в течение 4 часов. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и к остатку добавляют 1N хлористоводородную кислоту до слабокислой реакции. Образовавшийся порошок отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке соединения (422 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,08-7,10 (1Н, м), 7,34 (1Н, д, J=9,5Гц), 7,88 (1Н, д, J=7,6Гц), 12,04 (1Н, с), 13,16 (1Н, с).

МС (FAB) m/z: 213 М⁺.

[Ссылочный пример 24]

5-(Пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин

1) Дифосфорпентасульфид (500 г) суспендируют в формамиде (3000 мл) при охлаждении льдом и суспензию перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и диэтиловый эфир и органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель с получением масла. Затем масло растворяют в н-бутаноле (350 мл) и к раствору добавляют этил-3-хлор-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилат (150 г), синтезированный согласно способу, описанному в литературе (Tetrahedron, 1983, Vol. 39, p. 3767), полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит. Фильтрат промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид → этилацетат:гексан = 1:2), получая этил 6,7-дигидротиазоло[5,4-c]пиридин-5(4Н)-карбоксилат (79,0 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30 (3Н, т, J=7,3Гц), 2,96 (2Н, шир.с), 3,82 (2Н, шир.с), 4,19 (2Н, кв, J=7,3Гц), 4,73 (2Н, шир.с), 8,68 (1Н, с).

МС (FAB) m/z: 213 (М+Н)⁺.

2) К полученному выше продукту реакции (33,5 г) добавляют 3,5N водный раствор (250 мл) гидроксида натрия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, при охлаждении льдом добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (103 г) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют 3N хлористоводородную кислоту для доведения рН смеси до 1-2 и добавляют метиленхлорид. Органический слой после отделения последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид → этилацетат:гексан = 1:2), получая трет-бутил 6,7-дигидротиазоло[5,4-c]пиридин-5(4Н)-карбоксилат (21,1 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (9Н, с), 2,94 (2Н, шир.с), 3,76 (2Н, шир.с), 4,68 (2Н, с), 8,67 (1Н, с).

МС (FAB) m/z: 241 (М+Н)⁺.

3) К раствору в метиленхлориде (25 мл) соединения (5,00 г), полученного на стадии 2), при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (25 мл). После перемешивания в течение 10 минут реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку при комнатной температуре добавляют 4-бромпиридин (5,20 г), N,N-диметилформамид (30 мл) и триэтиламин (15,5 мл) и смесь перемешивают при 150°C в течение 2 суток, а затем охлаждают до комнатной температуры. Выпавшее в осадок бесцветное вещество отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Затем добавляют метиленхлорид (50 мл) и насыщенный водный раствор (100 мл) гидрокарбоната натрия и полученный водный слой насыщают хлоридом натрия. После отделения органического слоя полученный водный слой экстрагируют метиленхлоридом (5 х 30 мл). Затем полученные органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 20:1 → 8:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,97 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,07 (2Н, т, J=5,9Гц), 3,81 (2Н, т, J=5,9Гц), 4,61 (2Н, с), 6,74 (2Н, т, J=6,5Гц), 8,30 (2Н, т, J=6,5Гц), 8,70 (1Н, с).

МС (ESI) m/z: 218 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 25]

2-Хлор-6,7-дигидро-4Н-пирано[4,3-d]тиазол

1) Тетрагидро-4Н-пиран-4-он (5,0 г) растворяют в циклогексане (20 мл), добавляют пирролидин (4,35 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (48 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 70 минут с удалением воды с помощью ловушки Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, супернатант сливают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (15 мл) и при охлаждении льдом добавляют порошок серы (1,60 г). Через 15 минут в течение 20 минут добавляют по каплям раствор цианамида (2,10 г) в метаноле (10 мл) и смесь перемешивают в течение 3 суток. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 20:1 → 10:1 → 4:1), получая 6,7-дигидро-4Н-пирано[4,3-d]тиазол-2-иламин (3,97 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,66-2,70 (2Н, м), 3,97 (2Н, т, J=5,6Гц), 4,63 (2Н, с), 4,94 (2Н, шир.с).

МС (FAB) m/z: 157 (М+Н)⁺.

2) Хлорид меди(II) (4,10 г) растворяют в ацетонитриле (50 мл) и при охлаждении льдом добавляют одной порцией трет-бутилнитрит (3,93 г). Через 10 минут добавляют в течение примерно 1 часа соединение, полученное при описанной выше реакции (3,97 г), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь нагревают до 65°C и непрерывно перемешивают в течение 2 часов. После добавления к реакционной смеси силикагеля (20 г) отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,78 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,85-2,89 (2Н, м), 4,02 (2Н, т, J=5,6Гц), 4,73 (2Н, с).

МС (FAB) m/z: 175 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 26]

6,7-Дигидро-4Н-пирано[4,3-d]тиазол-2-карбоксилат лития

1) Соединение (1,78 г), полученное в ссылочном примере 25, растворяют в метаноле (30 мл) и к раствору добавляют 10% палладий-на-угле (300 мг) и ацетат натрия (830 мг). Смесь перемешивают в течение 5 суток в токе водорода при давлении 5 атм. После отделения катализатора фильтрованием растворитель выпаривают и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1), получая 6,7-дигидро-4Н-пирано[4,3-d]тиазол (1,14 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,97-3,01 (2Н, м), 4,04 (2Н, т, J=5,6Гц), 4,87 (2Н, с), 8,69 (1Н, с).

МС (FAB) m/z: 142 (М+Н)⁺.

2) Затем полученный выше продукт (1,14 г) растворяют в диэтиловом эфире (30 мл) и охлаждают до -78°C, добавляют 1,6 М раствор бутиллития (6,6 мл) и смесь перемешивают. Через 20 минут осуществляют барботирование диоксидом углерода в течение 15 минут. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,83 (2Н, т, J=5,6Гц), 3,92 (2Н, т, J=5,6Гц), 4,73 (2Н, с).

[Ссылочный пример 27]

Тиазоло[4,5-c]пиридин

3-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-меркаптопиридин (заявка с открытой выкладкой на патент Японии № 321691/1992) (9,20 г) растворяют в муравьиной кислоте (60 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют 5N водный раствор (100 мл) гидроксида калия и диэтиловый эфир для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (3,97 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,93 (1Н, д, J=5,4Гц), 8,60 (1Н, д, J=5,4Гц), 9,07 (1Н, с), 9,46 (1Н, с).

[Ссылочный пример 28]

5-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-c]пиридин

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 27, по методике, аналогичной ссылочному примеру 4.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,52 (3Н, с), 2,77 (2Н, т, J=5,4Гц), 2,92-3,00 (2Н, м), 3,69 (2Н, т, J=2,0Гц), 8,61 (1Н, с).

МС (FAB) m/z: 155 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 29]

5-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-c]пиридин-2-карбоксилат лития

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 28, по методике, аналогичной ссылочному примеру 5.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,38 (3Н, с), 2,64 (2Н, шир.с), 2,80 (2Н, шир.с), 3,44 (2Н, шир.с).

[Ссылочный пример 30]

2-Хлор-N,N-диметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-амин

2-Хлор-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-6(5Н)-он (Helv. Chim. Acta, 1994, Vol. 77, p. 1256) (2,0 г) растворяют в метаноле (100 мл), добавляют ацетат аммония (8,2 г) и цианоборгидрид натрия (4,0 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. Перед тем, как отогнать растворитель при пониженном давлении, к реакционной смеси добавляют хлористоводородную кислоту для разложения избытка цианоборгидрида натрия. Остаток подщелачивают 1N раствором гидроксида натрия и затем экстрагируют метиленхлоридом. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении, получая бледно-желтое масло. Полученное масло растворяют в метаноле (50 мл), добавляют водный раствор (4,29 г) формальдегида и цианоборгидрид натрия (3,49 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют метиленхлорид, органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (740 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71-1,78 (1Н, м), 2,10-2,19 (1Н, м), 2,35 (6Н, с), 2,66-2,94 (5Н, м).

МС (FAB) m/z: 217 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 31]

6-(Диметиламино)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-карбоксилат лития

После растворения в диэтиловом эфире (15 мл) соединения (750 мг), полученного в ссылочном примере 30, и охлаждения раствора до -78°C добавляют 1,5N раствор трет-бутиллития (3,5 мл), смесь перемешивают в течение 20 минут и затем барботируют диоксид углерода в течение примерно 15 минут. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,75-1,78 (1Н, м), 1,98-2,07 (1Н, м), 2,50 (6Н, с), 2,64-2,88 (5Н, м).

[Ссылочный пример 32]

трет-Бутил 2-амино-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазол-5-карбоксилат

1-трет-Бутоксикарбонил-3-пирролидон (1,58 г) растворяют в циклогексане (10 мл), добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (8,12 мг) и пирролидин (607 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов с удалением воды с помощью ловушки Дина-Старка. Затем супернатант сливают и концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют порошок серы (274 мг). Смесь перемешивают в течение 15 минут при охлаждении льдом. К реакционной смеси постепенно добавляют по каплям раствор цианамида (377 мг) в метаноле (2 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь дополнительно кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, концентрируют и добавляют метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 1:39) с получением указанного в заголовке соединения (248 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (9Н, с), 4,34-4,37 (1Н, м), 4,40-4,45 (1Н, м), 4,49-4,55 (2Н, м), 4,99 (2Н, м).

[Ссылочный пример 33]

трет-Бутил 2-бром-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазол-5-карбоксилат

Бромид меди(II) (445 мг) суспендируют в N,N-диметилформамиде и при комнатной температуре добавляют трет-бутилнитрит (256 мг). Затем при охлаждении льдом добавляют раствор (1 мл) в N,N-диметилформамиде соединения (400 мг), полученного в ссылочном примере 32, реакционную смесь нагревают и перемешивают при 60°C в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир и насыщенный водный раствор хлорида натрия и полученный органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (174 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (9Н, с), 4,52-4,55 (1Н, м), 4,57-4,67 (3Н, м).

МС (FAB) m/z: 305 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 34]

(5-трет-Бутоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксилат лития

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 7, по методике, аналогичной ссылочному примеру 10.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42 (9Н, с), 2,69-2,77 (2Н, м), 3,60-3,68 (2Н, м), 4,51-4,58 (2Н, м).

[Ссылочный пример 35]

Метил 2-бром-4-(2-метокси-2-оксоэтил)тиазол-5-карбоксилат

Хлорид меди(II) (26,8 г) при охлаждении льдом добавляют к раствору трет-бутилнитрита (15,5 г) в ацетонитриле (500 мл). В течение 45 минут к реакционной смеси добавляют по каплям раствор метил 2-амино-5-метоксикарбонилтиазол-4-ацетата (Yakugaku Zasshi, 1966, Vol. 86, p. 300) (23,0 г) в ацетонитриле (500 мл) и полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 часа и в течение 30 минут при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, к остатку добавляют 10% хлористоводородную кислоту и диэтиловый эфир и органический слой отделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (25,9 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,73 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 4,21 (2Н, с).

[Ссылочный пример 36]

2-[5-(Гидроксиметил)тиазол-4-ил)-1-этанол

Раствор соединения (23,4 г), полученного в ссылочном примере 35, в тетрагидрофуране (500 мл) при охлаждении льдом добавляют по каплям в течение 1 часа к суспензии алюмогидрида лития (9,03 г) в тетрагидрофуране (500 мл). После перемешивания еще в течение 1 часа при охлаждении льдом последовательно добавляют воду (9 мл), 35% водный раствор (9 мл) гидроксида натрия и воду (27 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляют безводный сульфат магния и полученную смесь перемешивают, нерастворимое вещество удаляют фильтрованием через целит и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 7:93) с получением указанного в заголовке соединения (8,64 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,01 (2Н, т, J=5,5Гц), 3,30 (1Н, шир.с), 3,57 (1Н, шир.с), 3,90 (2Н, шир.с), 4,75 (2Н, шир.с), 8,66 (1Н, с).

МС (ESI) m/z: 160 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 37]

2-(5-{[(Метилсульфонил)окси]метил}тиазол-4-ил)этилметансульфонат

Раствор метансульфонилхлорида в метиленхлориде (12,6 мл) при -78°C добавляют по каплям в течение 20 минут к раствору в метиленхлориде (500 мл) соединения (8,64 г), полученного в ссылочном примере 36, и триэтиламина (45,4 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 15 минут при -78°C и 1 часа при 0°C добавляют воду и органический слой отделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (13,4 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,93 (3Н, с), 3,03 (3Н, с), 3,28 (2Н, т, J=6,3Гц), 4,61 (2Н, т, J=6,3Гц), 5,44 (2Н, с), 8,84 (1Н, с).

[Ссылочный пример 38]

5-(1-Метилциклопропил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин

Гидрохлорид 1-метилциклопропиламина (J. Org. Chem., 1989, Vol. 54, p. 1815) (1,89 г) при охлаждении льдом добавляют к метиленхлориду (20 мл), содержащему соединение, полученное в ссылочном примере 37 (4,46 г), и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют еще гидрохлорид 1-метилциклопропиламина (1,89 г) и смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре и 5 часов при кипячении с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляют метиленхлорид и воду и органический слой отделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 1:49) с получением указанного в заголовке соединения (944 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,40-0,50 (2Н, м), 0,68-0,73 (2Н, м), 1,16 (3Н, с), 2,88-2,94 (2Н, м), 3,03 (2Н, т, J=5,7 Гц), 3,89 (2Н, шир.с), 8,60 (1Н, с).

МС (ESI) m/z: 195 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 39]

5-(1-Метилциклопропил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксилат лития

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 38, по методике, аналогичной ссылочному примеру 5.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,39 (2Н, шир.с), 0,56 (2Н, шир.с), 1,10 (3Н, шир.с), 2,66 (2Н, шир.с), 2,89 (2Н, шир.с), 3,75 (2Н, шир.с).

[Ссылочный пример 40]

2-[6,7-Дигидротиазоло[5,4-c]пиридин-5(4Н)-ил]-2-метил-1-пропанол

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 37, и 2-амино-2-метил-1-пропанола по методике, аналогичной ссылочному примеру 38.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (6Н, с), 2,91 (4Н, с), 3,45 (2Н, с), 3,87 (2Н, с), 8,63 (1Н, с).

[Ссылочный пример 41]

5-(2-{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}-1,1-диметилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин

К раствору в N,N-диметилформамиде (5 мл) соединения, полученного в ссылочном примере 40 (1,24 г), при комнатной температуре добавляют трет-бутилхлордифенилсилан (1,93 г) и имидазол (994 мг) и смесь перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и диэтиловый эфир и отделяют органический слой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (2,46 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (9Н, с), 1,15 (6Н, с), 2,83-2,90 (2Н, м), 2,93-3,00 (2Н, м), 3,63 (2Н, с), 3,97 (2Н, с), 7,35-7,48 (6Н, м), 7,63-7,70 (4Н, м), 8,58 (1Н, с).МС (ESI) m/z: 451 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 42]

5-(2-{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}-1,1-диметилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксилат лития

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 41, по методике, аналогичной ссылочному примеру 5.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,01 (9Н, с), 1,11 (6Н, с), 2,55-2,65 (2Н, м), 2,80-2,90 (2Н, м), 3,57 (2Н, с), 3,80 (2Н, шир.с), 7,40-7,52 (6Н, м), 7,60-7,65 (4Н, м).

[Ссылочный пример 43]

4,7,8,10-Тетрагидро-6Н-пиразоло[1,2-а]тиазоло[4,5-d]пиридазин

1) 4,5-Диметилтиазол (5,00 г), N-бромсукцинимид (15,7 г) и α,α'-азобисизобутиронитрил (362 мг) растворяют в этилендихлориде (500 мл) при комнатной температуре и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:диэтиловый эфир = 1:4), получая 4,5-бис(бромметил)тиазол (5,24 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,64 (2Н, с), 4,74 (2Н, с), 8,75 (1Н, с).

2) 4,5-Бис(бромметил)тиазол (1,37 г) и гидрохлорид 1,2-триметиленгидразина (WO 9532965) (732 мг) суспендируют в этаноле (15 мл) при охлаждении льдом и в течение 5 минут добавляют по каплям триэтиламин (2,82 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 2 часов растворитель отгоняют, к остатку добавляют метиленхлорид (50 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и органический слой отделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 3:47) с получением указанного в заголовке соединения (358 мг).

¹ Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,10-2,25 (2Н, м), 3,01 (4Н, шир.с), 3,95 (2Н, с), 3,99 (2Н, шир.с), 8,64 (1Н, с).

МС (FAB) m/z: 182 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 44]

4,7,8,10-Тетрагидро-6Н-пиразоло[1,2-а]тиазоло[4,5-d]пиридазин-2-карбоксилат лития

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 43, по методике, аналогичной ссылочному примеру 5.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,90-2,10 (2Н, м), 2,60-3,10 (4Н, шир.с), 3,65-4,00 (4Н, м).

[Ссылочный пример 45]

4,6,7,8,9,11-Гексагидропиридазино[1,2-а]тиазоло[4,5-d]пиридазин

Указанное в заголовке соединение получают из 4,5-бис(бромметил)тиазола (2,20 г), полученного в 1) ссылочного примера 43, и гидрохлорида 1,2-тетраметиленгидразина (US 5726126) по методике, аналогичной ссылочному примеру 43.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,77 (4Н, шир.с), 2,20-3,50 (4Н, шир.), 3,92 (4Н, шир.с), 8,65 (1Н, с).

МС (FAB) m/z: 196 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 46]

4,6,7,8,9,11-Гексагидропиридазино[1,2-а]тиазоло[4,5-d]пиридазин-2-карбоксилат лития

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 45, по методике, аналогичной ссылочному примеру 5.

[Ссылочный пример 47]

трет-Бутил 2-(метилсульфанил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат

1-трет-Бутоксикарбонил-3-пирролидон (4,57 г) добавляют к диметилацеталю N,N-диметилформамида (30 мл) при комнатной температуре и смесь нагревают в течение 1 часа при 140°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют гексан и выпавший в осадок желтый порошок отфильтровывают. Полученный порошок растворяют в этаноле (100 мл), к полученному раствору при комнатной температуре добавляют сульфат метилизотиомочевины (9,24 г) и этоксид натрия (4,52 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида натрия и диэтиловый эфир и отделяют органический слой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 1:99) с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (9Н, с), 2,57 (3Н, м), 4,15-4,45 (4Н, м), 8,39 (1/2Н, с), 8,43 (1/2Н, с).

МС (FAB) m/z: 268 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 48]

трет-Бутил 2-(метилсульфонил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат

К раствору в метиленхлориде (20 мл) соединения (1,08 г), полученного в ссылочном примере 47, при охлаждении льдом добавляют м-хлорпербензойную кислоту (1,99 г) и смесь перемешивают в течение 5 часов. Добавляют насыщенный водный раствор сульфита натрия, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и метиленхлорид и органический слой отделяют. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют гексан и выпавший в осадок порошок отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (1,09 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (9Н, с), 3,36 (3Н, м), 4,77-4,90 (4Н, м), 8,77 (1/2Н, с), 8,81 (1/2Н, с).

МС (FAB) m/z: 300 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 49]

трет-Бутил 2-циано-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат

К раствору в метиленхлориде (30 мл) соединения (1,05 г), полученного в ссылочном примере 48, при комнатной температуре добавляют цианид тетрабутиламмония (1,04 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 1N раствор гидроксида натрия, органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:ацетон = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (776 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52 (9Н, с), 4,70-4,85 (4Н, м), 8,68-8,77 (1Н, м).

МС (FAB) m/z: 247 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 50]

6-трет-Бутил 2-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-2,6-дикарбоксилат

К раствору в метаноле (10 мл) соединения (776 мг), полученного в ссылочном примере 49, при комнатной температуре добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (5 мл) и смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в метаноле (10 мл). К раствору при комнатной температуре добавляют триэтиламин (2,20 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,37 г) и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют метиленхлорид и насыщенный водный раствор хлорида натрия, органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 3:97) с получением указанного в заголовке соединения (317 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (9Н, с), 4,09 (3Н, с), 4,75-4,85 (4Н, м), 8,81 (1/2Н, с), 8,85 (1/2Н, с).

МС (FAB) m/z: 280 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 51]

5,6-Диметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-d]пиридазин-2-карбоксилат лития

1) После растворения в этаноле (20 мл) 4,5-бис(бромметил)тиазола (600 мг), полученного в 1) ссылочного примера 43, и добавления при охлаждении льдом гидрохлорида 1,2-диметилгидразина (294 мг) добавляют триэтиламин (1,23 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и 30 минут при 50°C. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 1:19), получая 5,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-d]пиридазин (90 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,43 (3Н, с), 2,56 (3Н, с), 3,92 (2Н, с), 4,06 (2Н, шир.с), 8,68 (1Н, с).

МС (FAB) m/z: 170 (М+Н)⁺.

2) Указанное в заголовке соединение получают из 5,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-d]пиридазина по методике, аналогичной ссылочному примеру 5.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,28 (3Н, с), 2,39 (3Н, с), 3,66 (2Н, шир.с), 3,88 (2Н, шир.с).

[Ссылочный пример 52]

4-Нитрофенил-5-хлориндол-2-карбоксилат

После суспендирования 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты (20 г) в метиленхлориде (1500 мл) и добавления N,N-диметилформамида (2 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям тионилхлорид (11 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метиленхлориде (1000 мл) и к смеси при охлаждении льдом добавляют триэтиламин (84,7 мл) и п-нитрофенол (14,2 г). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют этилацетат и 0,2N хлористоводородную кислоту и органический слой отделяют. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (29,9 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,35 (1Н, дд, J=9,0, 1,7Гц), 7,39-7,42 (2Н, м), 7,45 (2Н, дд, J=7,3, 1,7Гц), 7,73 (1Н, д, J=1,0Гц), 8,35 (2Н, дд, J=7,3, 1,7Гц), 9,09 (1Н, шир.с).

МС (FD) m/z: 316 (М)⁺.

[Ссылочный пример 53]

6-Хлор-2-хинолинкарбонитрил

6-Хлорхинолин (2,50 г) растворяют в метиленхлориде (25 мл), к раствору при охлаждении льдом добавляют м-хлорпербензойную кислоту (3,71 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают водным раствором тиосульфата натрия и водным раствором гидроксида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в метиленхлориде (40 мл), добавляют триметилсилилцианид (2,0 мл) и N,N-диметилкарбамоилхлорид (1,50 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 9 часов. Затем еще добавляют триметилсилилцианид (1,0 мл) и N,N-диметилкарбамоилхлорид (0,80 мл), смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов, реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, добавляют 10% водный раствор (40 мл) карбоната калия и смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют метиленхлорид и выпавшее в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают, с получением указанного в заголовке соединения (1,77 г). Затем маточный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид) с получением указанного в заголовке соединения (0,80 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,94 (1Н, дд, J=9,0, 2,2Гц), 8,09 (1Н, д, J=8,5Гц), 8,15 (1Н, д, J=9,0Гц), 8,29 (1Н, д, J=2,2Гц), 8,63 (1Н, д, J=8,5Гц).

МС (FAB) m/z: 189 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 54]

6-Хлор-2-хинолинкарбоновая кислота

Соединение (1,73 г), полученное в ссылочном примере 53, растворяют в концентрированной хлористоводородной кислоте (40 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 19 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и затем промывают водой с получением указанного в заголовке соединения (1,81 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,87 (1Н, дд, J=9,0, 2,4Гц), 8,10-8,20 (2Н, м), 8,24 (1Н, д, J=2,2Гц), 8,52 (1Н, д, J=8,5Гц).

МС (FAB) m/z: 208 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 55]

Метил 3-(4-хлорфенил)-2-(формиламино)пропионат

Гидрохлорид метилового эфира (±)-(4-хлорфенил)аланина (2,00 г) суспендируют в метиленхлориде (20 мл), добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,60 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (1,23 г), N-метилморфолин (1,90 мл) и муравьиную кислоту (0,30 мл) и перемешивают смесь в течение 15 минут. Затем процесс добавления муравьиной кислоты (0,30 мл) и перемешивания смеси в течение 15 минут повторяют еще 3 раза и реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом. Затем органический слой промывают водой и затем сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 40:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,21 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,10 (1Н, дд, J=13,9, 5,6Гц), 3,18 (1Н, дд, J=13,9, 5,9Гц), 3,75 (3Н, с), 4,95 (1Н, м), 6,07 (1Н, шир.), 7,05 (2Н, д, J=8,3Гц), 7,27 (2Н, д, J=8,3Гц), 8,18 (1Н, с).

МС (FAB) m/z: 242 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 56]

Метил 7-хлор-3-изохинолинкарбоксилат

Соединение (1,45 г), полученное в ссылочном примере 55, растворяют в метиленхлориде (40 мл) и добавляют по каплям оксалилхлорид (0,57 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляют хлорид железа(III) (1,17 г) при температуре примерно -10°C и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток. Добавляют 1N хлористоводородную кислоту, полученную смесь разбавляют метиленхлоридом и органический слой отделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в метаноле (38 мл), добавляют концентрированную серную кислоту (2 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия, полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом и экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1 → этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,07 (3Н, с), 7,74 (1Н, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,94 (1Н, д, J=8,8Гц), 8,06 (1Н, д, J=2,0Гц), 8,59 (1Н, с), 9,28 (1Н, с).

[Ссылочный пример 57]

Гидрохлорид 7-хлор-3-изохинолинкарбоновой кислоты

Соединение (0,23 г), полученное в ссылочном примере 56, растворяют в концентрированной хлористоводородной кислоте (10 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Температуру реакционную смеси понижают до комнатной температуры, выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и затем промывают водой с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,96 (1Н, м), 8,29 (1Н, д, J=8,5Гц), 8,44 (1Н, с), 8,72 (1Н, с), 9,45 (1Н, д, J=6,6Гц).

МС (FAB) m/z: 208 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 58]

(3R)-1-Бензил-3-(трет-бутилдифенилсилилокси)пирролидин

(3R)-1-Бензил-3-гидроксипирролидин (500 мкл) и имидазол (466 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (15 мл), при охлаждении льдом добавляют трет-бутилдифенилсилилхлорид (1,57 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 суток. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении, к остатку добавляют метиленхлорид и воду для проведения жидкофазного разделения, полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (9Н, с), 1,70-1,85 (1Н, м), 1,90-2,00 (1Н, м), 2,45-2,65 (3Н, м), 2,70-2,80 (1Н, м), 3,50-3,70 (2Н, м), 4,35-4,45 (1Н, м), 7,20-7,45 (11Н, м), 7,60-7,70 (4Н, м).

МС (ESI) m/z: 416 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 59]

N-[(1R*,2S*)-2-Аминоциклопропил]-5-хлориндол-2-карбоксамид

Моногидрат 1-гидроксибензотриазола (377 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (642 мг) и диизопропилэтиламин (1,95 мл) при комнатной температуре добавляют к раствору гидрохлорида цис-1,2-циклопропандиамина (J. Med. Chem., 1998, Vol. 41, pp. 4723-4732) (405 мг) и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты (546 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и смесь перемешивают в течение 50 часов. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют метиленхлорид (50 мл) и насыщенный раствор (200 мл) гидрокарбоната натрия и выпавшее в осадок бесцветное твердое вещество отделяют фильтрованием. Фильтрат экстрагируют метиленхлоридом. Затем полученные органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении, получая остаток. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 100:7 → 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,44 (1H, дд, J=10,7, 4,4Гц), 1,11 (1H, дд, J=14,0, 7,4Гц), 2,63-2,70 (1H, м), 3,07-3,16 (1H, м), 6,77 (1H, с), 6,97 (1H, шир.с), 7,23 (1H, дд, J=8,9, 1,8Гц), 7,36 (1H, д, J=8,9Гц), 7,60 (1H, с), 9,32 (1H, с),

МС (FAB) m/z: 250 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 60]

N-[(1R*,2S*)-2-Аминоциклобутил]-5-хлориндол-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида цис-1,2-циклобутандиамина (J. Am. Chem. Soc., 1942, Vol. 64, pp. 2696-2700) по методике, аналогичной ссылочному примеру 59.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55-2,20 (4H, м), 3,52-3,62 (1H, м), 4,35-4,50 (1H, м), 7,16 (1H, дд, J=8,7, 2,1Гц), 7,19 (1H, с), 7,42 (1H, д, J=8,7Гц), 7,70 (1H, д, J=2,1Гц), 8,36 (1H, д, J=7,8Гц), 11,77 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 264 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 61]

трет-Бутил (1R*,2R*)-2-аминоциклопентилкарбамат

(±)-транс-1,1-Циклопентандиамин (WO98/30574) (692 мг) растворяют в метиленхлориде (10 мл), добавляют триэтиламин (1,1 мл) и 2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)-2-фенилацетонитрил (493 мг) и смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Затем добавляют еще 2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)-2-фенилацетонитрил (493 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляют воду и органический слой отделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (395 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25-1,40 (2Н, м), 1,49 (9Н, с), 1,59-1,77 (2Н, м), 1,92-2,08 (1Н, м), 2,10-2,17 (1Н, м), 2,98 (1Н, кв, J=7,2Гц), 3,48-3,53 (1Н, м), 4,49 (1Н, шир.с).

МС (ESI) m/z: 201 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 62]

Гидрохлорид N-[(1R*,2R*)-2-аминоциклопентил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Соединение (175 мг), полученное в ссылочном примере 61, растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл) и к раствору добавляют 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксилат лития (чистота 90%, 258 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (252 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (60 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с использованием насоса, к остатку добавляют метиленхлорид и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и органический слой отделяют. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 47:3). Полученное бледно-желтое масло растворяют в этанольном растворе (5 мл) хлористоводородной кислоты и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют этилацетат и отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и отфильтровывают образовавшийся осадок с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,63-1,73 (4H, м), 1,99-2,06 (2H, м), 2,91 (3H, с), 3,09-3,14 (1H, м), 3,25-3,70 (4H, м), 4,27-4,32 (1H, м), 4,42-4,46 (1H, м), 4,68-4,71 (1H, м), 8,20-8,23 (3H, м), 9,09 (1H, д, J=8,3Гц), 11,82-12,01 (1H, м)

МС (ESI) m/z: 281 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 63]

Гидрохлорид N-[(1R*,2R*)-2-аминоциклопентил]-5-хлор-1Н-индол-2-карбоксамида

Соединение (1,40 г), полученное в ссылочном примере 61, растворяют в N,N-диметилформамиде (15 мл) и к раствору добавляют 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (1,64 г), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,68 г) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (473 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 23 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют метиленхлорид и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и отфильтровывают выпавшее в осадок вещество. Выпавшее в осадок вещество промывают этилацетатом, метиленхлоридом и метанолом. С другой стороны, отделяют фильтрат и получают органический слой, который сушат над безводным сульфатом натрия, и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 19:1), получая бледно-желтое твердое вещество. Полученное бледно-желтое твердое вещество объединяют с выпавшим в осадок веществом, полученным фильтрованием, растворяют в метиленхлориде (10 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, к остатку добавляют метиленхлорид и 1N водный раствор гидроксида натрия и отфильтровывают выпавшее в осадок вещество. Органический слой фильтрата отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпавшее в осадок отфильтрованное вещество добавляют к полученному раствору и также добавляют 4N раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (20 мл). Отгоняют растворитель при пониженном давлении и к остатку добавляют метиленхлорид (10 мл) и 4N раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (10 мл). Снова отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и образовавшийся осадок отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (1,83 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,60-1,75 (4H, м), 2,05-2,10 (2H, м), 3,49 (1H, кв, J=7,6Гц), 4,27 (4H, квинтет, J=7,6Гц), 7,17 (1H, д, J=8,6Гц), 7,19 (1H, с), 7,42 (1H, д, J=8,6Гц), 7,70 (1H, с), 8,24 (3H, шир.с), 8,85 (1H, д, J=7,3Гц), 11,91 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 278

[Ссылочный пример 64]

трет-Бутил (1R*,2R*)-2-аминоциклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из (±)-транс-1,2-циклогександиамина по методике, аналогичной ссылочному примеру 61.

Т.пл. 79-81°C.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05-1,34 (4Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,68-1,75 (2Н, м), 1,92-2,02 (2Н, м), 2,32 (1Н, дт, J=10,3, 3,9Гц), 3,08-3,20 (1Н, м), 4,50 (1Н, шир.с).

МС (FAB) m/z: 215 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 65]

Трифторацетат (гидрохлорид) N-[(1R*,2R*)-2-аминоциклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 64, по методике, аналогичной ссылочному примеру 62.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10-1,80 (7Н, м), 1,95-2,05 (1Н, м), 2,97 (3Н, с), 3,00-3,20 (3Н, м), 3,63 (2Н, шир.с), 3,72-3,88 (1Н, м), 4,61 (2Н, шир.с), 7,98 (3Н, с), 8,89 (1Н, д, J=9,2Гц).

МС (FAB) m/z: 295 (М+Н)⁺.

Гидрохлорид получают аналогичным способом.

[Ссылочный пример 66]

трет-Бутил (1R*,2S*)-2-аминоциклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из цис-1,2-циклогександиамина по методике, аналогичной ссылочному примеру 61.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,70 (17Н, м), 2,98-3,05 (1Н, м), 3,60 (1Н, шир.с), 4,98 (1Н, шир.с).

МС (FAB) m/z: 215 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 67]

Гидрохлорид (трифторацетат) N-[(1R*,2S*)-2-аминоциклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 66, по методике, аналогичной ссылочному примеру 62.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-1,90 (8Н, м), 2,92 (3Н, с), 3,05-3,79 (5Н, м), 4,23 (1Н, шир.с), 4,34-4,79 (2Н, м), 8,01-8,34 (3Н, м), 8,30-8,49 (1Н, м), 11,90-12,30 (1Н, м).

МС (FAB) m/z: 295 (М+Н)⁺.

Трифторацетат получают аналогичным способом.

[Ссылочный пример 68]

трет-Бутил (1R*,2R*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексилкарбамат

К раствору в N,N-диметилформамиде (10 мл) соединения (3,00 г), полученного в ссылочном примере 64, при комнатной температуре добавляют 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (2,88 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (2,08 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,95 г). После перемешивания в течение 3 суток реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют метиленхлорид (30 мл), насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (150 мл) и воду (150 мл). Выпавшее в осадок бесцветное вещество отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке соединения (5,21 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10-1,45 (4H, м), 1,21 (9H, с), 1,68 (2H, д, J=8,1Гц), 1,86 (2H, т, J=16,2Гц), 3,22-3,42 (1H, м), 3,69 (1H, шир.с), 6,66 (1H, д, J=8,5Гц), 7,02 (1H, с), 7,15 (1H, дд, J=8,5, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,5Гц), 7,67 (1H, д, J=2,0Гц), 8,15 (1H, д, J=8,1Гц), 11,73 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 392 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 69]

Гидрохлорид N-[(1R*,2R*)-2-аминоциклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамида

Раствор хлористоводородной кислоты в этаноле (100 мл) при комнатной температуре добавляют к раствору в метиленхлориде (100 мл) соединения (5,18 г), полученного в ссылочном примере 68. После перемешивания в течение 2 суток реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют диэтиловый эфир (300 мл), полученное выпавшее в осадок бесцветное вещество отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке соединения (4,30 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,36 (2H, м), 1,36-1,50 (2H, м), 1,60 (2H, шир.с), 1,90 (1H, д, J=13,0Гц), 2,07 (1H, д, J=13,7Гц), 3,06 (1H, шир.с), 3,83-3,96 (1H, м), 7,15-7,24 (2H, м), 7,45 (1H, д, J=8,6Гц), 7,73 (1H, с), 8,00 (3H, шир.с), 8,60 (1H, д, J=8,3Гц), 11,86 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 292 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 70]

трет-Бутил (1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 66, по методике, аналогичной ссылочному примеру 68.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,45 (11H, м), 1,45-1,70 (4H, м), 1,70-1,85 (2H, м), 3,76 (1H, шир.с), 4,08 (1H, шир.с), 6,64 (1H, д, J=7,6Гц), 7,12 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,43 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, д, J=2,0Гц), 7,85 (1H, д, J=6,9Гц), 11,80 (1H, шир.с),

МС (ESI) m/z: 392 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 71]

Гидрохлорид N-[(1R*,2S*)-2-аминоциклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 70, по методике, аналогичной ссылочному примеру 69.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-1,50 (2H, м), 1,55-1,95 (6H, м), 3,41 (1H, шир.с), 4,32 (1H, шир.с), 7,19 (1H, дд, J=8,7, 2,0Гц), 7,33 (1H, с), 7,45 (1H, д, J=8,7Гц), 7,60-7,90 (4H, м), 8,17 (1H, д, J=7,1Гц), 11,91 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 292 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 72]

(1R*,2R*)-1,2-Циклогептандиол

Циклогептен (3,85 г) добавляют порциями к 30% водному раствору пероксида водорода (45 мл) и 88% муравьиной кислоте (180 мл) и смесь перемешивают при 40-50°C в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку для подщелачивания добавляют 35% водный раствор гидроксида натрия. После перемешивания остатка при 40-50°C в течение 10 минут добавляют этилацетат для проведения жидкофазного разделения. Полученный водный слой 4 раза экстрагируют этилацетатом. Полученные органические слои собирают, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,56 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44-1,56 (6Н, м), 1,63-1,70 (2Н, м), 1,83-1,91 (2Н, м), 2,91 (2Н, шир.с), 3,40-3,44 (2Н, м).

МС (FAB) m/z: 131 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 73]

Гидрохлорид (1R*,2R*)-1,2-циклогептандиамина

Соединение (4,56 г), полученное в ссылочном примере 72, растворяют в метиленхлориде (35 мл), добавляют триэтиламин (29 мл) и смесь охлаждают до -78°C. К смеси по каплям добавляют метансульфонилхлорид (8,13 мл). Постепенно добавляют метиленхлорид (10 мл) и смесь перемешивают в течение 20 минут при той же температуре и затем в течение 1,5 часов при 0°C. К реакционной смеси добавляют воду для проведения жидкофазного разделения и полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением масла. Полученное масло растворяют в N,N-диметилформамиде (90 мл), добавляют азид натрия (13,65 г) и смесь перемешивают при 65°C в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляют эфир и воду для проведения жидкофазного разделения. Полученный эфирный слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением масла.

Полученное масло растворяют в этаноле (70 мл), добавляют 10% палладий-на-угле (содержащий 50% воды, 4 г) и смесь перемешивают в течение 4 суток в атмосфере водорода (3,5 атм). После отделения палладия-на-угле фильтрованием к фильтрату добавляют 1N этанольный раствор (70 мл) хлористоводородной кислоты и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле, добавляют этилацетат и снова отгоняют растворитель при пониженном давлении. Образовавшийся осадок отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (3,57 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,44 (4Н, шир.с), 1,73-1,81 (6Н, м), 3,43 (2Н, шир.с), 8,63 (6Н, шир.с).

МС (ESI) m/z: 129 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 74]

N-[(1R*,2R*)-2-Аминоциклогептил]-5-хлориндол-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 73, по методике, аналогичной ссылочному примеру 59.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,49-1,52 (4H, м), 1,72-1,91 (6H, м), 4,04-4,10 (1H, м), 7,17-7,23 (2H, м), 7,44 (1H, д, J=8,8Гц), 7,72 (1H, д, J=2,0Гц), 7,96 (2H, шир.с), 8,75 (1H, д, J=8,5Гц), 11,89 (1H, шир.с),

МС (ESI) m/z: 306 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 75]

(1R*,2S*)-1,2-Циклооктандиол

Циклооктен (4,41 г) растворяют в ацетонитриле (45 мл) и воде (15 мл), к раствору добавляют N-оксид N-метилморфолина (5,15 г) и микрокапсулированный тетроксид осмия (1 г, содержит 10% тетроксида осмия) и смесь перемешивают при 40-50°C в течение 21 часа. Нерастворимый микрокапсулированный тетроксид осмия удаляют фильтрованием, промывают ацетонитрилом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,97 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48-1,58 (6Н, м), 1,64-1,75 (4Н, м), 1,86-1,96 (2Н, м), 2,28 (2Н, д, J=2,9Гц), 3,90 (2Н, д, J=8,3Гц).

МС (FAB) m/z: 145 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 76]

(1R*,2S*)-1,2-Диазидоциклооктан

После растворения цис-1,2-циклооктандиола (4,82 г) в метиленхлориде (60 мл) и добавления к раствору триэтиламина (27,7 мл) сосуд продувают аргоном, смесь охлаждают до -78°C и к ней по каплям добавляют метансульфонилхлорид (7,7 мл, 100 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 часа при той же температуре и затем в течение 1 часа при 0°C. Затем к реакционной смеси добавляют воду для проведения жидкофазного разделения и полученный органический слой промывают водой, 0,5N хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (80 мл), добавляют азид натрия (13,0 г) и смесь перемешивают при 65°C в течение 19 часов. К реакционной смеси добавляют эфир и воду для проведения жидкофазного разделения. Полученный эфирный слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 6:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,85 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49-1,64 (6Н, м), 1,67-1,78 (2Н, м), 1,81-1,97 (4Н, м), 3,74-3,76 (2Н, м).

[Ссылочный пример 77]

Гидрохлорид (1R*,2S*)-1,2-циклооктандиамина

Соединение (4,85 г), полученное в ссылочном примере 76, растворяют в этаноле (55 мл), к раствору добавляют 10% палладий-на-угле (содержащий 50% воды, 3,0 г) и смесь перемешивают в течение 21 часа в атмосфере водорода (4,5 атм). После отделения катализатора фильтрованием к фильтрату добавляют 1N этанольный раствор (50 мл) хлористоводородной кислоты и отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и образовавшийся осадок отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (4,14 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,51 (6Н, шир.с), 1,69 (2Н, шир.с), 1,79-1,99 (4Н, м), 3,68-3,70 (2Н, м), 8,66 (6Н, шир.с).

МС (ESI) m/z: 143 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 78]

N-[(1R*,2S*)-2-Аминоциклооктил]-5-хлориндол-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 77, по методике, аналогичной ссылочному примеру 59.

МС (ESI) m/z: 320 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 79]

(1R*,2R*)-4-Метокси-1,2-циклопентандиол (смесь стереоизомеров положения 4)

К раствору 3-циклопентен-1-ола (1,68 г) и метилйодида (1,25 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) при охлаждении льдом добавляют порциями 60% гидрид натрия (800 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и диэтиловый эфир, органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении при охлаждении льдом с получением неочищенного 4-метокси-1-циклопентена.

К полученному таким образом 4-метокси-1-циклопентену добавляют 88% муравьиную кислоту (90 мл) и 30% пероксид водорода (3,17 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку для подщелачивания добавляют 35% водный раствор гидроксида натрия, затем смесь перемешивают при 50°C в течение 10 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют этилацетатом и сушат органический слой над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 1:19) с получением указанного в заголовке соединения (1,21 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,85 (2Н, м), 2,15-2,30 (2Н, м), 3,28 (3Н, с,), 3,90-4,00 (2Н, м), 4,26 (1Н, шир.с).

[Ссылочный пример 80]

(1R*,2R*)-1,2-Диазидо-4-метоксициклопентан (смесь стереоизомеров положения 4)

Соединение (1,21 г), полученное в ссылочном примере 79, и триэтаноламин (7,66 мл) растворяют в метиленхлориде (20 мл) и при -78°C добавляют по каплям в течение 20 минут метансульфонилхлорид (2,13 мл). По завершении прибавления смесь нагревают до 0°C и перемешивают в течение 80 минут, получая неочищенный (1R*,2R*)-1,2-бис(метансульфонилокси)-4-метоксициклопентан. Полученный продукт растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл), добавляют азид натрия (3,57 г) и смесь при перемешивании нагревают при 65°C в течение 22 часов. Добавляют еще азид натрия (3,57 г) и смесь перемешивают при 70°C в течение 2 суток. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и диэтиловый эфир и органический слой отделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (584 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,80 (2Н, м), 2,05-2,18 (1Н, м), 2,25-2,40 (1Н, м), 3,21 (3Н, с,), 3,55-3,65 (1Н, м), 3,75-3,90 (2Н, м).

[Ссылочный пример 81]

Гидрохлорид (1R*,2R*)-4-метокси-1,2-циклопентандиамина (смесь стереоизомеров положения 4)

Соединение (584 мг), полученное в ссылочном примере 80, растворяют в этаноле, добавляют 10% палладий-на-угле (321 мг) и проводят гидрирование при нормальной температуре и нормальном давлении в течение 2 суток. После удаления катализатора фильтрованием реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют 1N раствор хлористоводородной кислоты в этаноле и этилацетат. Смесь концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (488 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,72-1,83 (1Н, м), 1,91-2,03 (1Н, м), 2,07-2,18 (1Н, м), 2,37-2,50 (1Н, м), 3,19 (3Н, с,), 3,55-3,75 (2Н, шир.), 3,85-3,95 (1Н, м), 8,60-8,90 (6Н, шир.).

МС (ESI) m/z: 261 (2M+H)⁺.

[Ссылочный пример 82]

N-[(1R*,2R*)-2-Амино-4-метоксициклопентил]-5-хлориндол-2-карбоксамид (смесь стереоизомеров положения 4)

Соединение (470 мг), полученное в ссылочном примере 81, суспендируют в N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляют триэтиламин (0,966 мг) и п-нитрофенил 5-хлориндол-2-карбоксилат (805 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и добавляют метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для проведения жидкофазного разделения, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 1:9) с получением указанного в заголовке соединения (268 мг).

[Ссылочный пример 83]

(1R*,2R*)-4-[(Бензилокси)метил]-1,2-циклопентандиол (смесь стереоизомеров положения 4)

Указанное в заголовке соединение получают бензилированием 4-гидроксиметил-1-циклопентена (J. Heterocycl. Chem., 1989, Vol. 26, p. 451) бензилбромидом и последующим взаимодействием продукта реакции с муравьиной кислотой-пероксидом водорода по методике, аналогичной ссылочному примеру 79.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44-1,52 (1H, м), 1,77-1,85 (1H, м), 1,89-1,97 (1H, м), 2,25-2,35 (1H, м), 2,46-2,58 (1H, м), 3,40-3,50 (2H, м), 3,89 (1H, шир.с), 4,08 (1H, шир.с), 4,54 (2H, с), 7,27-7,39 (5H, м)

МС (FAB) m/z: 223 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 84]

(1R*,2R*)-4-[(Бензилокси)метил]-1,2-циклопентандиамин (смесь стереоизомеров положения 4)

(1R*,2R*)-4-Бензилоксиметил-1,2-диазидоциклопентан получают из соединения, полученного в ссылочном примере 83, по методике, аналогичной ссылочному примеру 80. Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной ссылочному примеру 81, без очистки полученного продукта.

[Ссылочный пример 85]

N-{(1R*,2R*)-2-Амино-4-[(бензилокси)метил]циклопентил}-5-хлориндол-2-карбоксамид (смесь стереоизомеров положения 4)

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 84, по методике, аналогичной ссылочному примеру 59.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,07-1,15 (0,5H, м), 1,26-1,35 (0,5H, м), 1,47-1,55 (0,5H, м), 1,61-1,79 (1H, м), 1,83-1,92 (0,5H, м), 1,99-2,10 (0,5H, м), 2,12-2,20 (0,5H, м), 2,27-2,40 (1H, м), 3,10-3,20 (1H, м), 3,33-3,39 (2H, м), 3,81-3,92 (1H, м), 4,48 (2H, с), 7,13-7,20 (2H, м), 7,22-7,39 (5H, м), 7,43 (1H, д, J=8,5Гц), 7,69 (1H, д, J=2,2Гц), 8,34 (1H, т, J=7,1Гц).

МС (FAB) m/z: 398 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 86]

Этил (1R*,3R*,6S*)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-3-карбоксилат

(1R*,4R*,5R*)-4-Йод-6-оксабицикло[3.2.1]октан-7-он (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, p. 8687) (14,3 г) растворяют в этаноле (130 мл), при охлаждении льдом добавляют 2N водный раствор (34,5 мл) гидроксида натрия и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду, проводят экстракцию метиленхлоридом, экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 83:17) с получением указанного в заголовке соединения (6,54 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3Н, т, J=7,1Гц), 1,50-1,70 (2Н, м), 1,71-1,82 (1Н, м), 2,08-2,28 (4Н, м), 3,16 (2Н, с,), 4,12 (2Н, кв, J=7,1Гц).

[Ссылочный пример 87]

Этил (1R*,3S*,4S*)-3-азидо-4-гидроксициклогексанкарбоксилат

Соединение (13,6 г), полученное в ссылочном примере 86, растворяют в N,N-диметилформамиде (100 мл), при комнатной температуре последовательно добавляют хлорид аммония (6,45 г) и азид натрия (7,8 г) и затем смесь перемешивают при 75°C в течение 12 часов. Концентрируют раствор до примерно 1/3, остаток разбавляют водой и этилацетатом и перемешивают в течение 3 минут. Полученный органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (15,8 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (3Н, т, J=7,1Гц), 1,37-1,67 (2Н, м), 1,86-1,95 (1Н, м), 2,04-2,18 (2Н, м), 2,32-2,43 (1Н, м), 2,68-2,78 (1Н, м), 3,40-3,60 (2Н, м), 4,17 (2Н, кв, J=7,1Гц).

[Ссылочный пример 88]

Этил (1R*,3S*,4S*)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-гидроксициклогексанкарбоксилат

Соединение (100 мг), полученное в ссылочном примере 87, и ди-трет-бутилдикарбонат (133 мг) растворяют в этилацетате (12 мл), добавляют каталитическое количество 10% палладия-на-угле и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере водорода. Затем нерастворимые вещества удаляют фильтрованием, отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (145 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (3H, т, J=7,1Гц), 1,45 (9H, с), 1,38-1,57 (2H, м), 1,86-1,95 (1H, м), 2,05-2,17 (1H, м), 2,29-2,39 (2H, м), 2,61-2,68 (1H, м), 3,25-3,66 (3H, м), 4,17 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,53 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 89]

Этил (1R*,3S*,4R*)-4-азидо-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат и этил (1R*,3S*,4S*)-4-азидо-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат

После растворения в метиленхлориде (150 мл) соединения (16 г), полученного в ссылочном примере 88, и триэтиламина (38 мл) раствор охлаждают до -78°C и при той же температуре добавляют по каплям метансульфонилхлорид (13 мл). После перемешивания в течение 15 минут при той же температуре смесь нагревают до 0°C и перемешивают в течение 30 минут, а затем в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем добавляют 0,1N хлористоводородную кислоту и смесь разбавляют метиленхлоридом, полученный органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая неочищенный (1R*,3S*,4S*)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-[(метансульфонил)окси]циклогексанкарбоксилат.

Полученный выше продукт растворяют в N,N-диметилформамиде (100 мл) и при комнатной температуре добавляют азид натрия (18 г). Смесь нагревают до 75°C и перемешивают в течение 12 часов. Концентрируют раствор до примерно 1/3, остаток разбавляют водой и этилацетатом и смесь перемешивают в течение 3 минут. Полученный органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения, [(1R*,3S*,4R*)-формы (6,74 г) и (1R*,3S*,4S*)-формы (1,32 г)].

(1R*,3S*,4R*)-форма:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3Н, т, J=7,1Гц), 1,45 (9Н, с), 1,38-2,33 (6Н, м), 2,57-2,68 (1Н, м), 3,77-4,20 (4Н, м), 4,63 (1Н, шир.с).

(1R*,3S*,4S*)-форма:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (3Н, т, J=7,1Гц), 1,46 (9Н, с), 1,53-2,30 (6Н, м), 2,50-2,65 (1Н, м), 3,42-3,72 (2Н, м), 4,15 (2Н, кв, J=7,1Гц), 4,67 (1Н, шир.с).

[Ссылочный пример 90]

Этил (1R*,3S*,4R*)-4-амино-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат

Этил (1R*,3S*,4R*)-4-азидо-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат (5,4 г), полученный в ссылочном примере 89, растворяют в смешанном растворителе, содержащем этанол (10 мл) и этилацетат (10 мл), добавляют каталитическое количество 10% палладия-на-угле и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов в атмосфере водорода. Затем нерастворимые вещества удаляют фильтрованием, растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,7 г).

[Ссылочный пример 91]

Этил (1R*,3S*,4R*)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат

Соединение (4,62 г), полученное в ссылочном примере 90, растворяют в метиленхлориде (50 мл), при комнатной температуре добавляют 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (3,63 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (2,43 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (3,45 г) и смесь перемешивают в течение 12 часов. Затем добавляют 0,1N хлористоводородную кислоту и смесь экстрагируют метиленхлоридом, полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 2:3) с получением указанного в заголовке соединения (5,3 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7,1Гц), 1,43 (9H, с), 1,35-2,46 (7H, м), 3,91-4,02 (1H, м), 4,10-4,22 (2H, м), 4,79 (1H, шир.с), 6,79 (1H, с), 7,18-7,40 (2H, м), 7,59 (1H, с), 8,00 (1H, шир.с), 9,13 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 92]

Этил (1S,3S,6R)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-3-карбоксилат

(1S,4S,5S)-4-Йод-6-оксабицикло[3.2.1]октан-7-он (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, p.8687) (89,3 г) суспендируют в этаноле (810 мл), добавляют 2N водный раствор (213 мл) гидроксида натрия и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду, проводят экстракцию метиленхлоридом, экстракт сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 17:3) с получением указанного в заголовке соединения (41,3 г).

[α]_D ²⁵ = -58° (C = 1,0, хлороформ).

[Ссылочный пример 93]

Этил (1S,3R,4R)-3-азидо-4-гидроксициклогексанкарбоксилат

Соединение (41 г), полученное в ссылочном примере 92, растворяют в N,N-диметилформамиде (300 мл), при комнатной температуре последовательно добавляют хлорид аммония (19,3 г) и азид натрия (23,5 г) и затем смесь перемешивают при 76°C в течение 13 часов. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют, отфильтрованный продукт добавляют к остатку и добавляют воду для растворения собранного продукта. Раствор экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (51,5 г).

[α]_D ²⁵ = +8° (C = 1,0, хлороформ).

[Ссылочный пример 94]

Этил (1S,3R,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-гидроксициклогексанкарбоксилат

Соединение (51,2 г), полученное в ссылочном примере 93, и ди-трет-бутилдикарбонат (68,1 г) растворяют в этилацетате (1000 мл), добавляют 5% палладий-на-угле (5,0 г) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 7 кг/см². Затем нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, отгоняют растворитель при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1 → 3:1), добавляют гексан для отверждения вещества с получением указанного в заголовке соединения (46,9 г).

[α]_D ²⁵ = +25° (C = 1,0, хлороформ).

[Ссылочный пример 95]

Этил (1S,3R,4S)-4-азидо-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат и этил (1S,3R,4R)-4-азидо-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат

Соединение (53,5 г), полученное в ссылочном примере 94, и триэтиламин (130 мл) растворяют в метиленхлориде (500 мл) и при охлаждении, при температуре от -10°C до -15°C в течение 20 минут добавляют по каплям метансульфонилхлорид (42 мл). После перемешивания в течение 20 минут при той же температуре смесь нагревают до комнатной температуры (и перемешивают) в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, добавляют по каплям 0,5N хлористоводородную кислоту (800 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением неочищенного этил (1S,3R,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-[(метилсульфонил)окси]циклогексанкарбоксилата.

Полученный выше неочищенный продукт растворяют в N,N-диметилформамиде (335 мл), добавляют азид натрия (60,5 г) и смесь перемешивают при 67°C-75°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют, отгоняя 250 мл растворителя, отфильтрованный продукт добавляют к остатку и объединенный продукт растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанных в заголовке соединений, [(1S,3R,4S)-формы (18,4 г) и (1S,3R,4R)-формы (3,3 г)].

(1S,3R,4S)-форма: [α]_D ²⁵ = +62°(C = 1,0, хлороформ).

(1S,3R,4R)-форма: [α]_D ²⁵ = -19° (C = 1,0, хлороформ).

[Ссылочный пример 96]

Этил (1S,3R,4S)-4-амино-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат

Соединение (4,0 г), полученное в ссылочном примере 95, растворяют в смешанном растворителе, содержащем этанол (150 мл) и этилацетат (150 мл), добавляют 5% палладий-на-угле (0,5 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов в атмосфере водорода (5 кг/см²). Затем нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г).

[Ссылочный пример 97]

Этил (1S,3R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат

Соединение (4,2 г), полученное в ссылочном примере 96, растворяют в метиленхлориде (50 мл), при комнатной температуре добавляют 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (3,33 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (2,52 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (3,15 г) и смесь перемешивают в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляют 0,1N хлористоводородную кислоту, смесь экстрагируют метиленхлоридом, полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,36 г).

[α]_D ²⁵ = -27° (C = 1,0, хлороформ).

[Ссылочный пример 98]

Этил (1R*,3S*,4R*)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 90, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной ссылочному примеру 91.

[Ссылочный пример 99]

Бензил 3-циклогексен-1-карбоксилат

(±)-3-Циклогексен-1-карбоновую кислоту (50 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (550 мл), при охлаждении льдом добавляют триэтиламин (170 мл) и бензилбромид (61 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляют воду, проводят экстракцию этилацетатом и полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (70,8 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66-1,76 (1Н, м), 2,00-2,13 (3Н, м), 2,27-2,29 (2Н, м), 2,58-2,65 (1Н, м), 5,13 (2Н, с), 5,66 (2Н, шир.с), 7,29-7,38 (5Н, м).

[Ссылочный пример 100]

Бензил (1R*,3S*,6S*)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-3-карбоксилат

Соединение (40 г), полученное в ссылочном примере 99, растворяют в метиленхлориде (500 мл), при охлаждении льдом добавляют м-хлорпербензойную кислоту (86 г) и смесь перемешивают в течение 2 часов. Затем добавляют 10% водный раствор тиосульфата натрия, смесь перемешивают в течение 20 минут, органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:9) с получением указанного в заголовке соединения (23,4 г) и бензил (1R*,3R*,6S*)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-3-карбоксилата (12,1 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39-1,49 (1H, м), 1,75-1,82 (1H, м), 1,90-2,04 (3H, м), 2,30 (1H, дд, J=14,9, 4,9Гц), 2,54-2,61 (1H, м), 3,12-3,14 (1H, м), 3,22-3,24 (1H, м), 5,12 (2H, с), 7,30-7,39 (5H, м),

МС (FAB) m/z: 233 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 101]

Бензил (1R*,3S*,4S*)-4-азидо-3-гидроксициклогексанкарбоксилат

Соединение (52,3 г), полученное в ссылочном примере 100, растворяют в N,N-диметилформамиде (1000 мл), добавляют хлорид аммония (21,9 г) и азид натрия (18,1 г) и смесь нагревают до 70°C и перемешивают в течение 24 часов. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, добавляют воду и проводят экстракцию этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (61,8 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51-1,66 (2Н, м), 1,91-1,98 (1Н, м), 2,07-2,10 (1Н, м), 2,27-2,32 (1Н, м), 2,51-2,52 (1Н, м), 2,81-2,86 (1Н, м), 3,30-3,36 (1Н, м), 3,70-3,75 (1Н, м), 5,13 (2Н, с), 7,30-7,39 (5Н, м).

[Ссылочный пример 102]

Бензил (1R*,3S*,4S*)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-гидроксициклогексанкарбоксилат

Соединение (5,27 г), полученное в ссылочном примере 101, растворяют в тетрагидрофуране (25 мл), добавляют трифенилфосфин (5,53 г) и воду (0,55 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (4,82 г) и продолжают перемешивание еще в течение 2 часов. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,22 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, с), 1,59-1,66 (2H, м), 1,88-2,00 (2H, м), 2,29-2,32 (1H, м), 2,80-2,85 (1H, м), 3,02 (1H, шир.с), 3,42 (1H, шир.с), 3,59-3,65 (1H, м), 4,56 (1H, шир.с), 5,12 (2H, кв, J=12,5Гц), 7,30-7,38 (5H, м).

МС (FAB) m/z: 350 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 103]

Метил (1R*,3S*,4S*)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-гидроксициклогексанкарбоксилат

Соединение (2,54 г), полученное в ссылочном примере 102, растворяют в этилацетате (15 мл) и к раствору добавляют каталитическое количество 10% палладия-на-угле. Смесь перемешивают в токе водорода при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая (1R*,3S*,4S*)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-гидроксициклогексанкарбоновую кислоту в виде бесцветного масла. Полученное масло растворяют в смеси метанола (8 мл) и толуола (15 мл), при охлаждении льдом добавляют 2N раствор триметилсилилдиазометана в гексане (10 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,82 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, с), 1,36-2,32 (7H, м), 2,74-2,82 (1H, м), 3,04 (1H, шир.с), 3,33-3,47 (1H, м), 3,55-3,65 (1H, м), 3,68 (3H, с), 4,56 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 274 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 104]

Метил (1R*,3R*,4S*)-3-азидо-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат и метил (1R*,3S*,4S*)-3-азидо-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат

Соединение (1,81 г), полученное в ссылочном примере 103, растворяют в метиленхлориде (36 мл) и при -78°C добавляют триэтиламин (4,6 мл) и метансульфонилхлорид (1,63 мл). Через 30 минут смесь нагревают до 0°C и перемешивают в течение 30 минут. Добавляют 1N хлористоводородную кислоту, проводят экстракцию метиленхлоридом и полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного метил (1R*,3S*,4S*)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-[(метилсульфонил)окси]циклогексанкарбоксилата.

Полученный выше неочищенный продукт растворяют в N,N-диметилформамиде (23 мл), добавляют азид натрия (1,29 г) и смесь нагревают до 70°C и перемешивают в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляют воду, проводят экстракцию этилацетатом и полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 3:17), получая метил (1R*,3S*,4S*)-3-азидо-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат (85 мг) и метил (1R*,3R*,4S*)-3-азидо-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат (590 мг).

(1R*,3R*,4S*)-форма: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9Н, с), 1,35-2,35 (7Н, м), 2,45-2,55 (1Н, м), 3,73 (3Н, с), 3,67-3,84 (2Н, м), 4,70 (1Н, шир.с).

МС (FAB) m/z: 299 (M+H)⁺.

(1R*,3S*,4S*)-форма: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9Н, с), 1,56-2,25 (7Н, м), 2,68-2,80 (1Н, м), 3,70 (3Н, с), 3,48-3,68 (2Н, м), 4,56 (1Н, шир.с).

МС (FAB) m/z: 299 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 105]

Метил (1R*,3R*,4S*)-3-амино-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат

(1R*,3R*,4S*)-Соединение (230 мг), полученное в ссылочном примере 104, растворяют в этилацетате (8 мл), добавляют каталитическое количество 10% палладия-на-угле и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов в атмосфере водорода. Удаляют нерастворимое вещество фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (220 мг).

[Ссылочный пример 106]

Метил (1R*,3R*,4S*)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 105, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной ссылочному примеру 91.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, с), 1,53-1,95 (5H, м), 2,17-2,24 (1H, м), 2,50 (3H, с), 2,50-2,53 (1H, м), 2,80-2,96 (4H, м), 3,67 (3H, с), 3,69-3,74 (1H, м), 4,10 (2H, шир.с), 4,88 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 453 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 107]

Метил (1R*,3R*,4S*)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 105, по методике, аналогичной ссылочному примеру 91.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33 (9H, с), 1,42-2,47 (6H, м), 2,78-2,88 (1H, м), 3,70 (3H, с), 3,86-4,15 (2H, м), 4,65-4,75 (1H, м), 6,86 (1H, шир.с), 7,18-7,38 (2H, м), 7,57-7,61 (1H, м), 8,32 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 450 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 108]

Бензил (1S,3R,6R)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-3-карбоксилат

1) Бензил (1R)-3-циклогексен-1-карбоксилат получают из (1R)-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты (J. Am. Chem. Soc., 1978, Vol. 100, p. 5199), по методике, аналогичной ссылочному примеру 99.

2) Указанное в заголовке соединение получают из полученного выше продукта по методике, аналогичной ссылочному примеру 100.

МС (FAB) m/z: 233 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 109]

Бензил (1R,3S,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-гидроксициклогексанкарбоксилат

1) Бензил-(1R,3S,4S)-4-азидо-3-гидроксициклогексанкарбоксилат получают из соединения, полученного в ссылочном примере 108, по методике, аналогичной ссылочному примеру 101.

2) Указанное в заголовке соединение получают из полученного выше продукта по методике, аналогичной ссылочному примеру 102.

МС (FAB) m/z: 350 (M+H)⁺.[Ссылочный пример 110]

Бензил (1R,3R,4S)-3-азидо-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 109, по методике, аналогичной ссылочному примеру 104.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, с), 1,52-1,66 (2H, м), 1,83-2,01 (3H, м), 2,20-2,28 (1H, м), 2,51-2,54 (1H, м), 3,77 (2H, шир.с), 4,70 (1H, шир.с), 5,15 (2H, АВкв, J=12,2Гц), 7,33-7,38 (5H, м).

МС (FAB) m/z: 375 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 111]

Метил (1R,3R,4S)-3-азидо-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат

Соединение (3,5 г), полученное в ссылочном примере 110, растворяют в тетрагидрофуране (130 мл) и воде (16 мл) и при охлаждении льдом добавляют гидроксид лития (291 мг). Через 10 минут смесь нагревают до комнатной температуры и продолжают перемешивание. Через 20 часов реакцию останавливают, растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 1:20), получая (1R,3R,4S)-3-азидо-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (3,34 г) в виде бледно-желтого масла. Полученный продукт растворяют в смеси метанола (18 мл) и толуола (64 мл), при охлаждении льдом добавляют 2N раствор триметилсилилдиазометана в гексане (6,1 мл). Через 10 минут смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (3,35 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, с), 1,57-1,63 (2H, м), 1,82-1,85 (1H, м), 1,95-1,99 (2H, м), 2,20-2,28 (1H, м), 2,48-2,51 (1H, м), 3,73 (3H, с), 3,78 (2H, шир.с), 4,70-4,72 (1H, м).

МС (FAB) m/z: 299 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 112]

Метил (1R,3R,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат

1) Метил (1R,3R,4S)-3-амино-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат получают из соединения, полученного в ссылочном примере 111, по методике, аналогичной ссылочному примеру 105.

2) Указанное в заголовке соединение получают из полученного выше продукта и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной ссылочному примеру 106.

МС (FAB) m/z: 453 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 113]

трет-Бутил (1R*,2S*,5S*)-5-аминокарбонил-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексилкарбамат

Соединение (590 мг), полученное в ссылочном примере 91, растворяют в смешанном растворителе, содержащем этанол (3 мл) и тетрагидрофуран (6 мл), при комнатной температуре добавляют 1N водный раствор (2,5 мл) гидроксида натрия и смесь перемешивают в течение 12 часов. Растворитель отгоняют, получая (1R*,3S*,4R*)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексилкарбоксилат натрия. Полученный продукт суспенидируют в N,N-диметилформамиде (4 мл), при комнатной температуре добавляют ди-третбутилдикарбонат (654 мг) и гидрокарбонат аммония (1 г) и смесь перемешивают в течение 18 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют воду и проводят экстракцию хлороформом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 47:3) с получением указанного в заголовке соединения (82 мг).

МС (ESI) m/z: 435 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 114]

Бензил (1R,6S)-6-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-циклогексен-1-илкарбамат

Гидрохлорид 4-циклогексен-1,2-диамина (4,0 г) растворяют в смешанном растворителе, содержащем воду (20 мл) и ацетонитрил (20 мл), добавляют бензилхлорформиат (7,66 мл) и карбонат калия (14,9 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь выливают в воду и проводят экстракцию метиленхлоридом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид) с получением указанного в заголовке соединения (8,22 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,03 (2Н, м), 2,53 (2Н, д, J=17,1Гц), 3,77 (2Н, м), 5,03 (2Н, кв, J=12,3Гц), 5,09 (2Н, кв, J=12,3Гц), 5,59 (2Н, с), 7,32 (10Н, м).МС (ESI) m/z: 381 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 115]

Бензил (1R*,2S*)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-гидроксициклогексилкарбамат

Соединение (10 г), полученное в ссылочном примере 114, растворяют в абсолютном тетрагидрофуране (70 мл), при 0°C добавляют боран-диметилсульфидный комплекс (7,4 мл) и смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 14 часов. В реакционную смесь добавляют лед для разложения избытка борана, добавляют 1N водный раствор (80 мл) гидроксида натрия и 30% водный раствор пероксида водорода (80 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа как она есть. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (9,2 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,98 (1Н, м), 2,08 (1Н, м), 2,30 (1Н, м), 3,43 (2Н, м), 3,73 (1Н, м), 5,06 (6Н, м), 7,32 (10Н, с).

МС (ESI) m/z: 399 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 116]

Бензил (1R*,2S*)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-оксоциклогексилкарбамат

К раствору оксалилхлорида (9,9 мл) в метиленхлориде (90 мл) при -60°C добавляют диметилсульфоксид (8,2 мл) и к смеси сразу добавляют раствор соединения (9,2 г), полученного в ссылочном примере 115, в тетрагидрофуране (90 мл). Через 1 час температуру смеси повышают до -40°C и добавляют триэтиламин (26 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры как она есть и перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,27-2,43 (4Н, м), 2,78 (1Н, дд, J=14,4, 3,9Гц), 3,86 (2Н, м), 5,08 (4Н, м), 5,22 (2Н, м), 7,32 (10Н, м).

МС (ESI) m/z: 397 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 117]

Бензил (1R*,2S*)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5,5-диметоксициклогексилкарбамат

Соединение (3,89 г), полученное в ссылочном примере 116, растворяют в смешанном растворителе, содержащем метанол (15 мл) и тетрагидрофуран (15 мл), добавляют 2,2-диметоксипропан (10,7 мл) и п-толуолсульфоновую кислоту (187 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводят экстракцию этилацетатом. Затем полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (3,54 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,41 (4Н, м), 1,93 (1Н, м), 2,38 (1Н, м), 3,19 (6Н, с), 3,46 (1Н, м), 3,59 (1Н, м), 5,03 (2Н, кв, J=12,5Гц), 5,09 (2Н, кв, J=12,5Гц), 7,32 (10Н, с).

[Ссылочный пример 118]

N-[(1R*,2S*)-2-Амино-4,4-диметоксициклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид и N-[(1R*,2S*)-2-амино-5,5-диметоксициклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид

Соединение (1,45 г), полученное в ссылочном примере 117, растворяют в метаноле (12 мл), добавляют 10% палладий-на-угле (290 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов в атмосфере водорода. Добавляют еще 10% палладий-на-угле (290 мг) и метанол (10 мл) и смесь перемешивают в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит, маточный раствор концентрируют и остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл). Добавляют 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (320 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (377 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (301 мг) и N-метилморфолин (360 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь выливают в водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток выделяют и очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 93:7), получая N-[(1R*,2S*)-2-амино-4,4-диметоксициклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид (или N-[(1R*,2S*)-2-амино-5,5-диметоксициклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид) (98 мг) и N-[(1R*,2S*)-2-амино-5,5-диметоксициклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид (или N-[(1R*,2S*)-2-амино-4,4-диметоксициклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид) (105 мг).

N-[(1R*,2S*)-2-Амино-4,4-диметоксициклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45-1,50 (2H, м), 2,06-2,10 (2H, м), 2,34 (1H, д, J=13,1Гц), 2,78 (1H, дт, J=2,9, 13,1Гц), 3,18 (3H, с), 3,23 (3H, с), 3,75-3,77 (1H, м), 6,24 (1H, д, J=8,3Гц), 6,79 (1H, с), 7,23 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,35 (1H, д, J=8,8Гц), 7,60 (1H, д, J=8,8Гц), 9,53 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 352 (М+Н)⁺.

N-[(1R*,2S*)-2-Амино-5,5-диметоксициклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,83-1,87 (1H, м), 1,97-2,01 (1H, м), 2,39 (1H, шир., J=13,2Гц), 2,86-2,90 (1H, м), 3,22-3,28 (10H, м), 4,00-4,02 (1H, м), 6,77 (1H, с), 7,23 (1H, д, J=8,5Гц), 7,37 (1H, д, J=8,5Гц), 7,61 (1H, с), 9,49 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 352 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 119]

Бензил (7R*,8S*)-7-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-илкарбамат

Соединение (4,0 г), полученное в ссылочном примере 116, растворяют в абсолютном тетрагидрофуране (30 мл), добавляют этиленгликоль (5,6 мл) и п-толуолсульфоновую кислоту (192 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,23 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,71 (4Н, м), 2,00 (1Н, м), 2,11 (1Н, м), 3,49 (1Н, м), 3,73 (1Н, м), 3,93 (4Н, с), 5,03 (2Н, кв, J=12,2Гц), 5,08 (2Н, кв, J=12,2Гц), 7,32 (10Н, с).

МС (ESI) m/z: 441 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 120]

N-[(7R*,8S*)-7-Амино-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид и N-[(7R*,8S*)-8-амино-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид

N-[(7R*,8S*)-7-Амино-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид (или N-[(7R*,8S*)-8-амино-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид) и N-[(7R*,8S*)-8-амино-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид (или N-[(7R*,8S*)-7-амино-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид) получают из соединения, полученного в ссылочном примере 119, по методике, аналогичной ссылочному примеру 118.

N-[(7R*,8S*)-7-Амино-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид (или N-[(7R*,8S*)-8-амино-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид):

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,81 (4H, м), 2,11 (2H, м), 2,87 (1H, тд, J=3,9, 11,2Гц), 3,77 (1H, м), 3,97 (4H, с), 6,27 (1H, д, J=7,6Гц), 6,80 (1H, с), 7,24 (1H, д, J=9,0Гц), 7,35 (1H, д, J=9,0Гц), 7,61 (1H, с), 9,47 (шир.с, 1H).

МС (ESI) m/z: 350 (M+H)⁺.

N-[(7R*,8S*)-8-Амино-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид (или N-[(7R*,8S*)-7-амино-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид):

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65 (2H, м), 1,88 (1H, м), 1,96 (1H, м), 2,31 (1H, дд, J=12,9, 3,2Гц), 2,96 (1H, м), 3,98 (1H, м), 4,02 (4H, с), 4,12 (1H, м), 6,77 (1H, с), 7,06 (1H, шир.с), 7,23 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,37 (1H, д, J=8,8Гц), 7,62 (1H, д, J=2,0Гц), 9,49 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 350 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 121]

трет-Бутил (1R,6S)-6-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-циклогексен-1-илкарбамат

Гидрохлорид цис-4-циклогексен-1,2-диамина (4,0 г) растворяют в смешанном растворителе, содержащем воду (40 мл) и ацетонитрил (40 мл), добавляют ди-трет-бутоксикарбонат (11,8 г) и триэтиламин (12 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Реакционную смесь выливают в воду, проводят экстракцию метиленхлоридом и полученный метиленхлоридный слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (6,12 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (18Н, с), 1,98 (2Н, дд, J=9,3, 15,9Гц), 2,48 (2Н, шир.д, J=15,9Гц), 3,66 (2Н, шир.с), 4,88 (2Н, шир.с), 5,58 (2Н, д, J=2,7Гц).

[Ссылочный пример 122]

трет-Бутил (1R*,2S*)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-гидроксициклогексилкарбамат (смесь стереоизомеров)

Соединение (6,1 г), полученное в ссылочном примере 121, растворяют в абсолютном тетрагидрофуране (40 мл) и при охлаждении льдом добавляют боран-диметилсульфидный комплекс (2,22 мл). Смесь перемешивают в течение 16 часов, постепенно нагревая ее, как она есть, до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляют лед, добавляют 1N водный раствор гидроксида натрия и 30% водный раствор пероксида водорода (50 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов как она есть. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2 → 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,1 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (9Н, с), 1,43 (9Н, с), 1,83-1,67 (5Н, м), 2,15 (1Н, м), 1,22 (1Н, с), 3,34 (1Н, м), 3,78 (1Н, м), 4,15 (1Н, с), 4,98 (1Н, кв, J=9,0Гц), 5,02 (1Н, кв, J=9,0Гц).

МС (ESI) m/z: 331 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 123]

трет-Бутил (1R*,2S*)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-оксоциклогексилкарбамат

Оксалилхлорид (8,2 мл) и диметилсульфоксид (6,8 мл) растворяют в метиленхлориде (100 мл) при -60°C, добавляют раствор соединения (смесь стереоизомеров) (6,32 г), полученного в ссылочном примере 122, в тетрагидрофуране (80 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Температуру смеси повышают до -40°C и добавляют триэтиламин (21 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (9Н, с), 1,44 (9Н, с), 2,24-2,36 (3Н, м), 2,39-2,44 (2Н, м), 2,75 (1Н, дд, J=14,6, 2,9Гц), 3,66-3,81 (2Н, м), 4,95-4,90 (1Н, м), 4,97-5,03 (1Н, м).

МС (ESI) m/z: 329 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 124]

трет-Бутил (1R*,2S*)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-(метоксиимино)циклогексилкарбамат

Соединение (1,5 г), полученное в ссылочном примере 123, растворяют в метаноле (30 мл), добавляют гидрохлорид О-метилгидроксиламина (572 мг) и пиридин (737 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Затем реакционную смесь концентрируют, добавляют воду и проводят экстракцию этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (1,52 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (18Н, с), 1,64 (1Н, м), 2,16 (2Н, м), 2,44 (1Н, м), 3,45-3,63 (3Н, м), 3,82 (3Н, с), 4,93 (1Н, м).

МС (ESI) m/z: 358 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 125]

трет-Бутил (1R*,2S*)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклогексилкарбамат (стереоизомер А)

Указанное в заголовке соединение получают из соединения (смесь стереоизомеров), полученного в ссылочном примере 122, по методике, аналогичной ссылочному примеру 58, и извлекают трет-бутил (1R*,2S*)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-гидроксициклогексилкарбамат (стереоизомер В).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (9Н, с), 1,39 (9Н, с), 1,40 (9Н, с), 1,72 (1Н, м), 1,86 (1Н, м), 2,13 (1Н, м), 3,24 (2Н, м), 3,65 (1Н, м), 4,83 (1Н, м), 7,37 (10Н, м).

[Ссылочный пример 126]

Бензил (1R*,2S*)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-гидрокси-5-метилциклогексилкарбамат

Безводный хлорид церия (6,4 г) суспендируют в тетрагидрофуране (50 мл) и суспензию охлаждают до -78°C в атмосфере аргона. К суспензии добавляют раствор метиллития (1,14N раствор в диэтиловом эфире, 22,5 мл) и смесь перемешивают при -78°C в течение 30 минут. При -78°C добавляют по каплям раствор в тетрагидрофуране (50 мл) соединения (3,0 г), полученного в ссылочном примере 116, и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь выливают в 3% водный раствор (100 мл) уксусной кислоты, добавляют диэтиловый эфир (50 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток дважды очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:хлороформ = 0:100-1:19) с получением указанного в заголовке соединения (стереоизомер А) (780 мг) и указанного в заголовке соединения (стереоизомер В) (1,1 г).

Стереоизомер А:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3Н, с), 1,27-2,08 (6Н, м), 3,48 (1Н, шир.с), 3,59 (1Н, шир.с), 5,02-5,09 (5Н, м), 5,33 (1Н, шир.с), 7,30-7,32 (10Н, с).

МС (FAB) m/z: 413 (M+H)⁺.

Стереоизомер В:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3Н, с), 1,29-2,07 (6Н, м), 3,39 (1Н, шир.с), 3,82 (1Н, шир.с), 5,02-5,23 (6Н, м), 7,30 (10Н, с).

МС (FAB) m/z: 413 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 127]

(3R*,4S*)-3,4-Диамино-1-метилциклогексанол (стереоизомер А)

10% Палладий-на-угле (350 мг) суспендируют в метанольном растворе (100 мл) соединения (стереоизомер А) (780 мг), полученного в ссылочном примере 126, и суспензию перемешивают в течение 5 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в метиленхлориде (100 мл) и раствор сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют с получением указанного в заголовке соединения (стереоизомер А) (190 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (3Н, с), 1,25-2,48 (11Н, м), 2,62 (1Н, шир.с), 2,78 (1Н, шир.с).

[Ссылочный пример 128]

Смесь N-[(1R*,2S*)-2-амино-4-гидрокси-4-метилциклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамида (стереоизомер А) и N-[(1R*,2S*)-2-амино-5-гидрокси-5-метилциклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамида (стереоизомер А)

Указанное в заголовке соединение получают из соединения (стереоизомер А), полученного в ссылочном примере 127, и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты по методике, аналогичной ссылочному примеру 59.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (3Н, с), 1,34-2,29 (6Н, м), 4,42-4,70 (4Н, шир.), 7,13 (2Н, с), 7,50 (2Н, с), 8,00 (1Н, с), 11,0 (1Н, шир.).

[Ссылочный пример 129]

трет-Бутил (1R*,2R*,5S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-(гидроксиметил)циклогексилкарбамат

1) Этил (1R*,3S*,4S*)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат получают из (1R*,3S*,4S*)-формы соединения, полученного в ссылочном примере 89, аналогично методике, описанной в ссылочных примерах 90 и 91.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22-1,72 (6H, м), 2,15-2,28 (2H, м), 2,41-2,49 (1H, м), 2,85 (1H, шир.с), 3,62-3,75 (1H, м), 3,78-3,92 (1H, м), 4,12-4,28 (2H, м), 4,56-4,63 (1H, м), 6,88 (1H, шир.с), 7,20 (1H, дд, J=8,8 и 2,0Гц), 7,33 (1H, д, J=8,8Гц), 7,52-7,57 (1H, м), 7,59 (1H, д, J=2,0Гц), 9,24 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 464 (М+Н)⁺.

2) Продукт (735 г), полученный выше, растворяют в метиленхлориде (10 мл), при -78°C добавляют 1N раствор гидрида диизобутилалюминия в гексане (5 мл) и смесь перемешивают в течение 3 часов при указанной температуре, а затем в течение 30 минут при 0°C. При -78°C добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, смесь экстрагируют метиленхлоридом и полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 19:1) с получением указанного в заголовке соединения (480 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-2,30 (7Н, м), 3,60-3,86 (4Н, м), 4,64 (1Н, шир.с), 6,87 (1Н, с), 7,20-7,48 (3Н, м), 9,15 (1Н, шир.с).

МС (ESI) m/z: 422 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 130]

(1R*,3R*,6S*)-3-(Метоксиметил)оксабицикло[4.1.0]гептан

1) (1R*,4R*,5R*)-4-Йод-6-оксабицикло[3.2.1]октан-7-он (2,8 г) растворяют в смешанном растворителе, содержащем тетрагидрофуран (27 мл) и воду (3 мл), добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (0,1 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, получая (1R*,3R*,4R*)-3-гидрокси-4-йодциклогексанкарбоновую кислоту (3,23 г) в виде бесцветного твердого вещества.

2) Продукт (3,22 г), полученный реакцией, описанной выше, растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), при охлаждении льдом добавляют боран-диметилсульфидный комплекс (2М раствор в тетрагидрофуране, 47 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в изопропаноле (10 мл), добавляют 1N водный раствор (12 мл) гидроксида натрия и смесь перемешивают в течение 12 часов. Затем растворитель выпаривают до примерно 1/5 объема, реакционную смесь разбавляют водой и метиленхлоридом и перемешивают ее в течение 10 минут. Органический слой отделяют, последовательно промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2), получая (1R*,3R*,6S*)-7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3-илметанол (1,25 г) в виде бесцветного масла.

3) Продукт (4,63 г), полученный по реакции стадии 2), растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), к раствору при -78°C добавляют бис(триметилсилил)амид калия (0,5N раствор в толуоле, 80 мл) и после перемешивания при той же температуре в течение 10 минут добавляют метилйодид (2,93 мл). После нагревания смеси до 0°C ее перемешивают в течение 1 часа, реакцию гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем смесь разбавляют диэтиловым эфиром. Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,89-1,63 (5Н, м), 1,80-2,05 (2Н, м), 1,89-3,06 (4Н, м), 3,16 (3Н, с).

[Ссылочный пример 131]

(1R*,2R*,4S*)-2-Азидо-4-(метоксиметил)циклогексанол

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 130, по методике, аналогичной ссылочному примеру 87.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45-1,70 (5Н, м), 1,77-1,95 (2Н, м), 1,98-2,08 (1Н, м), 3,30 (2Н, д, J=6,8Гц), 3,35 (3Н, с), 3,45-3,65 (2Н, м).

[Ссылочный пример 132]

трет-Бутил (1R*,2R*,5S*)-2-гидрокси-5-(метоксиметил)циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 131, по методике, аналогичной ссылочному примеру 88.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-2,01 (16Н, м), 3,05 (1Н, шир.с), 3,32 (2Н, д, J=7,1Гц), 3,34 (3Н, с), 3,44-3,62 (2Н, м), 4,59 (1Н, шир.с).

[Ссылочный пример 133]

трет-Бутил (1R*,2S*,5S*)-2-азидо-5-(метоксиметил)циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 132, через его метансульфонат по методике, аналогичной ссылочному примеру 89.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,31-1,93 (16Н, м), 3,27 (2Н, д, J=6,4Гц), 3,32 (3Н, с), 3,57-3,70 (1Н, м), 3,67 (1Н, шир.с), 3,95 (1Н, шир.с).

[Ссылочный пример 134]

трет-Бутил (1R*,2S*,5S*)-2-амино-5-(метоксиметил)циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 133, по методике, аналогичной ссылочному примеру 90.

[Ссылочный пример 135]

трет-Бутил (1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-(метоксиметил)циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 134, и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты по методике, аналогичной ссылочному примеру 91.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12-2,31 (16H, м), 3,14-3,30 (2H, м), 3,34 (3H, с), 3,92 (1H, шир.с), 4,13 (1H, шир.с), 4,88 (1H, шир.с), 6,82 (1H, с), 7,21 (1H, шир.д, J=8,8Гц), 7,33 (1H, д, J=8,8Гц), 7,60 (1H, с), 8,09 (1H, шир.с), 9,42 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 436 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 136]

трет-Бутил (1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-(гидроксиметил)циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 91, по методике, аналогичной ссылочному примеру 129.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,78-2,30 (16H, м), 3,41-3,59 (3H, м), 3,86-3,95 (1H, м), 4,12-4,20 (1H, м), 4,82-4,91 (1H, м), 6,81 (1H, с), 7,17-7,40 (2H, м), 7,60 (1H, с), 8,03 (1H, шир.с), 9,18 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 422 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 137]

трет-Бутил (1R*,2S*,5S*)-5-(азидометил)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 136, по методике, аналогичной ссылочному примеру 80.

[Ссылочный пример 138]

трет-Бутил 3-циклогексен-1-илкарбамат

3-Циклогексен-1-карбоновую кислоту (25,3 г) растворяют в трет-бутаноле (250 мл), добавляют триэтиламин (28 мл) и дифенилфосфорилазид (43,0 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение 2 суток при 90°C. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид), а затем повторно очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (24,9 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9Н, с), 1,45-1,60 (1Н, м), 1,80-1,90 (2Н, м), 2,05-2,20 (2Н, м), 2,35-2,45 (1Н, м), 3,78 (1Н, шир.), 4,56 (1Н, шир.), 5,55-5,65 (1Н, м), 5,65-5,75 (1Н, м).

[Ссылочный пример 139]

трет-Бутил (3R*,4S*)-3,4-дигидроксициклогексилкарбамат

Соединение (1,24 г), полученное в ссылочном примере 138, растворяют в смешанном растворителе, содержащем ацетонитрил (15 мл) и воду (5 мл), добавляют N-оксид N-метилморфолина (0,90 г) и микрокапсулированный 10% тетроксид осмия (1 г) и смесь перемешивают примерно при 80°C в течение суток. Затем нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,28 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15-1,30 (1/2Н, м), 1,35-2,00 (15Н, м), 2,15-2,30 (3/2Н, м), 2,40-2,60 (1Н, м), 3,64 (1Н, шир.), 3,75-3,90 (3/2Н, м), 4,00 (1/2Н, шир.).

МС (FAB) m/z: 232 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 140]

трет-Бутил (3R*,4S*)-3,4-диазидоциклогексилкарбамат (стереоизомер А и стереоизомер В)

Указанные в заголовке соединения (стереоизомер А и стереоизомер В) получают из соединения, полученного в ссылочном примере 139, по методике, аналогичной ссылочному примеру 80.

Стереоизомер А:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9Н, с), 1,40-1,55 (1Н, м), 1,55-1,80 (3Н, м), 1,95-2,15 (2Н, м), 3,53 (1Н, м), 3,59 (1Н, шир.), 3,80 (1Н, м), 4,70 (1Н, шир.).

Стереоизомер В:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (1Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,40-1,55 (1Н, м), 1,80-2,00 (2Н, м), 2,00-2,15 (1Н, м), 2,21 (1Н, м), 3,48 (1Н, м), 3,77 (1Н, шир.), 3,89 (1Н, шир.), 4,34 (1Н, шир.).

[Ссылочный пример 141]

Этил (1S,3R,4S)-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат

Соединение (3,10 г), полученное в ссылочном примере 96, растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляют насыщенный водный раствор (50 мл) гидрокарбоната натрия. Затем к реакционной смеси при охлаждении льдом добавляют по каплям бензилоксикарбонилхлорид (1,71 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток. К реакционной смеси добавляют этилацетат (200 мл) и воду (200 мл) для проведения жидкофазного разделения. Затем полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (3,24 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24 (3H, т, J=7,1Гц), 1,29-1,44 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,51-1,64 (1H, м), 1,72-2,10 (4H, м), 2,27-2,43 (1H, м), 3,60-3,73 (1H, м), 4,00-4,18 (3H, м), 4,62 (1H, шир.с), 5,01-5,13 (2H, м), 5,26 (1H, шир.с), 7,27-7,38 (5H, м).

[Ссылочный пример 142]

(1S,3R,4S)-4-{[(Бензилокси)карбонил]амино}-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновая кислота

Соединение (620 мг), полученное в ссылочном примере 141, растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), добавляют водный раствор (10 мл) моногидрата гидроксида лития (93 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси еще добавляют моногидрат гидроксида лития (217 мг), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и реакционную смесь нейтрализуют 1N хлористоводородной кислотой и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (600 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22-2,20 (6Н, м), 1,44 (9Н, с), 2,45 (1Н, шир.с), 3,60-3,80 (1Н, шир.), 4,09 (1Н, шир.с), 4,66 (1Н, шир.с), 5,00-5,20 (2Н, м), 5,26 (1Н, шир.с), 7,20-7,40 (5Н, м).

МС (ESI) m/z: 393 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 143]

Бензил (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

После суспендирования соединения (600 мг), полученного в ссылочном примере 142, и гидрохлорида диметиламина (240 мг) в метиленхлориде (50 мл) к суспензии добавляют требуемое количество тетрагидрофурана для получения раствора. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,41 мл), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (422 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (338 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси еще добавляют гидрохлорид диметиламина (480 мг) и триэтиламин (0,82 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 18 часов. Реакционную смесь выливают в воду и отделяют органический слой. Затем органический слой промывают 1N хлористоводородной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 3:47 → 2:23) с получением указанного в заголовке соединения (620 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,50 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,50-2,10 (4H, м), 2,60 (1H, шир.т, J=11,6Гц), 2,93 (3H, с), 3,02 (3H, с), 3,70 (1H, шир.с), 4,14 (1H, шир.с), 4,65 (1H, шир.с), 5,00-5,30 (3H, м), 7,26-7,40 (5H, м).

МС (ESI) m/z = 420 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 144]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-амино-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

К раствору соединения (190 г), полученного в ссылочном примере 143, в метаноле (8000 мл), добавляют 10% палладий-на-угле (57 г) и смесь перемешивают в течение 3 часов в атмосфере водорода (7 атм). Затем катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Затем к остатку добавляют толуол, смесь концентрируют при пониженном давлении и добавляют гексан (2500 мл) для отверждения продукта реакции. Продукт отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке соединения (121 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,77 (6Н, м), 1,45 (9Н, с), 2,20-2,35 (1Н, шир.), 2,63-2,74 (1Н, м), 2,92 (3Н, с), 3,02 (3Н, с), 3,02-3,11 (2Н, м), 3,74-3,82 (1Н, м), 4,88-5,00 (1Н, шир.).

МС (ESI) m/z: 286 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 145]

трет-Бутил (1S,2S,5S)-2-{[(6-хлорхинолин-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 144, и соединения, полученного в ссылочном примере 54, по методике, аналогичной ссылочному примеру 91.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41 (9H, шир.), 1,50-1,70 (1H, м), 1,75-1,95 (2H, м), 1,95-2,25 (3H, м), 2,65-2,80 (1H, м), 2,96 (3H, с), 3,07 (3H, с), 4,15-4,30 (1H, м), 4,30-4,40 (1H, м), 4,95 (1H, шир.), 7,66 (1H, д, J=8,8Гц), 7,84 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=8,8Гц), 8,19 (1H, д, J=8,6Гц), 8,30 (1H, д, J=8,6Гц).

МС (FAB) m/z: 475 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 146]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-{[(7-хлорхинолин-3-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 144, и соединения, полученного в ссылочном примере 57, по методике, аналогичной ссылочному примеру 91.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,65 (10H, шир.), 1,75-1,90 (2H, м), 1,90-2,25 (3H, м), 2,65-2,90 (1H, шир.), 2,96 (3H, с), 3,08 (3H, с), 4,20-4,30 (1H, м), 4,30-4,40 (1H, м), 4,93 (1H, шир.), 7,68 (1H, м), 7,90 (1H, шир.), 7,99 (1H, с), 8,35-8,70 (2H, м), 9,01 (1H, шир.).

МС (FAB) m/z: 475 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 147]

2-Бром-5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 8, по методике, аналогичной ссылочному примеру 9.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (6Н, д, J=6,5Гц), 2,86 (4Н, с), 2,89-3,00 (1Н, м), 3,70 (2Н, с).

[Ссылочный пример 148]

5-Изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксилат лития

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 147, по методике, аналогичной ссылочному примеру 10.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,05 (6Н, д, J=6,4Гц), 2,68-2,70 (2Н, м), 2,75-2,77 (2Н, м), 2,87-2,93 (1Н, м), 3,66 (2Н, с).

[Ссылочный пример 149]

4-Нитрофенил 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 10, и п-нитрофенола по методике, аналогичной ссылочному примеру 52.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,55 (3Н, с), 2,88 (2Н, т, J=5,7Гц), 3,06-3,12 (2Н, м), 3,80 (2Н, с), 7,46 (2Н, д, J=9,3Гц), 8,32 (2Н, д, J=9,3Гц).

МС (ESI) m/z: 320 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 150]

Бензил 3-оксоциклобутанкарбоксилат

Триэтиламин (2,0 мл) и бензилбромид (1,2 мл) добавляют к раствору 3-оксоциклобутанкарбоновой кислоты (J. Org. Chem., Vol. 53, pp. 3841-3843, 1981) (995 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, последовательно промывают 1N хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:6) с получением указанного в заголовке соединения (886 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,22-3,33 (3Н, м), 3,37-3,48 (2Н, м), 5,19 (2Н, с), 7,31-7,42 (5Н, м).

МС (FAB) m/z: 205 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 151]

Бензил 3-гидроксициклобутанкарбоксилат

К раствору соединения (781 мг), полученного в ссылочном примере 150, в смешанном растворителе, содержащем тетрагидрофуран (10 мл) и метанол (0,5 мл), при 0°C добавляют боргидрид натрия (76 мг) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (770 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,13-2,27 (3Н, м), 2,55-2,71 (3Н, м), 4,14-4,23 (1Н, м), 5,12 (2Н, с), 7,28-7,39 (5Н, м).

МС (FAB) m/z: 207 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 152]

3-Гидроксициклобутанкарбоновая кислота

К раствору соединения (706 мг), полученного в ссылочном примере 151, в этаноле (10 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (108 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. Затем катализатор удаляют фильтрованием через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (399 мг).

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ: 2,00-2,21 (2Н, м), 2,41-2,61 (3Н, м), 4,01-4,13 (1Н, м).

[Ссылочный пример 153]

Бензил 3-метоксициклобутанкарбоксилат

К раствору соединения (317 мг), полученного в ссылочном примере 151, в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) добавляют метилйодид (194 мкл) и оксид серебра (237 мг) и смесь перемешивают при 45°C в течение 1 часа. К реакционной смеси еще добавляют метилйодид (194 мкл) и оксид серебра (226 мг) и смесь перемешивают при 45°C в течение 16 часов. Затем катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:10) с получением указанного в заголовке соединения (152 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,14-2,24 (2Н, м), 2,44-2,54 (2Н, м), 2,59-2,72 (1Н, м), 3,21 (3Н, с), 3,73-3,81 (1Н, м), 5,11 (2Н, с), 7,22-7,39 (5Н, м).

МС (ESI) m/z: 221 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 154]

3-Метоксициклобутанкарбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 153, по методике, аналогичной ссылочному примеру 152.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,17-2,27 (2Н, м), 2,48-2,58 (2Н, м), 2,62-2,73 (1Н, м), 3,25 (3Н, с), 3,76-3,86 (1Н, м), 8,60-9,30 (1Н, шир.).

[Ссылочный пример 155]

Метил 3-метокси-2-(метоксиметил)пропионат

К раствору метил 2-(бромметил)акрилата (1,0 мл) в метаноле (10 мл) добавляют метоксид натрия (1,21 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 26 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (726 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,90-2,96 (1H, м), 3,34 (6H, с), 3,57 (2H, дд, J=9,3, 5,9Гц), 3,64 (2H, дд, J=9,3, 6,6Гц), 3,73 (3H, с).

¹³C-ЯМР (CDCl₃) δ: 172,71, 70,31, 59,91, 46,49.

МС (ESI) m/z: 163 (M+H⁺).

[Ссылочный пример 156]

Тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота

К 20% хлористоводородной кислоте (20 мл) добавляют диметил тетрагидро-4Н-пиран-4,4-дикарбоксилат (4,04 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 19 часов. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию диэтиловым эфиром. Затем органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Затем полученный остаток отверждают с помощью гексана, полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают с получением указанного в заголовке соединения (2,63 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-1,95 (4Н, м), 2,55-2,65 (1Н, м), 3,40-3,52 (2Н, м), 3,93-4,05 (2Н, м).

[Ссылочный пример 157]

Метил 3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-2,2-диметилпропионат

Указанное в заголовке соединение получают из 2,2-диметил-3-гидроксипропионата по методике, аналогичной ссылочному примеру 41.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (9Н, с), 1,20 (6Н, с), 3,64-3,68 (5Н, м), 7,38-7,44 (6Н, м), 7,63-7,65 (4Н, м).

[Ссылочный пример 158]

3-{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}-2,2-диметилпропионовая кислота

К суспензии, состоящей из трет-бутоксида калия (5,32 г) и диэтилового эфира (100 мл), при охлаждении льдом добавляют воду (0,24 мл) и смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют соединение (2,22 г), полученное в ссылочном примере 157, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду, смесь подкисляют 1N хлористоводородной кислотой и 3 раза экстрагируют диэтиловым эфиром. Затем полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:6) с получением указанного в заголовке соединения (735 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (9Н, д, J=0,7Гц), 1,22 (6Н, с), 3,65 (2Н, с), 7,36-7,45 (6Н, м), 7,64-7,66 (4Н, м).

[Ссылочный пример 159]

Метил 3-метокси-2,2-диметилпропионат

Раствор метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропионата (25,0 г) в тетрагидрофуране (300 мл) при охлаждении льдом добавляют по каплям к суспензии, состоящей из 60% суспензии гидрида натрия в масле (8,32 г) и тетрагидрофурана (100 мл), и смесь перемешивают при 60°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют метилйодид (53,7 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Осторожно добавляют воду и дважды проводят экстракцию метиленхлоридом. Затем полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученное масло перегоняют с получением указанного в заголовке соединения (12,8 г).

Температура кипения 140-142^оС (при обычном давлении).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (6Н, д, J=1,0Гц), 3,33 (3Н, д, J=1,0Гц), 3,38 (2Н, д, J=1,0Гц), 3,69 (3Н, д, J=1,0Гц).

[Ссылочный пример 160]

3-Метокси-2,2-диметилпропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 159, по методике, аналогичной ссылочному примеру 158.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (6Н, д, J=0,7Гц), 3,38 (3Н, д, J=0,7Гц), 3,40 (2Н, д, J=0,7Гц).

[Ссылочный пример 161]

1-(Метоксикарбонил)циклопропанкарбоновая кислота

Диметил 1,1-циклопропанкарбоксилат (25 г) растворяют в метаноле (250 мл) и раствор охлаждают на льду. Затем добавляют по каплям 1N водный раствор гидроксида натрия (158 мл) и полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем отгоняют метанол, остаток промывают хлороформом, водный слой охлаждают на льду, доводят рН слоя до 2 концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (16,8 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,76-1,80 (2Н, м), 1,82-1,88 (2Н, м), 3,79 (3Н, с), 12,73 (1Н, шир.).

[Ссылочный пример 162]

Метил 1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксилат

Соединение (9,0 г), полученное в ссылочном примере 161, и триэтиламин (9,7 мл) растворяют в тетрагидрофуране (180 мл), раствор охлаждают до -10°C, к нему добавляют по каплям изобутилхлорформиат (9,1 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. С другой стороны, растворяют боргидрид натрия (7,1 г) в смеси тетрагидрофурана (100 мл) и воды (25 мл) и раствор охлаждают на льду. Удаляют нерастворимые вещества фильтрованием, добавляют по каплям раствор, полученный ранее, и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в холодный 10% водный раствор лимонной кислоты и проводят экстракцию этилацетатом. Затем экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат его над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:9-2:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,25 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,87-0,93 (2Н, м), 1,28-1,30 (2Н, м), 3,63 (2Н, с), 3,70 (3Н, с).

[Ссылочный пример 163]

Метил 1-(бромметил)циклопропанкарбоксилат

К раствору соединения (4,20 г), полученного в ссылочном примере 162, в метиленхлориде (168 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют трифенилфосфин (10 г) и тетрабромид углерода (16 г). Через 2 минуты к смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Затем полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:19) с получением указанного в заголовке соединения (2,15 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00-1,05 (2Н, м), 1,52-1,59 (2Н, м), 3,61 (2Н, с), 3,73 (3Н, с).

[Ссылочный пример 164]

трет-Бутил (4S)-4-[(E)-3-этокси-3-оксо-1-пропенил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат

Раствор, содержащий трет-бутил (4R)-4-формил-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат (11,7 г), (карбоэтоксиметилен)трифенилфосфоран (20,7 г) и толуол (100 мл), нагревают и перемешивают при 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 8:1) с получением указанного в заголовке соединения (17 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3Н, т, J=6,6Гц), 1,43-1,56 (15Н, м), 3,80 (1Н, дд, J=9,0, 2,4Гц), 4,09 (1Н, дд, J=9,0, 6,6Гц), 4,11-4,23 (2Н, м), 4,30-4,61 (1Н, м), 5,83-6,02 (1Н, м), 6,74-6,89 (1Н, м).

[Ссылочный пример 165]

трет-Бутил (4S)-4-[1-(бензиламино)-3-этокси-3-оксопропил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат

Раствор, содержащий соединение (22,2 г), полученное в ссылочном примере 164, бензиламин (16 г) и этанол (100 мл), кипятят с обратным холодильником в течение 2 суток. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 8:1) с получением указанного в заголовке соединения (26 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3Н, т, J=6,6Гц), 1,42-1,63 (15Н, м), 2,24-2,33 (0,5Н, м), 2,40-2,50 (1Н, м), 2,63-2,74 (0,5Н, м), 3,41-3,52 (1Н, м), 3,67-3,80 (1Н, м), 3,83 (2Н, с), 3,89-4,00 (1Н, м), 4,03-4,22 (4Н, м), 7,23-7,45 (5Н, м).

[Ссылочный пример 166]

трет-Бутил (4S)-4-(1-амино-3-этокси-3-оксопропил)-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат

К раствору соединения (13,6 г), полученного в ссылочном примере 165, в этаноле (200 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (10 г) и смесь перемешивают в течение 2 суток в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10,5 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,19 (1,5Н, т, J=6,6Гц), 1,20 (1,5Н, т, J=6,6Гц), 1,32-1,50 (15Н, м), 2,63-2,81 (2Н, м), 3,22-3,34 (2Н, м), 3,93 (1Н, дд, J=10,0, 6,8Гц), 4,08 (2Н, кв, J=6,6Гц), 4,20-4,30 (1Н, м).

[Ссылочный пример 167]

трет-Бутил (4S)-4-(1-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-этокси-3-оксопропил)-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат

Соединение (3,0 г), полученное в ссылочном примере 166, суспендируют в 9% водном растворе (56 мл) гидрокарбоната натрия и при охлаждении льдом к суспензии добавляют по каплям раствор N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимида (2,3 г) в диоксане (12 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 3 часов, в то время как температура системы постепенно повышается до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23 (3Н, т, J=6,6Гц), 1,48 (9Н, с), 1,56 (6Н, с), 2,40-2,51 (2Н, м), 2,63-2,70 (2Н, м), 3,92-4,04 (1Н, м), 4,06-4,10 (2Н, м), 4,14-4,22 (1Н, м), 5,09 (2Н, с), 7,30-7,43 (5Н, м).

[Ссылочный пример 168]

Этил (3S,4S)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-гидроксивалерат (низкополярное соединение) и этил (3R,4S)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-гидроксивалерат (высокополярное соединение)

Низкополярное соединение Высокополярное соединение

К раствору соединения (30 г), полученного в ссылочном примере 167, в метиленхлориде (100 мл) при охлаждении льдом добавляют по каплям трифторуксусную кислоту (100 мл) и смесь перемешивают в течение 3 часов, в то время как температура системы постепенно повышается до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в метиленхлориде (100 мл). К полученному раствору при охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям триэтиламин (20 мл) и раствор ди-трет-бутилдикарбоната (19 г) в метиленхлориде (100 мл) и смесь перемешивают в течение 4 часов, в то время как температура системы постепенно повышается до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1) с получением указанного в заголовке низкополярного соединения (7,6 г) и указанного в заголовке высокополярного соединения (10 г).

Низкополярное соединение:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24 (3H, т, J=6,6Гц), 1,42 (9H, с), 2,63 (2H, д, J=4,4Гц), 3,30-3,41 (1H, м), 3,50 (1H, т, J=9,7Гц), 3,65 (1H, т, J=9,7Гц), 3,75 (1H, д, J=11,7Гц), 3,90-4,00 (1H, м), 4,03-4,23 (2H, м), 5,12 (2H, с), 5,13-5,25 (1H, м), 5,79-6,02 (1H, м), 7,32-7,41 (5H, м).

Высокополярное соединение:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (3H, т, J=6,6Гц), 1,41 (9H, с), 2,50-2,70 (2H, м), 3,20-3,31 (1H, м), 3,43-3,51 (1H, м), 3,56-3,70 (1H, м), 3,74-3,78 (1H, м), 4,00-4,19 (2H, м), 4,23-4,30 (1H, м), 4,78-4,89 (1H, м), 5,10 (2H, с), 5,56-5,67 (1H, м), 7,31-7,40 (5H, м).

[Ссылочный пример 169]

(3S,4S)-4-[(Метилсульфонил)окси]тетрагидро-3-фуранилметансульфонат

К раствору 1,4-ангидроэритрита (5,0 г) в метиленхлориде (50 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям триэтиламин (12,0 мл) и метансульфонилхлорид (3,6 мл) и смесь перемешивают в течение 10 минут при охлаждении льдом. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают 10% хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (9,2 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,15 (6Н, с), 3,99 (2Н, дд, J=11,2, 2,5Гц), 4,16 (2Н, дд, J=11,2, 4,6Гц), 5,10-5,20 (2Н, м).

[Ссылочный пример 170]

(3R,4S)-3,4-Диазидотетрагидрофуран

Соединение (9,2 г), полученное в ссылочном примере 169, растворяют в N,N-диметилформамиде (50 мл), добавляют азид натрия (18 г) и полученную смесь нагревают и перемешивают при 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,83 (2Н, дд, J=8,6, 2,0Гц), 3,96-4,12 (4Н, м).

[Ссылочный пример 171]

Дигидрохлорид (3R,4S)-тетрагидро-3,4-фурандиамина

Соединение (3,8 г), полученное в ссылочном примере 170, растворяют в этаноле (50 мл), к раствору добавляют 10% палладий-на-угле (1,0 г) и смесь перемешивают в течение 18 часов в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1N этанольный раствор хлористоводородной кислоты, получая гидрохлорид. Гидрохлорид перекристаллизовывают из смешанного растворителя, содержащего этанол и диэтиловый эфир, с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,90 (2Н, дд, J=9,0, 3,7Гц), 4,01-4,13 (4Н, м), 8,84 (6Н, с).

[Ссылочный пример 172]

N-[(3R*,4S*)-4-Аминотетрагидро-3-фуранил]-5-хлориндол-2-карбоксамид

К раствору соединения (0,5 г), полученного в ссылочном примере 171, в N,N-диметилформамиде (10 мл), последовательно добавляют 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (0,29 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (0,2 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,6 г) и смесь нагревают и перемешивают при 50°C в течение суток. Реакционную смесь концентрируют, полученный остаток разбавляют смешанным растворителем, содержащим хлороформ и метанол (9:1), и смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 95:5) с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,80-1,92 (1H, м), 3,62 (1H, дд, J=9,3, 4,2Гц), 3,68-3,80 (2H, м), 4,06 (1H, дд, J=9,3, 5,6Гц), 4,21 (1H, дд, J=9,3, 6,8Гц), 4,36-4,52 (2H, м), 6,87 (1H, с), 7,24 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,36 (1H, д, J=8,8Гц), 7,44-7,56 (1H, м), 7,62 (1H, д, J=2,0Гц), 9,41 (1H, с).

[Ссылочный пример 173]

трет-Бутил (4R)-4-[(Е)-3-этокси-3-оксо-1-пропенил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил (4S)-4-формил-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата по методике, аналогичной ссылочному примеру 164.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, т, J=6,6Гц), 1,40-1,60 (15H, м), 3,80 (1H, дд, J=9,0, 2,4Гц), 4,09 (1H, дд, J=9,0, 6,6Гц), 4,11-4,21 (2H, м), 4,32-4,64 (1H, м), 5,78-6,01 (1H, м), 6,67-6,89 (1H, м).

[Ссылочный пример 174]

трет-Бутил (4R)-4-[1-(бензиламино)-3-этокси-3-оксопропил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 173, по методике, аналогичной ссылочному примеру 165.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, т, J=6,6Гц), 1,40-1,61 (15H, м), 2,21-2,32 (0,5H, м), 2,40-2,51 (1H, м), 2,61-2,72 (0,5H, м), 3,43-3,50 (1H, м), 3,67-3,80 (1H, м), 3,83 (2H, с), 3,90-4,03 (1H, м), 4,04-4,22 (4H, м), 7,20-7,40 (5H, м).

[Ссылочный пример 175]

трет-Бутил (4R)-4-(1-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-3-этокси-3-оксопропил)-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают восстановлением соединения, полученного в ссылочном примере 174, по методике, аналогичной ссылочному примеру 166, с удалением бензильной группы и последующей конденсацией с 5-хлориндол-2-карбоновой кислотой по методике, аналогичной ссылочному примеру 172.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23 (1,5H, т, J=6,6Гц), 1,25 (1,5H, т, J=6,6Гц), 1,50 (4,5H, с), 1,54 (4,5H, с), 1,62 (6H, с), 2,50-2,70 (1,5H, м), 2,86 (0,5H, дд, J=16,4, 5,5Гц), 3,80-3,90 (0,5H, м), 4,00-4,31 (5H, м), 4,41-4,67 (0,5H, м), 6,85 (0,5H, с), 6,87 (0,5H, с), 7,10-7,20 (1H, м), 7,34 (0,5H, д, J=8,8Гц), 7,38 (0,5H, д, J=8,8Гц), 7,57 (0,5H, с), 7,63 (0,5H, с), 7,88 (0,5H, д, J=7,6Гц), 8,54 (0,5H, д, J=7,6Гц), 9,40 (0,5H, с), 9,54 (0,5H, с).

[Ссылочный пример 176]

трет-Бутил (3R,4R)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-3-илкарбамат (низкополярное соединение) и трет-бутил (3R,4S)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-3-илкарбамат (высокополярное соединение)

Низкополярное соединение Высокополярное соединение

К раствору соединения (1,0 г), полученного в ссылочном примере 175, в этаноле (20 мл), добавляют 1N водный раствор (4,0 мл) гидроксида натрия и смесь перемешивают в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют лимонную кислоту для доведения рН реакционной смеси до 4,0. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в метаноле (50 мл), к раствору добавляют моногидрат толуолсульфоновой кислоты (0,1 г) и полученную смесь перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 99:1) с получением указанного в заголовке низкополярного соединения (0,3 г) и указанного в заголовке высокополярного соединения (0,3 г).

Низкополярное соединение:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, с), 2,70 (1H, дд, J=16,5, 4,9Гц), 2,85 (1H, дд, J=16,5, 4,6Гц), 3,50-3,61 (1H, м), 3,71-3,81 (2H, м), 4,30-4,40 (1H, м), 5,30 (1H, д, J=9,5Гц), 6,89 (1H, с), 7,23 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,38 (1H, д, J=8,8Гц), 7,62 (1H, д, J=2,0Гц), 7,93 (1H, д, J=9,5Гц), 9,30 (1H, с).

Высокополярное соединение:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39 (9H, с), 2,75 (1H, дд, J=16,5, 4,9Гц), 2,82 (1H, дд, J=16,5, 4,6Гц), 3,41-3,52 (2H, м), 3,71-3,82 (1H, м), 3,85-3,94 (1H, м), 5,03 (1H, д, J=9,3Гц), 6,99 (1H, с), 7,22-7,31 (1H, м), 7,34 (1H, д, J=8,8Гц), 7,61 (1H, д, J=2,0Гц), 7,83 (1H, д, J=9,3Гц), 9,28 (1H, с).

[Ссылочный пример 177]

трет-Бутил 1,1,3-триоксогексагидро-1-тиопиран-4-илкарбамат

Раствор метилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-L-метионинсульфона (60,2 г) в тетрагидрофуране (900 мл) охлаждают до -78°C, к нему добавляют по каплям 0,5М раствор бис(триметилсилил)амида калия в толуоле (900 мл) и смесь перемешивают в течение 2 часов при -78°C и в течение 4,5 часов при комнатной температуре. Добавляют 1М водный раствор хлорида аммония и смесь перемешивают. Реакционную смесь подвергают жидкофазному разделению и затем полученный органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (12,4 г). Водный слой, отделенный ранее, дважды экстрагируют этилацетатом и полученные органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Водные слои, использованные для промывки, также объединяют и снова экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Этилацетатные экстракты объединяют, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (27,7 г) (общее количество указанного в заголовке соединения 40,1 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9Н, с), 1,85-1,96 (1Н, м), 2,76-2,78 (1Н, м), 3,34-3,46 (2Н, м), 4,05 (1Н, дд, J=13,5, 3,7Гц), 4,14 (1Н, д, J=13,5Гц), 4,38-4,44 (1Н, м), 5,46 (1Н, шир.).

МС (ESI) m/z: 262 (M-H)^-.

[Ссылочный пример 178]

трет-Бутил (3R*,4R*)-3-гидрокси-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-илкарбамат

К суспензии соединения (10,1 г), полученного в ссылочном примере 177, в метаноле (200 мл) добавляют боргидрид натрия (2,17 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Затем к остатку добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для проведения жидкофазного разделения и полученный водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Полученные органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (9,96 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, с), 2,21-2,36 (2H, м), 3,03-3,17 (2H, м), 3,26-3,28 (2H, м), 3,77-3,80 (2H, м), 4,26-4,28 (1H, м), 5,05-5,07 (1H, м).

МС (ESI) m/z: 264 (М-Н)^-.

[Ссылочный пример 179]

трет-Бутил (3R*,4R*)-3-амино-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-илкарбамат (низкополярное соединение) и трет-бутил (3R*,4S*)-3-амино-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-илкарбамат (высокополярное соединение)

Низкополярное соединение (рацемическая модификация)Высокополярное соединение (рацемическая модификация)

К раствору соединения (9,66 г), полученного в ссылочном примере 178, и трифенилфосфина (10,5 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляют диэтилазодикарбоксилат (6,96 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют диэтиловый эфир и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают. Полученное таким образом твердое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 7:3), получая в виде бесцветного твердого вещества смесь (7,25 г), содержащую трет-бутил 1,1-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиран-4-илкарбамат. Маточный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 7:3), получая в виде бесцветного твердого вещества смесь (9,18 г), содержащую трет-бутил 1,1-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиран-4-илкарбамат (общее количество 16,4 г). Полученные таким образом смеси растворяют в диоксане (60 мл) и добавляют 28% водный раствор аммиака (60 мл). Полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 4,5 часов в запаянной трубке. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Затем отгоняют диоксан и остаток 5 раз экстрагируют метиленхлоридом. Полученные органические слои объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 96:4) с получением указанного в заголовке низкополярного соединения (2,31 г) и указанного в заголовке высокополярного соединения (4,31 г).

Низкополярное соединение:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, с), 2,14-2,28 (2H, м), 3,01-3,08 (3H, м), 3,23 (1H, дд, J=13,8, 3,9Гц), 3,47-3,49 (1H, м), 3,71-3,76 (1H, м), 5,32 (1H, д, J=7,3Гц).

МС (ESI) m/z: 265 (M+H⁺).

Высокополярное соединение:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, с), 1,94-2,01 (1H, м), 2,37-2,44 (1H, м), 2,91 (1H, дд, J=11,2, 14,1Гц), 3,04-3,07 (2H, м), 3,12-3,19 (1H, м), 3,26-3,30 (1H, м), 3,39-3,42 (1H, м), 4,62 (1H, шир.).

МС (ESI) m/z: 265 (М+Н⁺).

[Ссылочный пример 180]

(2S,3S)-2,3-Бис(метоксиметокси)-1,4-бутандиол

К раствору, содержащему диэтил-L-тартрат (8,6 г), диизопропилэтиламин (40 мл) и метиленхлорид (40 мл), при охлаждении льдом добавляют по каплям хлорметилметиловый эфир (4,8 мл) и смесь перемешивают в течение 18 часов, в то время как температура системы постепенно повышается до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток разбавляют этилацетатом и промывают 10% хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране. Раствор при охлаждении льдом добавляют по каплям к суспензии в тетрагидрофуране алюмогидрида лития (2,2 г) и смесь перемешивают в течение 2 часов при охлаждении льдом. Затем при охлаждении льдом осторожно добавляют 10% водный раствор гидросульфата натрия, смесь перемешивают в течение 1 часа, реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагируют этилацетатом. Затем полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,55-1,64 (2Н, м), 3,44 (6Н, с), 3,70-3,81 (6Н, м), 4,70 (2Н, д, J=6,9Гц), 4,76 (2Н, д, J=6,9Гц).

[Ссылочный пример 181]

(3S,4S)-3,4-Бис(метоксиметокси)тетрагидрофуран

К раствору, содержащему соединение (3,0 г), полученное в ссылочном примере 180, трифенилфосфин (4,5 г), тетрагидрофуран (10 мл) и толуол (40 мл), добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (2,46 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют смешанный растворитель (160 мл), содержащий гексан и диэтиловый эфир (1:1), и смесь перемешивают в течение 3 часов. Затем нерастворимое выпавшее в осадок вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,95 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,38 (6Н, с), 3,80 (2Н, дд, J=9,2, 1,7Гц), 4,00 (2Н, дд, J=9,2, 4,4Гц), 4,23 (2Н, дд, J=4,4, 1,7Гц), 4,67 (2Н, д, J=6,9Гц), 4,71 (2Н, д, J=6,9Гц).

[Ссылочный пример 182]

(3S,4S)-Тетрагидро-3,4-фурандиол

К раствору соединения (1,95 г), полученного в ссылочном примере 181, в метаноле (6,0 мл) добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (2,1 мл) и смесь перемешивают в течение 18 часов. Затем реакционную смесь концентрируют, полученный остаток разбавляют хлороформом и сушат над карбонатом калия, растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,52 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,77 (2Н, д, J=4,7Гц), 3,73 (2Н, д, J=10,2Гц), 4,08 (2Н, дд, J=10,2, 3,7Гц), 4,18-4,34 (2Н, м).

[Ссылочный пример 183]

(3S,4S)-Тетрагидро-3,4-фурандиамин

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 182, аналогично методике, описанной в ссылочных примерах 169-171.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-1,46 (4Н, м), 3,19 (2Н, дд, J=5,6, 4,1Гц), 3,50 (2Н, дд, J=9,0, 4,1Гц), 4,09 (2Н, дд, J=9,0, 5,6Гц).

[Ссылочный пример 184]

(2R,3R)-2,3-Бис(метоксиметокси)-1,4-бутандиол

Указанное в заголовке соединение получают из диэтил-D-тартрата по методике, аналогичной ссылочному примеру 180.

¹Н-ЯМР такой же, как для энантиомера в ссылочном примере 180.

[Ссылочный пример 185]

(3R,4R)-3,4-Бис(метоксиметокси)тетрагидрофуран

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 184, по методике, аналогичной ссылочному примеру 181.

¹Н-ЯМР такой же, как для энантиомера в ссылочном примере 181.

[Ссылочный пример 186]

(3R,4R)-Тетрагидро-3,4-фурандиол

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 185, по методике, аналогичной ссылочному примеру 182.

¹Н-ЯМР такой же, как для энантиомера в ссылочном примере 182.

[Ссылочный пример 187]

(3R,4R)-Тетрагидро-3,4-фурандиамин

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 186, по методике, аналогичной ссылочному примеру 183.

¹Н-ЯМР такой же, как для энантиомера в ссылочном примере 183.

[Ссылочный пример 188]

(3R,4R)-1-Бензил-3,4-дигидрокси-2,5-пирролидиндион

L-Винную кислоту (30 г) и бензиламин (22 мл) добавляют к ксилолу (150 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником при 150°C в течение 3 часов с использованием ловушки Дина-Старка. Затем реакционную смесь охлаждают в течение ночи и кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают ацетоном. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывают из этанола с получением указанного в заголовке соединения (23,2 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,36-4,40 (2Н, м), 4,55 (каждый 1Н, тип АВ д, J=15Гц), 6,26-6,30 (2Н, м), 7,25-7,35 (5Н, м).

[Ссылочный пример 189]

(3S,4S)-1-Бензил-3,4-пирролидиндиол

Соединение (11 г), полученное в ссылочном примере 188, растворяют в тетрагидрофуране (110 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляют порциями алюмогидрид лития (5,69 г). Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 часа и затем кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После остывания реакционной смеси при охлаждении льдом в указанном порядке добавляют воду (5,7 мл), 15% водный раствор (5,7 мл) гидроксида натрия и воду (17,1 мл) и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Затем выпавшее в осадок вещество отфильтровывают через целит, маточный раствор концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток перекристаллизовывают из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (6,35 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,40-2,44 (2Н, м), 2,88-2,92 (2Н, м), 3,58 (каждый 1Н, тип АВ д, J=7,8Гц), 4,04 (2Н, т, J=4,2Гц), 7,25-7,34 (5Н, м).

[Ссылочный пример 190]

(3S,4S)-1-Бензил-4-[(метилсульфонил)окси]пирролидинилметансульфонат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 189, по методике, аналогичной ссылочному примеру 169.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,76 (2Н, дд, J=11, 4,6Гц), 3,08 (6Н, с), 3,64 (2Н, д, J=2,5Гц), 3,68-7,75 (2Н, м), 5,12-5,15 (2Н, м), 7,27-7,35 (5Н, м).

[Ссылочный пример 191]

трет-Бутил (3S,4S)-3,4-бис[(метилсульфонил)окси]-1-пирролидинкарбоксилат

Соединение (1,57 г), полученное в ссылочном примере 190, растворяют в 1,2-дихлорэтане (16 мл), при комнатной температуре добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (0,73 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют метанол (16 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают и концентрируют. Кристаллическое вещество, полученное перекристаллизацией из этилацетата, отфильтровывают, получая гидрохлорид (3S,4S)-3,4-бис[(метилсульфонил)окси]пирролидина (1,30 г) в виде бесцветных кристаллов. К раствору полученного таким образом гидрохлорида и триэтиламина (1,40 мл) в метиленхлориде (26 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,15 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют, остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:9-1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,40 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9Н, с), 3,12 (6Н, с), 3,70-3,73 (2Н, м), 3,79 (1Н, д, J=4,5Гц), 3,82 (1Н, д, J=4,5Гц), 5,19 (2Н, шир.).

[Ссылочный пример 192]

трет-Бутил (3R,4R)-3,4-диазидо-1-пирролидинкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 191, по методике, аналогичной ссылочному примеру 170.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9Н, с), 3,37-3,46 (2Н, м), 3,64-3,71 (2Н, м), 3,96 (2Н, т, J=3,2Гц).

[Ссылочный пример 193]

трет-Бутил (3R,4R)-3-амино-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 192, по методике, аналогичной ссылочным примерам 171 и 172.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,39 (9H, с), 2,95-3,00 (1H, м), 3,09-3,13 (1H, м), 3,52 (1H, дд, J=10, 6,5Гц), 3,68 (1H, дд, J=10, 7,8Гц), 4,04-4,09 (2H, м), 7,16 (1H, с), 7,18 (1H, с), 7,42 (1H, д, J=8,5Гц), 7,69 (1H, д, J=1,5Гц), 8,50 (1H, д, J=6,5Гц), 11,77 (1H, шир.).

[Ссылочный пример 194]

трет-Бутил (3S)-5-оксотетрагидро-3-фуранилкарбамат

К раствору бензил (3S)-(-)-тетрагидро-5-оксо-3-фуранилкарбамата (3,3 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (4,1 г) и 10% палладий-на-угле (0,4 г) и смесь перемешивают в течение суток в атмосфере водорода. Затем нерастворимое вещество отфильтровывают через слой целита, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9Н, с), 2,45 (1Н, дд, J=17,8, 2,7Гц), 2,86 (1Н, дд, J=17,8, 7,3Гц), 4,12-4,23 (1Н, м), 4,54-4,62 (2Н, м), 4,85-4,95 (1Н, м).

[Ссылочный пример 195]

трет-Бутил (3S,4S)-4-азидо-5-оксотетрагидро-3-фуранилкарбамат

К раствору соединения (0,87 г), полученного в ссылочном примере 194, в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°C добавляют по каплям 1М раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (8,65 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем добавляют раствор п-толуолсульфонилазида (1,02 г) в тетрагидрофуране (10 мл), смесь перемешивают в течение 5 минут, добавляют триметилхлорсилан (1,7 мл) и смесь перемешивают в течение 2 часов, в то время как температура системы постепенно повышается до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают 10% хлористоводородной кислотой, 5% насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,62 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9Н, с), 4,09 (1Н, дт, J=15,3, 7,6Гц), 4,12-4,23 (1Н, м), 4,37-4,50 (1Н, м), 4,54 (1Н, дд, J=9,0, 7,6Гц), 4,81-4,90 (1Н, м).

[Ссылочный пример 196]

трет-Бутил (3S,4S)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-оксотетрагидро-3-фуранилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 195, по методике, аналогичной ссылочным примерам 90 и 91.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, с), 4,01-4,13 (1H, м), 4,20-4,36 (1H, м), 4,78-4,93 (2H, м), 6,15 (1H, с), 6,93 (1H, с), 7,03-7,11 (1H, м), 7,20-7,28 (1H, м), 7,30 (1H, д, J=8,8Гц), 7,61 (1H, с), 9,27 (1H, с).

[Ссылочный пример 197]

трет-Бутил (3S,4S)-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}-5-оксотетрагидро-3-фуранилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают, получая трет-бутил (3S,4S)-4-амино-5-оксотетрагидро-3-фуранилкарбоксилат из соединения, полученного в ссылочном примере 195, по методике, аналогичной ссылочному примеру 90, с последующим взаимодействием с соединением, полученным в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной ссылочному примеру 91.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, с), 2,52 (3H, с), 2,83 (2H, т, J=5,9Гц), 2,79-3,02 (2H, м), 3,74 (2H, с), 4,03-5 4,12 (1H, м), 4,21-4,36 (1H, м), 4,80-4,95 (2H, м), 6,14-6,24 (1H, м), 7,76-7,85 (1H, м).

[Ссылочный пример 198]

Этил 2-[((3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-гидроксибутаноил)амино]ацетат

Соединение (0,4 г), полученное в ссылочном примере 196, гидрохлорид этилового эфира глицина (1,0 г) и триэтиламин (1,0 мл) добавляют к этанолу (20 мл) и смесь нагревают и перемешивают при 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют хлороформом и промывают 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 98:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,17 (3H, т, J=7,0Гц), 1,34 (6H, с), 1,36 (3H, с), 3,51-3,63 (0,6H, м), 3,72-3,80 (2H, м), 4,06 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,11-4,23 (1,4H, м), 4,67-4,82 (1H, м), 4,85-4,91 (1H, м), 6,48 (0,4H, д, J=9,5Гц), 6,80 (0,6H, д, J=9,5Гц), 7,10-7,22 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,72 (0,4H, д, J=2,0Гц), 7,73 (0,6H, д, J=2,0Гц), 8,23-8,31 (0,6H, м), 8,34-8,41 (0,4H, м), 8,43-8,50 (1H, м), 11,83 (1H, с).

[Ссылочный пример 199]

Гидрохлорид этил-2-((4R)-4-амино-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-2-оксопирролидин-1-ил)ацетата

Указанное в заголовке соединение получают, превращая соединение, полученное в ссылочном примере 198, в производное пирролидона с использованием условий реакций, описанных в ссылочном примере 181, и затем удаляя трет-бутоксикарбонильную группу по методике, аналогичной ссылочному примеру 69.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,17 (2H, т, J=7,0Гц), 1,23 (1H, т, J=7,0Гц), 3,31-3,40 (0,6H, м), 3,57 (0,4H, д, J=11,2Гц), 3,90-4,23 (4H, м), 4,42 (0,6H, дд, J=12,0, 6,1Гц), 4,50-4,60 (0,4H, м), 4,62 (0,6H, дд, J=12,0, 3,9Гц), 5,12-5,23 (0,4H, м), 7,17 (0,4H, с), 7,20 (0,4H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,28 (0,6H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,30 (0,6H, с), 7,44 (0,4H, д, J=8,8Гц), 7,50 (0,6H, д, J=8,8Гц), 7,75 (1H, д, J=2,0Гц), 8,20-8,33 (1H, м), 8,71-8,94 (3,6H, м), 9,22-9,35 (0,4H, м), 11,97 (0,4H, с), 12,44 (0,6H, с).

[Ссылочный пример 200]

трет-Бутил (3R,4S)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-метил-5-оксопирролидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают, обрабатывая соединение, полученное взаимодействием соединения, полученного в ссылочном примере 196, метиламином (40% раствор в метаноле) по методике, аналогичной ссылочному примеру 198, в таких же условиях, как в ссылочном примере 181.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (9Н, с), 2,90 (3Н, с), 4,26 (1Н, шир.с), 4,36 (2Н, м), 4,51-4,52 (1Н, м), 5,35 (1Н, шир.с), 6,95-6,99 (2Н, м), 7,22-7,32 (3Н, м), 7,63 (1Н, с), 8,95 (1Н, шир.с).

[Ссылочный пример 201]

N-[(3S,4R)-4-Амино-1-метил-2-оксопирролидин-3-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают обработкой соединения, полученного в ссылочном примере 200, по методике, аналогичной ссылочному примеру 69.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,95 (3H, д, J=5,1Гц), 3,91-3,93 (1H, м), 4,19 (1H, д, J=3,7Гц), 4,36 (1H, дд, J=11, 1,7Гц), 4,48 (1H, дд, J=11, 2,0Гц), 6,90-6,97 (2H, м), 7,21-7,33 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=2,0Гц), 8,90 (1H, с).

[Ссылочный пример 202]

трет-Бутил 3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат

К смеси 1,2,3,6-тетрагидропиридина (2,50 г) и 10% водного раствора (3,0 мл) карбоната натрия добавляют трет-бутилдикарбонат (6,55 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию этилацетатом. Полученный органический слой промывают в указанном порядке 0,5N хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,08 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9Н, с), 2,12 (2Н, шир.с), 3,48 (2Н, т, J=5,6Гц), 3,88 (2Н, шир.с), 5,60 (1Н, шир.с), 5,78-5,90 (1Н, м).

[Ссылочный пример 203]

трет-Бутил (3R*,4S*)-3,4-дигидрокси-1-пиперидинкарбоксилат

Соединение (18,45 г), полученное в ссылочном примере 202, растворяют в ацетонитриле (200 мл) и добавляют воду (38 мл), 0,039М водный раствор (82 мл) тетроксида осмия и N-оксид N-метилморфолина (23,13 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Избыток окислителя разлагают насыщенным водным раствором сульфита натрия и проводят экстракцию этилацетатом. Полученный органический слой промывают в указанном порядке водой, 0,5N хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:3) с получением указанного в заголовке соединения (15,0 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9Н, с), 1,60-1,73 (1Н, м), 1,77-1,90 (1Н, м), 2,68 (2Н, шир.с), 2,80-3,20 (1Н, шир.), 3,22-3,32 (1Н, м), 3,42 (1Н, дд, J=14,3, 3,4Гц), 3,50-3,62 (2Н, м), 3,77 (1Н, шир.с), 3,81-3,92 (1Н, м).

[Ссылочный пример 204]

трет-Бутил (3R*,4S*)-3,4-бис[(метилсульфонил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 203, по методике, аналогичной ссылочному примеру 169.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9Н, с), 1,85-1,97 (1Н, м), 2,08-2,20 (1Н, м), 3,00-4,20 (4Н, м), 3,12 (6Н, с), 4,85 (1Н, шир.с), 4,94 (1Н, шир.с).

[Ссылочный пример 205]

трет-Бутил (3R*,4S*)-3,4-диазидо-1-пиперидинкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 204, по методике, аналогичной ссылочному примеру 170.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9Н, с), 1,70-1,80 (1Н, м), 1,90-2,00 (1Н, м), 3,05-4,00 (6Н, м).

[Ссылочный пример 206]

трет-Бутил (3R*,4S*)-3,4-диамино-1-пиперидинкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 205, по методике, аналогичной ссылочному примеру 171.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9Н, с), 1,48-1,60 (2Н, м), 1,80-2,10 (4Н, шир.), 2,85-2,91 (2Н, м), 2,97 (1Н, шир.с), 3,09 (1Н, дд, J=13,6, 2,7Гц), 3,74 (1Н, дд, J=13,6, 4,2Гц), 3,81 (1Н, с).

[Ссылочный пример 207]

трет-Бутил (3R*,4S*)-3-амино-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-пиперидинкарбоксилат

Соединение (3,23 г), полученное в ссылочном примере 206, растворяют в N,N-диметилформамиде (100 мл) и к раствору добавляют триэтиламин (2,08 мл) и соединение (3,80 г), полученное в ссылочном примере 52. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и проводят экстракцию метиленхлоридом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 20:1-10:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,70 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-1,58 (3H, м), 1,41 (9H, с), 1,75-1,90 (1H, м), 2,95 (1H, шир.с), 2,98-3,05 (1H, м), 3,19-3,28 (1H, м), 3,74 (1H, дд, J=19,5, 15,4Гц), 3,79 (1H, шир.с), 4,04-4,12 (1H, м), 7,17 (1H, дд, J=8,7, 1,9Гц), 7,21 (1H, с), 7,42 (1H, д, J=8,7Гц), 7,68 (1H, д, J=1,9Гц), 8,00 (1H, шир.д, J=7,6Гц), 11,80 (1H, с).

[Ссылочный пример 208]

трет-Бутил (3R*,4S*)-3-амино-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}-1-пиперидинкарбоксилат

Соединение (3,23 г), полученное в ссылочном примере 206, растворяют в N,N-диметилформамиде (100 мл) и добавляют триэтиламин (2,08 мл). Затем добавляют соединение (3,83 г), полученное в ссылочном примере 149, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и проводят экстракцию метиленхлоридом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1-5:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,27 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,62 (3H, м), 1,47 (9H, с), 1,78-1,88 (1H, м), 2,51 (3H, с), 2,81 (2H, т, J=5,9Гц), 2,85-2,98 (3H, м), 3,00-3,15 (2H, м), 3,71 (2H, с), 3,80-4,15 (3H, м), 7,79 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 209]

трет-Бутил (3R*,4S*)-3-амино-4-{[(5-фториндол-2-ил)карбонил]амино}-1-пиперидинкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 206, и 5-фториндол-2-карбоновой кислоты по методике, аналогичной ссылочному примеру 172.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40-1,70 (3H, м), 1,48 (9H, с), 2,79-2,92 (1H, м), 2,99-3,14 (1H, м), 4,00-4,23 (3H, м), 6,85 (1H, с), 7,04 (1H, тд, J=9,0, 2,4Гц), 7,07-7,20 (1H, шир.), 7,27 (1H, дд, J=9,0, 2,4Гц), 7,35 (1H, д, J=9,0, 4,4Гц), 9,25-9,50 (1H, шир.).

МС (ESI)m/z: 377 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 210]

Этил (3S,4R)-5-азидо-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]валерат

К раствору (3S,4S)-соединения, полученного в ссылочном примере 168 (низкополярное соединение) (7,1 г), в метиленхлориде (100 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям триэтиламин (4,80 мл) и метансульфонилхлорид (1,55 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут при охлаждении льдом. Реакционную смесь разбавляют хлороформом и промывают 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении и получают метансульфонильное производное (9,20 г). Раствор, содержащий полученное таким образом метансульфонильное производное, азид натрия (5,64 г) и N,N-диметилформамид (100 мл) перемешивают при 80°C в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения (5,42 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24 (3H, т, J=7,1Гц), 1,43 (9H, с), 2,56-2,68 (2H, м), 3,48-3,60 (2H, м), 3,88-3,97 (1H, м), 4,04-4,20 (3H, м), 4,88-4,97 (1H, шир.), 5,10 (2H, с), 5,60-5,75 (1H, шир.), 7,30-7,40 (5H, м).

МС (ESI) m/z: 436 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 211]

Бензил (4S,5R)-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-оксопиперидин-4-илкарбамат

К раствору соединения (5,42 г), полученного в ссылочном примере 210, в смешанном растворителе, содержащем этанол (150 мл) и тетрагидрофуран (10,0 мл), добавляют катализатор Линдлара (2,71 г) и смесь перемешивают в течение 3 часов в атмосфере водорода и затем в течение 14 часов в атмосфере азота. Затем нерастворимое вещество удаляют фильтрованием через слой целита, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и к раствору добавляют триэтиламин (3,0 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 25:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,50 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, с), 2,30-2,50 (1H, шир.), 2,65-2,90 (1H, шир.), 3,15-3,30 (1H, шир.), 3,35-3,65 (1H, шир.), 4,00-4,25 (2H, шир.), 5,11 (2H, с), 5,55-5,60 (1H, шир.), 5,65-5,90 (1H, шир.), 6,25-6,55 (1H, шир.), 7,28-7,40 (5H, м).

МС (ESI) m/z: 364 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 212]

Бензил (3R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-4-илкарбамат

К раствору в тетрагидрофуране (70 мл) соединения (2,49 г), полученного в ссылочном примере 211, при охлаждении льдом добавляют по каплям 1М раствор боран-тетрагидрофуранового комплекса в тетрагидрофуране (34,0 мл) и смесь перемешивают в течение 20 часов, в то время как температура системы постепенно повышается до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют метанол (100 мл) и отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол (45 мл), воду (5 мл) и триэтиламин (10 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:вода = 7:3:1, нижний слой) с получением указанного в заголовке соединения (1,61 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, с), 1,65-1,72 (2H, м), 2,67 (1H, т, J=12,0Гц), 2,82 (12H, д, J=12,0Гц), 2,90-3,10 (1H, шир.), 3,60-3,80 (2H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 5,00-5,20 (2H, м), 5,40-5,60 (2H, шир.), 7,25-7,74 (5H, м).

МС (FAB) m/z: 350 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 213]

трет-Бутил (3R,4S)-1-ацетил-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}пиперидин-4-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием соединения, полученного в ссылочном примере 212, с ацетилхлоридом и триэтиламином в метиленхлориде.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, с), 1,85-2,15 (2H, м), 2,07 (1,5H, с), 2,14 (1,5H, с), 2,75-2,90 (1H, м), 3,10-3,20 (0,5H, м), 3,25-3,35 (0,5H, шир.д, J=14,2Гц), 3,65-4,05 (3H, м), 4,38-4,47 (0,5H, шир.д, J=13,0Гц), 4,54-4,63 (0,5H, м), 4,69-4,83 (1H, шир.), 4,98-5,20 (2,5H, м), 5,90-6,05 (0,5H, шир.), 7,30-7,40 (5H, м).

МС (ESI) m/z: 392 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 214]

трет-Бутил (3R,4S)-1-ацетил-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-3-илкарбамат

К раствору соединения (745 мг), полученного в ссылочном примере 213, в этаноле (50 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (532 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием через целит и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают 5-хлориндол-2-карбоновой кислотой (467 мг) по методике, аналогичной ссылочному примеру 68, с получением указанного в заголовке соединения (650 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52 (9H, с), 1,60-1,80 (2H, м), 2,12 (1H, с), 2,16 (2H, с), 2,30-2,45 (0,5H, м), 2,67-2,82 (0,3H, м), 2,89 (0,7H, д, J=13,7Гц), 3,23 (0,7H, т, J=12,9Гц), 3,37 (0,3H, д, J=13,7Гц), 3,81-3,95 (1H, м), 4,05-4,33 (2H, м), 4,62-4,72 (0,3H, шир.), 4,77 (0,7H, д, J=13,7Гц), 5,10-5,27 (1H, м), 6,81 (0,3H, шир.с), 6,85 (0,7H, с), 7,21 (1H, шир.д, J=8,8Гц), 7,34 (1H, д, J=8,8Гц), 7,57 (0,3H, шир.с), 7,61 (0,7H, с), 8,55-8,65 (0,5H, шир.), 9,43-9,53 (0,7H, шир.), 9,60-9,70 (0,3H, шир.).

МС (ESI) m/z: 435 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 215]

Этил (3R,4R)-5-азидо-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]валерат

Указанное в заголовке соединение получают из (3R,4S)-соединения (высокополярное соединение), полученного в ссылочном примере 168, по методике, аналогичной ссылочному примеру 210.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23 (3H, т, J=6,6Гц), 1,42 (9H, с), 2,51-2,63 (2H, м), 3,43-3,50 (2H, м), 3,84-3,92 (1H, м), 4,03-4,23 (3H, м), 5,10 (2H, с), 5,11-5,24 (1H, м), 5,54-5,60 (1H, м), 7,32-7,44 (5H, м).

[Ссылочный пример 216]

Бензил (4R,5R)-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-оксопиперидин-4-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают обработкой соединения, полученного в ссылочном примере 215, по методике, аналогичной ссылочному примеру 211.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35 (9H, с), 2,19 (1H, дд, J=17,4, 9,1Гц), 2,41-2,51 (1H, м), 2,97 (1H, т, J=9,1Гц), 3,00-3,11 (1H, м), 3,51-3,64 (1H, м), 3,67-3,73 (1H, м), 5,00 (2H, с), 6,71-6,80 (1H, м), 7,20-7,30 (5H, м), 7,44-7,52 (1H, м), 8,30 (1H, с).

[Ссылочный пример 217]

Бензил (3R,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-4-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают обработкой соединения, полученного в ссылочном примере 216, по методике, аналогичной ссылочному примеру 212.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39 (9H, с), 2,05 (2H, д, J=12,9Гц), 2,40 (1H, т, J=11,0Гц), 2,63 (1H, т, J=12,0Гц), 3,09 (1H, д, J=12,0Гц), 3,31 (1H, д, J=11,0Гц), 3,42-3,53 (2H, м), 4,80-4,91 (1H, м), 5,09 (2H, с), 5,23-5,32 (1H, м), 7,34-7,41 (5H, м).

[Ссылочный пример 218]

трет-Бутил (3R,4R)-1-ацетил-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}пиперидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают обработкой соединения, полученного в ссылочном примере 217, по методике, аналогичной ссылочному примеру 213.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (9H, с), 1,53-1,67 (1H, м), 1,89-2,00 (1H, м), 2,09 (1,5H, с), 2,15 (1,5H, с), 2,57 (1H, т, J=12,0Гц), 2,78 (1H, т, J=12,0Гц), 3,20-3,30 (1H, м), 3,40-3,56 (2H, м), 4,23-4,31 (1H, м), 4,45-4,56 (1H, м), 5,01-5,08 (1H, м), 5,10 (2H, с), 7,32-7,44 (5H, м).

[Ссылочный пример 219]

трет-Бутил (3R,4R)-1-ацетил-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают обработкой соединения, полученного в ссылочном примере 218, по методике, аналогичной ссылочному примеру 214.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35 (9H, с), 1,42-1,56 (2H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,12 (1,5H, с), 2,17 (1,5H, с), 2,31-2,43 (1H, м), 2,67-3,00 (1H, м), 3,55-3,63 (1H, м), 3,78-4,00 (1H, м), 4,03-4,21 (1H, м), 4,78-5,24 (2H, м), 6,91 (0,5H, с), 6,92 (0,5H, с), 7,22-7,32 (1H, м), 7,33 (1H, д, J=8,8Гц), 7,58 (1H, с), 9,45 (0,5H, с), 9,51 (0,5H, с).

[Ссылочный пример 220]

Бензил (3R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 212, и метоксиацетилхлорида по методике, аналогичной ссылочному примеру 213.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, с), 1,70-2,15 (2H, м), 2,70-2,85 (1H, м), 2,90-3,30 (1H, м), 3,35-3,70 (1H, м), 3,43 (3H, с), 3,75-3,90 (2H, м), 3,90-4,25 (3H, м), 4,40-4,80 (1H, м), 5,05-5,09 (1H, м), 5,10 (2H, шир.с), 7,30-7,40 (5H, м).

МС (ESI) m/z: 322 (М+Н⁺).

[Ссылочный пример 221]

трет-Бутил (3R,4S)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 220, по методике, аналогичной ссылочному примеру 214.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52 (9H, с), 1,60-1,80 (1H, м), 2,20-2,40 (1H, м), 2,70-2,80 (0,6H, м), 2,90-3,00 (0,4H, м), 3,15-3,30 (0,4H, м), 3,32-3,40 (0,6H, м), 3,46, 3,49 (всего 3H, каждый с), 3,85-4,30 (5H, м), 4,55-4,80 (1H, м), 5,11 (0,4H, шир.с), 6,05 (0,6H, шир.с), 6,86 (1H, с), 7,20 (1H, дд, J=8,7, 2,0Гц), 7,33 (1H, д, J=8,7Гц), 7,61 (1H, с), 8,40-8,60 (1H, м), 9,41 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 465 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 222]

Бензил (3R,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 217, и метоксиацетилхлорида по методике, аналогичной ссылочному примеру 213.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41 (9H, с), 1,45-1,67 (1H, м), 2,01-2,14 (1H, м), 2,63 (1H, т, J=12,0Гц), 2,75 (1H, т, J=12,0Гц), 3,20-3,30 (1H, м), 3,32-3,41 (5H, м), 3,44-3,56 (2H, м), 4,21-4,32 (1H, м), 4,50-4,63 (1H, м), 5,03-5,08 (1H, м), 5,09 (2H, с), 7,32-7,40 (5H, м).

[Ссылочный пример 223]

трет-Бутил (3R,4R)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 222, и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты по методике, аналогичной ссылочному примеру 214.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35 (9H, с), 1,41-1,56 (2H, м), 2,11-2,23 (0,5H, м), 2,34-2,50 (0,5H, м), 2,78-2,89 (0,5H, м), 3,01-3,12 (0,5H, м), 3,42 (5H, с), 3,45-3,56 (1H, м), 3,78-3,89 (1H, м), 4,00-4,21 (2H, м), 4,78-5,21 (2H, м), 6,91 (0,5H, с), 6,93 (0,5H, с), 7,23 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,33 (1H, д, J=8,8Гц), 7,59 (1H, с), 9,37 (0,5H, с), 9,54 (0,5H, с).

[Ссылочный пример 224]

Этил (3R,4S)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}валерат

К раствору (3R,4S)-соединения (высокополярное соединение) (0,74 г), полученного в ссылочном примере 168, в N,N-диметилформамиде (30 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляют триэтиламин (0,47 мл), имидазол (0,19 г) и трет-бутилхлордифенилсилан (0,7 мл) и смесь перемешивают в течение 4 суток, в то время как температура системы постепенно повышается до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 8:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (9H, с), 1,19 (3H, т, J=7,4Гц), 1,40 (9H, с), 2,40-2,50 (1H, м), 2,60 (1H, дд, J=15,9, 4,5Гц), 3,56-3,67 (1H, м), 3,74 (1H, дд, J=11,2, 4,5Гц), 3,78-3,89 (1H, м), 4,08 (2H, кв, J=7,4Гц), 4,21-4,30 (1H, м), 4,99-5,13 (3H, м), 5,41-5,52 (1H, м), 7,40-7,53 (6H, м), 7,60-7,72 (4H, м).

[Ссылочный пример 225]

Этил (3R,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил)амино}валерат

Указанное в заголовке соединение получают удалением бензилоксикарбонильной группы из соединения, полученного в ссылочном примере 224, и конденсацией с 5-хлориндол-2-карбоновой кислотой по методике, аналогичной ссылочному примеру 214.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10 (9H, с), 1,20 (3H, т, J=7,4Гц), 1,32 (9H, с), 2,40-2,52 (1H, м), 2,71 (1H, дд, J=15,9, 4,5Гц), 3,67-3,81 (2H, м), 4,00-4,20 (2H, м), 4,56-4,74 (1H, м), 5,00-5,11 (1H, м), 6,81 (1H, с), 7,21 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,32 (1H, д, J=8,8Гц), 7,40-7,50 (6H, м), 7,58 (1H, д, J=8,5Гц), 7,63-7,74 (5H, м), 9,01-9,14 (1H, м).

[Ссылочный пример 226]

трет-Бутил (3R*,4R*)-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил)амино}-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из (3R*,4R*)-соединения (низкополярное соединение), полученного в ссылочном примере 179, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной ссылочному примеру 68.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (9H, с), 2,30-2,37 (2H, м), 2,51 (3H, с), 2,82-2,85 (2H, м), 2,92-2,95 (2H, м), 3,17-3,20 (4H, м), 3,40-3,43 (1H, м), 3,69-3,77 (2H, м), 3,97-3,98 (1H, м), 4,98 (1H, шир.), 5,25 (1H, шир.).

[Ссылочный пример 227]

Гидрохлорид N-[(3R*,4R*)-4-амино-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают обработкой соединения, полученного в ссылочном примере 226, по методике, аналогичной ссылочному примеру 69.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,29-2,33 (2H, м), 2,93 (3H, с), 3,16 (2H, шир.), 3,40 (2H, шир.), 3,52 (2H, шир.), 3,69-3,76 (3H, м), 4,48 (1H, шир.), 4,71-4,82 (2H, м), 8,34 (2H, шир.), 8,82 (1H, шир.).

МС (ESI) m/z: 345 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 228]

трет-Бутил (3R*,4R*)-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из (3R*,4R*)-соединения (низкополярное соединение), полученного в ссылочном примере 179, и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты по методике, аналогичной ссылочному примеру 68.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,34 (9H, с), 2,09 (2H, шир.), 3,07 (1H, д, J=12,6Гц), 3,24-3,28 (1H, м), 3,48 (2H, шир.), 4,12 (1H, шир.), 4,53 (1H, шир.), 7,04 (1H, с), 7,16-7,1,8 (2H, м), 7,44 (1H, д, J=8,7Гц), 7,67 (1H, с), 8,37 (1H, шир.), 11,81 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 442 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 229]

Гидрохлорид N-[(3R*,4R*)-4-амино-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-3-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают обработкой соединения, полученного в ссылочном примере 228, по методике, аналогичной ссылочному примеру 69.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,24-2,33 (2H, м), 3,43-3,55 (3H, м), 3,60-3,66 (1H, м), 3,77 (1H, шир.), 4,75-4,79 (1H, м), 7,18-7,21 (2H, м), 7,46 (1H, д, J=8,8Гц), 7,72 (1H, д, J=1,7Гц), 8,39 (2H, шир.), 8,58 (1H, д, J=6,8Гц), 11,93 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 342 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 230]

трет-Бутил (3R*,4S*)-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из (3R*,4S*)-соединения (высокополярное соединение), полученного в ссылочном примере 179, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной ссылочному примеру 98.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (9H, с), 2,14-2,24 (1H, м), 2,33-2,38 (1H, м), 2,50 (3H, с), 2,78-2,83 (2H, м), 2,86-2,95 (2H, м), 3,08-3,14 (3H, м), 3,55 (1H, д, J=13,4Гц), 3,68 (1H, д, J=15,5Гц), 3,72 (1H, д, J=15,5Гц), 3,86-3,88 (1H, м), 4,45-4,53 (1H, м), 4,75 (1H, д, J=8,5Гц), 7,76 (1H, д, J=8,3Гц).

МС (ESI) m/z: 445 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 231]

Гидрохлорид N-[(3R*,4S*)-4-амино-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают обработкой соединения, полученного в ссылочном примере 230, по методике, аналогичной ссылочному примеру 69.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,03-2,12 (1H, м), 2,51 (1H, шир.), 2,93 (3H, с), 3,14 (2H, д, J=12,2Гц), 3,28 (2H, шир.), 3,33 (2H, шир.), 3,48 (3H, шир.), 3,72 (2H, шир.), 4,49 (2H, шир.), 4,71-4,7,4 (1H, м), 8,38 (2H, шир.), 9,21-9,24 (1H, м).

МС (ESI) m/z: 345 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 232]

трет-Бутил (3R*,4R*)-3-{[(5-фториндол-2-ил)карбонил]амино}-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из (3R*,4R*)-соединения (низкополярное соединение), полученного в ссылочном примере 179, и 5-фториндол-2-карбоновой кислоты по методике, аналогичной ссылочному примеру 68.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,37 (9H, с), 2,10-2,13 (2H, м), 3,06 (1H, шир.), 3,37-3,49 (3H, м), 4,13 (1H, шир.), 4,57 (1H, шир.), 6,95-7,01 (2H, м), 7,14 (1H, шир.), 7,30 (1H, д, J=8,5Гц), 7,41 (1H, дд, J=8,8, 4,5Гц), 8,28 (1H, шир.), 11,68 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 426 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 233]

Гидрохлорид N-[(3R*,4R*)-4-амино-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-3-ил]-5-фториндол-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают обработкой соединения, полученного в ссылочном примере 232, по методике, аналогичной ссылочному примеру 69.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,25-2,31 (1H, м), 2,47 (1H, шир.), 3,30 (1H, шир.), 3,49-3,53 (2H, м), 3,60-3,66 (1H, м), 3,78 (1H, шир.), 4,79 (1H, шир.), 7,01-7,05 (1H, м), 7,21 (1H, с), 7,38 (1H, д, J=9,0Гц), 7,44 (1H, дд, J=8,8, 4,4Гц), 8,40 (2H, шир.), 8,56 (1H, шир.), 11,81 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 326 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 234]

Этил (3R)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-оксовалерат

К раствору, содержащему (3R,4S)-соединение (высокополярное соединение) (0,5 г), полученное в ссылочном примере 169, диметилсульфоксид (6,8 мл) и триэтиламин (2,6 мл), постепенно добавляют комплекс триоксид серы-пиридин (1,5 г) и смесь перемешивают в течение 20 минут. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,51 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, т, J=7,4Гц), 1,44 (9H, с), 2,51-2,70 (2H, м), 4,01-4,23 (2H, м), 4,45-4,67 (1H, м), 5,00-5,23 (2H, с), 5,24-5,42 (1H, м), 7,23-7,43 (5H, м), 9,63 (0,5H, с), 9,67 (0,5H, с).

[Ссылочный пример 235]

Бензил (4R)-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-метил-2-оксопиперидин-4-илкарбамат

К раствору соединения (0,51 г), полученного в ссылочном примере 234, в этаноле (10 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляют уксусную кислоту (0,27 мл) и 2М раствор метиламина в тетрагидрофуране (1,0 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа, в то время как температура системы постепенно повышается до комнатной температуры. Добавляют цианоборгидрид натрия (0,15 г) и смесь перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют хлороформом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в толуоле (20 мл). К полученному раствору добавляют триэтиламин (2 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 98:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,36 (3,6H, с), 1,38 (5,4H, с), 2,22-2,43 (1H, м), 2,44-2,61 (1H, м), 2,72 (1,2H, с), 2,80 (1,8H, с), 3,10 (0,5H, дд, J=12,5, 8,3Гц), 3,21-3,30 (0,5H, м), 3,33-3,45 (1H, м), 3,56-3,82 (1H, м), 3,89-4,00 (1H, м), 4,94 (1H, д, J=8,1Гц), 5,00 (1,2H, с), 5,01 (0,8H, с), 6,89-7,02 (0,5H, м), 7,23-7,44 (5,5H, м).

[Ссылочный пример 236]

трет-Бутил (4R)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил)амино}-1-метил-6-оксопиперидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 235, и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты по методике, аналогичной ссылочному примеру 214.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,24 (5,4H, с), 1,35 (3,6H, с), 2,43-2,56 (2H, м), 2,80 (3H, с), 3,10-3,20 (1H, м), 3,30-3,52 (1H, м), 3,83-3,91 (0,4H, м), 4,02-4,10 (0,6H, м), 4,20-4,31 (0,6H, м), 4,43-4,54 (0,4H, м), 6,94 (0,6H, д, J=8,1Гц), 7,08 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, д, J=2,0Гц), 8,30 (0,4H, с), 8,36 (0,4H, д, J=7,3Гц), 8,43 (0,6H, д, J=8,3Гц), 11,75 (0,6H, с), 11,78 (0,4H, с).

[Ссылочный пример 237]

Гидрохлорид 4-(пиридин-4-ил)бензойной кислоты

Гидрохлорид 4-бромпиридина (11,7 г) и 4-карбоксифенилборную кислоту (10,0 г) растворяют в смешанном растворителе, содержащем толуол (250 мл) и воду (250 мл), последовательно добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5,0 г) и безводный карбонат натрия (25,4 г) и смесь кипятят с обратным холодильником при 120°C в течение 19 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляют этилацетат и экстрагируют водой. К водному слою для его подкисления добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту. Водный слой промывают этилацетатом и затем концентрируют, выпавшее в осадок вещество отделяют с получением указанного в заголовке соединения (8,37 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,11 (2H, д, J=8,8Гц), 8,14 (2H, д, J=8,8Гц), 8,35 (2H, д, J=6,6Гц), 8,97 (2H, д, J=6,6Гц),

МС (FAB) m/z: 200 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 238]

Метил 4-(пиридин-4-ил)бензоат

Соединение (12,4 г), полученное в ссылочном примере 237, растворяют в метаноле (200 мл), при комнатной температуре добавляют концентрированную серную кислоту (5 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. По завершении реакции растворитель отгоняют, к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют и к остатку для его отверждения добавляют гексан с получением указанного в заголовке соединения (9,86 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,96 (3H, с), 7,54 (2H, д, J=5,9Гц), 7,71 (2H, д, J=8,3Гц), 8,16 (2H, д, J=8,3Гц), 8,71 (2H, д, J=5,9Гц).

[Ссылочный пример 239]

N-Оксид 4-[4-(метоксикарбонил)фенил]пиридина

Соединение (1,49 г), полученное в ссылочном примере 238, растворяют в метиленхлориде (30 мл), добавляют 70% м-хлорпербензойную кислоту (3,46 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют водный раствор сульфита натрия для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,33 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,88 (3H, с), 7,86 (2H, д, J=7,2Гц), 7,94 (2H, д, J=8,3Гц), 8,05 (2H, д, J=8,3Гц), 8,30 (2H, д, J=7,2Гц),

МС (FAB) m/z: 230 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 240]

N-Оксид 4-(4-карбоксифенил)пиридина

Соединение (802 мг), полученное в ссылочном примере 239, растворяют в диоксане (20 мл), добавляют 1N водный раствор (5 мл) гидроксида натрия, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Для нейтрализации смеси добавляют 1N хлористоводородную кислоту (5 мл). Затем добавляют воду (5 мл) и образовавшееся выпавшее в осадок вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (627 мг).¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,85 (2H, д, J=7,2Гц), 7,91 (2H, д, J=8,3Гц), 8,03 (2H, д, J=8,3Гц), 8,30 (2H, д, J=7,2Гц).

[Ссылочный пример 241]

N-Оксид 2-(4-карбоксифенил)-1-пиридина

Указанное в заголовке соединение получают из 2-бромпиридина по методике, аналогичной ссылочным примерам 237, 238, 239 и 240.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,41-7,45 (2Н, м), 7,65-7,69 (1Н, м), 7,94 (2Н, д, J=8,3Гц), 8,02 (2Н, д, J=8,3Гц), 8,34-8,38 (1Н, м), 13,09 (1Н, с).

МС (FAB) m/z: 216 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 242]

Этил 2-(4-хлоранилино)-2-оксоацетат

К раствору 4-хлоранилина (1,16 г) в метиленхлориде (26 мл) последовательно добавляют триэтиламин (1,52 мл) и этилхлороксоацетат (1,11 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Затем к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для проведения жидкофазного разделения, полученный органический слой последовательно промывают 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют гексан для осаждения кристаллического вещества, кристаллическое вещество отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке соединения (1,89 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (3H, т, J=7,1Гц), 4,42 (2H, кв, J=7,1Гц), 7,34 (2H, д, J=8,8Гц), 7,60 (2H, д, J=8,8Гц), 8,86 (1H, шир.с).

МС (ESI)m/z: 228 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 243]

Метил 2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетат

2-Амино-5-хлорпиридин (1,16 г) и триэтиламин (1,51 мл) растворяют в метиленхлориде (26 мл), к раствору при охлаждении льдом добавляют этилхлороксоацетат (1,10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Затем к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для проведения жидкофазного разделения, полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1). Полученное таким образом бледно-желтое твердое вещество растворяют в метаноле (20 мл) и раствор перемешивают при 50°C в течение 11 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, выпавшее в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке соединения (0,43 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,99 (3H, с), 7,73 (1H, дд, J=8,8, 2,2Гц), 8,24 (1H, д, J=8,8Гц), 8,31 (1H, д, J=2,2Гц), 9,39 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 215 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 244]

(1S)-3-Циклогексен-1-карбоновая кислота

Соль (R)-(+)-α-метилбензиламина (1S)-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты (J. Am. Chem. Soc., Vol. 100, pp. 5199-5203, 1978) (95,0 г) растворяют в смеси этилацетата (1,6 л) и 2N хлористоводородной кислоты (1,6 л). Затем органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (500 мл х 2 раза). Полученные органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл х 2 раза) и органический слой отделяют. Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (200 мл), полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Все органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (48,3 г).

[α]²⁵ _D = -104° (c = 1, хлороформ).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66-1,77 (1Н, м), 2,00-2,20 (3Н, м), 2,20-2,38 (2Н, м), 2,57-2,65 (1Н, м), 5,65-5,75 (2Н, м).

[Ссылочный пример 245]

(1S,4S,5S)-4-Йод-6-оксабицикло[3.2.1]октан-7-он

К смеси соединения (48,0 г), полученного в ссылочном примере 244, метиленхлорида (580 мл), йодида калия (82,1 г), гидрокарбоната натрия (42,0 г) и воды (530 мл) при температуре реакционной массы 5°C добавляют йод (125,4 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляют 1N водный раствор (800 мл) тиосульфата натрия и полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом (1 л, 500 мл). Полученный органический слой промывают водным раствором (300 мл) гидрокарбоната натрия, водой (500 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл), сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают гексаном и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (85,9 г).

Т.пл. 130-131°C.

[α]²⁵ _D = -41°(c = 1, хлороформ).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,78-1,96 (2H, м), 2,12 (1H, дд, J=16,5Гц, 5,2Гц), 2,35-2,50 (2H, м), 2,65-2,70 (1H, м), 2,80 (1H, д, J=12,2Гц), 4,45-4,55 (1H, м), 4,77-4,87 (1H, м).

[Ссылочный пример 246]

Этил (1S,3S,6R)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-3-карбоксилат

К суспензии в этаноле (810 мл) соединения (89,3 г), полученного в ссылочном примере 245, добавляют 2N водный раствор (213 мл) гидроксида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении на теплой бане при 35°C, к полученному маслу добавляют воду (500 мл) и проводят экстракцию метиленхлоридом (500 мл и 300 мл). Экстракт промывают водой (300 мл), сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 85:15) с получением указанного в заголовке соединения (41,3 г).

[α]²⁵ _D = -58°(c = 1, хлороформ).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, т, J=7,2Гц), 1,50-1,70 (2H, м), 1,71-1,82 (1H, м), 2,08-2,28 (4H, м), 3,16 (2H, с), 4,12 (2H, кв, J=7,2Гц).

[Ссылочный пример 247]

Этил (1S,3R,4R)-3-азидо-4-гидроксициклогексанкарбоксилат

Смесь соединения (41,0 г), полученного в ссылочном примере 246, N,N-диметилформамида (300 мл), хлорида аммония (19,3 г) и азида натрия (23,5 г) перемешивают при 76°C в течение 13 часов. Затем нерастворимое вещество отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении без отверждения, к остатку добавляют отфильтрованный продукт и смесь растворяют в воде (500 мл). Раствор экстрагируют этилацетатом (500 мл и 300 мл), экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (51,5 г).

[α]²⁵ _D = +8° (c = 1, хлороформ).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (3H, т, J=7,1Гц), 1,37-1,64 (3H, м), 1,86-1,95 (1H, м), 2,04-2,16 (1H, м), 2,32-2,41 (1H, м), 2,44 (1H, шир.с), 2,68-2,78 (1H, м), 3,45-3,60 (2H, м), 4,17 (2H, кв, J=7,1Гц).

[Ссылочный пример 248]

Этил (1S,3R,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-гидроксициклогексанкарбоксилат

Смесь соединения (51,2 г), полученного в ссылочном примере 247, ди-трет-бутилдикарбоната (68,1 г), 5% палладия-на-угле (5,0 г) и этилацетата (1000 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода (7 кг/см²). Масло, полученное фильтрованием реакционной смеси и концентрированием фильтрата, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1 → 3:1). Очищенный продукт кристаллизуют из гексана с получением указанного в заголовке соединения (46,9 г). Маточный раствор дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 100:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,74 г).

[α]²⁵ _D = +25° (c = 1, хлороформ).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (3H, т, J=7,1Гц), 1,38-1,57 (3H, м), 1,45 (9H, с), 1,86-1,95 (1H, м), 2,05-2,17 (1H, м), 2,29-2,39 (1H, м), 2,61-2,68 (1H, м), 3,34 (1H, шир.с), 3,39-3,48 (1H, м), 3,53-3,64 (1H, м), 4,10-4,24 (2H, м), 4,54 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 249]

Этил (1S,3R,4S)-4-азидо-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат

К раствору, содержащему соединение (53,5 г), полученное в ссылочном примере 248, метиленхлорид (500 мл) и триэтиламин (130 мл) в течение 20 минут при температуре от -10°C до -15°C добавляют по каплям метансульфонилхлорид (42 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 2 часов и перемешивают в течение 2 часов. К реакционной смеси для ее подкисления при 0°C добавляют по каплям 0,5N хлористоводородную кислоту (800 мл) и проводят экстракцию метиленхлоридом (500 мл и 300 мл). Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное таким образом кристаллическое вещество растворяют в N,N-диметилформамиде (335 мл), добавляют азид натрия (60,5 г) и смесь перемешивают при 67°C-75°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, отгоняя 250 мл растворителя. Остаток объединяют с отфильтрованным продуктом и смесь растворяют в воде (500 мл). Раствор экстрагируют этилацетатом (1 л и 300 мл), экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (400 мл и 200 мл), сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют. Полученное таким образом кристаллическое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (18,4 г).

[α]²⁵ _D = +62° (c = 1, хлороформ).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7,1Гц), 1,35-2,00 (15H, с), 2,60-2,68 (1H, м), 3,80-3,96 (2H, м), 4,15 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,61 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 250]

(1S,3R,4S)-4-Азидо-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновая кислота

К раствору соединения (1,0 г), полученного в ссылочном примере 249, в тетрагидрофуране (25 мл) добавляют гидроксид лития (102 мг) и воду (5 мл). После перемешивания в течение 17 часов еще добавляют гидроксид лития (50 мг) и смесь перемешивают в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют 1N хлористоводородную кислоту (6,3 мл) и проводят экстракцию этилацетатом. Затем полученный органический слой сушат, отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (980 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-2,20 (6H, м), 1,45 (9H, с), 2,70-2,80 (1H, м), 3,94 (2H, шир.с), 4,73 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 251]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-азидо-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

Соединение (4,77 г), полученное в ссылочном примере 250, растворяют в метиленхлориде (150 мл), к раствору добавляют гидрохлорид диметиламина (3,26 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (4,60 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (3,24 г) и N-метилморфолин (8,09 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для проведения жидкофазного разделения. Затем полученный органический слой сушат и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 1:50) с получением указанного в заголовке соединения (4,90 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,90 (4H, м), 1,45 (9H, с), 1,97-2,18 (2H, м), 2,75-2,85 (1H, м), 2,92 (3H, с), 3,02 (3H, с), 3,68-3,80 (1H, м), 4,05-4,20 (1H, м), 4,55-4,75 (1H, м).

[Ссылочный пример 252]

N-{(1R,2S,5S)-2-Азидо-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид

Соединение (9,13 г), полученное в ссылочном примере 251, растворяют в метиленхлориде (100 мл), к раствору добавляют этанольный раствор хлористоводородной кислоты (100 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 минуты. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (200 мл). К раствору добавляют соединение (7,75 г), полученное в ссылочном примере 10, моногидрат 1-гидроксибензотриазола (4,47 г), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (11,2 г) и триэтиламин (2,02 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют еще соединение (2,38 г), полученное в ссылочном примере 10, и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (5,60 г) и смесь перемешивают в течение 3 суток. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 47:3) с получением указанного в заголовке соединения (7,38 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,72-1,97 (4H, м), 2,10-2,27 (2H, м), 2,51 (3H, с), 2,77-3,05 (11H, м), 3,68 (1H, д, J=15,4Гц), 3,74 (1H, д, J=15,4Гц), 3,86-3,93 (1H, м), 4,54-4,60 (1H, м), 7,25 (1H, д, J=7,6Гц).

[Ссылочный пример 253]

N-{(1R,2S,5S)-2-Амино-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид

К раствору соединения (9,0 г), полученного в ссылочном примере 252, в метаноле (300 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (6,0 г) и смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 11 часов в атмосфере водорода при давлении водорода 4 атм. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7,67 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42-1,54 (1H, м), 1,66-1,89 (5H, м), 2,30-2,40 (1H, м), 2,51 (3H, с), 2,68-3,05 (6H, м), 2,92 (3H, с), 3,00 (3H, с), 3,10-3,18 (1H, м), 3,65-3,77 (2H, м), 4,21-4,28 (1H, м), 7,52 (1H, д, J=6,1Гц).

[Ссылочный пример 254]

Метил 2-(4-фторанилино)-2-оксоацетат

Указанное в заголовке соединение получают из 4-фторанилина и метилхлороксоацетата по методике, аналогичной ссылочному примеру 242.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,98 (3Н, с), 7,00-7,14 (2Н, м), 7,55-7,68 (2Н, м), 8,85 (1Н, шир.с).

МС (ESI) m/z: 198 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 255]

Метил 2-(4-броманилино)-2-оксоацетат

Указанное в заголовке соединение получают из 4-броманилина и метилхлороксоацетата по методике, аналогичной ссылочному примеру 242.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,98 (3H, с), 7,49 (2H, д, J=9,0Гц), 7,55 (2H, д, J=9,0Гц), 8,85 (1H, шир.с).

МС (FAB)m/z: 258 М⁺.

[Ссылочный пример 256]

Метил 2-(4-хлор-2-метиланилино)-2-оксоацетат

Указанное в заголовке соединение получают из 4-хлор-2-метиланилина и метилхлороксоацетата по методике, аналогичной ссылочному примеру 242.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,31 (3H, с), 3,99 (3H, с), 7,15-7,30 (2H, м), 7,98 (1H, д, J=8,8Гц), 8,77 (1H, шир.).

МС (FAB) m/z: 228 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 257]

Метил 2-(4-хлор-3-метиланилино)-2-оксоацетат

Указанное в заголовке соединение получают из 4-хлор-3-метиланилина и метилхлороксоацетата по методике, аналогичной ссылочному примеру 242.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,39 (3H, с), 3,98 (3H, с), 7,33 (1H, д, J=12,5Гц), 7,44 (1H, дд, J=12,5, 2,5Гц), 7,53 (1H, д, J=2,5Гц), 8,81 (1H, шир.с).

МС (ESI)m/z: 228 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 258]

Метил 2-(4-хлор-2-фторанилино)-2-оксоацетат

Указанное в заголовке соединение получают из 4-хлор-2-фторанилина и метилхлороксоацетата по методике, аналогичной ссылочному примеру 242.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,99 (3H, с), 7,15-7,24 (2H, м), 8,33 (1H, т, J=8,4Гц), 9,05 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 232 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 259]

Метил 2-(2,4-дифторанилино)-2-оксоацетат

Указанное в заголовке соединение получают из 2,4-дифторанилина и метилхлороксоацетата по методике, аналогичной ссылочному примеру 242.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,99 (3H, с), 6,87-7,00 (2H, м), 8,29-8,38 (1H, м), 8,99 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 215 М⁺.

[Ссылочный пример 260]

Метил 2-(3,4-дифторанилино)-2-оксоацетат

Указанное в заголовке соединение получают из 3,4-дифторанилина и метилхлороксоацетата по методике, аналогичной ссылочному примеру 242.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,98 (3H, с), 7,10-7,28 (2H, м), 7,67-7,78 (1H, м), 8,83 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 215 М⁺.

[Ссылочный пример 261]

Метил 2-оксо-2-(пиридин-4-иламино)ацетат

Указанное в заголовке соединение получают из 4-аминопиридина и метилхлороксоацетата по методике, аналогичной ссылочному примеру 242.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,99 (3H, с), 7,58 (2H, дд, J=4,8, 1,6Гц), 8,60 (2H, дд, J=4,8, 1,6Гц), 9,04 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 181 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 262]

Метил 2-[(5-бромпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетат

Указанное в заголовке соединение получают из 2-амино-5-бромпиридина и метилхлороксоацетата по методике, аналогичной ссылочному примеру 242.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,99 (3H, с), 7,87 (1H, дд, J=8,8, 2,4Гц), 8,19 (1H, д, J=8,8Гц), 8,41 (1H, д, J=2,4Гц), 9,38 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 259 М⁺.

[Ссылочный пример 263]

Этил 2-[(6-хлорпиридин-3-ил)амино]-2-оксоацетат

5-Амино-2-хлорпиридин (386 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (8 мл), добавляют 2-этокси-2-оксоацетат калия (469 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (863 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (203 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении, к остатку добавляют метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для проведения жидкофазного разделения, полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем выпаривают растворитель при пониженном давлении, остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1), получая остаток (200 мг), содержащий указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (3H, т, J=7,2Гц), 4,44 (2H, кв, J=7,2Гц), 7,36 (1H, д, J=8,7Гц), 8,24 (1H, дд, J=8,7, 2,7Гц), 8,55 (1H, д, J=2,7Гц), 9,03 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 264]

Метил 2-[(6-хлорпиридазин-3-ил)амино]-2-оксоацетат

3-Амино-6-хлорпиридазин (516 мг) растворяют в пиридине (26 мл), при охлаждении льдом последовательно добавляют триэтиламин (665 мкл) и метилхлороксоацетат (441 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Затем к реакционной смеси добавляют воду для проведения жидкофазного разделения и полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (748 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,03 (3H, с), 7,59 (1H, д, J=9,3Гц), 8,52 (1H, д, J=9,3Гц), 9,88 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 215 M⁺.

[Ссылочный пример 265]

Метил 2-[(5-хлортиазол-2-ил)амино]-2-оксоацетат

Указанное в заголовке соединение получают из 2-амино-5-хлортиазола и метилхлороксоацетата по методике, аналогичной ссылочному примеру 242.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,02 (3H, с), 7,48 (1H, с), 11,03 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 221 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 266]

2-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетат лития

К раствору соединения (1,12 г), полученного в ссылочном примере 243, в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре добавляют воду (5,0 мл) и гидроксид лития (128 мг) и смесь перемешивают в течение 5 часов. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, к полученному белому твердому веществу добавляют гексан (30 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Твердое вещество отфильтровывают и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (1,02 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,90 (1H, дд, J=8,9, 2,6Гц), 8,12 (1H, д, J=8,9Гц), 8,34 (1H, д, J=2,6Гц), 10,18 (1H, с).

[Ссылочный пример 267]

Этил 2-(4-хлоранилино)ацетат

4-Хлоранилин (2,0 г) растворяют в ацетонитриле (20 мл), добавляют этилбромацетат (2,1 г) и карбонат калия (2,2 г) и смесь перемешивают при 60°C в течение 2 суток. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:хлороформ = 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30 (3H, т, J=7,3Гц), 3,86 (2H, с), 4,24 (2H, кв, J=7,3Гц), 4,26-4,35 (1H, м), 6,53 (2H, дд, J=6,6, 2,2Гц), 7,14 (2H, дд, J=6,6, 2,2Гц).

[Ссылочный пример 268]

Этил 2-(4-хлор-2-фторанилино)ацетат

Указанное в заголовке соединение получают из 4-хлор-2-броманилина и этилбромацетата по методике, аналогичной ссылочному примеру 267.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, т, J=7,3Гц), 3,91 (2H, с), 4,22 (2H, кв, J=7,3Гц), 4,42-4,51 (1H, м), 6,49 (1H, т, J=8,8Гц), 6,98 (1H, дт, J=8,8, 2,5Гц), 7,01 (1H, дд, J=11,3, 2,5Гц).

[Ссылочный пример 269]

Этил 2-[((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)амино]-2-оксоацетат

Соединение (1,5 г), полученное в ссылочном примере 253, растворяют в N,N-диметилформамиде (15 мл), добавляют 2-этокси-2-оксоацетат калия (962 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,18 г) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (227 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении, к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и метиленхлорид для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 47:3) с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37 (3H, т, J=7,1Гц), 1,55-2,15 (6H, м), 2,52 (3H, с), 2,77-2,89 (3H, м), 2,94 (5H, шир.с), 3,06 (3H, с), 3,71 (1H, д, J=15,5Гц), 3,73 (1H, д, J=15,5Гц), 4,06-4,13 (1H, м), 4,32 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,60-4,63 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=8,3Гц), 7,83 (1H, д, J=7,6Гц).

МС (ESI) m/z: 466 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 270]

2-[((1S,2R,4S)-4-[(Диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)амино]-2-оксоацетат лития

Соединение (1,13 г), полученное в ссылочном примере 269, растворяют в смеси тетрагидрофурана (20 мл), метанола (10 мл) и воды (10 мл), добавляют гидроксид лития (58 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,41-1,73 (4H, м), 2,00-2,07 (2H, м), 2,39 (3H, с), 2,74-2,99 (11H, м), 3,67 (2H, с), 3,82-3,88 (1H, м), 4,28-4,30 (1H, м), 8,66-8,70 (2H, м).

[Ссылочный пример 271]

N-{(1R,2S,5S)-2-Азидо-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 293, и соединения, полученного в ссылочном примере 251, по методике, аналогичной ссылочному примеру 252.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,73-1,87 (4H, м), 2,11-2,20 (2H, м), 2,67 (3H, с), 2,85-2,90 (1H, м), 2,93 (3H, с), 3,00 (3H, с), 3,90-4,10 (5H, м), 4,57-4,62 (1H, м), 7,20-7,22 (1H, м).

МС (FAB) m/z: 378 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 272]

N-{(1R,2S,5S)-2-Амино-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 271, по методике, аналогичной ссылочному примеру 253.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-1,97 (6H, м), 2,36-2,40 (1H, м), 2,67 (3H, с), 2,92 (3H, с), 3,00 (3H, с), 3,07-3,18 (1H, м), 3,92-3,95 (2H, м), 4,02-4,06 (2H, м), 4,23-4,26 (1H, м), 7,50-7,52 (1H, м).

[Ссылочный пример 273]

Метил 5-хлор-4-фториндол-2-карбоксилат

При 0°C в атмосфере аргона этанол (100 мл) добавляют к гидриду натрия (содержание 60%, 4,7 г) и смесь перемешивают в течение 10 минут. Затем к реакционной смеси добавляют 2-нитропропан (11 мл), смесь перемешивают в течение 10 минут, добавляют 1-(бромметил)-3-хлор-2-фторбензол (10 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Выпавшее в осадок вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и водой и органический слой последовательно промывают 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 3:7) с получением неочищенного 3-хлор-2-фторбензальдегида (5,5 г) в виде бледно-желтого масла. При 0°C в атмосфере аргона метанол (20 мл) добавляют к гидриду натрия (содержание 60%, 1,6 г) и смесь перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь охлаждают до -20°C и в течение 20 минут добавляют неочищенный 3-хлор-2-фторбензальдегид (5,5 г) и раствор метил 2-азидоацетата (5,0 г) в метаноле (10 мл). Температуру реакционной смеси повышают до 0°C, затем смесь перемешивают в течение 2,5 часов и к ней добавляют воду (40 мл). Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток экстрагируют смешанным растворителем, содержащим метиленхлорид и этилацетат. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол:гексан = 3:17) с получением неочищенного метил 2-азидо-3-[(3-хлор-2-фтор)фенил]акрилата (2,6 г). Продукт реакции растворяют в ксилоле (50 мл) и раствор перемешивают при 130°C-140°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид) и затем кристаллизуют из смеси диэтиловый эфир-гексан с получением указанного в заголовке соединения (440 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,08 (3Н, с), 7,20 (1Н, с), 7,31-7,38 (2Н, м).

МС (FAB) m/z: 228 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 274]

5-Хлор-4-фториндол-2-карбоновая кислота

Соединение (440 мг), полученное в ссылочном примере 273, растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), добавляют водный раствор (5 мл) гидроксида лития (160 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляют еще водный раствор (5 мл) гидроксида лития (240 мг), смесь перемешивают еще в течение 1 часа и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток нейтрализуют 1N хлористоводородной кислотой и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Полученные органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (390 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,79 (1H, с), 7,16-7,26 (2H, м).

МС (FAB) m/z: 214 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 275]

Этил 1-бензил-5-хлориндол-2-карбоксилат

Этил 5-хлориндол-2-карбоксилат (1,4 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (30 мл) и добавляют карбонат калия (2,9 г) и бензилхлорид (2,4 мл). Смесь нагревают и перемешивают в течение 1,5 часов на горячей бане, отрегулированной на 100°C. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:19) и кристаллизуют из смеси диэтиловый эфир-гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,36 (3H, т, J=7,1Гц), 4,33 (2H, кв, J=7,1Гц), 5,83 (2H, с), 7,00-7,02 (2H, д), 7,20-7,38 (6H, м), 7,67 (1H, д, J=1,7Гц).

[Ссылочный пример 276]

Этил 1-бензил-5-хлор-3-фториндол-2-карбоксилат

К раствору в метиленхлориде (30 мл) соединения (2,2 г), полученного в ссылочном примере 275, добавляют трифлат 1-фтор-2,6-дихлорпиридиния (4,4 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 суток. Реакционную смесь обрабатывают этилацетатом и водой и водный слой экстрагируют этилацетатом. Полученные органические слои объединяют, последовательно промывают 1N хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:24) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г). Часть полученного продукта очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25 (3H, т, J=7,1Гц), 4,29 (2H, кв, J=7,1Гц), 5,77 (2H, с), 6,97-6,99 (2H, м), 7,18-7,28 (3H, м), 7,39 (1H, дд, J=9,0, 2,1Гц), 7,69 (1H, дд, J=9,0, 2,1Гц), 7,78 (1H, д, J=2,1Гц).

[Ссылочный пример 277]

Этил 5-хлор-3-фториндол-2-карбоксилат

Неочищенное соединение (1,4 г), полученное в ссылочном примере 276, растворяют в анизоле (30 мл) и к раствору при охлаждении льдом по частям добавляют хлорид алюминия (2,9 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляют еще хлорид алюминия (2,9 г) и смесь перемешивают в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляют хлорид алюминия (8,0 г), смесь перемешивают в течение 5 часов и к ней добавляют воду. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, полученные органические слои объединяют, последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид) с получением указанного в заголовке соединения (470 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (3H, т, J=7,2Гц), 4,45 (2H, кв, J=7,2Гц), 7,25-7,31 (2H, м), 7,66 (1H, д, J=0,73Гц), 8,53 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 242 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 278]

5-Хлор-3-фториндол-2-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 277, по методике, аналогичной ссылочному примеру 274.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,31 (1Н, дд, J=8,8, 1,9Гц), 7,42 (1Н, дд, J=8,8, 1,9Гц), 7,70 (1Н, д, J=1,9Гц), 11,78 (1Н, с).

МС (FAB) m/z: 214 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 279]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-{[(5-хлор-3-фториндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 144, и соединения, полученного в ссылочном примере 278, по методике, аналогичной ссылочному примеру 97.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, с), 1,73-2,11 (6H, м), 2,65 (1H, шир.с), 2,96 (3H, с), 3,07 (3H, с), 4,20 (1H, шир.с), 4,28 (1H, шир.с), 4,78 (1H, шир.), 7,23-7,30 (3H, м), 7,58 (1H, с), 9,03 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 481 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 280]

Этил 3-бром-5-хлориндол-2-карбоксилат

К раствору этил 5-хлориндол-2-карбоксилата (500 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляют N-бромсукцинимид (440 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этилацетатом и водой и водный слой экстрагируют этилацетатом. Полученные органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:9) и полученный таким образом белый порошок промывают гексаном с получением указанного в заголовке соединения (680 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42-1,48 (3H, м), 4,43-4,49 (2H, м), 7,30-7,32 (2H, м), 7,65 (1H, д, J=0,74Гц), 9,11 (1H, с)

МС (FAB) m/z; 303 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 281]

3-Бром-5-хлориндол-2-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 280, по методике, аналогичной ссылочному примеру 274.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,35 (1Н, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,48-7,53 (2Н, м), 12,33 (1Н, с).

МС (FAB) m/z: 275 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 282]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-{[(3-бром-5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 144, и соединения, полученного в ссылочном примере 281, по методике, аналогичной ссылочному примеру 97.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (9H, с), 1,58-2,17 (6H, м), 2,70 (1H, шир.с), 2,96 (3H, с), 3,07 (3H, с), 4,23-4,28 (2H, м), 4,83 (1H, шир.), 7,34-7,41 (3H, м), 7,52 (1H, с), 9,76 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 542 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 283]

Этил 3-хлор-5-фториндол-2-карбоксилат

Этил 5-фториндол-2-карбоксилат (2,0 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляют по каплям раствор N-хлорсукцинимида (1,4 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, реакционную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (3H, т, J=7,4Гц), 4,46 (2H, кв, J=7,4Гц), 7,14 (1H, дт, J=8,0, 2,7Гц), 7,32-7,36 (2H, м), 8,91 (1H, шир.).

[Ссылочный пример 284]

3-Хлор-5-фториндол-2-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 283, по методике, аналогичной ссылочному примеру 274.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,20 (1H, дт, J=8,8, 2,4Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,8, 2,4Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,8, 4,4Гц), 12,12 (1H, шир.).

[Ссылочный пример 285]

Этил 5-хлор-3-формилиндол-2-карбоксилат

После добавления оксихлорида фосфора (2,0 мл) к N-метилформанилиду (2,9 г) и перемешивания смеси в течение 12 минут добавляют 1,2-дихлорэтан (50 мл) и этил 5-хлориндол-2-карбоксилат (4,0 г) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь при охлаждении льдом выливают в водный раствор (28 мл) ацетата натрия (14 г). После перемешивания в течение 18 часов нерастворимое вещество отфильтровывают. Полученный продукт последовательно промывают водой и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (3,56 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38 (3H, т, J=7,1Гц), 4,44 (2H, кв, J=7,1Гц), 7,38 (1H, дд, J=8,0, 1,4Гц), 7,56 (1H, д, J=8,0Гц), 8,19 (1H, д, J=1,4Гц), 10,53 (1H, с).

[Ссылочный пример 286]

5-Хлор-3-формилиндол-2-карбоновая кислота

Соединение (1,0 г), полученное в ссылочном примере 285, растворяют в этаноле (10 мл), добавляют по каплям 1N водный раствор (10 мл) гидроксида натрия и смесь перемешивают при 50°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 1N хлористоводородную кислоту (11 мл), полученную смесь перемешивают и нерастворимое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (0,86 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,39 (1H, д, J=8,0Гц), 7,55 (1H, д, J=8,0Гц), 8,20 (1H, с), 10,58 (1H, с), 12,90 (1H, шир.).

[Ссылочный пример 287]

5-Хлор-2-этоксикарбонилиндол-3-карбоновая кислота

Соединение (1,5 г), полученное в ссылочном примере 286, и сульфаминовую кислоту (1,7 г) растворяют в смеси трет-бутанола (30 мл) и воды (30 мл), добавляют хлорит натрия (1,6 г) и смесь перемешивают в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом, экстракт последовательно промывают 1N хлористоводородной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смешанного растворителя, содержащего изопропиловый эфир и гексан, с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,34 (3H, т, J=7,1Гц), 4,38 (2H, кв, J=7,1Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,0, 1,4Гц), 7,52 (1H, д, J=8,0Гц), 7,97 (1H, д, J=1,4Гц), 12,75 (1H, шир.).

[Ссылочный пример 288]

Этил 5-хлор-3-[(диметиламино)карбонил]индол-2-карбоксилат

Соединение (0,7 г), полученное в ссылочном примере 287, растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляют гидрохлорид диметиламина (0,26 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (0,43 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,0 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают в указанном порядке 1N хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывают из смешанного растворителя, содержащего изопропиловый эфир и гексан, с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,29 (3H, т, J=7,1Гц), 2,78 (3H, с), 3,04 (3H, с), 4,30 (2H, кв, J=7,1Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,0, 1,4Гц), 7,45 (1H, д, J=1,4Гц), 7,48 (1H, д, J=8,0Гц), 12,29 (1H, с).

[Ссылочный пример 289]

5-Хлор-3-[(диметиламино)карбонил]индол-2-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 288, по методике, аналогичной ссылочному примеру 286.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,91 (6H, с), 7,29 (1H, д, J=8,0Гц), 7,44 (1H, д, J=8,0Гц), 7,47 (1H, с), 12,16 (1H, с)

[Ссылочный пример 290]

5-(Фенилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазол

Бензолсульфонамид (638 мг) и 4,5-бис(бромметил)тиазол (M. Al. Hariri, O. Galley, F. Pautet, H. Fillion, Eur. J. Org. Chem., 1998, 593-594) (1,10 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляют гидрид натрия (60%, в масле, 357 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляют воду и метиленхлорид для проведения жидкофазного разделения. Затем полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:этилацетат = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (137 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,60-4,63 (2H, м), 4,70-4,73 (2H, м), 7,52-7,64 (3H, м), 7,88-7,92 (2H, м), 8,71 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 267 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 291]

Дигидробромид 5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазола

Смесь соединения (800 мг), полученного в ссылочном примере 290, фенола (800 мкл) и 47% бромистоводородной кислоты (5,00 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и воду для проведения жидкофазного разделения. Полученный водный слой концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат, выпавшее в осадок вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (521 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,42 (2Н, шир.с), 4,56 (2Н, шир.с), 9,14 (1Н, с).

МС (FAB) m/z: 127 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 292]

5-Метил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазол

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 291, по методике, аналогичной ссылочному примеру 9.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,67 (3Н, с), 3,95-3,99 (2Н, м), 4,01-4,05 (2Н, м), 8,69 (1Н, с).

МС (ESI) m/z: 141 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 293]

5-Метил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-карбоксилат лития

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 292, по методике, аналогичной ссылочному примеру 5.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,52 (3H, с), 3,73 (2H, т, J=3,2Гц), 3,87 (2H, т, J=3,2Гц).

[Ссылочный пример 294]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-[(6-хлор-2-нафтоил)амино]-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 144, и 6-хлорнафталин-2-карбоновой кислоты (Eur. J. Chem-Chim. Ther., 1984, Vol. 19, pp. 205-214) по методике, аналогичной ссылочному примеру 97.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-2,00 (15H, м), 2,60-2,80 (1H, м), 2,96 (3H, с), 3,09 (3H, с), 4,00-4,20 (1H, м), 4,20-4,30 (1H, м), 4,75-4,95 (1H, м), 7,44 (1H, д, J=9,0Гц), 7,70-7,95 (5H, м), 8,31 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 474 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 295]

Этил (Е)-3-(морфолин-4-ил)-2-акрилат

Этилпропионат (2,0 мл) растворяют в метиленхлориде (20 мл) и при охлаждении льдом добавляют по каплям морфолин (1,7 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид: метанол = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,72 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7,1Гц), 3,21 (4H, т, J=5,1Гц), 3,71 (4H, т, J=5,1Гц), 4,14 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,70 (1H, д, J=13,4Гц), 7,36 (1H, д, J=13,4Гц).

МС (FAB) m/z: 186 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 296]

Тетрафторборат 3-хлорбензолдиазония

3-Хлоранилин (2,0 г) растворяют в смешанном растворителе, содержащем воду (30 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (3,5 мл), при охлаждении льдом добавляют нитрит натрия (1,30 г) и смесь перемешивают в течение 10 минут. Затем к реакционной смеси добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (5,3 мл) и тетрафторборат натрия (6,90 г), смесь перемешивают в течение 30 минут при охлаждении льдом, выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и промывают водой, метанолом и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (2,63 г). Полученное соединение непосредственно используют в последующей реакции.

[Ссылочный пример 297]

Этил 7-хлорциннолин-3-карбоксилат

Соединение (1,45 г), полученное в ссылочном примере 295, растворяют в ацетонитриле (100 мл) и добавляют соединение (1,73 г), полученное в ссылочном примере 296. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 суток. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид → метиленхлорид:этилацетат = 10:1, затем гексан:этилацетат = 4:1 → 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (3H, т, J=7,1Гц), 4,62 (2H, кв, J=7,1Гц), 7,80 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,95 (1H, д, J=8,8Гц), 8,64 (1H, с), 8,68 (1H, д, J=2,0Гц).

[Ссылочный пример 298]

7-Хлорциннолин-3-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 297, по методике, аналогичной ссылочному примеру 286.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,02 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 8,34 (1H, д, J=8,8Гц), 8,70 (1H, с), 8,90 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 209 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 299]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-{[(7-хлорциннолин-3-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 144, и соединения, полученного в ссылочном примере 298, по методике, аналогичной ссылочному примеру 97.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,36 (9H, с), 1,80-2,20 (5H, м), 2,72 (1H, м), 2,96 (3H, с), 3,07 (3H, с), 3,49 (1H, д, J=3,7Гц), 4,30-4,45 (2H, м), 4,87 (1H, шир.), 7,77 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,96 (1H, д, J=8,8Гц), 8,59 (2H, шир.), 8,72 (1H, с),

МС (FAB) m/z: 476 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 300]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-{[(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

К раствору соединения (235 мг), полученного в ссылочном примере 143, в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (50 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. К раствору продукта, полученного фильтрованием реакционной смеси и концентрированием фильтрата, и 5-хлорбензимидазол-2-карбоновой кислоты (Bull. Chem. Soc. Jpn., Vol. 62, p. 2668, 1989) (165 мг) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) при комнатной температуре добавляют моногидрат 1-гидроксибензотриазола (100 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (171 мг) и смесь перемешивают в течение 4 суток. После концентрирования реакционной смеси добавляют метиленхлорид, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду для проведения жидкофазного разделения и полученный водный слой экстрагируют метиленхлоридом. Затем полученные органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (метиленхлорид метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,01-2,00 (6H, м), 1,34 (9H, с), 2,79 (3H, с), 2,80-2,95 (1H, м), 2,98 (3H, с), 3,89-4,06 (2H, м), 7,08 (1H, д, J=6,6Гц), 7,31 (1H, д, J=8,5Гц), 7,62 (2H, шир.с), 8,47 (1H, д, J=8,5Гц), 13,46 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 466 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 301]

Метил 3-(4-фторфенил)-2-{[(4-метилфенил)сульфонил]амино}пропионат

Метил 2-амино-3-(4-фторфенил)пропионат (2,01 г), п-толуолсульфонилхлорид (2,25 г) и 4-диметиламинопиридин (309 мг) растворяют в хлороформе (30 мл), добавляют пиридин (3,0 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Добавляют еще п-толуолсульфонилхлорид (2,20 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 часов. Реакционную смесь выливают в смесь льда и 1N хлористоводородной кислоты (17 мл) для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1 → 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,89 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,41 (3H, с), 2,90-3,10 (2H, м), 3,51 (3H, с), 4,10-4,20 (1H, м), 5,04 (1H, д, J=9,0Гц), 6,85-6,95 (2H, м), 7,00-7,10 (2H, м), 7,20-7,30 (2H, м), 7,60-7,70 (2H, м).

МС (ESI) m/z: 352 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 302]

Метил 7-фтор-2-[(4-метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксилат

Соединение (1,50 г), полученное в ссылочном примере 301, и параформ (207 мг) растворяют в хлороформе (40 мл) и систему продувают аргоном. Затем добавляют комплекс трифторборан-диэтиловый эфир (1,20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7,5 часов. Реакционную смесь выливают в смесь льда и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия для проведения жидкофазного разделения. Затем полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,42 (3H, с), 3,15 (2H, д, J=3,9Гц), 3,46 (3H, с), 4,45 (1H, д, J=15,9Гц), 4,69 (1H, д, J=15,9Гц), 5,01 (1H, т, J=4,4Гц), 6,70-6,80 (1H, м), 6,80-6,90 (1H, м), 7,00-7,10 (1H, м), 7,29 (2H, д, J=8,1Гц), 7,72 (2H, д, J=8,3Гц).

МС (ESI) m/z: 364 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 303]

Метил 7-фторизохинолин-3-карбоксилат

Соединение (1,45 г), полученное в ссылочном примере 302, растворяют в N,N-диметилформамиде (40 мл). В полученный раствор подают кислород и раствор перемешивают при 100°C в течение 3,5 часов. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и метиленхлорид для проведения жидкофазного разделения и полученный органический слой последовательно промывают 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,59 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ:4,07 (3H, с), 7,55-7,65 (1H, м), 7,65-7,75 (1H, м), 8,00-8,05 (1H, м), 8,61 (1H, с), 9,30 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 206 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 304]

Гидрохлорид 7-фторизохинолин-3-карбоновой кислоты

Соединение (1,45 г), полученное в ссылочном примере 303, растворяют в концентрированной хлористоводородной кислоте (18 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждают, кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают водой и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (0,46 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,90-8,00 (1H, м), 8,15-8,25 (1H, м), 8,40-8,50 (1H, м), 8,82 (1H, с), 9,55 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 192 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 305]

Этил 7-хлор-2Н-хромен-3-карбоксилат

4-Хлор-2-гидроксибензальдегид (Acta. Chem. Scand., Vol. 53, p. 258, 1999) (510 мг) растворяют в тетрагидрофуране (40 мл), добавляют гидрид натрия (60%, в масле, 157 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют раствор в тетрагидрофуране (10 мл) этил 2-диэтилфосфоноакрилата (J. Org. Chem., Vol. 43, p. 1256, 1978) (769 мг), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и диэтиловый эфир для проведения жидкофазного разделения. Затем полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (247 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,33 (3H, т, J=7,1Гц), 4,27 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,99 (2H, д, J=1,2Гц), 6,85 (1H, д, J=1,2Гц), 6,89 (1H, дд, J=8,1, 2,0Гц), 7,04 (1H, д, J=8,1Гц), 7,38 (1H, д, J=1,0Гц).

МС (EI) m/z: 238 М⁺.

[Ссылочный пример 306]

7-Хлор-2Н-хромен-3-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 305, по методике, аналогичной ссылочному примеру 274.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,92 (1H, д, J=2,0Гц), 6,95 (1H, д, J=2,0Гц), 7,01 (1H, дд, J=8,1, 2,2Гц), 7,35 (1H, д, J=8,1Гц), 7,44 (1H, с).

МС (EI) m/z: 210 М⁺.

[Ссылочный пример 307]

трет Бутил-(1R,2S,5S)-2-{[(Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 144, и 4-хлоркоричной кислоты по методике, аналогичной ссылочному примеру 97.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,55 (3H, м), 1,48 (9H, с), 1,60-2,30 (4H, м), 2,57-2,70 (1H, м), 2,95 (3H, с), 3,06 (3H, с), 4,01 (1H, шир.с), 4,10-4,20 (1H, м), 4,78 (1H, шир.с), 6,30 (1H, д, J=15,6 Гц), 7,02 (1H, с), 7,31 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,52 (1H, д, J=15,6 Гц).

МС (ESI)m/z: 450 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 308]

Метил 6-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоксилат

К раствору 4-хлоранилина (12,76 г) в метаноле (150 мл) добавляют диметилацетилендикарбоксилат (13,5 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в дифениловом эфире (70 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником при 240°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси добавляют смешанный растворитель, содержащий гексан и диэтиловый эфир, выпавшее в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают с получением указанного в заголовке соединения (11,09 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,97 (3H, с), 7,76 (1H, дд, J=9,0, 2,5Гц), 7,90-8,05 (2H, м), 12,28 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 238 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 309]

6-Хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 308, по методике, аналогичной ссылочному примеру 286.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,90-7,05 (1H, м), 7,90-8,05 (2H, м), 10,10-10,30 (1H, м), 12,13 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 224 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 310]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

К раствору соединения (5,00 г), полученного в ссылочном примере 97, в тетрагидрофуране (40 мл) добавляют воду (10 мл) и гидроксид лития (263 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и к раствору полученного остатка и гидрохлорида диметиламина (1,85 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) при комнатной температуре добавляют моногидрат 1-гидроксибензотриазола (1,75 г), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (3,32 г) и диизопропилэтиламин (11,3 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 2 суток. После концентрирования реакционной смеси добавляют метиленхлорид, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и воду для проведения жидкофазного разделения. Полученный водный слой экстрагируют метиленхлоридом. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:ацетон = 2:1 → 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,59 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60-1,76 (2H, м), 1,73 (9H, с), 1,76-1,87 (1H, м), 1,93 (1H, шир.с), 2,14 (1H, шир.с), 2,28 (1H, шир.с), 2,65 (1H, шир.с), 2,95 (3H, с), 3,05 (3H, с), 4,01 (1H, шир.с), 4,21 (1H, шир.с), 4,84 (1H, шир.с), 6,81 (1H, шир.с), 7,20 (1H, дд, J=8,8, 1,9Гц), 7,36 (1H, д, J=8,8Гц), 7,59 (1H, шир.с), 8,02 (1H, шир.с), 10,06 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 465 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 311]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-{[(5-фториндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

1) Этил (1S,2R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[(5-фториндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат получают из соединения, полученного в ссылочном примере 96, и 5-фториндол-2-карбоновой кислоты по методике, аналогичной ссылочному примеру 91.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7,1Гц), 1,52 (9H, с), 1,67-2,41 (7H, м), 3,97 (1H, шир.с), 4,15 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,08-4,22 (1H, м), 6,83 (1H, с), 7,00-7,05 (1H, м), 7,32-7,36 (1H, м), 8,02 (1H, с), 9,51 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 448 (М+Н)⁺.

2) Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного выше, по методике, аналогичной ссылочному примеру 310.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52 (9H, с), 1,57-1,79 (2H, м), 1,79-2,00 (2H, м), 2,14 (1H, шир.с), 2,31 (1H, шир.с), 2,65 (1H, шир.с), 2,95 (3H, с), 3,07 (3H, с), 4,02 (1H, шир.с), 4,17-4,25 (1H, м), 4,80 (1H, шир.с), 6,82 (1H, шир.с), 7,02 (1H, дт, J=2,3, 9,0Гц), 7,24 (1H, шир.с), 7,35 (1H, дд, J=9,0, 4,3Гц), 7,91 (1H, шир.с), 9,49 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 447 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 312]

Этил 2-амино-6,6-диметил-6,7-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5(4Н)-карбоксилат

После суспендирования в тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере аргона цианида меди(I) (918 мг) и охлаждения суспензии до -20°C добавляют по каплям в течение 5 минут 1,56N раствор н-бутиллития в гексане (6,41 мл) и смесь перемешивают при -20°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до -50°C, добавляют по каплям в течение 20 минут 1,00М раствор гидрида диизобутилалюминия в гексане и смесь перемешивают при -50°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют по каплям в течение 5 минут раствор этил 2,2-диметил-5-оксо-5,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата (Helv. Chim. Acta, Vol. 81, p. 303, 1998) (986 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивают при -50°C в течение 2 часов. После повышения температуры реакционной смеси до -20°C добавляют бром (4,90 мл) и смесь перемешивают при -20°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором сульфита натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляют тиомочевину (760 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при 50°C. Затем отгоняют растворитель, добавляют метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (412 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, т, J=7,1Гц), 1,54 (6H, с), 2,65-2,67 (2H, м), 4,09 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,44-4,46 (2H, м), 4,78 (2H, шир.с).

[Ссылочный пример 313]

Этил 2-бром-6,6-диметил-6,7-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5(4Н)-карбоксилат

Бромид меди(II) (431 мг) суспендируют в ацетонитриле (8 мл) и при комнатной температуре добавляют по каплям трет-бутилнитрит (249 мг). Затем к реакционной смеси при охлаждении льдом добавляют раствор (8 мл) в ацетонитриле соединения (412 мг), полученного в ссылочном примере 312, смесь нагревают до 50°C и перемешивают в течение 15 минут. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и к остатку добавляют диэтиловый эфир и 10% хлористоводородную кислоту для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 6:1) с получением указанного в заголовке соединения (151 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7,1Гц), 1,55 (6H, с), 2,79-2,81 (2H, м), 4,10 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,65-4,67 (2H, м).

МС (ESI) m/z: 319 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 314]

Этил 6,6-диметил-6,7-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5(4Н)-карбоксилат

К раствору соединения (432 мг), полученного в ссылочном примере 313, в диэтиловом эфире (5 мл) при -78°C добавляют 1,56N раствор н-бутиллития в гексане (1,04 мл) и смесь перемешивают при -78°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют воду и диэтиловый эфир для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (307 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (3H, т, J=7,1Гц), 1,55 (6H, с), 2,90 (2H, с), 4,12 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,75 (2H, м), 8,63 (1H, с).

[Ссылочный пример 315]

6,6-Диметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-c]пиридин

Соединение (307 мг), полученное в ссылочном примере 314, растворяют в смешанном растворителе, содержащем воду (5 мл), этанол (5 мл) и диоксан (5 мл), к полученной реакционной смеси добавляют гидроксид лития (598 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 суток. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют воду и метиленхлорид для проведения жидкофазного разделения. Полученный водный слой 6 раз экстрагируют метиленхлоридом. Полученные органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель с получением указанного в заголовке соединения (207 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23 (6H, с), 2,71-2,73 (2H, м), 4,09-4,11 (2H, м), 8,61 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 168 (М⁺).

[Ссылочный пример 316]

трет-Бутил 6,6-диметил-6,7-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5(4Н)-карбоксилат

Соединение (207 мг), полученное в ссылочном примере 315, растворяют в метиленхлориде (5 мл), добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (404 мг) и 4-(N,N-диметиламино)пиридин (151 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют еще ди-трет-бутилдикарбонат (404 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Еще добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,00 г) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Добавляют метиленхлорид и 10% хлористоводородную кислоту для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (95,4 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, с), 1,52 (6H, с), 2,87 (2H, с), 4,69 (2H, с), 8,62 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 269 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 317]

4-Хлор-5-(1,3-диоксолан-2-ил)тиазол-2-карбоксилат

Этиленацеталь 2,4-дихлортиазол-5-карбальдегида (J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1992, p.973) (2,26 г) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл), при охлаждении смесью сухого льда с ацетоном добавляют 1,5N раствор н-бутиллития в гексане (6,8 мл) и смесь перемешивают в течение 20 минут. Затем при той же температуре подают диоксид углерода. Реакционную смесь постепенно, в течение 1,5 часов, нагревают до комнатной температуры и затем концентрируют. К реакционной смеси добавляют гексан, и продукт реакции превращается в порошок. Продукт отфильтровывают и суспендируют в этилацетате, образовавшийся порошок снова отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г).

[Ссылочный пример 318]

Этил 4-хлор-5-(1,3-диоксолан-2-ил)тиазол-2-карбоксилат

Соединение (242 мг), полученное в ссылочном примере 317, и этанол (0,2 мл) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл), добавляют моногидрат 1-гидроксибензотриазола (136 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (250 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют диэтиловый эфир и разбавленную хлористоводородную кислоту для отделения органического слоя. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (170 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (3H, т, J=7,3Гц), 4,00-4,10 (2H, м), 4,10-4,20 (2H, м), 4,48 (2H, кв, J=7,3Гц), 6,15 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 264 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 319]

Этил 4-хлор-5-формилтиазол-2-карбоксилат

Соединение (132 мг), полученное в ссылочном примере 318, растворяют в диэтиловом эфире (5 мл), добавляют 20% хлористоводородную кислоту (0,3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводят экстракцию диэтиловым эфиром. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (110 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (3H, т, J=7,1Гц), 4,52 (2H, кв, J=7,1Гц), 10,12 (1H, с).

[Ссылочный пример 320]

Этил 4-азидо-5-формилтиазол-2-карбоксилат

Соединение (5,15 г), полученное в ссылочном примере 319, растворяют в диметилсульфоксиде (30 мл), добавляют азид натрия (1,52 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляют смесь воды со льдом и проводят экстракцию диэтиловым эфиром. Экстракт дважды промывают водой и затем сушат над безводным сульфатом магния. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 24:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,78 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (3Н, т, J=7,1Гц), 4,50 (2Н, кв, J=7,1Гц), 9,95 (1Н, с).

[Ссылочный пример 321]

Этил 6-метил-6,7-дигидротиазоло[4,5-d]пиримидин-2-карбоксилат

Соединение (1,56 г), полученное в ссылочном примере 320, растворяют в метиленхлориде (20 мл), добавляют уксусную кислоту (2 мл), 2N раствор метиламина в тетрагидрофуране (21 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (2,98 г) и смесь перемешивают. Через 1 час еще добавляют триацетоксиборгидрид натрия (2,98 г) и смесь перемешивают еще в течение 4,5 часов. К полученной реакционной смеси для ее подщелачивания добавляют 0,5N водный раствор (100 мл) гидроксида натрия. Затем реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом и экстракт сушат над безводным сульфатом магния. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, получая коричневое масло (1,43 г). Полученное масло растворяют в этаноле (50 мл), добавляют 10% палладий-на-угле (2,0 г) и проводят гидрирование при обычных температуре и давлении. Через 2,5 часа катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в метиленхлориде (30 мл), добавляют триметилортоформиат (0,7 мл) и комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир (0,3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводят экстракцию метиленхлоридом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 97:3) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41 (3H, т, J=7,1Гц), 2,95 (3H, с), 4,44 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,87 (2H, с), 7,06 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 226 (M+Н)⁺.

[Ссылочный пример 322]

6-Метил-6,7-дигидротиазоло[4,5-d]пиримидин-2-карбоксилат лития

Соединение (463 мг), полученное в ссылочном примере 321, растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), добавляют гидроксид лития (54,1 мг) и воду (4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток сушат с помощью вакуумного насоса с получением указанного в заголовке соединения (460 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,86 (3Н, с), 4,71 (2Н, с), 7,03 (1Н, с).

[Ссылочный пример 323]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-азидо-5-{[этил(метил)амино]карбонил}циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают конденсацией соединения, полученного в ссылочном примере 250, с этилметиламином.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08, 1,18 (всего 3H, каждый т, J=7,1Гц), 1,46 (9H, с), 1,52-1,80 (4H, м), 2,04-2,08 (2H, м), 2,71-2,77 (1H, м), 2,89, 2,98 (всего 3H, каждый с), 3,32, 3,39 (всего 2H, каждый кв, J=7,1Гц), 3,74-3,76 (1H, м), 4,09-4,11 (1H, м), 4,60 (1H, шир.с).

МС (EI) m/z: 326 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 324]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-{[(7-хлоризохинолин-3-ил)карбонил]амино}-5-{[этил(метил)амино]карбонил}циклогексилкарбамат

Соединение (1,44 г), полученное в ссылочном примере 323, растворяют в метаноле (20 мл), добавляют 10% палладий-на-угле (150 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода. Через 24 часа катализатор удаляют фильтрованием, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая бесцветное масло. Полученное масло используют в последующей реакции как оно есть.

Полученное выше масло растворяют в метиленхлориде (30 мл), добавляют соединение (850 мг), полученное в ссылочном примере 57, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,27 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (900 мг) и N-метилморфолин (1,34 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 17 часов к реакционной смеси добавляют метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для проведения жидкофазного разделения и полученный органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 1:50) с получением указанного в заголовке соединения (1,61 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10, 1,22 (всего 3H, каждый т, J=7,1Гц), 1,43 (9H, с), 1,84-2,17 (6H, м), 2,66 (1H, шир.с), 2,92, 3,03 (всего 3H, каждый с), 3,35-3,44 (2H, м), 4,20-4,30 (2H, м), 5,30 (1H, шир.с), 7,70 (1H, д, J=8,6Гц), 7,92 (1H, д, J=8,6Гц), 8,00 (1H, с), 8,40 (1H, шир.с), 8,56 (1H, с), 9,03 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 489 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 325]

N-((1S,2R,4S)-2-Амино-4-[(7-хлоризохинолин-3-ил)карбонил]-4-{[этил(метил)амино]карбонил}циклогексил)-7-хлоризохинолин-3-карбоксамид

Соединение (1,60 г), полученное в ссылочном примере 324, растворяют в этанольном растворе (25 мл) хлористоводородной кислоты и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, к остатку добавляют метиленхлорид и 1N водный раствор гидроксида натрия для проведения жидкофазного разделения. Полученный водный слой экстрагируют метиленхлоридом, органические слои объединяют и сушат над карбонатом калия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, к остатку добавляют гексан и выпавшее в осадок вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (1,22 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10, 1,23 (всего 3H, каждый т, J=7,1Гц), 1,26 (2H, шир.с), 1,69-2,11 (6H, м), 2,89 (1H, шир.с), 2,93, 3,05 (всего 3H, каждый с), 3,38-3,45 (2H, м), 3,52 (1H, с), 4,18 (1H, шир.с), 7,70 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,94 (1H, д, J=8,8Гц), 8,02 (1H, д, J=2,0Гц), 8,50 (1H, шир.с), 8,59 (1H, с), 9,11 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 389 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 326]

Этил (1R*,3S*,4S*)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклогексанкарбоксилат

Соединение (28,0 г), полученное в ссылочном примере 88, растворяют в N,N-диметилформамиде (500 мл) и добавляют трет-бутилдифенилсилилхлорид (63,5 мл) и имидазол (19,9 г). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов, к реакционной смеси добавляют этилацетат и воду для проведения жидкофазного разделения. Полученный водный слой экстрагируют этилацетатом, органические слои объединяют, дважды промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 1:0 → 47:3) с получением указанного в заголовке соединения (52,5 г), содержащего 0,4 молекулы N,N-диметилформамида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (9H, с), 1,27 (3H, т, J=7,1Гц), 1,38 (9H, с), 1,43-1,59 (3H, м), 1,63-1,67 (1H, м), 1,92-1,98 (1H, м), 2,25-2,32 (1H, м), 2,37-2,42 (1H, м), 3,66 (1H, шир.с), 3,80 (1H, шир.с), 4,16 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,32 (1H, д, J=8,1Гц), 7,34-7,46 (6H, м), 7,65-7,73 (4H, м).

[Ссылочный пример 327]

трет-Бутил (1R*,2R*,5S*)-2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-5-(гидроксиметил)циклогексанкарбамат

Алюмогидрид лития (7,11 г) при 0°C суспендируют в абсолютном диэтиловом эфире (100 мл) при продувке аргоном и добавляют по каплям в течение 30 минут раствор в диэтиловом эфире (500 мл) соединения (52,5 г), полученного в ссылочном примере 326. После перемешивания при 0°C в течение 30 минут к реакционной смеси добавляют по каплям метанол (100 мл). Образовавшуюся взвесь удаляют фильтрованием через целит и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (29,6 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (9H, с), 1,32-1,74 (16H, м), 1,87 (1H, т, J=10,4Гц), 3,35-3,55 (2H, м), 3,71 (1H, шир.с), 10 3,79 (1H, шир.с), 4,36 (1H, шир.с), 7,34-7,44 (6H, м), 7,65-7,72 (4H, м).

[Ссылочный пример 328]

((1R*,3S*,4S*)-3-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-4-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклогексил)метилметансульфонат

Соединение (29,5 г), полученное в ссылочном примере 327, растворяют в метиленхлориде (200 мл), добавляют пиридин (20 мл) и метансульфонилхлорид (9,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, к остатку добавляют этилацетат и воду для проведения жидкофазного разделения. Полученный водный слой экстрагируют этилацетатом, органические слои объединяют, дважды промывают водой и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (29,8 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08 (9H, с), 1,38 (9H, с), 1,43-1,61 (5H, м), 1,86-1,89 (2H, м), 3,02 (3H, с), 3,77 (1H, шир.с), 3,81 (1H, шир.с), 4,10 (2H, д, J=5,4Гц), 4,32 (1H, шир.с), 7,35-7,45 (6H, м), 7,64-7, 68 (4H, м).

МС (ESI) m/z: 562 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 329]

трет-Бутил (1R*,2R*,5S*)-2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-5-(цианометил)циклогексанкарбамат

Соединение (29,8 г), полученное в ссылочном примере 328, растворяют в N,N-диметилформамиде (400 мл), добавляют цианид натрия (3,64 г) и смесь перемешивают при 80°C в течение 11 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для проведения жидкофазного разделения. Полученный водный слой дважды экстрагируют этилацетатом, органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (20,6 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08 (9H, с), 1,38 (9H, с), 1,43-1,68 (5H, м), 1,79-1,85 (1H, м), 1,88-1,95 (1H, м), 2,32 (2H, д, J=7,1Гц), 3,77 (1H, шир.с), 3,82 (1H, шир.с), 4,32 (1H, шир.д, J=6,8Гц), 7,35-7,45 (6H, м), 7,65-7,71 (4H, м).

[Ссылочный пример 330]

трет-Бутил (1R*,2R*,5S*)-2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-5-(2-оксоэтил)циклогексанкарбамат

Соединение (2,00 г), полученное в ссылочном примере 329, растворяют в абсолютном метиленхлориде (20 мл) и систему продувают аргоном и затем охлаждают до -78°C. К раствору добавляют по каплям 0,95М раствор гидрида диизобутилалюминия в гексане (8,55 мл). Затем температуру смеси повышают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и добавляют по каплям метанол (10 мл). Образовавшуюся взвесь удаляют фильтрованием через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 1:0 → 49:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (9H, с), 1,38 (9H, с), 1,43-1,54 (5H, м), 1,82-1,88 (1H, м), 2,06 (1H, шир.с), 2,42-2,43 (2H, м), 3,,72 (1H, шир.с), 3,77 (1H, шир.с), 4,38 (1H, шир.с), 7,34-7,44 (6H, м), 7,65-7,68 (4H, м), 9,77 (1H, т, J=1,7Гц).

МС (FAB) m/z: 496 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 331]

2-((1R*,3S*,4S*)-3-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-4-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклогексил)уксусная кислота

Соединение (8,40 г), полученное в ссылочном примере 330, растворяют в смешанном растворителе, содержащем воду (33 мл) и трет-бутанол (120 мл), добавляют 2-метил-2-бутен (8,08 мл), дигидрат дигидрофосфата натрия (2,64 г) и хлорит натрия (3,45 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси для ее разбавления добавляют метиленхлорид и воду. Доводят рН полученного водного слоя до примерно 4 1N хлористоводородной кислотой. Проводят жидкофазное разделение и полученный водный слой дважды экстрагируют метиленхлоридом. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1 → 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (7,62 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (9H, с), 1,22-1,63 (15H, м), 1,82 (1H, шир.с), 2,17 (1H, шир.с), 2,27-2,33 (1H, м), 3,69 (1H, шир.с), 3,84 (1H, шир.с), 7,00 (1H, шир.с), 7,33-7,42 (6H, м), 7,63-7,65 (4H, м).

МС (ESI) m/z: 512 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 332]

трет-Бутил (1R*,2R*,5S*)-2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-5-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]циклогексанкарбамат

Соединение (7,62 г), полученное в ссылочном примере 331, растворяют в N,N-диметилформамиде (150 мл), добавляют гидрохлорид диметиламина (6,07 г), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (8,56 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (1,01 г) и триэтиламин (10,3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, к остатку добавляют метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для проведения жидкофазного разделения. Полученный водный слой экстрагируют метиленхлоридом, органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1). Отгоняют растворитель при пониженном давлении, к остатку добавляют гексан и образовавшееся выпавшее в осадок белое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (6,42 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08 (9H, с), 1,38 (9H, шир.с), 1,43-1,55 (5H, м), 1,79-1,86 (1H, м), 2,03 (1H, шир.с), 2,21-2,32 (2H, с), 2,94 (3H, с), 3,03 (3H, с), 3,74 (1H, шир.с), 3,80 (1H, шир.с), 4,49 (1H, шир.с), 7,33-7,44 (6H, м), 7,64-7,69 (4H, м).

МС (ESI) m/z: 539 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 333]

трет-Бутил (1R*,2R*,5S*)-5-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-2-гидроксициклогексанкарбамат

Соединение (6,36 г), полученное в ссылочном примере 332, растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), добавляют 1N раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (17,85 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 13 часов. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 24:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,49 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, с), 1,46-1,60 (4H, м), 1,79-1,84 (2H, м), 2,28-2,35 (3H, с), 2,82 (1H, шир.с), 2,95 (3H, с), 3,01 (3H, с), 3,56 (2H, шир.с), 4,67 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 301 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 334]

((1R*,2R*,4S*)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]циклогексилметансульфонат

Соединение (8,05 г), полученное в ссылочном примере 333, растворяют в метиленхлориде (50 мл), раствор охлаждают до -78°C в атмосфере аргона и добавляют по каплям метансульфонилхлорид (2,70 мл). Затем температуру смеси повышают до 0°C и перемешивают в течение 30 минут, затем перемешивают ее при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют воду для проведения жидкофазного разделения и полученный водный слой экстрагируют метиленхлоридом. Органические слои объединяют, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1 → 0:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,63 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (9H, с), 1,59-1,74 (4H, м), 1,85-2,30 (5H, м), 2,95 (3H, с), 3,00 (3H, с), 3,10 (3H, с), 3,79-3,83 (1H, м), 4,72 (1H, шир.с), 4,91 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 379 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 335]

трет-Бутил (1R*,2S*,5S*)-2-азидо-5-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]циклогексанкарбамат

Соединение (3,62 г), полученное в ссылочном примере 334, растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл), добавляют азид натрия (3,11 г) и смесь перемешивают при 75°C в течение 17 часов. Реакционную смесь выливают в смешанный растворитель, содержащий воду и этилацетат для проведения жидкофазного разделения. Полученный водный слой дважды экстрагируют этилацетатом, органические слои объединяют, промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,30 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14-1,21 (1H, м), 1,33-1,40 (1H, м), 1,45 (9H, с), 1,61-1,71 (1H, м), 1,78-1,91 (3H, м), 2,22-2,27 (3H, м), 2,94 (3H, с), 3,00 (3H, с), 3,60-3,62 (1H, м), 3,97 (1H, шир.с), 4,76 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 326 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 336]

Гидрохлорид N-{(1R*,2S*,4R*)-2-амино-4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]циклогексил}-5-хлориндол-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают обработкой по методике, аналогичной ссылочному примеру 69, продукта, полученного каталитическим восстановлением соединения, полученного в ссылочном примере 335, по методике, аналогичной ссылочному примеру 324, с последующей конденсацией с 5-хлориндол-2-карбоновой кислотой.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,16-1,19 (1H, м), 1,51-1,56 (1H, м), 1,70-1,73 (1H, м), 1,81-1,91 (2H, м), 1,99-2,03 (1H, м), 2,19-2,30 (3H, м), 2,83 (3H, с), 2,99 (3H, с), 3,63 (1H, шир.с), 4,08 (1H, шир.с), 7,19 (1H, дд, J=8,7, 1,7Гц), 7,35 (1H, с), 7,44 (1H, д, J=8,7Гц), 7,69 (1H, д, J=1,7Гц), 8,22 (3H, шир.с), 8,62 (1H, д, J=7,1Гц), 11,91 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 377 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 337]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-(гидроксиметил)циклогексанкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 97, по методике, аналогичной ссылочному примеру 129, стадия 2).

[Ссылочный пример 338]

((1S,3R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)метилметансульфонат

Соединение (500 мг), полученное в ссылочном примере 337, и триэтиламин (329 мл) суспендируют в смеси тетрагидрофурана (8 мл) и метиленхлорида (8 мл) и суспензию охлаждают до -78°C. Затем к суспензии добавляют по каплям метансульфонилхлорид (138 мл), температуру суспензии постепенно повышают до -5°C и суспензию перемешивают при той же температуре в течение 15 часов. Затем реакционную смесь концентрируют, к остатку добавляют воду и 3 раза проводят экстракцию метиленхлоридом. Полученные органические слои промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия, затем отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (654 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,57 (9H, с), 1,84-2,01 (4H, м), 2,28-2,31 (1H, м), 3,04 (3H, с), 3,68 (1H, с), 3,74-3,75 (1H, м), 3,91-3,93 (1H, м), 4,02-4,12 (2H, м), 4,18-4,20 (1H, м), 4,85 (1H, шир.с), 6,81 (1H, с), 7,21 (1H, дд, J=2,0, 8,8Гц), 7,34 (1H, д, J=8,8Гц), 7,60 (1H, с), 8,02 (1H, шир.с), 9,27 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 500 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 339]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(метилсульфанил)метил]циклогексанкарбамат

Соединение (654 мг), полученное в ссылочном примере 338, растворяют в N,N-диметилформамиде (8 мл), добавляют 15% водный раствор (1,8 мл) тиометоксида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в воду и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Полученные органические слои промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 24:1) с получением указанного в заголовке соединения (492 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52 (9H, с), 1,87-3,04 (13H, м), 3,91-3,94 (1H, м), 4,12-4,15 (1H, м), 4,95 (1H, шир.с), 6,81 (1H, с), 7,19 (1H, дд, J=8,8, 1,2Гц), 7,35 (1H, д, J=8,8Гц), 7,57 (1H, с), 9,82 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 452 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 340]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(метилсульфонил)метил]циклогексанкарбамат

Соединение (300 мг), полученное в ссылочном примере 339, растворяют в метиленхлориде (10 мл) и при 0°C при перемешивании добавляют м-хлорпербензойную кислоту (70%, 400 мг). Продолжают перемешивание смеси как она есть в течение 1 часа и затем реакционную смесь выливают в воду и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Полученные органические слои промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют. Затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 24:1), добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат для проведения жидкофазного разделения и полученный органический слой концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (254 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44-2,19 (13H, м), 2,22-2,30 (2H, м), 2,89-3,25 (7H, м), 3,93-4,15 (2H, м), 4,98 (1H, шир.с), 6,82 (1H, с), 7,21 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,34 (1H, д, J=8,8Гц), 7,60 (1H, шир.с), 9,54 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 341]

(5-Хлортиен-3-ил)метанол

5-Хлортиофен-3-карбоновую кислоту (Monatsh. Chem., Vol. 120, p. 53, 1989) (6,93 г) растворяют в тетрагидрофуране (750 мл), добавляют триэтиламин (27,3 мл) и этилхлорформиат (18,7 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Добавляют по каплям в течение 10 минут водный раствор (41 мл) боргидрида натрия (19,3 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18,5 часов. Затем к реакционной смеси для ее подкисления добавляют уксусную кислоту и отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и метиленхлорид для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Затем органический слой сушат и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (5,17 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63 (1H, т, J=5,8Гц), 4,59 (2H, д, J=5,3Гц), 6,91 (1H, д, J=1,7Гц), 6,98-6,99 (1H, м).

[Ссылочный пример 342]

5-Хлортиофен-3-карбальдегид

Соединение (5,17 г), полученное в ссылочном примере 341, растворяют в метиленхлориде (400 мл), добавляют диоксид марганца (51,3 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем реакционную смесь фильтруют, отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,84 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,35 (1H, д, J=1,7Гц), 7,88 (1H, д, J=1,7Гц), 9,75 (1H, с)

[Ссылочный пример 343]

Этил 2-азидо-3-(5-хлортиофен-3-ил)акрилат

После добавления этанола (15 мл) к 20% раствору этоксида натрия в этаноле (10,7 мл) и охлаждения смеси до 0°C в течение 30 минут добавляют по каплям смесь соединения (1,01 г), полученного в ссылочном примере 342, и этилазидоацетата (3,55 г) и полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют охлажденный водный раствор хлорида аммония и 3 раза проводят экстракцию диэтиловым эфиром. Органические слои объединяют и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:49) с получением указанного в заголовке соединения (1,04 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38 (3H, т, J=7,1Гц), 4,34 (2H, кв, J=7,1Гц), 6,75 (1H, с), 7,39 (1H, д, J=1,7Гц), 7,54 (1H, д, J=1,7Гц).

[Ссылочный пример 344]

Этил 2-хлор-6Н-тиено[2,3-b]пиррол-5-карбоксилат

Соединение (0,97 г), полученное в ссылочном примере 343, растворяют в ксилоле (20 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения реакционной смеси растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют гексан, образовавшееся твердое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (0,608 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38 (3H, т, J=7,0Гц), 4,35 (2H, кв, J=7,0Гц), 6,90 (1H, с), 7,00 (1H, д, J=1,9Гц), 9,32 (1H, шир.).

[Ссылочный пример 345]

2-Хлор-6Н-тиено[2,3-b]пиррол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 344, по методике, аналогичной ссылочному примеру 274.

¹Н-ЯМР (CD₃OD): 3,35 (1Н, с), 6,94 (1Н, с), 6,96 (1Н, с).

МС (ESI) m/z: 200 (M-H)^-.

[Ссылочный пример 346]

1-Хлор-4-(2,2-дибромвинил)бензол

4-Хлорбензальдегид (2,81 г) растворяют в метиленхлориде (300 мл), добавляют тетрабромид углерода (13,3 г) и трифенилфосфин (21,0 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут. Затем выпавшее в осадок нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,54 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,33 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,43 (1Н, с), 7,47 (2Н, д, J=8,5 Гц).

МС (EI) m/z: 296 (M⁺).

[Ссылочный пример 347]

3-(4-Хлорфенил)-2-пропиоловая кислота

Соединение (1,0 г), полученное в ссылочном примере 346, растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и при -78°C в атмосфере аргона добавляют 1,59N раствор н-бутиллития в гексане (4,46 мл). Температуру реакционной смеси повышают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь снова охлаждают до -78°C, перемешивают в течение 2 минут в атмосфере диоксида углерода и затем нагревают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют насыщенный водный раствор хлорида натрия и этилацетат для проведения жидкофазного разделения. К полученному водному слою добавляют 3N хлористоводородную кислоту для его подкисления и проводят экстракцию этилацетатом. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (453 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,55 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,66 (2Н, д, J=8,5 Гц), 13,90 (1Н, шир.с).

МС (EI) m/z: 180 (M⁺).

[Ссылочный пример 348]

Этил 6-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-карбоксилат

К раствору 2-амино-5-хлорбензамида (2,50 г) в пиридине (15 мл) добавляют этилхлороксоацетат (2,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в уксусной кислоте (50 мл). К раствору добавляют уксусный ангидрид (5,0 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и к остатку добавляют этанол. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают с получением указанного в заголовке соединения (2,71 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35 (3H, т, J=7,1Гц), 4,38 (2H, кв, J=7,1Гц), 7,85 (1H, д, J=8,6Гц), 7,91 (1H, дд, J=8,6, 2,3Гц), 8,10 (1H, д, J=2,3Гц), 12,85 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 253 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 349]

6-Хлор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-карбоновая кислота

К раствору соединения (1,26 г), полученного в ссылочном примере 348, в смешанном растворителе, содержащем воду (5 мл) и тетрагидрофуран (15 мл), добавляют гидроксид лития (263 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь при охлаждении льдом нейтрализуют 1N хлористоводородной кислотой (11 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают водой с получением указанного в заголовке соединения (0,96 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,50-8,20 (3Н, м), 12,44 (1Н, шир.с).

МС (ESI) m/z: 265 (M+Н+CH₃CN)⁺.

[Ссылочный пример 350]

2-Хлор-N-(4-хлорфенил)ацетамид

п-Хлоранилин (3,82 г) растворяют в этилацетате (30 мл), при комнатной температуре добавляют хлорацетилхлорид (2,39 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Затем реакционную смесь нагревают и перемешивают при 60°C в течение 3,5 часов, выпавшее в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (4,78 г). Фильтрат концентрируют до примерно 1/4, выпавшее в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,19 (2Н, с), 7,33 (2Н, д, J=9,0Гц), 7,51 (2Н, д, J=9,0Гц), 8,22 (1Н, шир.с).

[Ссылочный пример 351]

S-[2-(4-Хлоранилино)-2-оксоэтил]тиосульфат натрия

Соединение (5,79 г), полученное в ссылочном примере 350, растворяют в этаноле (140 мл), при 70°C добавляют водный раствор (140 мл) пентагидрата тиосульфата натрия (7,04 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрируют до примерно 1/10, выпавшее в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (8,20 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,73 (2Н, с), 7,35 (2Н, д, J=8,8Гц), 7,57 (2Н, д, J=8,8Гц), 10,30 (1Н, с).

[Ссылочный пример 352]

Гидрохлорид 2-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)ацетамида

2-Амино-5-хлорпиридин (3,85 г) растворяют в этилацетате (60 мл), при комнатной температуре добавляют хлорацетилхлорид (2,39 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Затем реакционную смесь нагревают и перемешивают при 60°C в течение 30 минут, добавляют еще хлорацетилхлорид (0,5 мл) и смесь перемешивают при 60°C еще в течение 1 часа. Выпавшее в осадок порошкообразное вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (6,18 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,36 (2H, с), 7,94 (1H, дд, J=8,8, 2,7Гц), 8,09 (1H, д, J=8,8Гц), 8,40 (1H, д, J=2,7Гц), 11,03 (1H, с).

[Ссылочный пример 353]

S-{2-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтил}тиосульфат натрия

Водный раствор (130 мл) пентагидрата тиосульфата натрия (6,35 г) с растворенным в нем гидрокарбонатом натрия (2,15 г) при 80°C при перемешивании добавляют к раствору соединения (6,18 г), полученного в ссылочном примере 352, в этаноле (130 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником при 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь при пониженном давлении концентрируют до твердого вещества и к остатку добавляют этанол (500 мл). Полученную смесь дважды нагревают и затем экстрагируют. Экстракт концентрируют до примерно 1/20 и добавляют диэтиловый эфир. Нерастворимое вещество, выпавшее в осадок, отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (6,65 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,77 (2H, с), 7,89 (1H, дд, J=9,0, 2,7Гц), 8,09 (1H, д, J=9,0Гц), 8,34 (1H, д, J=2,7Гц), 10,57 (1H, с).

[Ссылочный пример 354]

Гидрохлорид N-{(1R,2S,5S)-2-[(2-хлорацетил)амино]-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Соединение (100 мг), полученное в ссылочном примере 253, растворяют в этилацетате (10 мл), добавляют хлорацетилхлорид (21,6 мкл) и смесь нагревают и перемешивают при 60°C в течение 30 минут. После охлаждения реакционной смеси нерастворимое вещество отфильтровывают, растворяют в смеси метиленхлорида и метанола и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (112 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,50 (1H, м), 1,55-2,00 (5H, м), 2,78 (3H, с), 2,98 (3H, с), 3,00-3,25 (5H, м), 3,17 (3H, с), 3,80-3,90 (1H, м), 3,96 (1H, д, J=12,9Гц), 4,00-4,15 (1H, м), 4,02 (1H, д, J=12,9Гц), 4,45-4,70 (2H, м), 7,85-8,00 (1H, шир.), 8,12 (1H, д, J=7,3Гц), 8,35 (1H, д, J=8,3Гц).

МС (ESI) m/z: 442 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 355]

S-{2-[((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)амино]-2-оксоэтил}тиосульфат натрия

Соединение (106 мг), полученное в ссылочном примере 354, растворяют в этаноле (1,5 мл) и при 90°C при перемешивании добавляют водный раствор (1,5 мл) пентагидрата тиосульфата натрия (55 мг) с растворенным в нем гидрокарбонатом натрия (18,6 мг). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь при пониженном давлении концентрируют до твердого вещества и к остатку добавляют этанол (10 мл). Полученную смесь нагревают и экстрагируют. Экстракт концентрируют до примерно 1/2 и добавляют изопропиловый эфир (10 мл). Нерастворимое вещество, выпавшее в осадок, отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (72 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,50 (1H, м), 1,55-1,90 (5H, м), 2,40 (3H, с), 2,78 (3H, с), 2,80-3,10 (5H, м), 2,96 (3H, с), 3,44 (1H, д, J=14,2Гц), 3,50 (1H, д, J=14,2Гц), 3,68 (2H, с), 3,75-3,90 (1H, м), 4,45-4,50 (1H, м), 8,01 (1H, д, J=7,4Гц), 8,15 (1H, д, J=8,3Гц).

[Ссылочный пример 356]

Метил 2-[(5-хлортиен-2-ил)амино]-2-оксоацетат

К суспензии 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (0,99 г) в толуоле (20 мл) добавляют триэтиламин (1,25 мл) и дифенилфосфорилазид (1,55 мл) и смесь перемешивают при 80°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют трет-бутанол (2 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 19 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют метиленхлорид (200 мл). Полученную смесь последовательно промывают дистиллированной водой, 10% водным раствором лимонной кислоты, дистиллированной водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1), получая трет-бутил 5-хлор-2-тиенилкарбамат (1,05 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (9H, с), 6,21 (1H, д, J=3,1Гц), 6,60 (1H, д, J=3,1Гц), 6,91 (1H, шир.с),

МС (ESI) m/z: 234 (М+Н)⁺.

Затем полученный выше продукт (1,87 г) добавляют к 4N раствору хлористоводородной кислоты в диоксане (40 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток суспендируют в тетрагидрофуране (50 мл), при охлаждении льдом добавляют гидрокарбонат натрия (2,02 г) и метилхлороксоацетат (0,883 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду и метиленхлорид для проведения жидкофазного разделения, полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1) и растворитель отгоняют с получением указанного в заголовке соединения (1,44 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,98 (3H, с), 6,61 (1H, д, J=4,2Гц), 6,75 (1H, д, J=4,2Гц), 9,42 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 220 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 357]

Метил 2-[(5-фторпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетат

Указанное в заголовке соединение получают из 2-амино-5-фторпиридина и метилхлороксоацетата по методике, аналогичной ссылочному примеру 242.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,99 (3H, с), 7,48-7,53 (1H, м), 8,21 (1H, д, J=2,9Гц), 8,27-8,31 (1H, м), 9,41 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 198 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 358]

Метил 2-[(4-хлор-2-(трифторметил)анилино]-2-оксоацетат

Указанное в заголовке соединение получают из 4-хлор-2-трифторанилина и метилхлороксоацетата по методике, аналогичной ссылочному примеру 242.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,01 (3Н, с), 7,58 (1Н, дд, J=8,8, 2,2Гц), 7,65 (1Н, д, J=2,2Гц), 8,34 (1Н, д, J=8,8Гц), 9,30 (1Н, шир.с).

МС (EI) m/z: 281 (M+Н)⁺.

[Ссылочный пример 359]

2-[(4-Хлор-2-(трифторметил)анилино]-2-оксоуксусная кислота

К раствору соединения (297 мг), полученного в ссылочном примере 358, в смешанном растворителе, содержащем тетрагидрофуран (7 мл) и воду (3 мл), добавляют гидроксид лития (28 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 1N хлористоводородную кислоту (8 мл) и метиленхлорид для проведения жидкофазного разделения. Затем полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток сушат с получением указанного в заголовке соединения (291 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,61 (1H, дд, J=8,8, 2,5Гц), 7,68 (1H, д, J=2,5Гц), 8,26 (1H, д, J=8,8Гц), 9,36 (1H, шир.с).

МС (ESI, анион) m/z: 267 (M-Н)^-.

[Ссылочный пример 360]

5-Хлор-N,N-диметил-2-нитробензамид

Указанное в заголовке соединение получают конденсацией 5-хлор-2-нитробензойной кислоты с диметиламином по методике, аналогичной ссылочному примеру 143.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,86 (3H, с), 3,16 (3H, с), 7,38 (1H, д, J=2,2Гц), 7,51 (1H, дд, J=8,8, 2,2Гц), 8,15 (1H, д, J=8,8Гц).

[Ссылочный пример 361]

2-Амино-5-хлор-N,N-диметилбензамид

К раствору соединения (2,8 г), полученного в ссылочном примере 360, в смешанном растворителе, содержащем N,N-диметилформамид (80 мл) и воду (40 мл), добавляют гексагидрат хлорида железа(III) (9,93 г) и цинковую пыль (8,01 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 минут. Реакционную смесь фильтруют через целит 545 и к фильтрату добавляют этилацетат (200 мл) для проведения жидкофазного разделения. Полученный водный слой промывают этилацетатом (100 мл х 2), органические слои объединяют, промывают дистиллированной водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:гексан = 1:1 → 1:0 → метанол:метиленхлорид = 1:100) с получением указанного в заголовке соединения (2,41 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,13 (6H, с), 4,33 (2H, шир.), 6,65 (1H, д, J=8,5Гц), 7,07 (1H, д, J=2,2Гц), 7,11 (1H, дд, J=8,5, 2,2Гц).

МС (ESI) m/z: 240 (M+MeCN)⁺.

[Ссылочный пример 362]

Метил 2-{4-хлор-2-[(диметиламино)карбонил]анилино}-2-оксоацетат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 361, и метилхлороксоацетата по методике, аналогичной ссылочному примеру 242.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,09 (6H, шир.), 3,96 (3H, с), 7,30 (1H, д, J=2,4Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8, 2,4Гц), 8,34 (1H, д, J=8,8Гц), 10,46 (1H, шир.).

МС (ESI) m/z: 285 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 363]

4-Хлор-2-метоксианилин

Указанное в заголовке соединение получают из 5-хлор-2-нитроанизола по методике, аналогичной ссылочному примеру 361.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,65-3,95 (2H, шир.), 3,87 (3H, с), 6,61 (1H, д, J=8,8Гц), 6,74-6,78 (2H, м).

МС (ESI) m/z: 199 (M+MeCN+H)⁺.

[Ссылочный пример 364]

Метил 2-(4-хлор-2-метоксианилино)-2-оксоацетат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 363, и метилхлороксоацетата по методике, аналогичной ссылочному примеру 242.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,92 (3H, с), 3,97 (3H, с), 6,90 (1H, д, J=2,2Гц), 6,98 (1H, дд, J=8,8, 2,2Гц), 8,35 (1H, д, J=8,8Гц), 9,33-9,44 (1H, шир.).

МС (ESI) m/z: 244 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 365]

Этил 2-(4-хлоранилино)-2-(гидроксиимино)ацетат

Указанное в заголовке соединение получают из 4-хлоранилина (3,03 г) и этил 2-хлор-2-гидроксииминоацетата аналогично методике, описанной в литературе (Gilchrist, T.L., Peek, M.E., Rees, C.W., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1975, 913).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7,1Гц), 1,60-1,80 (1H, шир.), 4,28 (2H, кв, J=7,1Гц), 6,85 (2H, д, J=8,6Гц), 7,24 (2H, д, J=8,6Гц), 8,15-8,45 (1H, шир.).

МС (ESI) m/z: 243 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 366]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-{[2-(4-хлоранилино)-2-(гидроксиимино)ацетил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

К раствору соединения (350 мг), полученного в ссылочном примере 365, в этаноле (5,0 мл) добавляют соединение (597 мг), полученное в ссылочном примере 144, и смесь перемешивают при 70°C в течение 3 суток. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 30:1) с получением указанного в заголовке соединения (180 мг).

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,46 (9H, с), 1,47-1,84 (6H, м), 1,88-1,95 (1H, м), 2,90 (3H, с), 3,08 (3H, с), 3,90-3,97 (1H, м), 4,11-4,17 (1H, м), 6,84 (2H, д, J=8,8Гц), 7,18 (2H, д, J=8,8Гц).

МС (ESI) m/z: 504 (M+Na)⁺.

[Ссылочный пример 367]

трет-Бутил (3R,4S)-4-{[2-(4-хлоранилино)-2-оксоацетил]амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 374, и соединения, полученного в ссылочном примере 220, по методике, аналогичной ссылочному примеру 214.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, с), 1,55-1,75 (1H, шир.), 1,94-2,07 (1H, шир.), 2,70-3,00 (1H, м), 3,10-3,37 (1H, м), 3,44 (3H, с), 3,88-4,22 (4H, м), 4,55-4,69 (1H, шир.), 4,80-4,90 (0,5H, шир.), 5,36-5,48 (0,5H, шир.), 7,20-7,30 (1H, шир.), 7,32 (2H, д, J=8,8Гц), 7,62 (2H, д, J=8,8Гц), 8,20-8,40 (1H, шир.), 9,15-9,25 (1H, шир.).

МС (ESI) m/z: 469 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 368]

трет-Бутил (3R,4S)-4-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 266, и соединения, полученного в ссылочном примере 220, по методике, аналогичной ссылочному примеру 214.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, с), 1,65-2,30 (2H, шир.), 2,68-3,02 (1H, м), 3,10-3,35 (1H, м), 3,44 (3H, с), 3,80-4,25 (4H, м), 4,45-4,70 (1H, м), 5,05-5,20 (0,5H, м), 5,80-5,93 (0,5H, м), 7,30-7,40 (1H, шир.), 7,71 (1H, шир.д, J=8,7Гц), 7,95-8,05 (0,3H, шир.), 8,19 (1H, шир.д, J=8,8Гц), 8,31 (1H, шир.с), 8,38-8,53 (0,7H, шир.), 9,74-9,84 (1H, шир.).

МС (ESI) m/z: 470 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 369]

трет-Бутил (3R,4S)-4-({2-[(5-бромпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 375, и соединения, полученного в ссылочном примере 220, по методике, аналогичной ссылочному примеру 214.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, с), 1,50-1,75 (1H, м), 1,95-2,13 (1H, шир.), 2,70-2,98 (1H, м), 3,05-3,36 (1H, м), 3,45 (3H, с), 3,80-4,24 (4H, м), 4,57-4,73 (1H, шир.), 4,85-4,95 (0,25H, шир.), 5,10-5,15 (0,25H, шир.), 5,45-5,58, (0,5H, шир.), 7,30-7,38 (1H, м), 7,84 (1H, дд, J=8,8, 2,2Гц), 8,16 (1H, д, J=8,8Гц), 8,30-8,55 (1H, шир.), 8,40 (1H, д, J=2,2Гц), 9,68 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 370]

Этил 3-(4-хлоранилино)-3-оксопропионат

К раствору 4-хлоранилина (2,0 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют этилмалонат калия (3,2 г), 1-гидроксибензотриазол (2,1 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (4,5 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33 (3H, т, J=7,3Гц), 3,47 (2H, с), 4,26 (2H, кв, J=7,3Гц), 7,29 (2H, д, J=8,8Гц), 7,51 (2H, д, J=8,8Гц), 9,32 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 371]

3-(4-Хлоранилино)-3-оксопропионовая кислота

К раствору соединения (1,0 г), полученного в ссылочном примере 370, в этаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям 1N водный раствор (10 мл) гидроксида натрия и смесь перемешивают в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 1N хлористоводородную кислоту (10 мл), смесь перемешивают, затем выпавшее в осадок нерастворимое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,34 (2H, с), 7,35 (2H, д, J=8,8Гц), 7,59 (2H, д, J=8,8Гц), 10,26 (1H, с), 12,66 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 372]

Этил 3-(3-хлоранилино)-3-оксопропионат

Указанное в заголовке соединение получают конденсацией 3-хлоранилина с этилмалонатом калия по методике, аналогичной ссылочному примеру 370.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33 (3H, т, J=7,3Гц), 3,47 (2H, с), 4,26 (2H, кв, J=7,3Гц), 7,09 (1H, д, J=8,8Гц), 7,22-7,26 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, с), 9,35 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 373]

3-(3-Хлоранилино)-3-оксопропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 372, по методике, аналогичной ссылочному примеру 371.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,35 (2H, с), 7,11 (1H, д, J=8,8Гц), 7,33 (1H, т, J=8,8Гц), 7,39 (1H, д, J=8,8Гц), 7,78 (1H, с), 10,31 (1H, с), 12,67 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 374]

2-(4-Хлоранилино)-2-оксоуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 242, по методике, аналогичной ссылочному примеру 359.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,37 (2H, д, J=8,8Гц), 7,79 (2H, д, J=8,8Гц), 10,66 (1H, с).

[Ссылочный пример 375]

2-[(5-Бромпиридин-2-ил)амино]-2-оксоуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 262, по методике, аналогичной ссылочному примеру 359.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,95-8,00 (1H, м), 8,08 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 8,50 (1H, д, J=2,0Гц), 10,74 (1H, с).

[Ссылочный пример 376]

4-Хлор-3-фторбензойная кислота

К раствору, содержащему 4-хлор-3-фторбензальдегид (10 г), сульфаминовую кислоту (18 г), трет-бутиловый спирт (50 мл) и воду (50 мл), при охлаждении льдом добавляют порциями хлорит натрия (17 г) и смесь перемешивают в течение 4 суток, в то время как температура системы постепенно повышается до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, 1N хлористоводородной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении, полученный остаток перекристаллизовывают из смешанного растворителя, содержащего диизопропиловый эфир и гексан, с получением указанного в заголовке соединения (11,2 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,72 (1H, дт, J=8,3, 1,5Гц), 7,77 (1H, дт, J=8,3, 1,6Гц), 7,82 (1H, дт, J=9,7, 1,5Гц), 13,45 (1H, с).

[Ссылочный пример 377]

Метил 2-(4-хлор-3-фторанилино)-2-оксоацетат

Указанное в заголовке соединение получают, подвергая соединение, полученное в ссылочном примере 376, перегруппировке Курциуса и затем конденсируя полученный продукт реакции с метилхлороксоацетатом по методике, описанной в ссылочном примере 356.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,99 (3H, с), 7,25-7,27 (1H, м), 7,39 (1H, т, J=8,5Гц), 7,72 (1H, дд, J=10,4, 2,4Гц), 8,90 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 378]

2-(4-Хлор-3-фторанилино)-2-оксоуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 377, по методике, аналогичной ссылочному примеру 359.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,52 (1H, т, J=8,8Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,8, 2,2Гц), 7,88 (1H, дд, J=12,0, 2,2Гц), 10,83 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 379]

Этил 3-(4-хлорфенил)-3-оксопропионат

К суспензии этилмалоната калия (8,2 г) в этилацетате (100 мл) при охлаждении льдом добавляют триэтиламин (17 мл) и хлорид магния (5,5 г) и смесь перемешивают в течение 18 часов, в то время как температура системы постепенно повышается до комнатной температуры. С другой стороны, суспензию, содержащую 4-хлорбензойную кислоту (5,0 г), тионилхлорид (12 мл), N,N-диметилформамид (одна капля) и толуол (100 мл), кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа и затем реакционную смесь концентрируют. Полученный остаток растворяют в этилацетате и раствор при охлаждении льдом добавляют по каплям к ранее полученному раствору. Полученную смесь перемешивают в течение 18 часов, в то время как температура системы постепенно повышается до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты, смесь перемешивают в течение 10 минут и полученный органический слой отделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток выделяют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения (6,4 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7,3Гц), 3,96 (2H, с), 4,21 (2H, кв, J=7,3Гц), 7,46 (2H, д, J=8,8Гц), 7,89 (2H, д, J=8,8Гц).

[Ссылочный пример 380]

Этил 3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропионат

К раствору соединения (1,0 г), полученного в ссылочном примере 379, в тетрагидрофуране (10 мл) при охлаждении льдом добавляют по частям боргидрид натрия (0,2 г) и смесь перемешивают в течение 2 часов, в то время как температура системы постепенно повышается до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток выделяют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения (0,56 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (3H, т, J=7,3Гц), 2,70 (1H, д, J=7,8Гц), 2,71 (1H, д, J=3,4Гц), 3,37 (1H, д, J=3,4Гц), 4,18 (2H, кв, J=7,3Гц), 5,09-5,13 (1H, м), 7,30-7,35 (5H, м).

[Ссылочный пример 381]

3-(4-Хлорфенил)-3-гидроксипропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 380, по методике, аналогичной ссылочному примеру 359.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,25-3,32 (1Н, м), 4,89-4,95 (1Н, м), 5,45-5,53 (1Н, м), 7,35-7,36 (5Н, м), 12,11-12,18 (1Н, м).

МС (ESI, анион) m/z: 198 (M-H)^-.

[Ссылочный пример 382]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-{[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропаноил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают конденсацией соединения, полученного в ссылочном примере 144, с соединением, полученным в ссылочном примере 381, по методике, аналогичной ссылочному примеру 91.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21-1,44 (2H, м), 1,46 (9H, с), 1,76-1,92 (2H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 2,40-2,55 (2H, м), 2,55-2,68 (1H, м), 2,94 (3H, с), 3,05 (3H, с), 3,82-3,96 (1H, м), 4,02-4,17 (1H, м), 4,65-4,80 (2H, м), 5,03-5,13 (1H, м), 7,28-7,33 (5H, м).

МС (ESI) m/z: 468 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 383]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-{[3-(4-хлорфенил)-3-оксопропаноил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

К раствору соединения (0,5 г), полученного в ссылочном примере 382, в 1,4-диоксане (20 мл) при комнатной температуре добавляют диоксид марганца (0,47 г) и смесь перемешивают в течение 4 суток. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием через слой целита и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,46 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,28-1,39 (1H, м), 1,40 (9H, с), 1,41-1,63 (3H, м), 2,25-2,42 (2H, м), 2,76 (3H, с), 2,90-2,97 (1H, м), 2,98 (3H, с), 3,56 (2H, с), 3,89-3,97 (1H, м), 4,88-4,98 (1H, м), 6,65-6,70 (1H, м), 7,30-7,35 (4H, м), 7,33 (1H, дд, J=2,9, 1,7Гц).

МС (ESI, анион) m/z: 464 (M-H)^-.

[Ссылочный пример 384]

Этил (1S,3R,4R)-4-азидо-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 248, по методике, аналогичной ссылочному примеру 249.

[α]²⁵ _D = +62° (c = 1, хлороформ).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (3H, т, J=7,1Гц), 1,46 (9H, с), 1,61 (1H, с), 1,61-1,71 (2H, м), 1,81-1,90 (1H, м), 1,97-2,03 (1H, м), 2,22-2,28 (1H, м), 2,56-2,60 (1H, м), 3,54 (1H, шир.с), 3,63-3,68 (1H, м), 4,16 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,58 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 385]

трет-Бутил (1R,2R,5S)-2-азидо-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 384, по методикам, аналогичным ссылочным примерам 250 и 251.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, с), 1,40-2,20 (6H, м), 2,70-2,80 (1H, м), 2,93 (3H, с), 3,03 (3H, с), 3,60-3,78 (1H, м), 3,83-3,95 (1H, м), 4,65 (1H, д, J=7,2Гц).

[Ссылочный пример 386]

трет-Бутил (1R,2R,5S)-2-({2-[(5-хлопиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают, превращая азидную группу соединения, полученного в ссылочном примере 385, в аминогруппу по методике, описанной в ссылочном примере 90, с последующей конденсацией полученного продукта реакции с соединением, полученным в ссылочном примере 266, по методике, аналогичной ссылочному примеру 91.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13-2,25 (16H, м), 2,94 (3H, с), 3,03 (3H, с), 3,60-3,78 (1H, м), 4,13-4,31 (1H, м), 4,45-4,65 (1H, м), 7,80 (1H, дд, J=8,8, 2,4Гц), 8,03 (1H, шир.с), 8,21 (1H, д, J=8,8Гц), 8,29 (1H, д, J=2,4Гц), 9,71 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 468 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 387]

N-{(1R,2R,5S)-2-Азидо-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 385, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной ссылочному примеру 252.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-2,08 (6H, м), 2,20-2,32 (1H, м), 2,51 (3H, с), 2,75-2,97 (4H, м), 2,95 (3H, с), 3,04 (3H, с), 3,65-3,80 (3H, м), 4,27-4,39 (1H, м), 7,17-7,28 (1H, м).

МС (ESI) m/z: 392 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 388]

трет-Бутил 4-[(2-метокси-2-оксоацетил)амино]пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из (4-амино-N-трет-бутоксикарбонил)пиперидина и метилхлороксоацетата по методике, описанной в ссылочном примере 242.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,46 (9H, с), 1,34-1,51 (2H, м), 1,89-1,98 (2H, м), 2,82-2,96 (2H, м), 3,91 (3H, с), 3,88-4,14 (3H, м), 6,96-7,07 (1H, м).

МС (FAB) m/z: 287 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 389]

трет-Бутил 4-{[2-({(1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}амино)-2-оксоацетил]амино}пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 310, и соединения, полученного в ссылочном примере 388, по методике, описанной в ссылочном примере 191.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,46 (9H, с), 1,35-2,28 (11H, м), 2,70-3,18 (9H, м), 3,80-4,57 (4H, м), 6,78 (1H, с), 7,15-8,12 (6H, м), 9,45 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 617 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 390]

Метил 2-[(5-хлорпиридин-2-ил)(метил)амино]-2-оксоацетат

Указанное в заголовке соединение получают из 5-хлор-N-метил-2-пиридинамина и метилхлороксоацетата по методике, описанной в ссылочном примере 242.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,43 (3H, с), 3,81 (3H, с), 7,08 (1H, шир.с), 7,68-7,78 (1H, м), 8,27 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 229 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 391]

Метил 2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)амино]-2-оксоацетат

Указанное в заголовке соединение получают из 2-амино-5-хлорпиримидина и метилхлороксоацетата по методике, описанной в ссылочном примере 242.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,00 (3H, с), 8,63 (2H, с), 9,58 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 215 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 392]

N-((1R,2S,5S)-2-Азидо-5-{[этил(метил)амино]карбонил}циклогексил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 323, и соединения, полученного в ссылочном примере 293, по методике, описанной в ссылочном примере 252.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08, 1,15 (3H, каждый т, J=7,1Гц), 1,74-1,88 (4H, м), 2,12-2,22 (2H, м), 2,67 (3H, с), 2,81-2,86 (1H, м), 2,89, 2,96 (3H, каждый с), 3,28-3,43 (2H, м), 3,91-4,10 (5H, м), 4,60-4,62 (1H, м), 7,21 (1H, д, J=7,6Гц).

МС (ESI) m/z: 392 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 393]

Метил 2-(4-хлор-3-метоксианилино)-2-оксоацетат

Указанное в заголовке соединение получают восстановлением 2-хлор-5-нитроанизола по методике, описанной в ссылочном примере 361, и последующей конденсацией аминопроизводного с метилхлороксоацетатом по методике, описанной в ссылочном примере 242.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,93 (3H, с), 3,98 (3H, с), 7,00 (1H, дд, J=8,5, 2,4Гц), 7,33 (1H, д, J=8,5Гц), 7,57 (1H, д, J=2,4Гц), 8,89 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 394]

2-(4-Хлор-3-метоксианилино)-2-оксоуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение получают гидролизом соединения, полученного в ссылочном примере 393, по методике, описанной в ссылочном примере 359.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,81 (3H, с), 7,36 (1H, д, J=8,7Гц), 7,43 (1H, д, J=8,7Гц), 7,65 (1H, д, J=2,2Гц), 10,79 (1H, с).

МС (ESI, анион) m/z: 228 (М-Н)^-.

[Ссылочный пример 395]

N¹-{(1S,2R,4S)-2-Амино-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-N²-(4-хлор-3-метоксифенил)этандиамид

Указанное в заголовке соединение получают конденсацией соединения, полученного в ссылочном примере 144, с соединением, полученным в ссылочном примере 394, по методике, описанной в ссылочном примере 97, обработкой полученного продукта реакции хлористоводородной кислотой по методике, описанной в ссылочном примере 69, и последующей его нейтрализацией 1N водным раствором гидроксида натрия.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48-2,00 (8H, м), 2,84-2,93 (1H, м), 2,95 (3H, с), 3,08 (3H, с), 3,33-3,35 (1H, м), 3,89-3,94 (4H, м), 7,06 (1H, дд, J=8,5, 2,2Гц), 7,32 (1H, д, J=8,5Гц), 7,56 (1H, д, J=2,2Гц), 8,05 (1H, д, J=8,5Гц), 9,43 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 397 (М⁺).

[Ссылочный пример 396]

Метил 2-(4-этиниланилино)-2-оксоацетат

Указанное в заголовке соединение получают из 4-этиниланилина и метилхлороксоацетата по методике, описанной в ссылочном примере 242.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,09 (1H, с), 3,98 (3H, с), 7,50 (2H, д, J=8,4Гц), 7,62 (2H, д, J=8,4Гц), 8,89 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 397]

2-(4-Этиниланилино)-2-оксоацетат натрия

Указанное в заголовке соединение получают гидролизом соединения, полученного в ссылочном примере 396, с помощью гидроксида натрия по методике, описанной в ссылочном примере 266.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,06 (1H, с), 7,39 (2H, д, J=8,4Гц), 7,80 (2H, д, J=8,4Гц), 10,33 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 398]

Метил 2-[(5-хлорпиразин-2-ил)амино]-2-оксоацетат

Указанное в заголовке соединение получают из 2-амино-5-хлорпиразина, синтезированного согласно способу, описанному в литературе (Sato, Nobuhiro et al., J. Heterocycl. Chem., 1982, 19(3), 673-4), и метилхлороксоацетата по методике, описанной в ссылочном примере 242.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,02 (3H, с), 8,35 (1H, д, J=1,5Гц), 9,37 (1H, д, J=1,5Гц), 9,41 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 216 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 399]

2-[(5-Хлорпиразин-2-ил)амино]-2-оксоуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 398, по методике, описанной в ссылочном примере 359.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,62 (1H, с), 9,02 (1H, шир.с), 11,30 (1H, с).

МС (EI) m/z: 201 М⁺.

[Ссылочный пример 400]

2-(4-Хлор-3-нитранилино)-2-оксоуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение получают конденсацией 4-хлор-3-нитроанилина с метилхлороксоацетатом по методике, описанной в ссылочном примере 242, и последующим гидролизом полученного продукта реакции по методике, описанной в ссылочном примере 359.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,76 (1H, дд, J=8,8Гц), 8,04 (1H, дд, J=8,8, 2,4Гц), 8,55 (1H, д, J=2,4Гц), 11,24 (1H, с)

Не наблюдают протона, который можно приписать карбоновой кислоте.

МС (EI) m/z: 244 M⁺.

[Ссылочный пример 401]

2-(4-Хлор-2-нитранилино)-2-оксоацетат натрия

Указанное в заголовке соединение получают конденсацией 4-хлор-2-нитроанилина с метилхлороксоацетатом по методике, описанной в ссылочном примере 242, гидролизом полученного продукта реакции по методике, описанной в ссылочном примере 266, растворением полученного остатка в метаноле, добавлением 1N водного раствора гидроксида натрия и фильтрованием выпавшего в осадок вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,84 (1H, дд, J=9,0, 2,5Гц), 8,20 (1H, д, J=2,5Гц), 8,67 (1H, д, J=9,0Гц), 11,89 (1H, с).

[Ссылочный пример 402]

6-Хлор-4-метил-3-пиридинамин

2-Хлор-4-метил-5-нитропиридин (173 мг) растворяют в этаноле (5 мл), добавляют каталитическое количество катализатора никеля Ренея и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрованием и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:2) с получением указанного в заголовке соединения (113 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,13 (3H, с), 3,85 (2H, шир.с), 6,96 (1H, с), 7,74 (1H, с).

МС (EI) m/z: 142 M⁺.

[Ссылочный пример 403]

N¹-(2-Аминофенил)-N²-(4-хлорфенил)этанамид

Указанное в заголовке соединение получают конденсацией 1,2-бензолдиамина с соединением, полученным в ссылочном примере 374, по методике, описанной в ссылочном примере 59.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 5,00 (2H, с), 6,59-6,63 (1H, м), 6,78 (1H, дд, J=8,1, 1,2Гц), 6,96-7,01 (1H, м), 7,25 (1H, дд, J=7,8, 1,2Гц), 7,44 (2H, д, J=8,8Гц), 7,91 (2H, д, J=8,8Гц), 10,04 (1H, с), 10,91 (1H, с).

МС (FAB): 290 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 404]

N-((1R,2S,5S)-2-Азидо-5-{[этил(метил)амино]карбонил}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают обработкой соединения, полученного в ссылочном примере 323, хлористоводородной кислотой, осуществляя удаление защитной группы, и последующей конденсацией полученного продукта реакции с соединением, полученным в ссылочном примере 10, по методике, описанной в ссылочном примере 252.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08 (1/2 из 3H, т, J=7,2Гц), 1,14 (1/2 из 3H, т, J=7,2Гц), 1,70-1,90 (4H, м), 2,10-2,25 (2H, м), 2,52 (3H, с), 2,78-3,00 (8H, м), 3,25-3,45 (2H, м), 3,69 (1H, д, J=13,4Гц), 3,73 (1H, д, J=13,4Гц), 3,87-3,95 (1H, м), 4,55-4,62 (1H, м), 7,26 (1H, д, J=7,6Гц).

[Ссылочный пример 405]

Фенил 2-(4-хлорфенил)-1-гидразинкарбоксилат

Гидрохлорид (4-хлорфенил)гидразина (3,00 г) растворяют в смеси тетрагидрофурана (50 мл), диэтилового эфира (50 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют, получая (4-хлорфенил)гидразин в виде коричневого твердого вещества. Полученный продукт реакции растворяют в бензоле (15 мл), раствор кипятят с обратным холодильником и в течение по меньшей мере 30 минут добавляют по каплям раствор дифенилкарбоната (5,22 г) в бензоле (8,0 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 19 часов реакционную смесь охлаждают и концентрируют. Затем к остатку добавляют бензол (15 мл). Смесь подвергают обработке ультразвуком, получая суспензию. Затем к суспензии добавляют гексан (50 мл), смесь перемешивают в течение 30 минут, нерастворимое вещество отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,86 (1H, шир.с), 6,83-6,92 (3H, м), 7,17 (1H, шир.с), 7,20-7,32 (4H, м), 7,37 (2H, т, J=7,7Гц).

МС (ESI) m/z: 263 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 406]

5-трет-Бутоксикарбонил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-карбоксилат лития

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 33, по методике, описанной в ссылочном примере 10.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,46 (9H, с), 4,30-4,70 (4H, м)

[Ссылочный пример 407]

Бензил 1-гидроксициклопропанкарбоксилат

К раствору 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты (409 мг) в тетрагидрофуране (3,0 мл) добавляют триэтиламин (1,0 мл) и бензилбромид (650 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 23 часов. К реакционной смеси добавляют метиленхлорид и 1N хлористоводородную кислоту и смесь разделяют на два слоя. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Неочищенный продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (607 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (2H, дд, J=7,9, 4,9Гц), 1,32 (2H, дд, J=7,9, 4,9Гц), 3,09 (0,5H, с), 3,11 (0,5H, с), 5,17 (2H, с), 7,30-7,39 (5H, м).

МС (FAB) m/z: 192 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 408]

Бензил 1-метоксициклопропанкарбоксилат

К раствору соединения (600 мг), полученного в ссылочном примере 407, в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляют 60% суспензию гидрида натрия в масле (345 мг) и метилйодид (900 мкл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 28 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь разделяют на два слоя. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Неочищенный продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (2H, дд, J=7,9, 4,8Гц), 1,31 (2H, дд, J=7,9, 4,8Гц), 3,42 (3H, с), 5,18 (2H, с), 7,30-7,39 (5H, м).

МС (FAB) m/z: 207 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 409]

1-Метоксициклопропанкарбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 408, по методике, описанной в ссылочном примере 152.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23 (2H, дд, J=8,0, 4,9Гц), 1,38 (2H, дд, J=8,0, 4,9Гц), 3,45 (3H, с), 8,80-9,00 (1H, шир.).

[Ссылочный пример 410]

трет-Бутил (3R,4S)-4-({7-хлоризохинолин-3-ил}карбонил)амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 220, по методике, описанной в ссылочном примере 214.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, шир.с), 1,62-1,80 (1H, м), 2,04-2,22 (1H, м), 2,95-3,32 (1H, м), 3,38-3,53 (1H, м), 3,46 (3H, с), 3,84-3,95 (1H, м), 4,02-4,27 (3H, м), 4,30-4,65 (2H, м), 4,87-4,98 (0,5H, шир.), 5,32-5,43 (0,5H, шир.), 7,71 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,94 (1H, д, J=8,8Гц), 8,02 (1H, с), 8,55-8,66 (0,7H, шир.), 8,58 (1H, с), 8,73-8,85 (0,3H, шир.), 9,14 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 477 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 411]

трет-Бутил (3R,4S)-4-{[2-(4-хлор-3-фторанилино)-2-оксоацетил]амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают конденсацией соединения, полученного в ссылочном примере 220, с соединением, полученным в ссылочном примере 337, по методике, описанной в ссылочном примере 214.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, с), 1,60-1,75 (1H, м), 1,92-2,08 (1H, м), 2,68-2,80 (0,5H, м), 2,88-3,03 (0,5H, м), 3,06-3,24 (0,5H, м), 3,27-3,36 (0,5H, м), 3,45 (3H, с), 3,90-4,22 (5H, м), 4,56-4,71 (1H, м), 4,80-4,92 (0,3H, шир.), 5,44-5,54 (0,7H, шир.), 7,24 (1H, д, J=12,9Гц), 7,35 (1H, т, J=8,3Гц), 7,72 (1H, дд, J=8,3, 2,3Гц), 8,20-8,42 (1H, шир.), 9,18-9,28 (1H, шир.).

МС (ESI) m/z: 487 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 412]

трет-Бутил (3R,4S)-4-({2-[(5-хлор-2-тиенил)амино]-2-оксоацетил}амино)-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 220, и литиевой соли карбоновой кислоты, полученной гидролизом соединения, полученного в ссылочном примере 356, по методике, описанной в ссылочном примере 214.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, с), 1,55-1,75 (1H, шир.), 1,90-2,10 (1H, шир.), 2,68-2,80 (0,7H, м), 2,90-3,03 (0,3H, шир.), 3,07-3,22 (0,3H, шир.), 3,25-3,35 (0,7H, шир.), 3,45 (3H, с), 3,83-4,22 (5H, м), 4,55-4,70 (1H, шир.), 4,80-4,90 (0,2H, шир.), 5,07-5,14 (0,2H, шир.), 5,44-5,55 (0,6H, шир.), 6,58-6,64 (1H, шир.), 6,73 (1H, д, J=3,9Гц), 8,05-8,27 (1H, шир.), 9,65-9,88 (1H, шир.).

МС (FAB) m/z: 475 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 413]

Этил 5-метил-5Н-пирроло[3,4-d]тиазоло-2-карбоксилат

1) К раствору 3-бром-2-бутанона (26,36 г) в этаноле (250 мл) добавляют этил 2-тиоксоацетат (26,75 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 14 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрируют, добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида натрия и смесь разделяют на два слоя. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 6:1), получая этил 4,5-диметилтиазол-2-карбоксилат (19,53 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (3H, т, J=7,1Гц), 2,42 (3H, с), 2,44 (3H, с), 4,45 (2H, кв, J=7,1Гц).

2) К раствору указанного выше продукта (19,53 г) в 1,2-дихлорэтане (500 мл) добавляют N-бромсукцинимид (62,42 г) и 2,2'-изобутиронитрил (227 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 42 часов. После охлаждения реакционной смеси добавляют воду и метиленхлорид и смесь разделяют на два слоя. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта реакции (40,54 г) в виде темно-коричневого масла. К неочищенному продукту (8,41 г) добавляют триэтиламин (8,0 мл) и 2М раствор метиламина в тетрагидрофуране (11,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют метиленхлорид и насыщенный водный раствор хлорида натрия и смесь разделяют на два слоя. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (270 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (3H, т, J=7,1Гц), 3,91 (3H, с), 4,48 (2H, кв, J=7,1Гц), 6,73 (1H, д, J=1,7Гц), 7,30 (1H, д, J=1,7Гц).

МС (ESI) m/z: 211 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 414]

Этил 6-хлор-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат

Примерно 60% суспензию гидрида натрия в масле при продувании аргоном (1,68 г) добавляют к этанолу (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляют диэтилоксалат (3,36 мл) и затем добавляют по каплям раствор в этаноле (20 мл) 5'-хлор-2'-гидроксиацетофенона (2,82 г). Еще добавляют этанол (40 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов и перемешивают при 50°C в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляют концентрированную серную кислоту (1,5 мл) и этанол (10 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения количество растворителя уменьшают на половину концентрированием при пониженном давлении. К концентрированной реакционной смеси добавляют толуол и 1N водный раствор (15 мл) гидроксида натрия. Проводят экстракцию этилацетатом, полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 7:1), полученное твердое вещество промывают гексаном с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (3H, т, J=7,1Гц), 4,47 (2H, кв, J=7,1Гц), 7,12 (1H, с), 7,58 (1H, д, J=9,0Гц), 7,69 (1H, дд, J=9,0, 2,7Гц), 8,16 (1H, д, J=2,7Гц).

МС (ESI) m/z: 293 (M+MeCN+H)⁺.

[Ссылочный пример 415]

6-Хлор-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 414, по методике, описанной в ссылочном примере 359.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,12 (1H, с), 7,60 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, дд, J=8,8, 2,7Гц), 8,15 (1H, д, J=2,7Гц).

МС (FAB) m/z: 225 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 416]

Этил (1S,3R,4S)-4-амино-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 249, по методике, описанной в ссылочном примере 90.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,80 (4H, м), 1,25 (3H, т, J=7,3Гц), 1,46 (9H, с), 1,85-2,00 (1H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 2,30-2,45 (1H, м), 2,90-3,00 (1H, м), 3,84 (1H, шир.с), 4,12 (2H, кв, J=7,3Гц), 4,75 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 417]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-{[(6-хлор-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

К раствору соединения (213 мг), полученного в ссылочном примере 415, в тионилхлориде (2,0 мл) добавляют N,N-диметилформамид (0,02 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в тетрагидрофуране (4,0 мл). К раствору добавляют триэтиламин (500 мкл) и соединение (294 мг), полученное в ссылочном примере 144, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты и реакционную смесь разделяют на два слоя. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 30:1) с получением указанного в заголовке соединения (230 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33-1,77 (3H, м), 1,50 (9H, с), 1,81-2,34 (3H, м), 2,63-2,80 (1H, м), 2,95 (3H, с), 3,10 (3H, с), 3,90-4,04 (1H, шир.), 4,18-4,31 (1H, шир.), 4,93-5,12 (1H, шир.), 7,13 (1H, с), 7,55 (1H, д, J=8,8Гц), 7,66 (1H, дд, J=8,8, 2,4Гц), 8,14 (1H, д, J=2,4Гц), 8,77-8,92 (1H, шир.).

МС (ESI) m/z: 492 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 418]

трет-Бутил (3R,4S)-4-{[(7-хлорциннолин-3-ил)карбонил]амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 220, и литиевой соли карбоновой кислоты, полученной гидролизом эфира, описанного в ссылочном примере 297, по методике, описанной в ссылочном примере 214.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38 (9H, с), 1,65-1,90 (1H, м), 1,90-2,15 (1H, м), 2,80-3,00 (0,6H, м), 3,00-3,15 (0,4H, м), 3,20-3,50 (1H, м), 3,46 (3H, с), 3,80-4,70 (6H, м), 4,87 (0,4H, шир.с), 5,30 (0,6H, шир.с), 7,78 (1H, д, J=8,8Гц), 7,97 (1H, д, J=8,8Гц), 8,61 (1H, с), 8,62-8,90 (1H, шир.), 8,73 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 478 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 419]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают конденсацией соединения, полученного в ссылочном примере 144, с соединением, полученным в ссылочном примере 266, по методике, описанной в ссылочном примере 68.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-1,65 (1H, м), 1,45 (9H, с), 1,65-1,89 (2H, м), 1,90-2,10 (3H, м), 2,56-2,74 (1H, шир.), 2,95 (3H, с), 3,06 (3H, с), 3,94-4,01 (1H, м), 4,18-4,27 (1H, м), 4,70-4,90 (0,7H, шир.), 5,80-6,20 (0,3H, шир.), 7,68 (1H, дд, J=8,9, 2,6Гц), 7,83 (1H, шир.с), 8,14 (1H, шир.д, J=7,8Гц), 8,30 (1H, с), 9,72 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 468 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 420]

Гидрохлорид N¹-{(1S,2R,4S)-2-амино-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-N²-(5-хлорпиридин-2-ил)этандиамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 419, по методике, описанной в ссылочном примере 69.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,38-1,51 (1H, м), 1,65-1,85 (3H, м), 1,96-2,10 (2H, м), 2,81 (3H, с), 3,07 (3H, с), 3,23-3,33 (1H, м), 3,74 (1H, шир.с), 3,84-3,92 (1H, м), 8,02 (1H, дд, J=9,0, 2,5Гц), 8,07 (1H, д, J=9,0Гц), 8,34 (3H, шир.с), 8,46 (1H, д, J=2,5Гц), 8,96 (1H, д, J=6,6Гц), 10,34 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 368 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 421]

трет-Бутил 2-[({(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}амино)карбонил]-6,7-дигидротиено[3,2-c]пиридин-5(4Н)-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают конденсацией соединения, полученного в ссылочном примере 420, с 5-(трет-бутоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислотой (WO 94/21599).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (9H, с), 1,73-1,95 (3H, м), 1,95-2,06 (1H, м), 2,08-2,20 (2H, м), 2,82 (3H, шир.с), 2,94 (3H, с), 3,03 (3H, с), 3,60-3,80 (2H, м), 3,96-4,08 (1H, м), 4,44 (2H, шир.с), 4,66 (1H, шир.с), 6,74 (1H, шир.с), 7,20-7,32 (1H, м), 7,66 (1H, дд, J=9,0, 2,4Гц), 8,13 (1H, д, J=9,0Гц), 8,13-8,25 (1H, м), 8,28 (1H, д, J=2,4Гц), 9,75 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 633 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 422]

2-Хлор-N-(4-фторфенил)ацетамид

Указанное в заголовке соединение получают из п-фторанилина по методике, описанной в ссылочном примере 350.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,19 (2H, с), 7,05 (2H, т, J=8,6Гц), 7,51 (2H, дд, J=9,1, 4,7Гц), 8,19 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 423]

S-[2-(4-Фторанилино)-2-оксоэтил]тиосульфат натрия

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 422, по методике, описанной в ссылочном примере 351.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,72 (2H, с), 7,14 (2H, т, J=9,0Гц), 7,56 (2H, дд, J=9,0, 5,1Гц), 10,21 (1H, с).

[Ссылочный пример 424]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-5-[(диметиламино)карбонил]-2-{[2-(4-фторанилино)-2-оксоэтантиоил]амино}циклогексилкарбамат

Соединение (1,1 г), полученное в ссылочном примере 144, и соединение (1,2 г), полученное в ссылочном примере 423, растворяют в N-метилморфолине (20 мл), температуру бани в течение 15 минут повышают от комнатной температуры до 140°C и смесь нагревают и перемешивают в течение 15 минут при той же температуре. После охлаждения реакционной смеси к ней добавляют смесь воды со льдом и отфильтровывают нерастворимое вещество. Полученный продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 200:1 → 197:3) с получением указанного в заголовке соединения (1,43 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, с), 1,70-2,10 (5H, м), 2,10-2,30 (1H, м), 2,60-2,80 (1H, м), 2,96 (3H, с), 3,07 (3H, с), 4,30-4,50 (2H, м), 4,65-4,85 (1H, м), 7,06 (2H, т, J=8,5Гц), 7,50-7,70 (2H, м), 9,75-9,95 (1H, м), 10,13 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 467 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 425]

Гидрохлорид 2-хлор-N-(5-фторпиридин-2-ил)ацетамида

Указанное в заголовке соединение получают из 2-амино-5-фторпиридина по методике, описанной в ссылочном примере 352.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,35 (2H, с), 7,74-7,82 (1H, м), 8,10 (1H, дд, J=9,0, 4,2Гц), 8,36 (1H, д, J=2,9Гц).

МС (ESI) m/z: 188 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 426]

S-{2-[(5-Фторпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтил}тиосульфат натрия

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 425, по методике, описанной в ссылочном примере 353.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,75 (2H, с), 7,67-7,77 (1H, м), 8,07 (1H, дд, J=9,2, 4,2Гц), 8,28 (1H, д, J=2,9Гц), 10,48 (1H, с).

[Ссылочный пример 427]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-5-[(диметиламино)карбонил]-2-({2-[(5-фторпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)циклогексилкарбамат

Раствор соединения (1,20 г), полученного в ссылочном примере 144, в пиридине (70 мл) нагревают до 120°C и добавляют соединение (2,42 г), полученное в ссылочном примере 426. После перемешивания в течение 30 минут реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отгоняют растворитель при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют метиленхлорид (100 мл), насыщенный водный раствор (100 мл) гидрокарбоната натрия и воду (50 мл) для проведения жидкофазного разделения. Затем водный слой экстрагируют метиленхлоридом. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:тетрагидрофуран = 1:1). Затем полученное твердое вещество суспендируют в течение 1 часа в изопропиловом эфире (40 мл), отфильтровывают твердое вещество и сушат с получением указанного в заголовке соединения (920 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, с), 1,70-2,10 (5H, м), 2,27 (1H, шир.с), 2,70 (1H, шир.с), 2,96 (3H, с), 3,08 (3H, с), 4,34-4,44 (2H, м), 4,77 (1H, шир.с), 7,44-7,51 (1H, м), 8,18-8,27 (2H, м), 9,90 (1H, шир.с), 10,57 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 468 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 428]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 144, и соединения, полученного в ссылочном примере 353, по методике, описанной в ссылочном примере 427.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (9H, с), 1,65-2,35 (6H, м), 2,70 (1H, шир.с), 2,95 (3H, с), 3,09 (3H, с), 4,30-4,60 (2H, м), 4,87 (1/2H, шир.с), 6,92 (1/2H, шир.с), 7,69 (1H, дд, J=8,9, 2,6Гц), 7,95-8,20 (1H, шир.), 8,29 (1H, с), 9,67 (1/2H, шир.с), 9,93 (1/2H, шир.с), 10,54 (1H, шир.с).

[Ссылочный пример 429]

2-Хлор-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-илформамид

К раствору 2-хлор-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазола (Helv. Chim. Acta., 1994, Vol. 77, p. 1256) (4,53 г) в метаноле (200 мл) добавляют ацетат аммония (18,58 г) и цианоборгидрид натрия (10,68 г) и смесь кипятят с обратным холодильником. Через 19 часов перед концентрированием смеси при пониженном давлении добавляют хлористоводородную кислоту для разложения избытка реагентов. Затем подщелачивают остаток 1N водным раствором гидроксида натрия, добавляют метиленхлорид для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 20:1), отгоняют растворитель и получают бледно-желтое масло (2,42 г). Полученное масло растворяют в метиленхлориде (100 мл), добавляют муравьиную кислоту (530 мкл), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимида (3,68 г), 1-гидроксибензотриазол (2,60 г) и N-метилморфолин (3,88 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 20 часов к реакционной смеси добавляют метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом магния, отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,21 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,93-2,11 (2H, м), 2,63-2,69 (1H, м), 2,83-2,89 (2H, м), 3,13 (1H, дд, J=16,2, 4,4Гц), 4,46-4,48 (1H, м), 5,76 (1H, шир.с), 8,17 (1H, с).

[Ссылочный пример 430]

трет-Бутил N-(2-хлор-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-ил)-N-метилкарбамат

К раствору соединения (2,11 г), полученного в ссылочном примере 429, в тетрагидрофуране (50 мл), добавляют 1М раствор боран-тетрагидрофуранового комплекса в тетрагидрофуране (14,6 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником. Через 15 часов еще добавляют 1М раствор боран-тетрагидрофуранового комплекса в тетрагидрофуране (6,0 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником. Через 4 часа добавляют этанол (10 мл) и 1N хлористоводородную кислоту (15 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником. Через 3 часа реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 1N водный раствор гидроксида натрия и метиленхлорид для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в метиленхлориде (50 мл), добавляют триэтиламин (1,28 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (2,21 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 30 минут добавляют метиленхлорид и 1N хлористоводородную кислоту для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,26 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, с), 1,96-1,98 (2H, м), 2,80-2,96 (7H, м), 4,40-4,50 (1H, м).

МС (FAB) m/z: 303 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 431]

трет-Бутил N-(2-[({(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}амино)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-ил)-N-метилкарбамат

После охлаждения до -78°C раствора соединения (1,0 г), полученного в ссылочном примере 430, в смеси диэтилового эфира (10 мл) и тетрагидрофуране (5 мл) добавляют 1,6N раствор (3,1 мл) трет-бутиллития в пентане и смесь перемешивают в течение 20 минут. Затем в течение 20 минут подают диоксид углерода. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении, получая 6-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-карбоксилат лития.

Литиевую соль (350, 2 мг) карбоновой кислоты, полученную описанным выше взаимодействием, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (287,6 мг), 1-гидроксибензотриазол (202,7 мг) и N-метилморфолин (0,319 мл) добавляют к раствору соединения (490,5 мг), полученного в ссылочном примере 420, в N,N-диметилформамиде (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и к остатку добавляют воду и метиленхлорид для проведения жидкофазного разделения. Затем полученный органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 40:1 → 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (323,9 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48, 1,49 (всего 9H, каждый с), 1,60-1,92 (4H, м), 1,95-2,20 (6H, м), 2,78-3,10 (3H, м), 2,83 (3H, с), 2,95 (3H, с), 3,06, 3,07 (всего 3H, каждый с), 4,05-4,15 (1H, м), 4,20-4,60 (1H, м), 4,63-4,73 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=8,6Гц), 7,68 (1H, дт, J=8,8, 2,6Гц), 7,95-8,10 (1H, м), 8,13-8,22 (1H, м), 8,30-8,35 (1H, м), 9,72 (1H, шир.с),

МС (ESI) m/z: 662 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 432]

Гидрохлорид N-{(1S,2R,4S)-2-амино-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-хлориндол-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают удалением защитной группы у соединения, полученного в ссылочном примере 310, по методике, описанной в ссылочном примере 69.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,43-1,56 (0,5H, м), 1,72-1,97 (4,5H, м), 2,82 (3H, с), 3,06 (3H, с), 3,11-3,26 (1H, м), 3,75-3,84 (1H, м), 4,07-4,14 (1H, м), 4,22-4,41 (1H, м), 7,19 (1H, дд, J=2,0, 8,8Гц), 7,29 (1H, д, J=2,0Гц), 7,45 (1H, д, J=8,8Гц), 7,72 (1H, с), 8,07 (3H, шир.), 8,47 (1H, м), 11,85 (1H, шир.).

[Ссылочный пример 433]

2-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетат лития

К суспензии 2-амино-5-хлорпиридина (100 г) и гидрокарбоната натрия (78,4 г) в тетрагидрофуране (2000 мл) при 0°C добавляют по каплям метилхлороксоацетат (78,7 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь добавляют к смеси диэтилового эфира (2000 мл), хлорида аммония (62,4 г) и воды (1000 мл) для жидкофазного разделения. Полученный водный слой экстрагируют метиленхлоридом. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением метил 2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетата (162 г). К раствору полученного эфира (160 г) в тетрагидрофуране (1800 мл) добавляют воду (450 мл) и гидроксид лития (18,2 г). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, отгоняют растворитель при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют гексан (3000 мл) и смесь перемешивают в течение 3 часов. Твердое вещество отфильтровывают и сушат. К твердому веществу (190 г) добавляют ацетонитрил (1000 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (500 мл) и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (158 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,92 (1H, дд, J=9,1, 2,7Гц), 8,13 (1H, дд, J=9,1, 0,5Гц), 8,36 (1H, дд, J=2,7, 0,5Гц), 10,19 (1H, с).

[Ссылочный пример 434]

трет-Бутил (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 144, и соединения, полученного в ссылочном примере 433, по методике, аналогичной ссылочному примеру 91.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25-1,55 (1H, м), 1,45 (9H, с), 1,60-2,15 (5H, м), 2,56-2,74 (1H, шир.), 2,95 (3H, с), 3,06 (3H, с), 3,90-4,01 (1H, м), 4,18-4,27 (1H, м), 4,70-4,85 (0,7H, шир.), 5,70-6,00 (0,3H, шир.), 7,70 (1H, дд, J=8,8, 2,4Гц), 7,75-8,00 (1H, шир.), 8,16 (1H, шир.д, J=8,8Гц), 8,30 (1H, д, J=2,4Гц), 9,73 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 468 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 435]

Гидрохлорид N¹-{(1S,2R,4S)-2-амино-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-N²-(5-хлорпиридин-2-ил)этандиамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 434, по методике, аналогичной ссылочному примеру 69.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,38-1,51 (1H, м), 1,65-1,85 (3H, м), 1,92-2,09 (2H, м), 2,80 (3H, с), 3,06 (3H, с), 3,20-3,32 (1H, м), 3,55-4,40 (2H, шир.), 8,02 (1H, дд, J=9,1, 2,5Гц), 8,07 (1H, д, J=9,1Гц), 8,15-8,40 (3H, шир.), 8,45 (1H, д, J=2,5Гц), 8,96 (1H, д, J=6,6Гц), 10,33 (1H, с).

[Пример 1]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклопропил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

К раствору соединения (108 мг), полученного в ссылочном примере 59, и соединения (124 мг), полученного в ссылочном примере 10, в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре добавляют моногидрат 1-гидроксибензотриазола (71 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (100 мг) и смесь перемешивают в течение 8 суток. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении с использованием вакуумного насоса к остатку добавляют воду (50 мл) и насыщенный водный раствор (50 мл) гидрокарбоната натрия и проводят экстракцию метиленхлоридом. Полученные органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1). Затем к полученному таким образом аморфному веществу добавляют 1N хлористоводородную кислоту, метиленхлорид и метанол, смесь концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (72 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15-1,35 (2H, м), 2,88 (3H, с), 2,95-3,25 (4H, м), 3,35-3,75 (2H, м), 4,32-4,45 (1H, м), 4,68 (1H, шир., J=15,4Гц), 7,08 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,6, 2,1Гц), 7,41 (1H, д, J=8,6Гц), 7,70 (1H, с), 8,50 (1H, шир., J=11,0Гц), 8,56 (1H, шир.с), 11,56 (1H, шир., J=19,3Гц), 11,86 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 430 (М+Н)⁺.

[Пример 2]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклобутил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

К раствору соединения (117 мг), полученного в ссылочном примере 60, в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляют соединение (136 мг), полученное в ссылочном примере 10, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (255 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (90 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении с использованием вакуумного насоса и к остатку добавляют метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 7:93). Затем к полученному таким образом соединению добавляют этилацетат и 1N этанольный раствор хлористоводородной кислоты для его подкисления и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Снова добавляют этилацетат, образовавшееся выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке соединения (56 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,00-2,35 (4H, м), 2,88 (3H, м), 3,10 (2H, шир.с), 3,20-3,75 (3H, м), 4,20-4,85 (3H, м), 7,09 (1H, с), 7,16 (1H, д, J=8,8Гц), 7,38 (1H, д, J=8,8Гц), 7,71 (1H, с), 8,63 (1H, д, J=8,3Гц), 8,85 (1H, д, J=8,6Гц), 10,85-11,20 (1H, шир.), 11,81 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 444 (М+Н)⁺.

[Пример 3]

Гидрохлорид N-((1R*,2R*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклопентил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

К раствору соединения (120 мг), полученного в ссылочном примере 62, в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляют 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (80 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (98 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (23 мг) и триэтиламин (141 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и к остатку добавляют метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 93:7). Затем к полученному таким образом бледно-желтому твердому веществу добавляют метиленхлорид (5 мл) и 1N этанольный раствор хлористоводородной кислоты (282 мкл), затем добавляют этилацетат и образовавшееся выпавшее в осадок вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (109 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,64-1,74 (4H, м), 1,98-2,02 (2H, м), 2,89 (3H, с), 3,14 (2H, шир.с), 3,47-3,65 (2H, м), 4,29-4,63 (4H, м), 7,10 (1H, д, J=1,5Гц), 7,14 (1H, дд, J=8,5, 2,0Гц), 7,38 (1H, д, J=8,5Гц), 7,68 (1H, д, J=2,0Гц), 8,55 (1H, д, J=8,5Гц), 8,91 (1H, д, J=8,5Гц), 11,49 (1H, шир.с), 11,76 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 458 (М+Н)⁺.

[Пример 4]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)сульфонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Соединение (400 мг), полученное в ссылочном примере 67, суспендируют в метиленхлориде (10 мл), добавляют триэтиламин (0,514 мл) и (5-хлор-1-фенилсульфонилиндол-2-сульфонилхлорид (заявка на патент Японии с открытой выкладкой № 2000-119253) (319 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем к реакционной смеси добавляют воду для проведения жидкофазного разделения и полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 100:3) с получением бледно-желтого пенообразного вещества. Полученное вещество растворяют в тетрагидрофуране (3 мл), добавляют метанол (2 мл) и 1N водный раствор (1,5 мл) гидроксида натрия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют метиленхлорид и 1N хлористоводородную кислоту для проведения жидкофазного разделения. Затем полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 100:3). К полученному продукту добавляют 1N хлористоводородную кислоту (1 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (108 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,78 (8H, м), 2,94 (3H, с), 3,13 (2H, шир.с), 3,22-3,40 (1H, м), 3,44-3,70 (3H, м), 3,83-3,95 (1H, м), 4,20-4,70 (1H, м), 6,78 (1H, с), 7,18-7,30 (2H, м), 7,44 (1H, с), 7,69 (1H, шир.с), 8,09 (1H, шир.с), 11,92 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 508 (М+Н)⁺.

[Пример 5]

Гидрохлорид N-((1R*,2R*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

К раствору соединения (300 мг), полученного в ссылочном примере 65, в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляют 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (109 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (9 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (321 мг) и триэтиламин (0,232 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с использованием вакуумного насоса и к остатку добавляют метиленхлорид и воду для проведения жидкофазного разделения. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 25:1) с получением бесцветного пенообразного вещества. Полученное вещество суспендируют в 1N хлористоводородной кислоте (1 мл) и суспензию концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (203 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25-1,40 (2H, м), 1,46-1,81 (4H, м), 1,88-1,98 (2H, м), 2,89 (3H, с), 3,00-3,76 (5H, м), 3,86-3,97 (1H, м), 4,00-4,10 (1H, м), 4,25-4,72 (1H, м), 7,03 (1H, с), 7,12 (1H, дд, J=8,5, 1,2Гц), 7,38 (1H, д, J=8,5Гц), 7,64 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=8,5Гц), 8,54 (1H, д, J=8,5Гц), 11,70 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 472 (М+Н)⁺.

[Пример 6]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 67, и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты по методике, аналогичной 5.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,70 (6H, м), 1,80-2,06 (2H, м), 2,89 (3H, с), 3,00-3,27 (2H, м), 3,35-3,51 (1H, м), 3,57-3,82 (1H, м), 4,15-4,30 (2H, м), 4,32-4,48 (1H, м), 4,60-4,74 (1H, м), 7,15 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,6Гц), 7,70 (1H, д, J=2,0Гц), 8,14 (1H, шир.с), 8,36-8,48 (1H, м), 11,51 (1H, шир.с), 11,86 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 472 (М+Н)⁺.

[Пример 7]

Гидрохлорид N-{(1R*,2S*)-2-[(6-хлор-2-нафтоил)амино]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение (186 мг) получают, растворяя соединение (275 мг), полученное в ссылочном примере 67, 6-хлорнафталин-2-карбоновую кислоту (Eur. J. Chem. Chim. Ther., 1984, Vol. 19, pp. 205-214) (148 мг), триэтиламин (0,298 мл) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (11 мг) в N,N-диметилформамиде (20 мл) и подвергая взаимодействию с гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (412 мг) по методике, аналогичной примеру 5.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-1,56 (2H, м), 1,57-1,77 (4H, м), 1,90-2,10 (2H, м), 2,90 (3H, с), 3,13 (2H, шир.с), 3,28-3,74 (2H, м), 4,26 (2H, шир.с), 4,30-4,74 (2H, м), 7,59 (1H, д, J=8,6Гц), 7,90 (1H, д, J=8,6Гц), 7,98 (1H, д, J=8,3Гц), 8,03-8,11 (2H, м), 8,25-8,58 (3H, м), 11,52 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 483 (М+Н)⁺.

[Пример 8]

Гидрохлорид N-((1R*,2R*)-2-{[(6-хлор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение (239 мг) получают, растворяя соединение (255 мг), полученное в ссылочном примере 65, 6-хлорбензо[b]тиофен-2-карбоновую кислоту (заявка на патент Японии с открытой выкладкой № 2000-119253) (141 мг), триэтиламин (0,276 мл) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (10 мг) в N,N-диметилформамиде (20 мл) и подвергая взаимодействию с гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (382 мг) по методике, аналогичной примеру 5.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,98 (8H, м), 2,88 (3H, с), 3,00-3,72 (4H, м), 3,84-4,09 (2H, м), 4,20-4,75 (2H, м), 7,41 (1H, дд, J=8,6, 1,7Гц), 7,91 (1H, д, J=8,6Гц), 7,99 (1H, с), 8,12 (1H, с), 8,54-8,67 (2H, м), 11,53 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 489 (M+H)⁺.

[Пример 9]

Гидрохлорид N-((1R*,2R*)-2-{[(5-фториндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 65, и 5-фториндол-2-карбоновой кислоты по методике, аналогичной примеру 5.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,38 (2H, м), 1,40-1,57 (1H, м), 1,54-5 1,68 (1H, м), 1,71 (2H, д, J=7,3Гц), 1,88 (2H, д, J=12,0Гц), 2,86 (3H, с), 2,95-3,24 (2H, м), 3,40 (1H, шир.с), 3,63 (1H, шир.с), 3,90 (1H, шир.с), 3,97-4,10 (1H, м), 4,20-4,44 (1H, м), 4,53-4,70 (1H, м), 6,98 (1H, дд, J=9,2, 2,3Гц), 7,01 (1H, с), 7,31-7,39 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=8,6Гц), 8,59 (1H, д, J=8,4Гц), 11,21 (1/2H, шир.с), 11,42 (1/2H, шир.с), 11,60 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 456 (M+H)⁺.

[Пример 10]

Гидрохлорид N-((1R*,2R*)-2-{[(5-хлор-6-фториндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 65, и соединения, полученного в ссылочном примере 23, по методике, аналогичной примеру 5.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,40 (2H, м), 1,40-1,80 (4H, м), 1,80-2,00 (2H, м), 2,87 (3H, с), 3,01 (2H, шир.с), 3,30-3,80 (2H, м), 3,81-3,97 (2H, м), 4,20-4,80 (2H, м), 7,06 (1H, с), 7,28 (1H, д, J=10,0Гц), 7,86 (1H, д, J=7,3Гц), 8,32 (1H, д, J=8,5Гц), 8,59 (1H, д, J=8,5Гц), 11,77 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 490 (М+Н)⁺.

[Пример 11]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-броминдол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 67, и 5-броминдол-2-карбоновой кислоты по методике, аналогичной примеру 5.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,43 (2H, шир.с), 1,61 (4H, шир.с), 1,80-2,10 (2H, м), 2,88 (3H, с), 3,00-3,26 (2H, м), 3,40 (1H, шир.с), 3,65 (1H, шир.с), 4,22 (1H, шир.с), 4,26 (1H, шир.с), 4,41 (1H, шир.с), 4,67 (1H, д, J=15,6Гц), 7,14 (1H, с), 7,28 (1H, д, J=8,7Гц), 7,37 (1H, д, J=8,7Гц), 7,84 (1H, с), 8,13 (1H, шир.с), 8,33-8,52 (1H, м), 11,51 (1H, шир.с), 11,86 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 515 (М⁺).

[Пример 12]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-этинилиндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

К раствору (2 мл) в тетрагидрофуране соединения (300 мг), полученного в примере 11, и трифенилфосфина (70 мг) при комнатной температуре добавляют триэтиламин (6 мл), N,N-диметилформамид (5 мл), триметилсилилацетилен (0,250 мл) и ацетат палладия (20 мг). После перемешивания при 90°C в течение 2 часов реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют метиленхлорид (20 мл) и насыщенный водный раствор (30 мл) гидрокарбоната натрия для проведения жидкофазного разделения. Полученный водный слой экстрагируют метиленхлоридом (3 х 10 мл), органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением остатка. Полученный остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:ацетон:метанол = 10:10:1), получая бесцветное твердое вещество. Полученный продукт растворяют в метаноле (6 мл), добавляют карбонат калия (120 мг) и смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют метиленхлорид (20 мл) и воду (20 мл) для проведения жидкофазного разделения. Полученный водный слой экстрагируют метиленхлоридом (2 х 15 мл), органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:ацетон:метанол = 10:10:1) и растворяют в смеси вода-метанол-метиленхлорид. Затем полученный раствор концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (72 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50-2,25 (8H, м), 2,53 (3H, с), 2,85 (2H, шир.с), 2,93 (2H, шир.с), 3,01 (1H, с), 3,74 (1H, д, J=14,1Гц), 3,77 (1H, д, J=14,1Гц), 4,21 (1H, шир.с), 4,45 (1H, шир.с), 6,91 (1H, с), 7,25-7,42 (2H, м), 7,61 (1H, шир.с), 7,80-7,97 (2H, м), 9,72 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 462 (M+H)⁺.

[Пример 13]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-d]пиридазин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 71, и соединения, полученного в ссылочном примере 51, по методике, аналогичной примеру 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,50 (2H, м), 1,50-1,75 (4H, м), 1,80-2,10 (2H, м), 2,70 (3H, шир.с), 2,79 (3H, шир.с), 4,10-4,70 (6H, м), 7,10-7,27 (2H, м), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,70 (1H, с), 8,12 (1H, д, J=6,8Гц), 8,47 (1H, д, J=7,6Гц), 11,85 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 487 (М+Н)⁺.

[Пример 14]

N-((1R*,2S*)-2-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-6,7-дигидро-4Н-пирано[4,3-d]тиазол-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 71, и соединения, полученного в ссылочном примере 26, по методике, аналогичной примеру 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,36-1,72 (6H, м), 1,90-2,10 (2H, м), 2,80-2,87 (2H, м), 3,93 (2H, т, J=5,6Гц), 4,20-4,32 (2H, м), 4,81 (2H, с), 7,12 (1H, с), 7,15 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,67 (1H, д, J=1,7Гц), 8,11 (1H, д, J=6,6Гц), 8,36 (1H, д, J=8,3Гц), 11,78 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 459 (M+H)⁺.

[Пример 15]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 71, и соединения, полученного в ссылочном примере 29, по методике, аналогичной примеру 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,32-1,74 (6H, м), 1,82-2,10 (2H, м), 2,92 (3H, с), 3,12-3,50 (3H, м), 3,69 (1H, шир.с), 4,13-4,39 (3H, м), 4,51 (1H, шир.с), 7,10-7,19 (2H, м), 7,41 (1H, д, J=8,6Гц), 7,68 (1H, с), 8,10 (1H, шир.с), 8,40 (1H, шир.с), 11,41 (1H, шир.с), 11,87 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 472 (М+Н)⁺.

[Пример 16]

Гидрохлорид N-((1R*,2R*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 69, и соединения, полученного в ссылочном примере 21, по методике, аналогичной примеру 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,23-1,39 (2H, м), 1,40-1,81 (4H, м), 1,82-1,98 (2H, м), 2,60-3,00 (5H, м), 3,20-3,70 (2H, м), 3,87-3,96 (1H, м), 3,98-4,10 (1H, м), 4,12-4,70 (2H, м), 7,04 (1H, д, J=1,5Гц), 7,12 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,38 (1H, д, J=8,8Гц), 7,65 (1H, д, J=2,0Гц), 8,33 (1H, д, J=8,6Гц), 8,72 (1H, д, J=8,6Гц), 11,61 (1H, шир.с), 11,72 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 456 (M+H)⁺.

[Пример 17]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают конденсацией соединения, полученного в ссылочном примере 71, с 5-трет-бутоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислотой (WO94/21599) и обработкой полученного продукта хлористоводородной кислотой со снятием защиты по методике, аналогичной примеру 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42 (2H, шир.с), 1,56-1,76 (4H, м), 1,98-2,11 (2H, м), 3,04 (2H, шир.с), 3,32-3,45 (2H, м), 4,15 (3H, шир.с), 4,26 (1H, шир.с), 7,14 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,23 (1H, с), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,62 (1H, с), 7,77 (1H, с), 8,18-8,30 (2H, м), 9,42 (2H, шир.с), 11,92 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 457 (M+H)⁺.

[Пример 18]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида

Соединение (171 мг), полученное в примере 17, суспендируют в метиленхлориде (10 мл), добавляют триэтиламин (0,104 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем к реакционной смеси добавляют уксусную кислоту (0,059 мл), добавляют 35% водный раствор формальдегида (0,070 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (118 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляют 1N водный раствор (3 мл) гидроксида натрия, добавляют воду для проведения жидкофазного разделения. Затем полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 50:3) с получением бесцветного пенообразного вещества. Полученное вещество суспендируют в 1N хлористоводородной кислоте и суспензию концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (85 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40 (2H, шир.с), 1,50-1,71 (4H, м), 1,97-2,05 (2H, м), 2,87 (3H, с), 2,98-3,20 (1H, м), 3,30-3,38 (2H, м), 3,54-3,70 (1H, м), 4,05-4,42 (4H, м), 7,14 (1H, д, J=8,6Гц), 7,23 (1H, с), 7,40 (1H, д, J=8,6Гц), 7,63 (1H, с), 7,77 (1H, с), 8,17-8,27 (2H, м), 10,83 (1H, шир.с), 11,92 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 471 (М+Н)⁺.

[Пример 19]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-6-(диметиламино)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 71, и соединения, полученного в ссылочном примере 31, по методике, аналогичной примеру 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,44 (2H, шир.с), 1,52-1,68 (4H, м), 1,87-2,08 (3H, м), 2,30-2,40 (1H, м), 2,65-2,75 (1H, м), 2,77 (6H, с), 2,95-3,17 (2H, м), 3,30-3,70 (2H, м), 4,15-4,30 (2H, м), 7,10-7,20 (2H, м), 7,41 (1H, д, J=8,6Гц), 7,69 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=5,1Гц), 8,34 (1H, д, J=8,1Гц), 10,95 (1H, шир.с), 11,83 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 500 (М+Н)⁺.

[Пример 20]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-(пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

К раствору соединения (204 мг), полученного в ссылочном примере 24, в тетрагидрофуране (3 мл) при -78°C добавляют н-бутиллитий (1,60N раствор в гексане, 0,704 мл) и смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь снова охлаждают до -78°C, нагревают до комнатной температуры за 20 минут, в то же время пропуская диоксид углерода, и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в N,N-диметилформамиде (6 мл) при комнатной температуре добавляют соединение (400 мг), полученное в ссылочном примере 71, моногидрат 1-гидроксибензотриазола (254 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (360 мг) и изопропиламин (0,491 мл). После перемешивания в течение 3 суток реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют метиленхлорид (30 мл), насыщенный водный раствор (100 мл) гидрокарбоната натрия и воду (100 мл) для проведения жидкофазного разделения. Полученный водный слой экстрагируют метиленхлоридом (4 х 15 мл), органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 20:1 → 10:1) и растворяют в смеси 1N хлористоводородной кислоты, метанола и метиленхлорида. Затем полученный раствор концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (245 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42 (2H, шир.с), 1,60 (4H, шир.с), 1,84-1,94 (1H, м), 1,94-2,08 (1H, м), 2,97 (2H, шир.с), 3,97-4,13 (2H, м), 4,19 (1H, шир.с), 4,27 (1H, шир.с), 5,03 (2H, с), 7,13 (1H, шир.с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,32 (2H, шир.с), 7,40 (1H, д, J=8,8Гц), 7,68 (1H, д, J=2,0Гц), 8,15 (1H, шир., J=7,3Гц), 8,31 (2H, д, J=5,9Гц), 8,39 (1H, д, J=8,1Гц), 11,90 (1H, с), 14,03 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 535 (М+Н)⁺.

[Пример 21]

Гидрохлорид N-((1R*,2R*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогептил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 74, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,51-1,55 (4H, м), 1,75-1,80 (6H, м), 2,88 (3H, с), 3,12 (1H, шир.с), 3,35-3,63 (4H, м), 4,10-4,13 (1H, м), 4,29-4,61 (2H, м), 7,06 (1H, с), 7,14 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,39 (1H, д, J=8,8Гц), 7,67 (1H, д, J=2,0Гц), 8,46 (1H, д, J=8,3Гц), 8,77 (1H, д, J=8,3Гц), 11,21-11,35 (1H, м), 11,71 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 486 (M+H)⁺.

[Пример 22]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклооктил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 78, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,61-2,06 (12H, м), 2,90 (3H, с), 3,08-3,17 (2H, м), 3,43-3,45 (1H, шир.с), 3,67 (1H, шир.с), 4,43 (3H, шир.с), 4,67 (1H, шир.с), 7,16-7,18 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,70 (1H, с), 8,24 (1H, шир.с), 8,58 (1H, д, J=8,3Гц), 11,43, 11,63 (1H, каждый шир.с), 11,80 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 500 (М+Н)⁺.

[Пример 23]

Гидрохлорид N-((1R*,2R*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклопентил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают обработкой хлористоводородной кислотой продукта, полученного взаимодействием соединения, полученного в ссылочном примере 63, с соединением, полученным в ссылочном примере 34, по методике, аналогичной примеру 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,60-1,82 (4H, м), 1,91-2,15 (2H, м), 3,08 (2H, с), 3,37-3,49 (2H, м), 4,28-4,56 (4H, м), 7,13 (1H, с), 7,15 (1H, д, J=8,8Гц), 7,40 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, с), 8,61 (1H, д, J=8,3Гц), 8,88 (1H, д, J=8,3Гц), 10,05 (2H, шир.с), 11,82 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 444 (М+Н)⁺.

[Пример 24]

Гидрохлорид N-((1R*,2R*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклопентил)-5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Соединение (30 мг), полученное в примере 23, суспендируют в метиленхлориде (20 мл), добавляют триэтиламин (260 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем к реакционной смеси добавляют уксусную кислоту (179 мкл) и ацетон (920 мкл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 минут. К реакционной смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (796 мг) и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют 1N водный раствор (10 мл) гидроксида натрия для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 100:3) с получением бесцветного пенообразного вещества. Полученный продукт растворяют в метиленхлориде и добавляют 1N этанольный раствор (1 мл) хлористоводородной кислоты. Раствор концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (205 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,27-1,39 (6H, м), 1,58-1,80 (4H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 3,00-3,12 (1H, м), 3,25-3,45 (2H, м), 3,59-3,77 (2H, м), 4,25-4,39 (1H, м), 4,40-4,55 (2H, м), 4,57-4,65 (1H, м), 7,10 (1H, с), 7,14 (1H, д, J=8,8Гц), 7,38 (1H, д, J=8,8Гц), 7,68 (1H, с), 8,56 (1H, д, J=8,8Гц), 8,90 (1H, д, J=8,8Гц), 11,39 (1H, шир.с), 11,76 (0,5H, с), 11,80 (0,5H, с).

МС (FAB) m/z: 486 (М+Н)⁺.

[Пример 25]

Гидрохлорид N-((1R*,2R*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклопентил)-5-этил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Соединение (500 мг), полученное в примере 23, растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляют триэтиламин (576 мкл) и этилйодид (329 мкл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и отфильтровывают нерастворимое вещество. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 100:3), получая светло-коричневое пенообразное вещество. Полученное вещество суспендируют в 1N хлористоводородной кислоте и суспензию концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (180 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,32 (3H, т, J=7,1Гц), 1,60-1,80 (4H, м), 1,96-2,10 (2H, м), 3,20-3,39 (5H, м), 3,70-3,80 (1H, м), 4,26-4,58 (3H, м), 4,68-4,79 (1H, м), 7,11 (1H, с), 7,15 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,39 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, д, J=1,5Гц), 8,55 (1H, д, J=8,5Гц), 8,92 (1H, д, J=8,5Гц), 11,38 (1H, шир.с), 11,70-11,80 (1H, м).

МС (FAB) m/z: 472 (М+Н)⁺.

[Пример 26]

Гидрохлорид N-((1R*,2R*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклопентил)-5-(1-метилциклопропил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 63, и соединения, полученного в ссылочном примере 39, по методике, аналогичной примеру 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,81 (2H, шир.с), 1,20-1,55 (5H, шир.), 1,55-1,80 (4H, м), 1,95-2,12 (2H, м), 3,05-3,40 (2H, шир.), 3,60-3,80 (2H, шир.), 4,25-4,80 (4H, м), 7,10 (1H, с), 7,16 (1H, д, J=8,8Гц), 7,39 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, с), 8,53 (1H, д, J=8,6Гц), 8,85-8,95 (1H, м), 10,60-10,90 (1H, шир.), 11,73 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 498 (M+H)⁺.

[Пример 27]

Гидрохлорид N-((1R*,2R*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-метоксициклопентил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида (стереоизомер А и стереоизомер В)

Смесь указанных в заголовке соединений, т.е. стереоизомера А и стереоизомера В, синтезируют конденсацией соединения (смеси стереоизомеров по положению 4) (268 мг), полученного в ссылочном примере 82, с соединением, полученным в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 2. Изомеры выделяют колоночной хроматографией на силикагеле и затем превращают в гидрохлориды, получая указанные в заголовке соединения [стереоизомер А (75 мг) и стереоизомер В (70 мг)].

Стереоизомер А:

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,70-2,15 (4H, м), 2,90 (3H, с), 3,00-3,90 (8H, м), 4,10-4,80 (4H, м), 7,08 (1H, с), 7,16 (1H, д, J=8,8Гц), 7,38 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, с), 8,56 (1H, д, J=8,8Гц), 8,88 (1H, д, J=8,3Гц), 10,96 (1H, шир.с), 11,75 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 488 (М+Н)⁺.

Стереоизомер В:

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,60-2,10 (4H, м), 2,89 (3H, с), 3,00-3,70 (7H, м), 3,70-3,90 (1H, м), 4,20-4,80 (4H, м), 7,05-7,20 (2H, м), 7,38 (1H, д, J=8,8Гц), 7,68 (1H, с), 8,59 (1H, д, J=8,3Гц), 8,90 (1H, д, J=8,5Гц), 11,26 (1H, шир.с), 11,74 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 488 (M+H)⁺.

[Пример 28]

Гидрохлорид N-[(1R*,2R*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-(гидроксиметил)циклопентил]-5-(1,1-диметил-2-гидроксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида (стереоизомер А)

1) Стереоизомеры А и В N-((1R*,2R*)-4-[(бензилокси)метил]-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклопентил)-5-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-1,1-диметилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида получают из соединения, полученного в ссылочном примере 85, и соединения, полученного в ссылочном примере 42, по методике, аналогичной примеру 2.

Стереоизомер А:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (9H, с), 1,168, 1,171 (6H, каждый с), 1,53-1,61 (1H, м), 1,76-1,88 (1H, м), 2,30-2,37 (2H, м), 2,78-2,79 (2H, м), 2,87-2,90 (1H, м), 2,96-3,00 (1H, м), 3,37-3,47 (2H, м), 3,58 (2H, с), 3,96 (1H, кв, J=13,1Гц), 4,41-4,45 (1H, м), 4,51-4,57 (2H, м), 6,88 (1H, д, J=1,5Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,23-7,43 (12H, м), 7,52 (1H, д, J=7,6Гц), 9,37 (1H, шир.с).

Стереоизомер В:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (9H, с), 1,17 (6H, с), 1,43-1,47 (1H, м), 1,85-1,88 (1H, м), 2,09-2,14 (1H, м), 2,58-2,63 (1H, м), 2,78-2,79 (2H, м), 2,86-2,90 (1H, м), 2,96-3,00 (1H, м), 3,38-3,46 (2H, м), 3,59 (2H, с), 3,95 (1H, кв, J=13,3Гц), 4,15-4,20 (1H, м), 4,45-4,56 (3H, м), 6,74 (1H, д, J=2,0Гц), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,27-7,43 (12H, м), 7,57 (1H, д, J=2,0Гц), 9,48 (1H, шир.с).

2) Полученный выше стереоизомер А (288 мг) суспендируют в метиленхлориде (20 мл), добавляют диметилсульфид (1,15 мл) и безводный хлорид алюминия (350 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 1N водный раствор (10 мл) гидроксида натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 9:1), получая 5-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-1,1-диметилэтил)-N-[(1R*,2R*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-(гидроксиметил)циклопентил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид (стереоизомер А) (184 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (9H, с), 1,15 (6H, с), 1,54-1,62 (1H, м), 1,73-1,81 (1H, м), 1,99-2,25 (2H, м), 2,34-2,38 (2H, м), 2,67-2,85 (3H, м), 2,92-2,97 (1H, м), 3,48-3,62 (4H, м), 3,93 (1H, кв, J=15,6Гц), 4,20-4,28 (1H, м), 4,47-4,56 (1H, м), 6,89 (1H, с), 7,11-7,18 (1H, м), 7,24-7,27 (1H, м), 7,32-7,43 (6H, м), 7,54 (1H, д, J=1,7Гц), 7,63 (4H, дд, J=7,8, 1,5Гц), 7,90-7,92 (2H, м), 10,13 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 784 (M+H)⁺.

3) Стереоизомер А (180 мг), полученный на стадии 2), описанной выше, растворяют в 1N растворе фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (2 мл) и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют метиленхлорид, 1N водный раствор гидроксида натрия и хлорид натрия для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 19:1). Полученный таким образом порошок растворяют в метаноле, добавляют 1N этанольный раствор хлористоводородной кислоты (229 мкл) и к полученной смеси добавляют этилацетат. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (63 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,33-1,50 (8H, м), 1,70-1,91 (2H, м), 2,07-2,14 (1H, м), 2,23-2,24 (1H, м), 3,04-3,10 (1H, м), 3,27-3,44 (4H, м), 3,57-3,70 (2H, м), 3,92-3,95 (1H, м), 4,29-4,72 (4H, м), 5,81 (1H, шир.с), 7,11 (1H, с), 7,15 (1H, дд, J=8,6, 2,0Гц), 7,39 (1H, д, J=8,6Гц), 7,68 (1H, д, J=2,0Гц), 8,53-8,56 (1H, м), 8,83 (1H, д, J=8,3Гц), 10,36 (1H, шир.с), 11,75, 11,77 (1H, каждый с).

МС (ESI) m/z: 546 (M+H)⁺.

[Пример 29]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-4,7,8,10-тетрагидро-6Н-пиразоло[1,2-а]тиазоло[4,5-d]пиридазин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 71, и соединения, полученного в ссылочном примере 44, по методике, аналогичной примеру 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,50 (2H, м), 1,61 (4H, шир.с), 1,80-2,00 (2H, м), 2,27 (2H, шир.с), 2,80-4,80 (10H, м), 7,14 (1H, д, J=1,5Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,5, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,5Гц), 7,70 (1H, д, J=2,0Гц), 8,09 (1H, д, J=7,3Гц), 8,44 (1H, шир.с), 11,81 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 499 (М+Н)⁺.

[Пример 30]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-4,6,7,8,9,11-гексагидропиридазино[1,2-а]тиазоло[4,5-d]пиридазин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 46, и соединения, полученного в ссылочном примере 71, по методике, аналогичной примеру 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,55 (2H, м), 1,55-2,10 (10H, м), 2,80-4,80 (10H, м), 7,10-7,25 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,72 (1H, д, J=1,7Гц), 8,12 (1H, шир.с), 8,41 (1H, шир.с), 11,83 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 513 (М+Н)⁺.

[Пример 31]

Гидрохлорид 5-хлор-N-{(1R*,2S*)-2-[(5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-илкарбонил)амино]циклогексил}индол-2-карбоксамида

Соединение (171 мг), полученное в ссылочном примере 33, растворяют в диэтиловом эфире (5 мл) в атмосфере аргона, раствор охлаждают до -78°C и добавляют по каплям н-бутиллитий (1,60N раствор в гексане, 385 мкл). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при -78°C, через реакционную смесь в течение 20 минут пропускают диоксид углерода и смесь нагревают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл). К раствору добавляют соединение (184 мг), полученное в ссылочном примере 71, моногидрат 1-гидроксибензотриазола (76 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (215 мг). Полученную смесь перемешивают в течение 3 суток. Реакционную смесь концентрируют, к остатку добавляют метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и отделяют органический слой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 3:97). Затем к полученному таким образом продукту добавляют этанольный раствор хлористоводородной кислоты (5 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и реакционную смесь концентрируют. К остатку для его отверждения добавляют этилацетат. Полученный порошок отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (31 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,52 (2H, м), 1,55-1,80 (4H, м), 1,82-2,05 (2H, м), 4,22 (1H, шир.с), 4,28 (1H, шир.с), 4,38 (2H, с), 4,56 (2H, с), 7,14-7,20 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=8,6Гц), 7,71 (1H, д, J=1,7Гц), 8,10 (1H, д, J=7,1Гц), 8,45 (1H, д, J=7,8Гц), 10,10-10,50 (2H, шир.), 11,83 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 444 (М+Н)⁺.

[Пример 32]

трет-Бутил 2-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)амино]карбонил}-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат

После гидролиза с помощью гидроксида лития соединения, полученного в ссылочном примере 50, его вводят в реакцию с соединением, полученным в ссылочном примере 71, по методике, аналогичной примеру 2, с получением указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,54 (9H, с), 1,55-2,30 (8H, м), 4,23 (1H, шир.с), 4,53 (1H, шир.с), 4,74-4,83 (4H, м), 6,99 (1H, д, J=1,5Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,8, 2,1Гц), 7,34 (1H, д, J=8,8Гц), 7,62 (1H, д, J=2,1Гц), 8,11 (1H, шир.с), 8,48-8,53 (1H, шир.), 8,70-8,76 (1H, шир.), 9,60-9,70 (1H, шир.).

МС (ESI) m/z: 539 (M+H)⁺.

[Пример 33]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида

К раствору соединения (34,0 мг), полученного в ссылочном примере 32, в метиленхлориде (1 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в метиленхлориде (1 мл) и к раствору при комнатной температуре добавляют триэтиламин (17,6 мкл), уксусную кислоту (7,21 мкл), 35% формалин (8,13 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (20,1 мг). Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют метиленхлорид (10 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для отделения органического слоя. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 7:93). К полученному таким образом продукту добавляют 1N этанольный раствор хлористоводородной кислоты и этилацетат для его отверждения и полученное твердое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (8,0 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-1,55 (2H, м), 1,55-1,75 (4H, м), 1,80-2,05 (2H, м), 2,98 (3H, шир.с), 4,28 (2H, шир.с), 4,65 (4H, шир.с), 7,14-7,20 (2H, м), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, д, J=2,0Гц), 8,17 (1H, д, J=6,9Гц), 8,65 (1H, д, J=8,3Гц), 8,93 (1H, с), 11,73 (1H, шир.с), 11,82 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 453 (М+Н)⁺.

[Пример 34]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают обработкой хлористоводородной кислотой продукта, полученного взаимодействием соединения, полученного в ссылочном примере 71, с соединением, полученным в ссылочном примере 34, по методике, аналогичной примеру 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,39-1,52 (2H, м), 1,62 (4H, шир.с), 1,86-2,09 (2H, м), 3,03 (2H, шир.с), 3,40-3,47 (2H, м), 4,17-4,32 (2H, м), 4,44 (2H, с), 7,15 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,6, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,6Гц), 7,71 (1H, с), 8,10-8,15 (1H, м), 8,40-8,47 (1H, м), 9,69 (2H, шир.с), 11,85 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 458 (M+H)⁺.

[Пример 35]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-(2-метоксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 34, и 2-метоксиэтилбромида по методике, аналогичной примеру 25.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,44 (2H, шир.с), 1,62 (4H, шир.с), 1,85-2,10 (2H, м), 2,76-3,21 (6H, м), 3,28 (3H, с), 3,64 (2H, шир.с), 4,00-4,52 (4H, м), 7,14 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,70 (1H, д, J=2,0Гц), 8,08-8,20 (1H, м), 8,36-8,48 (1H, м), 11,84 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 516 (M+H)⁺.

[Пример 36]

Гидрохлорид метил 2-[2-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)амино]карбонил}-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-5(4Н)-1-ил]ацетата

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 34, и метилбромацетата по методике, аналогичной примеру 25.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52-1,98 (7H, м), 2,17 (1H, шир.с), 2,87-3,10 (4H, м), 3,49 (2H, с), 3,76 (3H, с), 3,93 (1H, д, J=15,4Гц), 3,99 (1H, д, J=15,4Гц), 4,22 (1H, шир.с), 4,45 (1H, шир.с), 6,86 (1H, д, J=1,2Гц), 7,18 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,33 (1H, д, J=8,8Гц), 7,58-7,63 (2H, м), 7,87 (1H, шир.с), 9,88 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 530 (М+Н)⁺.

[Пример 37]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 34, и ацетона по методике, аналогичной примеру 24.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,18-1,73 (8H, м), 1,81-2,10 (2H, м), 2,97-3,16 (1H, м), 3,20-3,41 (2H, м), 3,52-3,80 (2H, м), 4,19-4,31 (2H, м), 4,34-4,77 (2H, м), 7,17 (1H, с), 7,18 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,71 (1H, д, J=2,0Гц), 8,15 (1H, шир.с), 8,28-8,51 (1H, м), 11,31 (1H, шир.с), 11,86 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 500 (М+Н)⁺.

[Пример 38]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 34, и тетрагидро-4Н-пиран-4-она по методике, аналогичной примеру 24.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-3,56 (19H, м), 3,70-4,01 (3H, м), 4,17-4,30 (2H, м), 4,32-4,80 (1H, м), 7,15 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,6, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,6Гц), 7,71 (1H, д, J=2,0Гц), 8,14 (1H, шир.с), 8,39 (1H, шир.с), 11,84 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 542 (M+H)⁺.

[Пример 39]

трет-Бутил 2-[2-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)амино]карбонил}-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-5(4Н)-ил]этилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 34, и N-(трет-бутоксикарбонил)аминоацетальдегида (J. Org. Chem., 1988, Vol. 53, p. 3457) по методике, аналогичной примеру 24.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, с), 1,54-1,98 (7H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 2,74 (2H, шир.с), 2,92 (4H, шир.с), 3,34 (2H, шир.с), 3,84 (2H, шир.с), 4,21 (1H, шир.с), 4,45 (1H, шир.с), 6,86 (1H, с), 7,19 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,33 (1H, д, J=8,8Гц), 7,57-7,63 (2H, м), 7,81 (1H, шир.с), 9,66 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 601 (М+Н)⁺.

[Пример 40]

Гидрохлорид 5-(2-аминоэтил)-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Соединение (450 мг), полученное в примере 39, растворяют в метиленхлориде (5 мл), добавляют насыщенный этанольный раствор (30 мл) хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 минуты. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют этилацетат и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (367 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,38-1,50 (2H, м), 1,61 (4H, шир.с), 1,85-2,08 (2H, м), 3,00-4,62 (12H, м), 7,14 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, д, J=2,0Гц), 8,12 (1H, д, J=6,6Гц), 8,15-8,68 (4H, м), 11,85 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 501 (М+Н)⁺.

[Пример 41]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-{2-[(метилсульфонил)амино]этил}-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Соединение (110 мг), полученное в примере 40, растворяют в пиридине (3 мл), добавляют метансульфонилхлорид (30 мкл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют смешанный растворитель, содержащий метиленхлорид и метанол (85:15), и воду для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 100:3), получая бледно-желтое пенообразное вещество. Полученный продукт суспендируют в 1N хлористоводородной кислоте (0,3 мл), суспензию концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (63 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,38-1,50 (2H, м), 1,55-1,70 (4H, м), 1,86-2,05 (2H, м), 2,97 (3H, с), 3,02-3,25 (2H, м), 3,30-3,60 (5H, м), 3,78 (1H, шир.с), 4,18-4,30 (2H, м), 4,45-4,86 (2H, м), 7,14 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,40 (1H, д, J=8,8Гц), 7,41 (1H, шир.с), 7,69 (1H, д, J=2,0Гц), 8,09 (1H, шир.с), 8,43 (1H, шир.с), 11,18 (1H, шир.с), 11,82 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 579 (M+H)⁺.

[Пример 42]

Гидрохлорид метил 2-[2-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)амино]карбонил}-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-5(4Н)-ил]этилкарбамата

Соединение (144 мг), полученное в примере 40, растворяют в пиридине (3 мл), добавляют триэтиламин (138 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. К полученному раствору добавляют по каплям раствор, полученный добавлением трифосгена (49 мг) к тетрагидрофурану (1 мл), содержащему метанол (20 мкл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в смешанном растворителе, содержащем метиленхлорид и метанол (9:1). К раствору добавляют воду для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 100:3), получая бесцветное пенообразное вещество. Полученный продукт реакции суспендируют в 1N хлористоводородной кислоте (0,2 мл) и суспензию концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (60 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,38-1,50 (2H, м), 1,61 (4H, шир.с), 1,85-2,04 (2H, м), 2,80-3,49 (8H, м), 3,52 (3H, с), 3,62-4,91 (4H, м), 7,14 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,37 (1H, шир.с), 7,40 (1H, д, J=8,8Гц), 7,70 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=6,8Гц), 8,40 (1H, шир.с), 11,05 (1H, шир.с), 11,82 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 559 (М+Н)⁺.

[Пример 43]

Гидрохлорид 5-[2-(ацетиламино)этил]-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Соединение (90 мг), полученное в примере 40, растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляют триэтиламин (65 мкл) и уксусный ангидрид (22 мкл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют метиленхлорид и 0,3N водный раствор гидроксида натрия для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 100:3), получая бесцветное пенообразное вещество. Полученный продукт реакции суспендируют в 1N хлористоводородной кислоте (0,3 мл) и суспензию концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (73 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,39-1,52 (2H, м), 1,54-1,70 (4H, м), 1,83 (3H, с), 1,84-2,06 (2H, м), 3,02-3,87 (8H, м), 4,16-4,32 (2H, м), 4,40-4,52 (1H, м), 4,78-4,88 (1H, м), 7,14 (1H, с), 7,16 (1H, д, J=8,6Гц), 7,40 (1H, д, J=8,6Гц), 7,70 (1H, с), 8,07-8,17 (1H, м), 8,22-8,30 (1H, м), 8,38-8,52 (1H, м), 11,14 (1H, шир.с), 11,83 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 543 (М+Н)⁺.

[Пример 44]

N-((1R*,2S*)-2-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-(2-гидроксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 34, и 2-бромэтанола по методике, аналогичной примеру 25.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,37-1,69 (6H, м), 1,86-2,03 (2H, м), 2,54-2,61 (2H, м), 2,75-2,86 (4H, м), 3,52-3,59 (2H, м), 3,75 (2H, с), 4,47 (1H, т, J=5,4Гц), 7,12 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,40 (1H, д, J=8,8Гц), 7,70 (1H, с), 8,05-8,13 (1H, м), 8,28-8,35 (1H, м), 11,78 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 502 (M+H)⁺.

[Пример 45]

Гидрохлорид 5-бутил-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 34, и н-бромбутана по методике, аналогичной примеру 25.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,88 (3H, т, J=7,2Гц), 1,20-1,70 (10H, м), 1,87-2,05 (2H, м), 2,55-3,40 (8H, м), 4,16-4,30 (2H, м), 7,13 (1H, с), 7,16 (1H, д, J=8,8Гц), 7,40 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, с), 8,05-8,14 (1H, м), 8,35 (1H, шир.с), 11,81 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 514 (М+Н)⁺.

[Пример 46]

5-Ацетил-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

Соединение (100 мг), полученное в примере 34, растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляют триэтиламин (84 мкл) и уксусный ангидрид (29 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют метиленхлорид и 1N хлористоводородную кислоту для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 100:3) с получением указанного в заголовке соединения (86 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52-1,85 (5H, м), 1,91 (2H, шир.с), 2,10-2,28 (4H, м), 2,77-3,00 (2H, м), 3,70-4,00 (2H, м), 4,19-4,38 (1H, м), 4,45 (1H, шир.с), 4,68-4,99 (2H, м), 6,85 (1H, с), 7,17-7,22 (1H, м), 7,30-7,39 (1H, м), 7,50-7,84 (3H, м), 9,72-10,05 (1H, м).

МС (FAB) m/z: 500 (М+Н)⁺.

[Пример 47]

N-((1R*,2S*)-2-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-(метилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

Соединение (100 мг), полученное в примере 34, растворяют в пиридине (3 мл), добавляют триэтиламин (168 мкл) и метансульфонилхлорид (48 мкл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют метиленхлорид и 1N хлористоводородную кислоту для отделения органического слоя. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 100:1) с получением указанного в заголовке соединения (79 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50-1,82 (5H, м), 1,90 (2H, шир.с), 2,13 (1H, шир.с), 2,89 (3H, с), 2,91-2,98 (2H, м), 3,60-3,70 (2H, м), 4,30 (1H, шир.с), 4,44 (1H, шир.с), 4,58 (2H, с), 6,87 (1H, с), 7,19 (1H, д, J=8,8Гц), 7,34 (1H, д, J=8,8Гц), 7,61 (3H, шир.с), 9,91 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 536 (М+Н)⁺.

[Пример 48]

Гидрохлорид 5-метил-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-метилиндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 67, и 5-метилиндол-2-карбоновой кислоты по методике, аналогичной примеру 5.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,50 (2H, м), 1,50-1,80 (4H, м), 1,85-2,07 (2H, м), 2,36 (3H, с), 2,88 (3H, с), 3,12 (2H, шир.с), 3,53 (2H, шир.с), 4,15-4,30 (2H, м), 4,30-4,80 (2H, шир.), 7,00 (1H, дд, J=8,4, 1,5Гц), 7,05 (1H, д, J=1,5Гц), 7,30 (1H, д, J=8,4Гц), 7,38 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=7,3Гц), 8,43 (1H, шир.с), 11,45 (1H, шир.с), 11,49 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 452 (М+Н)⁺.

[Пример 49]

Этил (1R*,3S*,4R*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат

Соединение (1,40 г), полученное в ссылочном примере 91, суспендируют в этаноле (8 мл), при комнатной температуре добавляют насыщенный этанольный раствор (10 мл) хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают в течение 12 часов. Отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением гидрохлорида этил (1R*,3S*,4R*)-3-амино-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилата (1,25 г).

Указанное в заголовке соединение получают из полученного выше продукта и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 2.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, т, J=7,1Гц), 1,52-1,80 (2H, м), 2,03-2,37 (4H, м), 2,53 (3H, с), 2,57-2,71 (1H, м), 3,73 и 3,78 (всего 1H, каждый д, J=14,4Гц), 4,08-4,17 (1H, м), 4,18 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,55-4,65 (1H, м), 6,85 (1H, шир.с), 7,21 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,33 (1H, д, J=8,8Гц), 7,48 (1H, д, J=7,6Гц), 7,63 (1H, д, J=2,0Гц), 7,98 (1H, д, J=7,6Гц), 9,30 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 544 (М+Н)⁺.

[Пример 50]

Этил (1S,3R,4S)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат

Соединение (4,2 г), полученное в ссылочном примере 97, суспендируют в этаноле (25 мл), при комнатной температуре добавляют насыщенный этанольный раствор (55 мл) хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают в течение 11 часов. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, получая бесцветное твердое вещество (4,15 г).

Полученный продукт (4,15 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (40 мл), к полученному раствору при комнатной температуре добавляют соединение (2,86 г), полученное в ссылочном примере 10, моногидрат 1-гидроксибензотриазола (1,72 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,15 г) и смесь перемешивают в течение 39 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и экстрагируют хлороформом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 100:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,71 г).

[α]_D = -94° (С=1,0, хлороформ).

[Пример 51]

Метил (1R*,3R*,4S*)-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают обработкой этанольным раствором хлористоводородной кислоты соединения, полученного в ссылочном примере 107, и последующей конденсацией с соединением, полученным в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 49.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55-1,80 (3H, м), 1,80-2,20 (3H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,92 (3H, с), 3,15-3,30 (1H, м), 3,30-3,50 (4H, м), 3,57 (3H, с), 3,55-3,70 (1H, м), 4,20-4,30 (1H, м), 4,30-4,40 (1H, м), 7,02 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,5, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,5Гц), 7,71 (1H, с), 8,20-8,35 (1H, м), 8,35-8,45 (1H, м), 11,82 (1H, шир.).

МС (FAB) m/z: 530 (М+Н)⁺.

[Пример 52]

Этил (1R*,3S*,4R*)-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают обработкой насыщенным этанольным раствором хлористоводородной кислоты соединения, полученного в ссылочном примере 98, и последующей конденсацией с 5-хлориндол-2-карбоновой кислотой по методике, аналогичной примеру 49.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, т, J=7,1Гц), 1,82-2,30 (6H, м), 2,49 (3H, с), 2,62-2,73 (1H, м), 3,74-3,85 (2H, м), 3,85-3,93 (2H, м), 3,71 (2H, с), 4,12-4,29 (3H, м), 4,49-4,59 (1H, м), 6,89 (1H, шир.с), 7,21 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,32 (1H, д, J=8,8Гц), 7,33 (1H, шир.с), 7,41 (1H, шир.с), 7,62 (1H, шир.с), 9,37 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 544 (M+H)⁺.

[Пример 53]

Метил (1R*,3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают обработкой 4N раствором хлористоводородной кислоты в диоксане соединения, полученного в ссылочном примере 106, и последующей конденсацией с 5-хлориндол-2-карбоновой кислотой по методике, аналогичной примеру 49.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,65-1,80 (3H, м), 1,80-2,10 (2H, м), 2,15-2,25 (1H, м), 2,55-2,70 (1H, м), 2,89 (3H, с), 3,05-3,20 (1H, м), 3,30-3,50 (4H, м), 3,55-3,65 (1H, м), 3,62 (3H, с), 4,20-4,30 (1H, м), 4,35-4,45 (1H, м), 7,19 (1H, дд, J=8,8, 1,2Гц), 7,23 (1H, с), 7,43 (1H, д, J=8,8Гц), 7,73 (1H, с), 8,03 (1H, д, J=6,8Гц), 8,73 (1H, д, J=8,5Гц), 11,15-11,38 (1H, шир.), 11,85 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 530 (M+H)⁺.

[Пример 54]

Метил (1R,3R,4S)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают обработкой 4N раствором хлористоводородной кислоты в диоксане соединения, полученного в ссылочном примере 112, и последующей конденсацией с 5-хлориндол-2-карбоновой кислотой по методике, аналогичной примеру 49.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,67-1,76 (3H, м), 1,88-1,91 (1H, м), 2,01 (1H, шир.с), 2,13-2,22 (1H, м), 2,52-2,67 (4H, м), 2,86 (2H, шир.с), 3,04 (2H, шир.с), 3,33-3,41 (1H, м), 3,61 (3H, с), 4,22-4,36 (3H, м), 7,17-7,22 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,72 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=6,9Гц), 8,68 (1H, д, J=8,6Гц), 11,80 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 530 (М+Н)⁺.

[Пример 55]

N-((1R*,2S*,5S*)-5-(Аминокарбонил)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают обработкой 4N раствором хлористоводородной кислоты в диоксане соединения, полученного в ссылочном примере 113, и последующей конденсацией с соединением, полученным в ссылочном примере 10.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,78-2,40 (7H, м), 2,53 (3H, с), 2,80-2,89 (1H, м), 2,91-3,00 (1H, м), 3,68-3,76 (2H, м), 4,08-4,19 (1H, м), 4,54-4,65 (1H, м), 6,80 (1H, шир.с), 7,21 (1H, дд, J=8,4, 1,6Гц), 7,33 (1H, д, J=8,4Гц), 7,38-7,43 (1H, м), 7,49-7,55 (1H, м), 7,63 (1H, шир.с), 9,14 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 515 (М+Н)⁺.

[Пример 56]

((1R*,3S*,4R*)-4-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоновая кислота

Соединение (916 мг), полученное в примере 49, суспендируют в смешанном растворителе, содержащем этанол (10 мл) и тетрагидрофуран (8 мл), при комнатной температуре добавляют 1N водный раствор (3,3 мл) гидроксида натрия и смесь перемешивают в течение 12 часов при той же температуре. После добавления 1N хлористоводородной кислоты (3,3 мл) отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток промывают водой и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (712 мг).

[Пример 57]

Гидрохлорид N-{(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

К суспензии в хлороформе (10 мл) соединения (168 мг), полученного в примере 56, добавляют триэтиламин (0,25 мл), гидрохлорид диметиламина (133 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (53 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (75 мг) и смесь перемешивают в течение 72 часов. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и экстрагируют хлороформом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 93:7). Полученное таким образом бесцветное твердое вещество (135 мг) суспендируют в этаноле (5 мл) и к суспензии добавляют 1N этанольный раствор (0,5 мл) хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 часов и отгоняют растворитель с получением указанного в заголовке соединения (112 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42-2,07 (6H, м), 2,73-3,70 (10H, м), 2,88 (3H, с), 2,97 (3H, с), 4,03-4,20 (1H, м), 4,51-4,67 (1H, м), 7,04 (1H, шир.с), 7,16 (1H, шир., J=8,8Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,68 (1H, шир.с), 8,32-8,47 (2H, м), 10,76 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 543 (M+H)⁺.

[Пример 58]

((1S,3R,4S)-4-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоновая кислота

Соединение (1,6 г), полученное в примере 50, суспендируют в смешанном растворителе, содержащем этанол (20 мл) и тетрагидрофуран (15 мл), при комнатной температуре добавляют 1N водный раствор (5,9 мл) гидроксида натрия и смесь перемешивают в течение 12 часов при той же температуре. После добавления 1N хлористоводородной кислоты (5,9 мл) отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток промывают водой и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,19 г).

Т.пл. 234-236^оС.

[α]_D = -57°C (С=1,0, метанол).

[Пример 59]

Гидрохлорид N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(циклопропиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 58, и циклопропиламина по методике, аналогичной примеру 57.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,32-0,40 (2H, м), 0,53-0,63 (2H, м), 1,50-2,10 (6H, м), 2,25-2,40 (1H, м), 2,45-2,70 (2H, м), 2,91 (3H, с), 3,05-3,80 (3H, м), 4,05-4,17 (1H, м), 4,30-4,55 (2H, м), 4,55-4,80 (1H, м), 7,03 (1H, д, J=1,5Гц), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,68 (1H, д, J=2,0Гц), 7,86 (1H, шир., J=3,4Гц), 8,06 (1H, шир.с), 8,40 (1H, шир., J=7,6Гц), 11,20-11,60 (1H, шир.), 11,79 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 555 (M+H)⁺.

[Пример 60]

Гидрохлорид N-[(1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-(пирролидин-1-илкарбонил)циклогексил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 58, и пирролидина по методике, аналогичной примеру 57.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,45-2,10 (10H, м), 2,75-2,90 (2H, м), 2,90 (3H, с), 3,10-3,70 (H, м), 4,05-4,20 (1H, м), 4,25-4,80 (3H, м), 7,05 (1H, с), 7,17 (1H, д, J=8,7Гц), 7,41 (1H, д, J=8,7Гц), 7,69 (1H, с), 8,32 (1H, шир. J=7,6Гц), 8,38 (1H, шир., J=7,1Гц), 11,22 (1H, шир.с), 11,78 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 569 (M+H)⁺.

[Пример 61]

Гидрохлорид N-[(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-(4-морфолинилкарбонил)циклогексил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 56, и морфолина по методике, аналогичной примеру 57.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-2,05 (6H, м), 2,75-3,70 (18H, м), 4,02-4,17 (1H, м), 4,55-4,69 (1H, м), 7,05 (1H, шир.с), 7,17 (1H, шир., J=8,8Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,67 (1H, шир.с), 8,35 (1H, д, J=7,6Гц), 8,40 (1H, д, J=7,6Гц), 10,79 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 585 (M+H)⁺.

[Пример 62]

Гидрохлорид N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(этиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Соединение (150 мг), полученное в примере 58, растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), к раствору добавляют гидрохлорид N-этиламина (119 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (79 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (112 мг) и триэтиламин (326 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 47:3). Полученное таким образом твердое вещество растворяют в метиленхлориде и к раствору добавляют 1N этанольный раствор (171 мкл) хлористоводородной кислоты. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, к остатку добавляют метанол и диэтиловый эфир и образовавшееся выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, получая указанное в заголовке соединение (74 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,99 (3H, т, J=7,2Гц), 1,57-2,02 (6H, м), 2,33-2,38 (1H, м), 2,92 (3H, с), 3,01-3,08 (2H, м), 3,17-3,20 (2H, с), 3,45-3,70 (2H, м), 4,10-4,17 (1H, м), 4,40-4,69 (3H, м), 7,04 (1H, д, J=2,0Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, д, J=2,0Гц), 7,78-7,81 (1H, м), 8,08-8,12 (1H, м), 8,40 (1H, д, J=8,1Гц), 11,23 (1H, шир.с), 11,79 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 543 (М+Н)⁺.

[Пример 63]

Гидрохлорид N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Соединение (900 мг), полученное в примере 58, растворяют в N,N-диметилформамиде (50 мл), к раствору добавляют гидрохлорид диметиламина (304 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (262 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (369 мг) и диизопропилэтиламин (1,83 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводят экстракцию метиленхлоридом. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 47:3). Полученное таким образом белое твердое вещество растворяют в метиленхлориде и к раствору добавляют 1N этанольный раствор (1,49 мл) хлористоводородной кислоты. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, к остатку добавляют метанол и диэтиловый эфир и образовавшееся выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, получая указанное в заголовке соединение (777 мг).

[α]²⁵ _D = -53,9° (18°C, c = 0,505 метанол).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,45-1,60 (1H, м), 1,70-1,85 (3H, м), 1,90-2,05 (2H, м), 2,80 (3H, с), 2,91 (3H, с), 2,95-3,10 (1H, м), 2,97 (3H, с), 3,10-3,75 (4H, м), 4,05-4,15 (1H, м), 4,35-4,75 (3H, м), 7,05 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,7, 2,1Гц), 7,41 (1H, д, J=8,6Гц), 7,67 (1H, с), 8,30-8,45 (2H, м), 11,63 (1H, шир.), 11,78 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 543 (М+Н)⁺.

[Пример 64]

Гидрохлорид N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-{[(2-метоксиэтил)(метил)амино]карбонил}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 58, по методике, аналогичной примеру 57.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,99 (6H, м), 2,80, 3,01 (3H, каждый с), 2,91 (3H, с), 3,03 (1H, шир.с), 3,16 (2H, с), 3,23 (3H, с), 3,35-3,67 (6H, м), 4,09-4,16 (1H, м), 4,43-4,67 (3H, м), 7,04-7,06 (1H, м), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, шир.с), 8,29-8,41 (2H, м), 11,59 (1H, шир.с), 11,80 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 587 (M+H)⁺.

[Пример 65]

Гидрохлорид N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]карбонил}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 58, по методике, аналогичной примеру 57.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,55 (1H, м), 1,74-1,84 (3H, м), 1,94-1,97 (2H, м), 2,67, 3,02 (3H, каждый с), 2,91 (3H, с), 3,10-3,68 (9H, м), 4,11-4,13 (1H, м), 4,43-4,66 (4H, м), 7,05 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,7, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,7Гц), 7,68 (1H, с), 8,34-8,40 (2H, м), 11,47 (1H, шир.с), 11,79 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 573 (M+H)⁺.

[Пример 66]

Гидрохлорид N-((1R,2S,5S)-5-(1-азетидинилкарбонил)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 58, и гидрохлорида азетидина по методике, аналогичной примеру 57.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,47-1,55 (1H, м), 1,65-1,82 (3H, м), 1,88-2,01 (2H, м), 2,16 (2H, квинт., J=7,6Гц), 3,17-3,67 (5H, м), 3,82 (2H, т, J=7,6Гц), 4,02-4,14 (3H, м), 4,43-4,67 (3H, м), 7,06 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,7, 1,7Гц), 7,41 (1H, д, J=8,7Гц), 7,69 (1H, шир.с), 8,31 (1H, д, J=7,6Гц), 8,38 (1H, д, J=7,6Гц), 11,41 (1H, шир.с), 11,80 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 555 (М+Н)⁺.

[Пример 67]

Гидрохлорид N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-{[(3S)-3-фторпирролидинил]карбонил}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридинкарбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 58, и (S)-3-фторпирролидина (Synlett., 1995, p. 55) по методике, аналогичной примеру 57.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,23-3,77 (22H, м), 4,11-4,16 (1H, м), 4,58-4,51 (1H, м), 5,23-5,42 (1H, м), 7,05 (1H, с), 7,16 (1H, д, J=8,3Гц), 7,42 (1H, д, J=8,3Гц), 7,68 (1H, с), 8,34-8,37 (2H, м), 11,78 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 587 (M+H)⁺.

[Пример 68]

(1R*,3R*,4S*)-3-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат лития

Соединение (1,20 г), полученное в примере 51, растворяют в тетрагидрофуране (32 мл), при охлаждении льдом последовательно добавляют гидроксид лития (60,8 г) и воду (4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55-1,70 (2H, м), 1,70-2,05 (4H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 2,25-2,40 (4H, м), 2,50-2,80 (4H, м), 3,45-3,65 (3H, м), 4,10-4,30 (2H, м), 7,00-7,20 (2H, м), 7,50-7,65 (2H, м).

[Пример 69]

Гидрохлорид N-{(1R*,2S*,4S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 68, и диметиламина по методике, аналогичной примеру 57.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-1,60 (2H, м), 1,65-1,80 (2H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 2,84 (3H, с), 2,90-3,05 (1H, м), 2,92 (3H, с), 3,06 (3H, с), 3,15-3,75 (4H, м), 4,25-4,75 (4H, м), 7,02 (1H, д, J=1,5Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,8, 2,1Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, д, J=2,1Гц), 8,05 (1H, д, J=7,7Гц), 8,63 (1H, д, J=7,7Гц), 11,20 (1H, шир.), 11,79 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 543 (М+Н)⁺.

[Пример 70]

Гидрохлорид N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-{[(3R)-гидроксипирролидинил]карбонил}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

1) Соединение (1,18 г), полученное в ссылочном примере 58, растворяют в метаноле (12 мл), добавляют 1N хлористоводородную кислоту (240 мкл) и гидроксид палладия (221 мг), подают водород и проводят каталитическое восстановление при нормальном давлении при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до твердого вещества с получением неочищенного гидрохлорида (3R)-3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}пирролидина (984 мг).

Полученный таким образом продукт (249 мг), продукт (295 мг), полученный в примере 58, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (126 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (87 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл). К раствору при охлаждении льдом добавляют по каплям диизопропилэтиламин (450 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, к остатку добавляют метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для проведения жидкофазного разделения. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 3:97), получая N-((1R,2S,5S)-5-[((3R)-(3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}пирролидинил)карбонил]-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид (248 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,06 (9H, с), 1,50-1,60 (1H, м), 1,75-2,10 (5H, м), 2,20-2,50 (2H, м), 2,54 (3H, д, J=2,8Гц), 2,60-3,00 (5H, м), 3,30-3,80 (6H, м), 4,10-4,20 (1H, м), 4,40-4,70 (2H, м), 6,85 (1H, с), 7,15-7,25 (1H, м), 7,30-7,50 (8H, м), 7,60-7,70 (5H, м), 7,90-8,00 (1H, м), 9,38 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 823 (M+H)⁺.

2) Полученный выше продукт (240 мг) растворяют в пиридине (10 мл), при охлаждении льдом добавляют по каплям комплекс фтористый водород-пиридин (3,0 мл) и смесь перемешивают при 0°C в течение 4,5 часов. К реакционной смеси при охлаждении льдом добавляют этилацетат (80 мл) для ее разбавления. Разбавленную реакционную смесь выливают на лед. Затем к полученному раствору добавляют гидрокарбонат натрия для его подщелачивания и проводят жидкофазное разделение. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 1:19 → 1:9). Полученный первично очищенный продукт растворяют в метиленхлориде и метаноле, к раствору добавляют 1N этанольный раствор (225 мкл) хлористоводородной кислоты и сразу же его концентрируют. К остатку добавляют метанол и диэтиловый эфир для его отверждения, получая указанное в заголовке соединение (114 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,60 (1H, м), 1,70-2,10 (6H, м), 2,75-2,85 (1H, м), 2,92 (3H, с), 3,10-3,80 (8H, м), 4,10-5,10 (6H, м), 7,05 (1H, д, J=1,7Гц), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 1,7Гц), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,68 (1H, с), 8,30-8,45 (2H, м), 11,10-11,40 (1H, м), 11,78 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 585 (М+Н)⁺.

[Пример 71]

N-((1R*,2S*)-2-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5,5-диметоксициклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид или N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4,4-диметоксициклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 118, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 2.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,11-2,15 (1H, м), 2,21-2,25 (1H, м), 2,41-2,43 (1H, м), 2,46 (3H, с), 2,70-2,75 (1H, м), 2,81-2,88 (1H, м), 3,21 (3H, с), 3,24 (3H, с), 3,49 (1H, с), 3,58 (1H, д, J=15,6Гц), 3,71 (1H, д, J=15,6Гц), 3,87-3,93 (1H, м), 4,26-4,29 (1H, м), 6,85 (1H, д, J=2,0Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,5, 2,0Гц), 7,30 (1H, д, J=8,5Гц), 7,62 (1H, с), 9,21 (1H, с).

[Пример 72]

N-((1R*,2S*)-2-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-оксоциклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид или N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-оксоциклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

Соединение (100 мг), полученное в примере 71, растворяют в хлороформе (2 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и воду (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводят экстракцию этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 19:1). Полученное таким образом белое твердое вещество растворяют в метаноле (4 мл) и к раствору добавляют 1N этанольный раствор (0,38 мл) хлористоводородной кислоты. Отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (35 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,83-1,90 (1H, м), 2,08-2,10 (1H, м), 2,28-2,32 (1H, м), 2,5-2,59 (1H, м), 2,87 (3H, с), 2,96 (1H, т, J=13,0Гц), 3,06-3,10 (2H, м), 3,35-3,36 (3H, м), 4,02-4,04 (2H, м), 4,55-4,57 (2H, м), 7,03 (1H, с), 7,15 (1H, д, J=8,8Гц), 7,38 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, с), 8,43 (1H, д, J=8,8Гц), 8,91 (1H, д, J=8,8Гц), 11,75 (1H, с).

[Пример 73]

N-[(1R*,2S*)-2-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-(гидроксиимино)циклогексил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид или N-[(1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-(гидроксиимино)циклогексил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

Соединение (133 мг), полученное в примере 72, растворяют в смешанном растворителе, содержащем пиридин (8 мл) и метанол (8 мл), добавляют гидрохлорид гидроксиламина (30 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь концентрируют, к остатку добавляют воду и проводят экстракцию этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 97:3 → 17:3) с получением указанного в заголовке соединения (131 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43-1,86 (3H, м), 1,98-2,03 (1H, м), 2,26-2,30 (1H, м), 2,45 (3H, с), 2,47-2,51 (1H, м), 2,67-2,71 (1H, м), 2,78-2,86 (3H, м), 3,86-3,43 (2H, м), 4,16-4,24 (2H, м), 6,85 (1H, с), 7,16-7,13 (1H, м), 7,20-7,24 (1H, м), 7,46, 7,50 (всего 1H, с), 7,56-7,64 (2H, м), 9,59, 9,62 (общий 1H, с).

[Пример 74]

N-((7R*,8S*)-8-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид или N-((7R*,8S*)-7-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 120, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 2.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-1,87 (6H, м), 2,14-2,17 (1H, м), 2,30-2,32 (1H, м), 2,47 (3H, с), 2,70-2,75 (1H, м), 2,81-2,89 (2H, м), 3,58 (1H, д, J=15,4Гц), 3,72 (1H, д, J=15,4Гц), 3,89-3,91 (1H, м), 3,99 (4H, с), 4,37-4,40 (1H, м), 6,86 (1H, д, J=2,0Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,30 (1H, д, J=8,8Гц), 7,38 (1H, д, J=7,3Гц), 7,62 (1H, д, J=2,0Гц), 9,15 (1H, с).

[Пример 75]

N-[(1R*,2S*)-2-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-(метоксиимино)циклогексил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид или N-[(1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-(метоксиимино)циклогексил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

1) Соединение (2,21 г), полученное в ссылочном примере 124, растворяют в метиленхлориде (30 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрируют, остаток сушат с помощью вакуумного насоса и затем растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл) и к раствору добавляют 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (500 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (593 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (473 мг) и N-метилморфолин (2,8 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Дополнительно добавляют 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (242 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (237 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (189 мг) и смесь перемешивают в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводят экстракцию этилацетатом и смешанным растворителем, содержащим этилацетат и тетрагидрофуран. Полученные органические слои промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 97:3 → 4:1), получая N-[(1R*,2S*)-2-амино-5-(метоксиимино)циклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид (368 мг) и N-[(1R*,2S*)-2-амино-4-(метоксиимино)циклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид (300 мг).

2) Указанное в заголовке соединение (смесь син- и анти-изомеров по метоксииминогруппе) получают из одного из полученных выше N-[(1R*,2S*)-2-амино-5-(метоксиимино)циклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамида и N-[(1R*,2S*)-2-амино-4-(метоксиимино)циклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамида и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 2.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,84-2,00 (3H, м), 2,26-2,56 (3H, м), 2,46 (3H, с), 2,80-2,83 (4H, м), 3,57 (1H, кв, J=15,4Гц), 3,70 (1H, кв, J=15,4Гц), 3,84, 3,85 (всего 3H, с), 4,08-4,14 (1H, м), 4,26-4,30 (1H, м), 6,84 (1H, с), 7,17 (1H, д, J=8,8Гц), 7,27 (1H, д, J=8,8Гц), 7,46-7,48 (2H, м), 7,56 (1H, м), 9,42, 9,55 (всего 1H, с).

[Пример 76]

N-((1R*,2S*)-2-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-(гидроксициклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид (стереоизомер А) или N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-(гидроксициклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид (стереоизомер А)

1) N-((1R*,2S*)-2-Амино-4-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклогексил)-5-хлориндол-2-карбоксамид (стереоизомер А) и N-((1R*,2S*)-2-амино-5-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклогексил)-5-хлориндол-2-карбоксамид (стереоизомер А) получают, подвергая (1R*,2S*)-форму, полученную в ссылочном примере 125, де(трет-бутоксикарбонилированию) по методике стадии 1) примера 75, и вводя во взаимодействие полученный продукт реакции с 5-хлориндол-2-карбоновой кислотой.

2) N-((1R*,2S*)-5-{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид (стереоизомер А) или N-((1R*,2S*)-4-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид (стереоизомер А) получают из продукта, полученного описанным выше взаимодействием, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 2.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,06 (9H, с), 1,55-1,61 (1H, м), 1,85-1,90 (1H, м), 2,18-2,25 (1H, м), 2,46 (3H, с), 2,51 (2H, д, J=7,6Гц), 2,72 (1H, м), 3,56 (1H, с), 3,57 (1H, д, J=15,3Гц), 3,72 (1H, д, J=15,3Гц),) 3,71-3,81 (1H, м), 3,88-3,95 (1H, м), 6,78 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=2,0, 8,8Гц), 7,37-7,44 (7H, м), 7,59 (1H, с), 7,65-7,68 (6H, м), 9,30 (1H, с).

3) Указанное в заголовке соединение получают из соответствующего соединения, полученного описанным выше взаимодействием, по методике стадии 3) примера 28.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25-1,30 (2H, м), 1,45-1,64 (2H, м) 1,86 (1H, д, J=9,0Гц), 1,98-2,03 (1H, м), 2,33 (3H, с), 2,66-2,73 (2H, м), 2,75-2,79 (2H, м), 3,54 (1H, д, J=15,6Гц), 3,62 (1H, д, J=15,6Гц), 3,96-4,02 (2H, м), 4,78 (1H, д, J=4,2Гц), 7,00 (1H, с), 7,14 (1H, дд, J=2,0, 8,8Гц), 7,38 (1H, д, J=8,8Гц) 7,66 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=7,8Гц), 8,54 (1H, д, J=7,8Гц), 11,69 (2H, с).

[Пример 77]

N-((1R*,2S*)-2-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-гидрокси-5-метилциклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид (стереоизомер А1) или N-((1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-гидрокси-5-метилциклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид (стереоизомер А2)

Указанные в заголовке соединения получают взаимодействием соединения, полученного в ссылочном примере 128, с соединением, полученным в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 2.

Стереоизомер А1:

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,24 (3H, с), 1,33-1,82 (4H, м), 2,34 (3H, с), 2,67-3,64 (8H, м), 4,02-4,10 (2H, м), 4,67 (1H, шир.с), 7,02 (1H, с), 7,13 (1H, д, J=8,6Гц), 7,38 (1H, д, J=8,6Гц), 7,66 (1H, д, J=2,0Гц), 8,21-8,26 (1H, шир.), 8,59 (1H, д, J=8,1Гц), 11,73 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 502 (М+Н)⁺.

Стереоизомер А2:

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25 (3H, с), 1,33-1,79 (4H, м), 2,33 (3H, с), 2,65-3,63 (8H, м), 3,88-3,94 (1H, м), 4,20-4,25 (1H, м), 4,59 (1H, шир.), 7,01 (1H, с), 7,13 (1H, д, J=7,8Гц), 7,38 (1H, д, J=8,6Гц), 7,67 (1H, с), 8,29 (1H, шир.), 8,43 (1H, д, J=9,3Гц), 11,67 (1H, шир.)

МС (FAB) m/z: 502 (М+Н)⁺.

[Пример 78]

N-[(1R*,2R*,5S*)-2-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-(гидроксиметил)циклогексил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают обработкой этанольным раствором хлористоводородной кислоты соединения, полученного в ссылочном примере 129, и последующей конденсацией с соединением, полученным в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 49.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42-1,90 (5H, м), 2,07-2,26 (3H, м), 2,46 (3H, с), 2,67-2,95 (4H, м), 3,55-3,80 (4H, м), 3,80-3,95 (1H, м), 4,13-4,25 (1H, м), 6,84 (1H, шир.с), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,23-7,35 (2H, м), 7,43 (1H, д, J=7,2Гц), 7,58 (1H, шир.с), 9,29 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 502 (М+Н)⁺.

[Пример 79]

N-[(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-(метоксиметил)циклогексил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают обработкой этанольным раствором хлористоводородной кислоты соединения, полученного в ссылочном примере 135, и последующей конденсацией с соединением, полученным в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 49.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,38 (1H, м), 1,50-1,67 (2H, м), 1,88-2,03 (2H, м), 2,03-2,14 (1H, м), 2,21-2,32 (1H, м), 2,53 (3H, с), 2,75-2,95 (2H, м), 3,20-3,35 (2H, м), 3,37 (3H, с), 3,71 (1H, д, J=16,0Гц), 3,76 (1H, J=16,0Гц), 4,04-4,13 (1H, м), 4,53-4,62 (1H, м), 6,85 (1H, д, J=2,0Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,33 (1H, д, J=8,8Гц), 7,54 (1H, д, J=7,2Гц), 7,63 (1H, д, J=2,0Гц), 8,07 (1H, д, J=5,6Гц), 9,49 (1H, шир.с).

[Пример 80]

N-((1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-{[(метилсульфонил)амино]метил}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

1) Соединение (437 мг), полученное в ссылочном примере 137, растворяют в этаноле (5 мл), при комнатной температуре добавляют 4N раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (5 мл) и смесь перемешивают в течение 13 часов. Отгоняют растворитель, остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл) и к раствору добавляют триэтиламин (0,7 мл), соединение (300 мг), полученное в ссылочном примере 10, моногидрат 1-гидроксибензотриазола (162 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (230 мг). Смесь перемешивают в течение 13 часов, к реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию хлороформом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 97:3), получая N-((1R*,2S*,5S*)-5-(азидометил)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид (330 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15-2,08 (7H, м), 2,33 (3H, с), 2,34-2,95 (6H, м), 3,64 (2H, с), 4,05-4,17 (1H, м), 4,36-4,47 (1H, м), 7,02 (1H, с), 7,15 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,40 (1H, д, J=8,8Гц), 7,67 (1H, д, J=2,0Гц), 8,02 (1H, д, J=7,6Гц), 8,44 (1H, д, J=7,6Гц), 11,8 (1H, с).

2) Соединение (300 мг), полученное описанным выше взаимодействием, растворяют в этаноле (8 мл), добавляют каталитическое количество 10% палладия-на-угле и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 168 часов в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество отфильтровывают и отгоняют растворитель. Полученный таким образом неочищенный N-((1R*,2S*,5S*)-5-(аминометил)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид (150 мг) растворяют в хлороформе (6 мл), добавляют триэтиламин (0,2 мл) и метансульфонилхлорид (0,035 мл) и смесь перемешивают в течение 13 часов. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и проводят экстракцию хлороформом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 24:1) с получением указанного в заголовке соединения (56 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18-1,34 (2H, м), 1,50-1,75 (4H, м), 1,90-2,30 (4H, м), 2,53 (3H, с), 2,78-2,90 (2H, м), 2,90-3,05 (6H, м), 3,20-3,30 (1H, м), 3,68-3,81 (2H, м), 3,98-4,08 (1H, м), 4,54-4,62 (1H, м), 6,10-6,19 (1H, м), 6,86 (1H, с), 7,19 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,35 (1H, д, J=8,8Гц), 7,52 (1H, д, J=7,6Гц), 7,62 (1H, д, J=2,0Гц), 8,21 (1H, д, J=5,6Гц), 9,89 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 579 (M+H)⁺.

[Пример 81]

Трифторацетат N-{(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)метил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из амина, полученного на стадии 2) примера 80, по методике, аналогичной примеру 24.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15-2,22 (7H, м), 2,40-2,65 (2H, м), 2,68-2,85 (6H, м), 2,92-3,08 (5H, м), 3,10-3,18 (2H, м), 4,08-4,20 (1H, м), 4,35-4,51 (2H, м), 7,04 (1H, с), 7,14-7,20 (1H, м), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,67 (1H, с), 8,25-8,42 (2H, м), 9,11 (1H, шир.с), 9,89 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 529 (M+H)⁺.

[Пример 82]

трет-Бутил (3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексилкарбамат (изомер В) и трет-бутил (3R*,4S*)-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексилкарбамат (изомер В)

Соединение (стереоизомер В) (1,79 г), полученное в ссылочном примере 140, растворяют в тетрагидрофуране (36 мл), добавляют 10% палладий-на-угле (0,40 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов в атмосфере водорода. Затем катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (36 мл), к раствору добавляют п-нитрофенил-5-хлориндол-2-карбоксилат (2,02 г) и смесь перемешивают в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют этилацетат и воду и нерастворимое вещество отфильтровывают. Продукт реакции промывают этилацетатом и получают неочищенный трет-бутил (3R*,4S*)-3-амино-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексилкарбамат (или трет-бутил (3R*,4S*)-4-амино-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексилкарбамат) (изомер В1) (1,49 г). Органический слой фильтрата промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 30:1 → 10:1), получая трет-бутил (3R*,4S*)-4-амино-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексилкарбамат (или трет-бутил (3R*,4S*)-3-амино-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексилкарбамат (изомер В2) (0,37 г).

Одно из указанных в заголовке соединений получают из изомера В1 и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25-1,50 (1H, м), 1,37 (9H, с), 1,50-1,65 (1H, м), 1,75-2,20 (4H, м), 2,37 (3H, с), 2,70-3,00 (4H, м), 3,60-3,80 (3H, м), 4,13 (1H, шир.с), 4,43 (1H, шир.с), 6,92 (1H, д, J=7,1Гц), 7,05 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,2Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=7,8Гц), 8,37 (1H, д, J=7,1Гц), 11,78 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 587 (М+Н)⁺.

Другое указанное в заголовке соединение получают из изомера В2 таким же способом.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15-1,30 (1H, м), 1,35 (9H, с), 1,45-1,60 (1H, м), 1,65-1,75 (1H, м), 1,85-1,95 (1H, м), 2,05-2,20 (2H, м), 2,34 (3H, с), 2,65-2,85 (4H, м), 3,55-3,70 (3H, м), 4,05-4,14 (1H, м}, 4,40 (1H, шир.с), 6,80 (1H, д, J=7,3Гц), 7,15-7,25 (2H, м), 7,43 (1H, д, J=8,8Гц), 7,73 (1H, д, J=2,0Гц), 8,05 (1H, д, J=6,6Гц), 8,51 (1H, д, J=8,8Гц), 11,82 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 587 (M+H)⁺.

[Пример 83]

Гидрохлорид N-((1R*,2S*)-5-амино-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида (или N-((1R*,2S*)-4-амино-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида) (стереоизомер В)

Соединение (стереоизомер В) (1,11 г), синтезированное из изомера В1 в примере 82, суспендируют в метиленхлориде (20 мл), добавляют этанольный раствор (20 мл) хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают гель-фильтрованием (сефадекс LH-20, метанол) с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55-1,65 (1H, м), 1,75-1,90 (2H, м), 1,95-2,20 (2H, м), 2,20-2,40 (1H, м), 2,90 (3H, с), 3,10-3,20 (1H, м), 3,20-3,50 (3H, м), 3,65-3,75 (1H, м), 4,10-4,20 (1H, м), 4,35-4,50 (1H, м), 4,55-4,65 (1H, м), 4,65-4,75 (1H, м), 7,07 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, с), 8,05-8,30 (3H, шир.), 8,40-8,50 (2H, м), 11,70-11,90 (2H, м).

МС (FAB) m/z: 487 (М+Н)⁺.

[Пример 84]

N-{(1R*,2S*)-2-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид или N-{(1R*,2S*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид (стереоизомер В)

Соединение (0,20 г), полученное в примере 83, суспендируют в метиленхлориде (7 мл), добавляют триэтиламин (0,16 мл) и метансульфонилхлорид (28 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают водным раствором гидроксида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 30:1 → 15:1) с получением указанного в заголовке соединения (67,9 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-1,55 (1H, м), 1,65-1,85 (2H, м), 1,90-2,05 (2H, м), 2,15-2,25 (1H, м), 2,41 (3H, с), 2,75-2,95 (4H, м), 2,92 (3H, с), 3,55-3,80 (3H, м), 4,10-4,20 (1H, м), 4,45-4,55 (1H, м), 7,08 (1H, с), 7,15-7,20 (2H, м), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=7,3Гц), 8,33 (1H, д, J=8,1Гц), 11,77 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 565 (M+H)⁺.

[Пример 85]

N-((1R*,2S*)-5-(Ацетиламино)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид или N-((1R*,2S*)-4-(ацетиламино)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид (стереоизомер В)

Соединение (стереоизомер В) (0,20 г), полученное в примере 83, суспендируют в метиленхлориде (7 мл), добавляют триэтиламин (0,16 мл) и уксусный ангидрид (34 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляют метиленхлорид и водный раствор гидроксида натрия и нерастворимое вещество отделяют фильтрованием. Органический слой фильтрата отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 15:1 → 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,50 (1H, м), 1,55-1,70 (1H, м), 1,80 (3H, с), 1,80-2,05 (3H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 2,47 (3H, с), 2,80-3,00 (4H, м), 3,75-4,00 (3H, м), 4,15-4,30 (1H, м), 4,45-4,55 (1H, м), 7,07 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 1,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, с), 7,89 (1H, д, J=7,3Гц), 8,24 (1H, д, J=8,1Гц), 8,31 (1H, д, J=7,3Гц), 11,77 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 528 (M+H)⁺.

[Пример 86]

Гидрохлорид N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-{[метокси(метил)амино]карбонил}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Соединение (250 мг), полученное в примере 58, растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляют гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (142 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (111 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (89 мг) и N-метилморфолин (213 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов. Затем реакционную смесь концентрируют, к остатку добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и проводят экстракцию этилацетатом. Затем полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 47:3 → 23:2), получая бесцветное аморфное твердое вещество (179 мг). Полученный продукт реакции растворяют в смеси метанол-тетрагидрофуран и добавляют 1N этанольный раствор (960 мл) хлористоводородной кислоты с получением указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,57-1,91 (4H, м), 1,96-2,00 (1H, м), 2,10-2,21 (1H, м), 2,92 (3H, с), 2,93-3,03 (2H, м), 3,08 (3H, с), 3,10-3,28 (2H, м), 4,16-4,19 (1H, м), 4,50-4,52 (1H, м), 4,69 (1H, шир.с), 7,06 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 1,5Гц), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,70 (1H, с), 8,33 (1H, шир.с), 8,41 (1H, д, J=7,8Гц), 11,81 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 559 (M+H)⁺.

[Пример 87]

Гидрохлорид N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(2,2-диметилгидразино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 58, и N,N-диметилгидразина по методике, аналогичной примеру 57.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,49-1,54 (1H, м), 1,76-1,81 (2H, м), 1,89-1,93 (2H, м), 2,07-2,17 (1H, м), 2,33-3,60 (14H, м), 4,15-4,19 (1H, м), 4,40-4,47 (2H, м), 4,70-4,72 (1H, м), 7,04 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,5, 2,0Гц), 7,42 (1H, д, J=8,5Гц), 7,70 (1H, с), 8,17-8,22 (1H, м), 8,41-8,43 (1H, м), 11,80 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 558 (М+Н)⁺.

[Пример 88]

Гидрохлорид 6-хлор-N-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-2-хинолинкарбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают обработкой этанольным раствором хлористоводородной кислоты соединения, полученного в ссылочном примере 145, по методике, аналогичной примеру 49, и последующей конденсацией с соединением, полученным в ссылочном примере 10.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,45-1,60 (1H, м), 1,75-1,90 (3H, м), 1,90-2,00 (1H, м), 2,00-2,20 (1H, м), 2,80 (3H, с), 2,90 (3H, с), 2,99 (3H, с), 3,10-3,30 (5H, м), 3,56 (1H, шир.), 4,10-4,20 (1H, м), 4,40-4,70 (2H, м), 7,88 (2H, с), 8,15 (1H, д, J=8,6Гц), 8,22 (1H, с), 8,52 (1H, д, J=8,6Гц), 8,72 (1H, д, J=8,3Гц), 8,89 (1H, д, J=8,3Гц).

МС (FAB) m/z= 555 (М+Н)⁺.

[Пример 89]

Гидрохлорид N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-хлор-4-фториндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают конденсацией соединения, полученного в ссылочном примере 144, с соединением, полученным в ссылочном примере 274, по методике, аналогичной примеру 91, и обработкой полученного соединения 4N раствором хлористоводородной кислоты в диоксане и затем соединением, полученным в ссылочном примере 10.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,24-1,98 (6H, м), 2,33-3,33 (6H, м), 2,81 (3H, с), 2,90 (3H, с), 2,99 (3H, с), 4,12 (1H, шир.с), 4,30-4,70 (1H, м), 4,60 (1H, шир.с), 7,21 (1H, с), 7,27 (2H, шир.с), 8,37 (1H, д, J=8,1Гц), 8,43 (1H, д, J=7,6Гц), 12,11 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 561 (М+Н)⁺.

[Пример 90]

Гидрохлорид 7-хлор-N-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)изохинолин-3-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают обработкой этанольным раствором хлористоводородной кислоты соединения, полученного в ссылочном примере 146, по методике, аналогичной примеру 49, и последующей конденсацией с соединением, полученным в ссылочном примере 10.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,45-1,65 (1H, м), 1,70-1,85 (3H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 2,80 (3H, с), 2,92 (3H, с), 2,96 (3H, с), 2,95-3,10 (1H, м), 3,10-3,40 (3H, м), 3,70-3,80 (1H, м), 4,20-4,30 (1H, м), 4,40-4,60 (2H, м), 4,65-4,80 (1H, м), 7,83-7,93 (1H, м), 8,26 (1H, д, J=8,8Гц), 8,38 (1H, с), 8,60 (1H, с), 8,85-9,00 (2H, м), 9,30-9,40 (1H, м).

МС (FAB) m/z: 555 (M+H)⁺.

[Пример 91]

Гидрохлорид N-((3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}тетрагидрофуран-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

К раствору соединения (0,12 г), полученного в ссылочном примере 172, в N,N-диметилформамиде (20 мл), последовательно добавляют соединение (0,1 г), полученное в ссылочном примере 10, моногидрат 1-гидроксибензотриазола (78 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,2 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 суток. Затем реакционную смесь концентрируют, полученный остаток разбавляют смесью хлороформ-метанол (9:1) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 95:5), получая свободное основание указанного в заголовке соединения. Полученный продукт обрабатывают этанольным раствором хлористоводородной кислоты с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,50 (3H, с), 2,70-2,90 (4H, м), 3,67 (1H, с), 3,70 (1H, с), 3,86 (1H, дд, J=9,2, 6,3Гц), 3,97 (1H, дд, J=9,7, 4,1Гц), 4,15 (1H, дд, J=9,7, 5,8Гц), 4,24 (1H, дд, J=9,2, 7,0Гц), 4,75-4,89 (1H, м), 4,92-5,03 (1H, м), 6,88 (1H, с), 7,20 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,33 (1H, д, J=8,8Гц), 7,35-7,43 (1H, м), 7,58 (1H, д, J=2,0Гц), 7,64 (1H, д, J=7,1Гц), 9,38 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 460 (М+Н)⁺.

[Пример 92]

N-((3S,4S)-4-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}тетрагидрофуран-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 183, по методикам, аналогичным ссылочному примеру 172 и примеру 91.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,51 (3H, с), 2,83 (2H, т, J=5,3Гц), 2,93 (2H, т, J=5,3Гц), 3,72 (2H, с), 3,78-3,89 (2H, м), 4,31 (1H, дд, J=9,2, 7,3Гц), 4,41-4,56 (2H, м), 4,63-4,75 (1H, м), 6,88 (1H, с), 7,22 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,32 (1H, д, J=8,8Гц), 7,35-7,46 (1H, м), 7,55 (1H, д, J=7,1Гц), 7,60 (1H, д, J=2,0Гц), 9,38 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 460 (M+H⁺).

[Пример 93]

Гидрохлорид N-((3R,4R)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}тетрагидрофуран-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 187, по методике, аналогичной ссылочному примеру 172 и примеру 91.

¹Н-ЯМР и МС (FAB) такие же, как для энантиомера в примере 92.

[Пример 94]

трет-Бутил (3R,4R)-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 193, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 91.

Т.пл. 190-192°C.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, с), 2,46 (3H, с), 2,74-2,81 (4H, м), 3,24-3,37 (2H, м), 3,54-3,70 (2H, м), 3,96-4,00 (1H, м), 4,15-4,23 (1H, м), 4,50-4,65 (1H, м), 4,77-4,82 (1H, м), 6,79, 6,87 (всего 1H, каждый с), 7,12-7,95 (5H, м), 9,91, 9,97 (всего 1H, каждый с).

МС (FAB) m/z: 559 (M+H⁺)

[Пример 95]

Гидрохлорид N-((3R,4R)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Соединение (170 мг), полученное в примере 94, растворяют в метиленхлориде (3 мл), при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрируют и добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:вода = 7:3:1, нижний слой). К полученному продукту добавляют метанольный раствор хлористоводородной кислоты с получением указанного в заголовке соединения (90 мг) в виде гидрохлорида (ЯМР измеряют для формы свободного основания).

Т.пл. 248-250°C (разложение).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,44 (3H, с), 2,70-2,80 (4H, м), 2,97-3,05 (2H, м), 3,46-3,68 (4H, м), 4,49-4,52 (1H, м), 4,60-4,65 (1H, м), 6,86 (1H, с), 7,05-7,08 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=8,5Гц), 7,44 (1H, с), 7,89 (2H, шир.), 10,51 (1H, шир.).

МС (FAB) m/z: 459 (M+H⁺).

[Пример 96]

Гидрохлорид N-((3S,4S)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-оксотетрагидрофуран-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают удалением трет-бутоксикарбонильной группы из соединения, полученного в ссылочном примере 196, по методике, аналогичной ссылочному примеру 69, и взаимодействием полученного продукта с соединением, полученным в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 91.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90 (3H, с), 3,02-3,17 (2H, м), 3,23-3,34 (4H, м), 4,20 (1H, т, J=8,6Гц), 4,61 (1H, т, J=8,6Гц), 4,92-5,01 (1H, м), 5,14-5,26 (1H, м), 7,09 (1H, с), 7,19 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,73 (1H, д, J=2,0Гц), 9,27 (1H, д, J=6,8Гц), 9,35 (1H, д, J=6,8Гц), 11,22-11,33 (1H, м), 11,89 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 474 (M+H⁺).

[Пример 97]

Гидрохлорид N-((3S,4S)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-2-оксотетрагидрофуран-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают удалением трет-бутоксикарбонильной группы из соединения, полученного в ссылочном примере 197, по методике, аналогичной ссылочному примеру 69, и взаимодействием полученного продукта с 5-хлориндол-2-карбоновой кислотой по методике, аналогичной примеру 91.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,52 (3H, с), 2,83 (2H, т, J=5,9Гц), 2,91-3,00 (2H, м), 3,73 (2H, с), 4,23 (1H, т, J=8,6Гц), 4,40-4,53 (1H, м), 4,96 (1H, дд, J=10,8, 5,2Гц), 5,16 (1H, дд, J=9,2, 7,3Гц), 7,01 (1H, с), 7,25 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,34 (1H, д, J=8,8Гц), 7,52 (1H, д, J=2,0Гц), 8,01 (1H, д, J=5,4Гц), 8,51-8,63 (1H, м), 9,22 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 474 (M+H⁺).

[Пример 98]

Гидрохлорид этил ((3S,4R)-2-(3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}-2-оксопирролидин-1-ил)ацетата

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 199, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 91. ЯМР измеряют для формы свободного основания.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,19 (3H, т, J=7,1Гц), 2,35 (3H, с), 2,71-2,84 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,40 (1H, д, J=10,3Гц), 3,61 (2H, д, J=10,8Гц), 3,84 (1H, дд, J=10,3, 5,6Гц), 4,01-4,23 (4H, м), 4,80-4,94 (1H, м), 5,04 (1H, т, J=8,6Гц), 7,01 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,40 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, д, J=2,0Гц), 8,73 (1H, д, J=8,6Гц), 8,90 (1H, д, J=8,8Гц), 11,86 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 559 (M+H⁺).

[Пример 99]

N-((3R,4S)-4-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 201, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 91.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,49 (3H, с), 2,77-2,82 (2H, м), 2,86-2,91 (5H, м), 3,69 (2H, д, J=1,2Гц), 4,39-4,54 (3H, м), 4,93-4,98 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=1,2Гц), 7,05-7,34 (3H, м), 7,63 (1H, д, J=2,0Гц), 8,11 (1H, д, J=7,8Гц), 9,00 (1H, с)

МС (FAB) m/z: 487 (M+H⁺).

[Пример 100]

Метил 2-[((3R,4R)-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-ил)сульфонил]ацетат

Соединение (230 мг), полученное в примере 95, и триэтиламин (0,10 мл) растворяют в метиленхлориде (6,9 мл) и смесь охлаждают на льду. Добавляют метоксикарбонилметансульфонилхлорид (Synthesis, p. 321, 1975) (105 мг) и полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют хлороформом, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1), обрабатывают смесью метанол-вода с получением указанного в заголовке соединения (150 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,48 (3H, с), 2,76-2,86 (4H, м), 3,49-3,73 (4H, м), 3,87 (3H, с), 3,94-3,98 (1H, м), 4,08-4,11 (1H, м), 4,13 (2H, с), 4,69-4,72 (1H, м), 4,88-4,91 (1H, м), 6,89 (1H, с), 7,12-7,15 (1H, м), 7,27-7,28 (1H, м), 7,50 (1H, с), 7,81-7,86 (2H, м), 9,92 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 595 (M+H⁺).

[Пример 101]

2-[((3R,4R)-3-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-ил)сульфонил]уксусная кислота

Соединение (100 мг), полученное в примере 100, растворяют в смеси тетрагидрофурана (4 мл) и воды (1 мл) и смесь охлаждают на льду. Добавляют моногидрат гидроксида лития (7,8 мг), полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. Затем реакционную смесь нейтрализуют 1N хлористоводородной кислотой и концентрируют. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, промывают водой и 50% этанолом, сушат в течение ночи при 50°C в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (87 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,50 (3H, с), 2,92 (4H, с), 3,34-3,43 (4H, м), 3,76-3,85 (2H, м), 4,27 (каждый 1H, система AB д, J=14,5Гц), 4,65-4,71 (1H, м), 4,78-4,84 (1H, м), 7,14 (1H, с), 7,18 (1H, д, J=8,8Гц), 7,40 (1H, д, J=8,8Гц), 7,72 (1H, с), 8,87 (1H, д, J=7,8Гц), 9,12 (1H, д, J=8,2Гц), 11,83 (1H, с)

[Пример 102]

Метил 2-((3R,4R)-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-ил)ацетат

Соединение (230 мг), полученное в примере 95, и карбонат калия (90 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (4,6 мл) и смесь охлаждают на льду. Добавляют метилбромацетат (0,062 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 45 минут. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 10:1) и отверждают смесью метанол-вода с получением указанного в заголовке соединения (190 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,35 (2H, с), 2,48 (3H, с), 2,73-2,95 (4H, м), 3,34-3,42 (2H, м), 3,46 (2H, кв, J=6,5Гц), 3,67 (2H, кв, J=6,5Гц), 3,75 (3H, с), 4,57-4,71 (2H, м), 6,91 (1H, с), 7,10-7,13 (1H, м), 7,31 (1H, д, J=9,0Гц), 7,53 (1H, с), 7,77 (1H, д, J=8,0Гц), 7,87 (1H, д, J=6,8Гц), 10,22 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 531 (M+H⁺).

[Пример 103]

2-((3R,4R)-3-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-ил)уксусная кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 102, по методике, аналогичной примеру 101.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,42 (3H, с), 2,69-2,87 (6H, м), 3,13 (1H, т, J=9,0Гц), 3,22 (1H, т, J=9,0Гц), 3,33 (каждый 1H, система AB д, J=6,8Гц), 3,72 (2H, с), 4,53-4,60 (1H, м), 4,65-4,72 (1H, м), 7,16-7,20 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,70 (1H, с), 8,85 (1H, д, J=7,5Гц), 9,00 (1H, д, J=8,3Гц), 11,79 (1H, с).

[Пример 104]

Метил 3-((3R,4R)-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-ил)пропионат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 95, и метил-3-бромпропионата по методике, аналогичной примеру 102.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,96-2,20 (2H, м), 2,49 (3H, с), 2,61-2,96 (8H, м), 3,17-3,21 (2H, м), 3,62-3,72 (2H, м), 3,69 (3H, с), 4,46-4,49 (1H, м), 4,56-4,61 (1H, м), 6,87 (1H, с), 7,05-7,14 (1H, м), 7,32 (1H, д, J=9,2Гц), 7,53 (1H, с), 7,65-7,71 (2H, м), 10,02 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 545 (M+H⁺).

[Пример 105]

3-((3R,4R)-3-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-ил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 104, по методике, аналогичной примеру 101.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,38 (3H, с), 2,39-2,84 (10H, м), 2,93 (1H, т, J=8,8Гц), 3,05 (1H, т, J=8,8Гц), 3,65 (2H, с), 4,51-4,56 (1H, м), 4,63-4,68 (1H, м), 7,16-7,19 (2H, м), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, с), 8,81 (1H, д, J=7,8Гц), 8,97 (1H, д, J=8,3Гц), 11,75 (1H, с).

[Пример 106]

Этил 3-((3R,4R)-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-ил)-3-оксопропионат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 95, и этилмалонилхлорида по методике, аналогичной примеру 100.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20 (3H, т, J=7,0Гц), 2,37 (3H, с), 2,73-2,75 (2H, м), 2,82-2,84 (2H, м), 3,35-3,38 (2H, м), 3,64 (2H, с), 3,68-3,83 (2H, м), 3,91-4,00 (2H, м), 4,10 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,61-4,84 (2H, м), 7,13 (1H, с), 7,18 (1H, дд, J=8,5, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,5Гц), 7,72 (1H, с), 8,73 (1H, т, J=9,0Гц), 9,10 (1H, д, J=9,0Гц), 11,79 (1H, с).

[Пример 107]

3-((3R,4R)-3-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-ил)-3-оксопропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 106, по методике, аналогичной примеру 101.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,39 (3H, с), 2,77 (2H, с), 2,85 (2H, с), 3,29-3,55 (4H, м), 3,68 (2H, с), 3,82-4,01 (2H, м), 4,62-4,68 (1H, м), 4,77-4,86 (1H, м), 7,14 (1H, с), 7,18 (1H, д, J=8,8Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,72 (1H, с), 8,75 (1H, т, J=8,8Гц), 9,12 (1H, д, J=7,8Гц), 11,81 (1H, с).

[Пример 108]

Метил 1-[((3R,4R)-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-ил)метил]циклопропанкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 95, и метил 1-(бромметил)циклопропанкарбоксилата по методике, аналогичной примеру 102.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,78-0,79 (2H, м), 1,24-1,26 (2H, м), 2,49 (3H, с), 2,62-2,88 (6H, м), 3,20-3,28 (2H, м), 3,66 (3H, с), 3,61-3,75 (4H, м), 4,45-4,62 (2H, м), 6,86 (1H, с), 7,12-7,15 (1H, м), 7,24-7,28 (1H, м), 7,52 (1H, д, J=8,5Гц), 7,54 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=8,0Гц), 10,00 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 571 (M+H⁺).

[Пример 109]

1-[((3R,4R)-3-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-ил)метил]циклопропанкарбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 108, по методике, аналогичной примеру 101.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,73-0,78 (2H, м), 1,04-1,07 (2H, м), 2,37 (3H, с), 2,65-2,84 (6H, м), 3,11-3,20 (4H, м), 3,64 (2H, с), 4,59-4,74 (2H, м), 7,16 (1H, с), 7,17 (1H, д, J=8,5Гц), 7,40 (1H, д, J=8,5Гц), 7,70 (1H, с), 8,84 (1H, д, J=7,5Гц), 9,12 (1H, д, J=7,5Гц), 11,77 (1H, с).

[Пример 110]

трет-Бутил (3R,4R)-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 193, и соединения, полученного в ссылочном примере 148, по методике, аналогичной примеру 91.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12 (6H, д, J=6,6Гц), 1,47 (9H, с), 2,83-2,88 (4H, м), 2,94-2,99 (1H, м), 3,20-3,29 (1H, м), 3,31-3,42 (1H, м), 3,75-3,81 (2H, м), 3,98 (1H, т, J=8,5Гц), 4,15-4,35 (2H, м), 4,50-4,65 (1H, м), 6,85, 6,91 (всего 1H, каждый с), 7,15-7,90 (5H, м), 9,41, 9,50 (всего 1H, каждый с).

[Пример 111]

N-((3R,4R)-4-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-3-ил)-5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 110, по методике, аналогичной примеру 95.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (6H, д, J=6,3Гц), 2,85 (4H, шир.с), 2,96-3,05 (3H, м), 4,51-4,52 (1H, м), 4,76-4,80 (2H, м), 5,36-5,39 (2H, м), 5,53-5,58 (1H, м), 7,17-7,19 (1H, м), 7,27-7,31 (2H, м), 7,57 (1H, с), 7,64 (2H, шир.), 9,82 (1H, шир.).

[Пример 112]

Этил 3-((3R,4R)-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-ил)пропионат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 111, и этил 3-бромпропионата по методике, аналогичной примеру 102.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14 (6H, д, J=6,5Гц), 1,26 (3H, т, J=7,0Гц), 2,51 (3H, т, J=7,0Гц), 2,63 (1H, дд, J=9,5, 6,5Гц), 2,73-2,91 (6H, м), 2,95-3,02 (1H, м), 3,22 (2H, кв, J=7,0Гц), 3,81 (каждый 1H, система AB д, J=14,5Гц), 4,16 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,40-4,45 (1H, м), 4,52-4,59 (1H, м), 6,88 (1H, д, J=2,0Гц), 7,17-7,19 (1H, м), 7,30-7,32 (2H, м), 7,59 (1H, с), 7,62 (1H, с), 9,56 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 587 (M+H⁺).

[Пример 113]

3-((3R,4R)-3-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-ил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 112, по методике, аналогичной примеру 101.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,04 (6H, д, J=6,6Гц), 2,40 (2H, кв, J=7,0Гц), 2,50 (4H, с), 2,60-2,74 (4H, м), 2,90-2,94 (2H, м), 3,02-3,06 (1H, м), 3,20-3,35 (2H, м), 4,50-4,53 (1H, м), 4,61-4,65 (1H, м), 7,15-7,18 (2H, м), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,68 (1H, с), 8,78 (1H, д, J=7,5Гц), 8,90 (1H, д, J=8,0Гц), 11,73 (1H, с).

[Пример 114]

Гидрохлорид N-((3R,4R)-1-ацетил-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-3-ил)-5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 111, и уксусного ангидрида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 254-258°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,34-1,37 (6H, м), 1,96 (3H, с), 3,30-3,55 (5H, м), 3,66-3,82 (3H, м), 3,95 (1H, кв, J=8,3Гц), 4,45-4,82 (4H, м), 7,15 (1H, с), 7,18 (1H, д, J=9,0Гц), 7,41 (1H, д, J=9,0Гц), 7,71 (1H, с), 8,75-8,81 (1H, м), 9,21 (1H, д, J=8,0Гц), 11,32 (1H, шир.), 11,83 (1H, д, J=7,3Гц).

МС (FAB) m/z: 529 (M+H⁺).

[Пример 115]

Гидрохлорид N-[(3R,4R)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]-5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 111, и метансульфонилхлорида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 230-235°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,32-1,36 (6H, м), 3,32 (3H, с), 3,43-3,46 (5H, м), 3,68-3,75 (4H, м), 4,48 (1H, м), 4,62-4,72 (2H, м), 4,83 (1H, т, J=5,5Гц), 7,14 (1H, с), 7,18 (1H, д, J=8,6Гц), 7,40 (1H, д, J=8,6Гц), 7,72 (1H, с), 8,82 (1H, шир.), 9,20 (1H, д, J=8,3Гц), 11,30 (1H, шир.), 11,86 (1H, д, J=7,5Гц).

МС (FAB) m/z: 565 (M+H⁺).

[Пример 116]

Гидрохлорид этил (3R,4R)-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 111, и этилхлорформиата по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 225-228°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20 (3H, т, J=7,0Гц), 1,31-1,37 (6H, м), 3,33-3,45 (5H, м), 3,66-3,75 (4H, м), 4,05 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,45-4,77 (4H, м), 7,15 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,71 (1H, д, J=2,0Гц), 8,77 (1H, д, J=7,0Гц), 9,20 (1H, д, J=8,0Гц), 11,30 (1H, шир.), 11,83 (1H, д, J=7,5Гц).

МС (FAB) m/z: 559 (M+H⁺).

[Пример 117]

трет-Бутил (3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 207, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, способом, по методике, аналогичной примеру 91.

Т.пл. 152-154°C (разложение).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (9H, с), 1,62-1,80 (1H, м), 2,23-2,30 (1H, м), 2,52 (3H, с), 2,75-3,05 (5H, м), 3,10-3,25 (1H, м), 3,68-3,82 (2H, м), 4,15-4,45 (4H, м), 6,89 (1H, с), 7,19 (1H, дд, J=8,8, 1,8Гц), 7,32 (1H, д, J=8,8Гц), 7,92 (1H, д, J=1,8Гц), 7,75 (1H, шир.с), 8,21 (1H, шир.с), 9,39 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 573 (М+Н)⁺.

[Пример 118]

Дигидрохлорид N-((3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 117, по методике, аналогичной примеру 95.

Т.пл. 240-258°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,85-2,00 (1H, м), 2,05-2,20 (2H, м), 2,93 (3H, с), 3,05-3,60 (7H, м), 3,65-3,75 (1H, м), 4,10-4,52 (2H, м), 4,60-4,75 (2H, м), 7,10-7,21 (2H, м), 7,43 (1H, д, J=8,6Гц), 7,70 (1H, с), 8,50 (1H, шир.д, J=7,8Гц), 8,90-9,05 (2H, м), 9,27 (1H, шир.с), 11,9 (1H, шир.д, J=13,4Гц).

МС (ESI) m/z: 473 (M+H)⁺.

[Пример 119]

трет-Бутил (3R*,4S*)-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 208, и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты по методике, аналогичной примеру 91.

Т.пл. 187-189°C (разложение).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48 (9H, с), 1,72-1,90 (1H, м), 2,00 (1H, шир.с), 2,00-2,10 (1H, м), 2,45 (3H, с), 2,60-2,70 (2H, м), 2,70-2,80 (2H, м), 3,23 (1H, т, J=10,8Гц), 3,35-3,50 (1H, м), 3,50-3,72 (2H, м), 3,90-4,20 (2H, м), 4,30-4,40 (1H, м), 4,45-4,55 (1H, м), 6,85 (1H, д, J=1,5Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 1,9Гц), 7,20-7,30 (1H, м), 7,33 (1H, д, J=8,8Гц), 7,58 (1H, д, J=1,9Гц), 10,17 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 573 (M+H⁺).

[Пример 120]

Дигидрохлорид N-((3R*,4S*)-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-4-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 119, по методике, аналогичной примеру 95.

Т.пл. 276-278°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,77-1,88 (1H, м), 2,40-2,50 (2H, м), 2,89 (3H, с), 2,90-3,20 (4H, м), 3,30-3,50 (2H, м), 3,63 (1H, шир.с), 4,33-4,47 (2H, м), 4,62-4,75 (2H, м), 7,18 (1H, дд, J=8,8, 1,9Гц), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,48 (1H, шир.с), 7,71 (1H, д, J=1,9Гц), 8,66 (1H, шир.с), 8,95 (1H, д, J=8,1Гц), 9,20-9,30 (1H, м), 9,45-9,70 (1H, м), 11,61 (1H, с), 11,90 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 473 (M+H)⁺.

[Пример 121]

трет-Бутил (3R*,4S*)-4-{[(5-фториндол-2-ил)карбонил]амино}-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 209, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, способом, по методике, аналогичной примеру 91.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (9H, с), 1,65-1,78 (1H, м), 2,23-2,32 (1H, шир.), 2,52 (3H, с), 2,78-3,03 (5H, м), 3,15-3,24 (1H, шир.), 3,68-3,82 (2H, шир.), 4,16-4,45 (4H, шир.), 6,91 (1H, с), 7,02 (1H, тд, J=9,0, 2,7Гц), 7,30 (1H, дд, J=9,0, 2,7Гц), 7,34 (1H, дд, J=9,0, 4,4Гц), 7,65-7,90 (1H, шир.), 8,10-8,40 (1H, шир.), 9,31-9,41 (1H, шир.).

МС (ESI) m/z: 557 (M+H+).

[Пример 122]

Дигидрохлорид N-((3R*,4S*)-4-{[(5-фториндол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 121, по методике, аналогичной примеру 95.

Т.пл. 236-245°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,85-1,98 (1H, шир.), 2,06-2,18 (1H, шир.), 2,89 (3H, с), 3,05-3,75 (8H, с), 4,34-4,54 (2H, шир.), 4,60-4,75 (2H, шир.), 7,04 (1H, тд, J-9,3, 2,4Гц), 7,15 (1H, шир.с), 7,37-7,44 (2H, м), 8,46 (1H, д, J=7,8Гц), 8,88-9,00 (1H, шир.), 9,09-9,27 (2H, шир.), 11,55-11,75 (1H, шир.), 11,76-11,84 (1H, шир.).

МС (FAB) m/z: 457 (M+H⁺).

[Пример 123]

Гидрохлорид N-((3R*,4S*)-1-ацетил-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и уксусного ангидрида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 215-225°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,65-1,85 (1H, м), 1,88, 2,06 (всего 3H, каждый с), 1,90-2,10 (1H, м), 2,91 (3H, с), 3,00-3,30 (2H, м), 3,30-3,55 (2H, м), 3,60-3,90 (3H, м), 3,98-4,50 (4H, м), 4,65-4,75 (1H, м), 7,09 (1H, д, J=15,6Гц), 7,17 (1H, д, J=8,8Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,71 (1H, с), 8,23-8,53 (2H, м), 11,20-11,55 (1H, м), 11,85 (1H, шир.д, J=5,4Гц).

МС (ESI) m/z: 515 (M+H⁺).

[Пример 124]

Гидрохлорид N-((3R*,4S*)-1-ацетил-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-4-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 120, и уксусного ангидрида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 225-250°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,65-1,80 (1H, м), 1,81, 2,05 (всего 3H, каждый с), 2,00-2,20 (1H, м), 2,70-2,85 (1H, м), 2,89 (3H, с), 3,00-3,20 (2H, м), 3,20-3,50 (2H, м), 3,64 (1H, шир.с), 3,78-4,30 (2H, м), 4,30-4,50 (3H, м), 4,55-10 4,75 (1H, м), 7,05-7,23 (2H, м), 7,38-7,48 (1H, м), 7,70-7,80 (1H, м), 7,79, 8,12 (всего 1H, каждый д, J=6,8Гц), 8,73, 8,83 (всего 1H, каждый д, J=8,3Гц), 11,20-11,50 (1H, м), 11,89, 11,92 (всего 1H, каждый с).

МС (FAB) m/z: 515 (M+H⁺).

[Пример 125]

Гидрохлорид N-((3R*,4S*)-1-ацетил-4-{[(5-фториндол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 122, и уксусного ангидрида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 202°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,67-1,85 (1H, м), 1,87 (1,5H, с), 1,87-2,10 (1H, м), 2,06 (1,5H, с), 2,88-2,96 (3H, шир.с), 3,05-3,30 (2H, м), 3,32-3,83 (5H, шир.), 3,97-4,33 (2H, м), 4,35-4,50 (2H, шир.), 4,67-4,78 (1H, шир.), 7,01-7,14 (2H, м), 7,38-7,44 (2H, м), 8,25-8,50 (2H, м), 10,85-11,15 (1H, шир.), 11,72-11,80 (1H, шир.).

МС (FAB) m/z: 499 (M+H⁺).

[Пример 126]

Гидрохлорид N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и метансульфонилхлорида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 225-230°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,80-1,90 (1H, м), 2,05-2,15 (1H, м), 2,30-2,80 (5H, м), 2,85-3,80 (9H, м), 4,20-4,90 (4H, м), 7,08 (1H, д, J=1,7Гц), 7,18 (1H, дд, J=8,7, 1,7Гц), 7,42 (1H, д, J=8,7Гц), 7,77 (1H, с), 8,02-8,20 (1H, м), 8,40-8,50 (1H, м), 11,00-11,60 (1H, м), 11,87 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 551 (M+H⁺).

[Пример 127]

Гидрохлорид N-[(3R*,4S*)-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 120, и метансульфонилхлорида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 228-245°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,75-1,85 (1H, м), 2,25-2,40 (1H, м), 2,40-2,60 (2H, м), 2,76 (3H, шир.с), 2,90 (3H, с), 2,93-3,05 (3H, м), 3,12 (1H, д, J=10,6Гц), 3,55-3,80 (2H, м), 4,25-4,40 (4H, м), 7,17 (1H, д, J=1,7Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,7, 2,0Гц), 7,43 (1H, д, J=8,7Гц), 7,74 (1H, д, J=2,0Гц), 8,03 (1H, д, J=6,6Гц), 8,78 (1H, д, J=7,4Гц), 10,90-11,20 (1H, шир.с), 11,89 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 551 (M+H⁺).

[Пример 128]

Гидрохлорид N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-фториндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(метилсульфонил)пиперазин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 122, и метансульфонилхлорида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 216-250°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,80-1,90 (1H, м), 2,01-2,12 (1H, м), 2,92 (3H, с), 2,94 (3H, с), 3,00-3,80 (8H, м), 4,28-4,53 (3H, м), 4,60-4,80 (1H, шир.), 7,01-7,12 (2H, м), 7,37-7,44 (2H, м), 8,00-8,18 (1H, шир.), 8,39-8,50 (1H, шир.), 11,00-11,60 (1H, шир.), 11,72-11,80 (1H, шир.).

МС (FAB) m/z: 535 (M+H⁺).

[Пример 129]

Гидрохлорид метил (3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и метилхлорформиата по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 248-253°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,65-1,78 (1H, м), 1,88-2,03 (1H, м), 2,90 (3H, с), 3,00-3,80 (9H, м), 3,80-3,90 (1H, м), 3,95-4,08 (1H, м), 4,20-4,70 (4H, м), 7,10 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 1,8Гц), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,71 (1H, д, J=1,8Гц), 8,29 (1H, шир.с), 8,41 (1H, д, J=8,1Гц), 11,29 (1H, шир.с), 11,85 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 531 (M+H⁺).

[Пример 130]

Гидрохлорид этил (3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и этилхлорформиата по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 215-225°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,85-1,30 (3H, м), 1,65-1,78 (1H, м), 1,90-2,03 (1H, м), 2,90 (3H, с), 3,10-3,40 (4H, м), 3,48 (1H, шир.с), 3,65 (1H, шир.с), 3,75-4,15 (4H, м), 4,25 (1H, шир.с), 4,32-4,50 (2H, м), 4,66 (1H, шир.с), 7,09 (1H, с), 7,18 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,71 (1H, д, J=2,0Гц), 8,23 (1H, шир.с), 8,45 (1H, шир.д, J=8,1Гц), 11,50 (1H, шир.с), 11,86 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 545 (M+H⁺).

[Пример 131]

Гидрохлорид 2-метоксиэтил (3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и 2-метоксиэтилхлорформиата по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 224-226°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,68-1,78 (1H, м), 1,90-2,03 (1H, м), 2,89 (3H, с), 3,00-3,75 (11H, м), 3,80-3,90 (1H, м), 3,95-4,18 (3H, м), 4,20-4,70 (4H, м), 7,10 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,71 (1H, д, J=2,0Гц), 8,26 (1H, шир.с), 8,42 (1H, д, J=7,8Гц), 11,30 (1H, шир.с), 11,86 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 575 (M+H⁺).

[Пример 132]

Гидрохлорид этил (3R*,4S*)-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 120, и этилхлорформиата по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 213-225°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,75-1,30 (3H, м), 1,60-1,72 (1H, м), 2,12-2,25 (1H, м), 2,89 (3H, с), 2,95-3,20 (4H, м), 3,40-3,88 (4H, м), 3,90-4,10 (2H, м), 4,10-4,30 (2H, м), 4,30-4,40 (1H, м), 4,40-4,80 (1H, м), 7,10 (1H, с), 7,18 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,43 (1H, д, J=8,8Гц), 7,74 (1H, с), 8,03 (1H, д, J=5,6Гц), 8,79 (1H, с), 11,37 (1H, с), 11,88 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 545 (M+H⁺).

[Пример 133]

Гидрохлорид N-((3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-пропионилпиперидин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и пропионилхлорида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 214-228°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,88-1,10 (3H, м), 1,70-2,05 (2H, м), 2,06-2,60 (2H, м), 2,91 (3H, с), 3,14 (2H, шир.с), 3,20-3,90 (5H, м), 3,95-4,80 (5H, м), 7,09 (1H, д, J=11,0Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 1,2Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,71 (1H, с), 8,20-8,50 (2H, м), 11,00-11,40 (1H, м), 11,86 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 529 (M+H⁺).

[Пример 134]

Гидрохлорид N-((3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-изобутирилпиперидин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и изобутирилхлорида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 266-272°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,80-1,15 (6H, м), 1,70-2,05 (2H, м), 2,65-2,80 (1H, м), 2,90 (3H, с), 2,90-4,80 (12H, м), 7,09 (1H, д, J=11,0Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,71 (1H, с), 8,00-8,30 (1H, м), 8,30-10 8,50 (1H, м), 10,95-11,50 (1H, м), 11,86 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 543 (M+H⁺).

[Пример 135]

Гидрохлорид N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(2,2-диметилпропаноил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и пивалоилхлорида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 250-255°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20 (9H, с), 1,70-1,81 (1H, м), 1,90-2,00 (1H, м), 2,88 (3H, с), 3,10 (2H, шир.с), 3,20-3,70 (4H, м), 3,95-4,08 (1H, м), 4,10-4,20 (1H, м), 4,25-4,35 (1H, м), 4,35-4,80 (3H, м), 7,10 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 1,9Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, д, J=1,9Гц), 8,06 (1H, шир.с), 8,38 (1H, д, J=7,8Гц), 11,31 (1H, шир.с), 11,84 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 557 (M+H⁺).

[Пример 136]

Гидрохлорид N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(3,3-диметилбутаноил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и трет-бутилацетилхлорида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 260-265°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,91, 1,04 (всего 9H, каждый с), 1,68-1,82 (1H, м), 1,93-2,40 (3H, м), 2,91 (3H, с), 3,00-3,20 (2H, м), 3,20-4,80 (10H, м), 7,08 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,7, 1,2Гц), 7,41 (1H, д, J=8,7Гц), 7,69 (1H, д, J=7,6Гц), 7,93-8,18 (1H, м), 8,38-8,45 (1H, м), 10,95-11,30 (1H, м), 11,80-11,90 (1H, м).

МС (ESI) m/z: 571 (M+H⁺).

[Пример 137]

Гидрохлорид N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и трифторуксусного ангидрида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 262-267°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,82-1,98 (1H, м), 2,05-2,21 (1H, м), 2,89 (3H, с), 3,05-3,20 (2H, м), 3,40-3,75 (4H, м), 3,85-3,95 (1H, м), 4,00-4,07 (1H, м), 4,20-4,70 (4H, м), 7,10 (1H, с), 7,18 (1H, дд, J=8,6, 1,9Гц), 7,41 (1H, д, J=8,6Гц), 7,72 (1H, с), 8,47 (1H, дд, J=22,4, 7,9Гц), 8,60 (1H, шир.), 11,08 (1H, шир.с), 11,87 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 569 (M+H⁺).

[Пример 138]

Гидрохлорид N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(циклопропилкарбонил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и циклопропанкарбонилхлорида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 280-286°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,25-0,80 (4H, м), 1,65-2,15 (4H, м), 2,91 (3H, с), 2,90-3,20 (3H, м), 3,35-3,70 (2H, м), 4,00-4,80 (6H, м), 7,06 (1H, с), 7,18 (1H, д, J=8,8Гц), 7,42 (1H, д, J=8,7Гц), 7,71 (1H, с), 8,18 (1H, шир.с), 8,40, 8,48 (всего 1H, каждый шир.с), 11,11 (1H, шир.с), 11,85 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 542 (M+H⁺).

[Пример 139]

Гидрохлорид N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(циклобутилкарбонил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и циклобутанкарбонилхлорида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 271-275°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,60-2,30 (8H, м), 2,89 (3H, с), 3,12 (2H, шир.с), 3,20-3,75 (6H, м), 3,75-3,90 (1H, м), 4,05-4,80 (4H, м), 7,08 (1H, с), 7,15 (1H, дд, J=9,0, 2,0Гц), 7,39 (1H, д, J=9,0Гц), 7,68 (1H, д, J=2,0Гц), 8,15 (1H, шир.с), 8,39 (1H, шир.), 11,19 (1H, шир.с), 11,84 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 555 (M+H⁺).

[Пример 140]

Гидрохлорид N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(циклопентилкарбонил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и циклопентанкарбонилхлорида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 254-260°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-2,10 (10H, м), 2,90 (3H, с), 3,00-3,20 (2H, м), 3,20-3,75 (5H, м), 3,80-4,80 (6H, м), 7,09 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,7, 2,0Гц), 7,42 (1H, д, J=8,7Гц), 7,71 (1H, с), 7,95-8,30 (1H, м), 8,35-8,50 (1H, м), 11,23 (1H, шир.с), 11,85 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 569 (M+H⁺).

[Пример 141]

2-((3R*,4S*)-4-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтилацетат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и ацетоксиацетилхлорида по методике, аналогичной примеру 100.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-2,00 (1H, м), 2,05-2,48 (3H, м), 2,51 (3H, с), 2,70-3,05 (4H, м), 3,05-4,10 (5H, м), 4,20-4,48 (1H, м), 4,50-5,10 (4H, м), 6,87 (1H, шир.с), 7,10-7,82 (4H, м), 7,32 (1H, д, J=8,8Гц), 8,35 (1H, шир.с), 9,34, 9,45 (всего 1H, каждый шир.с).

МС (ESI) m/z: 573 (M+H⁺).

[Пример 142]

Гидрохлорид N-((3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-гликолоилпиперидин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Соединение (301,8 мг), полученное в примере 141, растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), добавляют 1N водный раствор (0,53 мл) гидроксида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию метиленхлоридом. Полученный органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 20:1 → 10:1) и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный таким образом очищенный продукт реакции растворяют в этаноле (3 мл) и метиленхлориде (2 мл), добавляют 1N этанольный раствор хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают в течение 30 минут. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток отверждают диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (195 мг).

Т.пл. 216-230°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,70-1,80 (1H, м), 1,88-2,10 (2H, м), 2,68 (3H, с), 3,18 (2H, с), 3,08-3,70 (5H, м), 3,80-3,95 (1H, м), 4,00-4,25 (3H, м), 4,25-4,50 (2H, м), 4,50-4,65 (1H, м), 7,09 (1H, д, J=11,0Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,71 (1H, с), 8,33 (1H, шир.с), 8,35-8,50 (1H, м), 10,80-11,30 (1H, шир.с), 11,84 (1H, шир.с).

[Пример 143]

Гидрохлорид N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 214-228°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,70-1,80 (1H, м), 1,85-2,05 (1H, м), 2,90 (3H, с), 3,00-3,20 (2H, м), 3,16 (3H, с), 3,22-3,82 (7H, м), 3,88-4,80 (5H, м), 7,09 (1H, д, J=9,0Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 1,9Гц), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,70 (1H, д, J=1,9Гц), 8,29 (1H, шир.с), 8,40-8,50 (1H, м), 11,34 (1H, шир.с), 11,86 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 545 (M+H)⁺.

[Пример 144]

Гидрохлорид N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-фториндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 122, и метоксиацетилхлорида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 190-208°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,70-1,83 (1H, шир.), 1,85-2,10 (1H, м), 2,91 (3H, с), 3,00-3,55 (10H, м), 3,62-3,85 (1H, м), 3,90-4,50 (6H, м), 4,63-4,78 (1H, шир.), 7,04 (1H, тд, J=9,4, 2,4Гц), 7,07-7,13 (1H, шир.), 7,37-7,44 (1H, м), 8,16-8,49 (2H, м), 11,30-11,70 (1H, шир.), 11,72-11,80 (1H, шир.).

МС (FAB) m/z: 529 (M+H⁺).

[Пример 145]

N-((3R*,4S*)-1-(3-{трет-Бутил(дифенил)силил}окси)-2,2-диметилпропаноил)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

К раствору соединения (261 мг), полученного в ссылочном примере 158, в хлороформе (10 мл) добавляют тионилхлорид (3,0 мл) и каталитическое количество диметилформамида и смесь перемешивают в течение ночи при 60°C. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая бледно-желтое масло. Указанное в заголовке соединение получают из указанного продукта реакции и соединения (200 мг), полученного в примере 118, по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 153°C.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (9H, с), 1,39 (6H, д, J=3,9Гц), 1,57 (1H, шир.с), 2,26 (1H, д, J=10,7Гц), 2,57 (3H, с), 2,86 (4H, с), 2,97-3,01 (2H, м), 3,78 (4H, с), 4,20 (1H, шир.с), 4,33 (1H, д, J=13Гц), 4,42 (1H, шир.с), 4,67 (1H, д, J=13Гц), 6,88 (1H, с), 7,20-7,23 (1H, м), 7,32-7,46 (7H, м), 7,64-7,65 (6H, м), 7,86 (1H, д, J=6,8Гц), 8,23 (1H, с), 9,10 (1H, с).

[Пример 146]

N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперидин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

К раствору соединения (241 мг), полученного в примере 145, в тетрагидрофуране (30 мл) при охлаждении льдом добавляют 1М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,594 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в метиленхлориде. Раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (116 мг).

Т.пл. 220°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,17 (6H, д, J=8,3Гц), 1,79 (1H, шир.с), 1,91-1,97 (1H, м), 2,49 (3H, с), 2,87 (4H, с), 3,35-3,50 (4H, м), 3,81 (1H, шир.с), 3,97 (1H, м), 4,10-4,15 (1H, м), 4,32 (1H, шир.с), 4,42 (1H, шир.с), 4,52 (1H, т, J=5,7Гц), 7,10 (1H, с), 7,16-7,19 (1H, м), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=8,8Гц), 8,37 (1H, д, J=7,3Гц), 11,8 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 573 (M+H⁺).

[Пример 147]

N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)пиперидин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и соединения, полученного в ссылочном примере 160, по методике, аналогичной примеру 145.

Т.пл. 240°C (разложение).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,34 (3H, с), 1,37 (3H, с), 1,65-1,77 (1H, м), 2,33-2,37 (1H, м), 2,53 (3H, с), 2,82-3,29 (6H, м), 3,34 (3H, с), 3,41 (1H, д, J=9,3Гц), 3,56 (1H, д, J=9,3Гц), 3,76 (2H, д, J=5,9Гц), 4,26 (1H, м), 4,44-4,53 (2H, м), 4,82 (1H, д, J=13,7Гц), 6,88 (1H, д, J=1,5Гц), 7,20-7,23 (1H, м), 7,33 (1H, д, J=8,8Гц), 7,64 (1H, д, J=1,5Гц), 7,90 (1H, д, J=7,1Гц), 8,22 (1H, д, J=5,1Гц), 9,18 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 587 (M+H⁺).

[Пример 148]

2-((3R*,4S*)-4-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-1,1-диметил-2-оксоэтилацетат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и 2-ацетоксиизобутирилхлорида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 190°C (разложение).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,56-1,67 (8H, м), 2,08 (3H, с), 2,35 (1H, д, J=10,5Гц), 2,52 (3H, с), 2,82-2,84 (2H, м), 2,90-2,96 (2H, м), 3,14 (1H, шир.с), 3,75 (2H, с), 4,25 (1H, шир.с), 4,40-4,47 (1H, м), 4,54 (1H, шир.с), 4,80 (1H, шир.с), 6,86 (1H, с), 7,20-7,33 (3H, м), 7,64 (1H, д, J=1,7Гц), 7,76 (1H, д, J=7,3Гц), 9,11 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 601 (M+H⁺).

[Пример 149]

N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

К раствору соединения (190 мг), полученного в примере 148, в метаноле (50 мл), добавляют метоксид натрия (76,8 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).

Т.пл. 190°C (разложение).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (3H, с), 1,56-1,78 (5H, м), 2,34 (1H, д, J=10,5Гц), 2,53 (3H, с), 2,83-2,86 (2H, м), 2,91-2,93 (2H, м), 3,30 (1H, д, J=12,5Гц), 3,75 (2H, с), 4,28 (1H, д, J=5,6Гц), 4,43 (1H, с), 4,65 (1H, д, J=13,5Гц), 4,95 (1H, д, J=13,5Гц), 6,92 (1H, д, J=1,5Гц), 7,20-7,23 (1H, м), 7,33 (1H, д, J=8,6Гц), 7,65 (1H, д, J=2,0Гц), 8,43 (1H, д, J=5,6Гц), 9,14 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 559 (M+H⁺).

[Пример 150]

Гидрохлорид N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-[(3-гидроксициклобутил)карбонил]пиперидин-3-ил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

К раствору соединения (117 мг), полученного в ссылочном примере 152, в смешанном растворителе, содержащем тетрагидрофуран (20 мл), метиленхлорид (3,0 мл) и N,N-диметилформамид (2,0 мл), добавляют соединение (306 мг), полученное в примере 118, N-метилморфолин (200 мкл), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (87 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (197 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь разделяют на два слоя. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1), получая свободное основание (207 мг) указанного в заголовке соединения. Свободное основание обрабатывают 1N этанольным раствором хлористоводородной кислоты с получением указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 200°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,78-2,10 (4H, м), 2,24-2,68 (3H, м), 2,75-5,20 (14H, м), 2,91 (3H, с), 7,08 (0,5H, с), 7,09 (0,5H, с), 7,18 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,70 (1H, д, J=2,0Гц), 8,05-8,28 (1H, шир.), 8,38 (0,5H, шир.д, J=7,3Гц), 8,43 (0,5H, шир.д, J=8,3Гц), 10,80-11,25 (1H, шир.), 11,84 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 571 (M+H⁺).

[Пример 151]

Гидрохлорид N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-[(метоксициклобутил)карбонил]пиперидин-3-ил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и соединения, полученного в ссылочном примере 154, по методике, аналогичной примеру 150.

Т.пл. 191°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,69-2,23 (4H, м), 2,25-2,40 (1H, м), 2,71-2,84 (0,5H, м), 2,89-3,93 (9,5H, м), 2,91 (3H, с), 3,01 (1H, с), 3,14 (2H, с), 4,05-4,80 (5H, м), 7,09 (1H, с), 7,18 (1H, д, J=8,4Гц), 7,42 (1H, д, J=8,4Гц), 7,70 (1H, с), 8,00-8,30 (1H, шир.), 8,36-8,53 (1H, м), 11,25-11,75 (1H, шир.), 11,85 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 585 (M+H⁺).

[Пример 152]

Гидрохлорид N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-[3-метокси-2-(метоксиметил)пропаноил]пиперидин-3-ил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают конденсацией карбоновой кислоты, полученной гидролизом соединения, полученного в ссылочном примере 155, с соединением, полученным в примере 118, по методике, аналогичной примеру 150.

Т.пл. 178-184°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,69-1,82 (1H, м), 1,84-2,04 (1H, м), 2,91 (3H, с), 3,00-3,75 (17H, м), 3,95-4,55 (5H, м), 4,60-4,80 (1H, м), 7,10 (1H, шир.с), 7,18 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (0,5H, шир.с), 7,71 (1H, шир.с), 8,18-8,28 (1H, шир.), 8,35-8,50 (1H, шир.), 11,83 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 603 (M+H⁺).

[Пример 153]

Гидрохлорид N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и соединения, полученного в ссылочном примере 156, по методике, аналогичной примеру 150.

Т.пл. 225-248°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55-1,68 (4H, м), 1,70-1,85 (1H, м), 1,85-2,05 (1H, м), 2,60-2,95 (1H, м), 2,89 (3H, с), 2,95-3,20 (3H, м), 3,20-4,00 (9H, м), 4,00-4,80 (4H, м), 7,08 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,71 (1H, с), 8,00-8,30 (1H, м), 8,35-8,50 (1H, м), 11,16 (1H, шир.с), 11,85 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 585 (M+H⁺).

[Пример 154]

Гидрохлорид N-((3R*,4S*)-1-бензоил-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и бензоилхлорида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 215-225°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,75-1,90 (1H, м), 1,90-2,20 (1H, м), 2,93 (3H, с), 3,10-4,00 (8H, м), 4,05-4,80 (4H, м), 7,00-7,60 (5H, м), 7,08 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 1,6Гц), 7,40 (1H, д, J=8,8Гц), 7,71 (1H, д, J=1,6Гц), 8,31 (1H, шир.с), 8,46 (1H, шир.с), 11,39 (1H, шир.с), 11,86 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 577 (M+H⁺).

[Пример 155]

трет-Бутил (3R*,4S*)-3-({[5-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-1,1-диметилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 207, и соединения, полученного в ссылочном примере 42, по методике, аналогичной примеру 91.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,00 (9H, с), 1,12 (6H, с), 1,15-1,50 (9H, м), 1,63-1,75 (1H, м), 1,82-2,00 (1H, м), 2,60-2,80 (3H, м), 2,83-2,95 (2H, м), 3,12-3,30 (1H, м), 3,30 (2H, с), 3,58 (2H, с), 3,85-4,10 (2H, м), 4,19 (1H, шир.с), 4,37 (1H, шир.с), 7,04 (1H, с), 7,16 (1H, д, J=9,0Гц), 7,30-7,50 (7H, м), 7,50-7,65 (4H, м), 7,70 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=6,8Гц), 8,45 (1H, шир.с), 11,82 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 869 (M+H)⁺.

[Пример 156]

Дигидрохлорид 5-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-1,1-диметилэтил)-N-((3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают обработкой соединения, полученного в примере 155, по методике, аналогичной примеру 95.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,04 (9H, с), 1,43, 1,48 (всего 6H, каждый с), 1,85-2,00 (1H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 2,95-3,20 (2H, м), 3,25-3,60 (6H, м), 3,80-3,90 (1H, м), 3,95-4,05 (1H, м), 4,45-4,55 (1H, м), 4,60-4,85 (3H, м), 7,10-7,20 (2H, м), 7,35-7,55 (7H, м), 7,55-7,75 (5H, м), 8,52 (1H, дд, J=14,4, 7,8Гц), 8,93 (1H, шир.), 9,20-9,40 (2H, м), 11,30-11,50 (1H, м), 11,87, 11,92 (всего 1H, каждый с).

МС (ESI) m/z: 769 (M+H⁺).

[Пример 157]

5-(2-{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}-1,1-диметилэтил)-N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 156, и метоксиацетилхлорида по методике, аналогичной примеру 100.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (9H, с), 1,20 (6H, с), 1,60-1,85 (1H, м), 2,25-2,40 (1H, м), 2,36 (2H, с), 2,70-3,20 (4H, м), 3,20-3,55 (4H, м), 3,55-3,70 (2H, м), 3,95-4,10 (3H, м), 4,10-4,90 (4H, м), 6,90 (1H, д, J=1,5Гц), 7,15-7,30 (2H, м), 7,30-7,50 (6H, м), 7,60-7,70 (5H, м), 8,15-8,22 (1H, м), 8,46 (1H, д, J=5,1Гц), 9,28 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 842 (M+H⁺).

[Пример 158]

Гидрохлорид N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил]-5-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 157, по методике, аналогичной примеру 146.

Т.пл. 221-232°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,32 (3H, с), 1,40 (3H, с), 1,70-1,85 (1H, м), 1,85-2,10 (1H, м), 2,60-3,35 (8H, м), 3,40-3,82 (3H, м), 3,85-4,05 (3H, м), 4,05-4,35 (2H, м), 4,50-4,60 (1H, м), 4,55-4,80 (2H, м), 5,75-5,85 (1H, м), 7,08 (1H, шир.с), 7,17 (1H, д, J=8,8Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,71 (1H, с), 8,20-8,35 (1H, м), 8,40-8,55 (1H, м), 10,00-10,35 (1H, м), 11,87 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 603 (M+H⁺).

[Пример 159]

трет-Бутил (3R*,4S*)-4-{[(5-фториндол-2-ил)карбонил]амино}-3-{[(5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 209, и соединения, полученного в ссылочном примере 148, по методике, аналогичной примеру 91.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (6H, д, J=6,6Гц), 1,53 (9H, с), 1,65-1,80 (1H, м), 2,23-2,32 (1H, м), 2,80-3,10 (6H, м), 3,10-3,25 (1H, м), 3,80-3,90 (2H, м), 4,00-4,50 (4H, м), 6,91 (1H, с), 6,95-7,05 (1H, м), 7,25-7,40 (2H, м), 7,74 (1H, шир.с), 8,21 (1H, шир.с), 9,30 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 585 (M+H+).

[Пример 160]

Дигидрохлорид N-((3R*,4S*)-4-{[(5-фториндол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-3-ил)-5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают обработкой соединения, полученного в примере 159, по методике, аналогичной примеру 95.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,28-1,40 (6H, м), 1,85-2,00 (1H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 2,40-2,60 (1H, м), 2,95-3,90 (8H, м), 4,40-4,55 (2H, м), 4,60-4,75 (2H, м), 7,00-7,20 (2H, м), 7,30-7,50 (2H, м), 8,45-8,60 (1H, м), 8,85-9,05 (1H, м), 9,05-9,50 (2H, м), 11,60-11,90 (2H, м).

МС (ESI) m/z: 485 (M+H⁺).

[Пример 161]

Гидрохлорид N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-фториндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил]-5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 160, и метоксиацетилхлорида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 214-228°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25-1,40 (6H, м), 1,68-1,82 (1H, м), 1,85-2,10 (1H, м), 2,90-3,60 (8H, м), 3,60-3,85 (2H, м), 3,85-4,40 (5H, м), 4,40-4,55 (2H, м), 4,60-4,75 (1H, м), 7,00-7,15 (2H, м), 7,35-7,50 (2H, м), 8,15-8,50 (2H, м), 10,80-11,30 (1H, м), 11,73 (1H, д, J=6,6Гц).

МС (ESI) m/z: 557 (M+H⁺).

[Пример 162]

Гидрохлорид N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-[диметиламино)карбонил]пиперидин-3-ил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и N,N-диметилкарбамоилхлорида по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 267-270°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,65-1,78 (1H, м), 1,97-2,10 (1H, м), 2,70 (6H, с), 2,90 (3H, с), 2,95-3,80 (8H, м), 4,25-4,80 (4H, м), 7,08 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 1,8Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,70 (1H, с), 8,31 (1H, шир.с), 8,40 (1H, д, J=7,3Гц), 11,15-11,60 (1H, м), 11,82 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 544 (M+H⁺).

[Пример 163]

Гидрохлорид N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-[(этиламино)карбонил]пиперидин-3-ил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и этилизоцианата по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 221-235°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,98 (3H, т, J=7,1Гц), 1,60-1,70 (1H, м), 1,80-1,95 (1H, м), 2,90 (3H, с), 2,95-3,40 (6H, м), 3,40-4,00 (4H, м), 4,25-4,80 (4H, м), 6,60-6,80 (1H, м), 7,09 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 1,9Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,68 (1H, д, J=1,9Гц), 8,02 (1H, шир.с), 8,35 (1H, д, J=7,1Гц), 11,20-11,70 (1H, м), 11,82 (1H, с).

МС (FAB)m/z: 544 (M+H⁺).

[Пример 164]

Гидрохлорид N-((3R*,4S*)-1-[(трет-бутиламино)карбонил]-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и трет-бутилизоцианата по методике, аналогичной примеру 100.

Т.пл. 236-238°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,21 (9H, с), 1,60-1,70 (1H, м), 1,80-1,90 (1H, м), 2,87 (3H, с), 3,00-3,40 (6H, м), 3,49 (1H, шир.с), 3,80-3,90 (1H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,20-4,35 (2H, м), 4,47 (1H, шир.с), 5,90 (1H, с), 7,06 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 1,9Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,67 (1H, д,, J=1,9Гц), 8,04 (1H, д, J=6,8Гц), 8,34 (1H, д, J=7,3Гц), 11,22 (1H, шир.с), 11,79 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 572 (M+H⁺).

[Пример 165]

Дигидрохлорид метил 2-((3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-3-ил)ацетата

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и метилбромацетата по методике, аналогичной примеру 102.

Т.пл. 253-255°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆, 80°C) δ: 1,95-2,10 (1H, м), 2,10-2,25 (1H, м), 2,88 (3H, с), 3,00-3,73 (8H, м), 3,75 (3H, с), 3,97-4,15 (2H, м), 4,30-4,80 (4H, м), 7,08-7,20 (2H, м), 7,44 (1H, д, J=8,6Гц), 7,63 (1H, д, J=2,0Гц), 8,42 (1H, д, J=7,3Гц), 8,62 (1H, шир.с), 11,82 (1H, шир.с).

МС (ESI) m/z: 545 (M+H⁺).

[Пример 166]

Гидрохлорид 2-((3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-3-ил)уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 165, по методике, аналогичной примеру 101.

Т.пл. 234-240°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,75-1,95 (1H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 2,88 (3H, с), 2,95-3,90 (10H, м), 4,20-4,70 (4H, м), 7,11 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,66 (1H, д, J=2,0Гц), 8,46 (1H, шир.д, J=7,8Гц), 8,65 (1H, шир.с), 11,60-12,70 (2H, шир.с), 11,91 (1H, шир.с).

[Пример 167]

Дигидрохлорид N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и 2-бромэтилметилового эфира по методике, аналогичной примеру 102 (ЯМР измеряют для формы свободного основания).

Т.пл. 238-242°C (разложение).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-1,83 (2H, м), 2,27-2,39 (2H, м), 2,52 (3H, с), 2,60-2,66 (1H, м), 2,69-2,75 (1H, м), 2,81-2,90 (2H, м), 2,96-3,07 (2H, м), 3,41 (3H, с), 3,53-3,60 (2H, м), 3,75 (каждый 1H, система AB д, J=15,5Гц), 4,02-4,05 (1H, м), 4,40 (1H, шир.), 6,88 (1H, д, J=1,5Гц), 7,18-7,21 (1H, м), 7,31-7,33 (1H, м), 7,63 (1H, д, J=1,5Гц), 8,17 (1H, д, J=5,0Гц), 8,26 (1H, д, J=7,0Гц), 9,30 (1H, шир.с).

МС (FAB) m/z: 531 (M+H⁺).

[Пример 168]

Дигидрохлорид N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(2-фторэтил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в примере 118, и 2-фторэтилбромида по методике, аналогичной примеру 102 (ЯМР измеряют для формы свободного основания).

Т.пл. 228-233°C (разложение).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,77 (2H, дкв, J=12,5, 4,0Гц), 2,28-2,32 (1H, м), 2,41 (1H, т, J=12,5Гц), 2,52 (3H, с), 2,65 (1H, д, J=10,5Гц), 2,76-2,81 (1H, м), 2,83-2,86 (3H, м), 2,98-3,05 (3H, м), 3,75 (каждый 1H, система AB д, J=15,5Гц), 4,02-4,08 (1H, м), 4,45 (1H, шир.), 4,54-4,59 (1H, м), 4,64-4,70 (1H, м), 6,87 (1H, д, J=1,5Гц), 7,19-7,22 (1H, м), 7,32 (1H, д, J=8,5Гц), 7,64 (1H, д, J=2,0Гц), 8,11 (1H, д, J=5,5Гц), 8,20 (1H, д, J=7,3Гц), 9,30 (1H, шир.).

МС (FAB) m/z: 519 (M+H⁺).

[Пример 169]

Гидрохлорид N-((3R,4S)-1-ацетил-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

К раствору в диоксане (15 мл) соединения (630 мг), полученного в ссылочном примере 214, добавляют 4N раствор (7,0 мл) хлористоводородной кислоты в диоксане и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученное таким образом желтое твердое вещество (590 мг) и соединение (379 мг), полученное в ссылочном примере 10, используют для получения свободного основания (330 мг) указанного в заголовке соединения по методике, аналогичной примеру 91. Полученное свободное основание обрабатывают этанольным раствором хлористоводородной кислоты с получением указанного в заголовке соединения (ЯМР измеряют для формы свободного основания).

Т.пл. 202-222°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,65-1,85 (1H, м), 1,87, 2,06 (всего 3H, каждый с), 1,88-2,10 (1H, м), 2,37 (3H, с), 2,65-2,77 (2H, м), 2,79-2,89 (2H, м), 2,99-3,09 (0,5H, м), 3,30-3,52 (2H, м), 3,64 (2H, с), 3,70-3,80 (0,5H, м), 3,96-4,21 (2H, м), 4,27 (1H, шир.с), 4,35-4,48 (1H, м), 7,07, 7,11 (всего 1H, каждый с), 7,18 (1H, д, J=8,8Гц), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,71 (1H, с), 8,16-8,22 (1H, м), 8,37, 8,46 (всего 1H, каждый д, J=7,8Гц), 11,81, 11,83 (всего 1H, каждый с).

МС (ESI) m/z: 515 (M+H⁺).

[α]²⁵ _D = -56,4° (c = 0,50, метанол).

[Пример 170]

Гидрохлорид N-((3R,4R)-1-ацетил-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 219, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 169.

Т.пл. 221-238°C.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,45-1,56 (0,5H, м), 1,60-1,70 (0,5H, м), 1,89-2,01 (1H, м), 2,05 (3H, с), 2,51-2,67 (1H, м), 2,88 (3H, с), 3,00-3,22 (3H, м), 3,31-3,40 (3H, м), 3,56-3,67 (0,5H, м), 3,78-4,02 (1,5H, м), 4,22-4,44 (2H, м), 4,56-4,72 (1H, м), 7,02 (1H, с), 7,15 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,37 (1H, д, J=8,8Гц), 7,67 (1H, д, J=2,0Гц), 8,42 (1H, д, J=9,8Гц), 8,67-8,78 (1H, м), 11,02-11,14 (1H, м), 11,72 (0,5H, с), 11,74 (0,5H, с).

МС (FAB) m/z: 515 (M+H⁺).

[α]²⁵ _D = -105,4° (c = 0,58, метанол).

[Пример 171]

Гидрохлорид N-[(3R,4S)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 221, по методике, аналогичной примеру 169.

Т.пл. 207-220°C (разложение).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,70-1,80 (1H, м), 1,85-2,05 (1H, м), 2,90 (3H, с), 3,00-3,20 (2H, м), 3,16 (3H, с), 3,22-3,82 (7H, м), 3,88-4,80 (5H, м), 7,09 (1H, д, J=9,0Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 1,9Гц), 7,42 (1H, д, J=8,8Гц), 7,70 (1H, д, J=1,9Гц), 8,29 (1H, шир.с), 8,40-8,50 (1H, м), 11,20-11,50 (1H, м), 11,85 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 545 (M+H⁺).

[α]²⁵ _D = -53,4° (c = 0,52, метанол).

[Пример 172]

Гидрохлорид N-[(3R,4R)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 223, по методике, аналогичной примеру 169.

Т.пл. 213-230°C.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,45-1,56 (0,5H, м), 1,61-1,70 (0,5H, м), 1,89-2,00 (1H, м), 2,05 (3H, с), 2,45-2,67 (1H, м), 2,88 (3H, с), 3,00-3,21 (4H, м), 3,32-3,56 (7H, м), 3,78-3,89 (2H, м), 4,00-4,24 (2H, м), 4,26-4,43 (2H, м), 7,02 (1H, с), 7,13 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,37 (1H, д, J=8,8Гц), 7,67 (1H, д, J=2,0Гц), 8,41 (1H, д, J=9,8Гц), 8,74 (1H, д, J=9,8Гц), 10,80-10,90 (1H, м), 11,72 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 545 (M+H⁺).

[α]²⁵ _D = -100,3° (c = 0,51, метанол).

[Пример 173]

Гидрохлорид N-((3R,4R)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из низкополярного соединения, полученного в ссылочном примере 176, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 169.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,41-2,56 (2H, м), 2,91 (3H, с), 3,01-3,23 (1H, м), 3,24-3,56 (5H, м), 3,62-3,67 (1H, м), 4,21-4,44 (1H, м), 4,56-4,78 (2H, м), 7,11 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,22 (1H, д, J=8,5Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,69 (1H, д, J=2,0Гц), 8,40-8,50 (1H, м), 11,34-11,56 (1H, м), 11,82 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 488 (M+H⁺).

[Пример 174]

Гидрохлорид N-((3R,4S)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают из высокополярного соединения, полученного в ссылочном примере 176, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, по методике, аналогичной примеру 169.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,41-2,56 (2H, м), 2,91 (3H, с), 3,23-3,41 (2H, м), 3,43-3,50 (2H, м), 3,56-3,67 (2H, м), 4,37 (1H, дд, J=13,9, 7,1Гц), 4,40-4,50 (1H, м), 4,56-4,78 (2H, м), 7,12 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,71 (1H, д, J=2,0Гц), 8,44 (1H, д, J=8,5Гц), 8,15 (1H, д, J=8,5Гц), 11,42-11,53 (1H, м), 11,79 (1H, с).

МС (FAB) m/z: 488 (M+H⁺).

[Пример 175]

Этил (3R,4S)-5-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}валерат

Указанное в заголовке соединение получают из соединения, полученного в ссылочном примере 225, по методике, аналогичной примеру 169.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,09 (9H, с), 1,21 (3H, т, J=7,4Гц), 2,49 (3H, с), 2,65 (1H, дд, J=15,9, 5,4Гц), 2,67-2,90 (5H, м), 3,60 (1H, д, J=14,9Гц), 3,72 (1H, д, J=14,9Гц), 3,78-3,91 (2H, м), 4,00-4,21 (2H, м), 4,43-4,50 (1H, м), 4,78-4,89 (1H, м), 6,81 (1H, с), 7,20 (1H, дд, J=8,8, 2,0Гц), 7,32-7,52 (м, 7H), 7,63-7,74 (6H, м), 7,89-8,01 (1H, м), 9,18 (1H, с).

[Пример 176]

Этил (3R,4S)-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-гидрокси-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}валерат