СРЕДСТВА ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ В СТЕКЛОВИДНОЕ ТЕЛО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/70 A61K31/60 A61K31/495 A61K31/40 A61K31/195 A61K31/17 A61P27/02 

Область применения настоящего изобретения

Настоящее изобретение в основном касается фармацевтических составов и медицинских способов лечения, в частности средств (например, мочевина и ее производные, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС) и антиметаболиты), которые используют индивидуально или в сочетании с другим средством (или с средствами) для лечения или предотвращения заболеваний глаз.

Предпосылки настоящего изобретения

А. Неоваскуляризация

Неоваскуляризация (или ангиогенез) представляет собой процесс, при котором в тканях организма формируются новые кровеносные сосуды. Нормальная неоваскуляризация представляет собой физиологический процесс, при котором организм создает и сохраняет небольшие кровеносные сосуды системы кровообращения. Однако патологическая или ятрогенная неоваскуляризация представляет собой нефизиологичный процесс, при котором вследствие определенных заболеваний, травмы или хирургических процедур в тканях организма или в опухолях формируются аномальные сети кровеносных сосудов.

Патологическая неоваскуляризация тканей глаза возникает в результате определенных офтальмологических заболеваний, таких как диабетическая ретинопатия, пролиферативная ретинопатия стекловидного тела, неоваскуляризация роговицы, покраснение радужки, а также заболеваний, вызывающих офтальмологическую ишемию (например, окклюзия центральной вены сетчатки, окклюзия центральной артерии сетчатки, определенные воспалительные состояния и т.д.). Кроме того, ятрогенная неоваскуляризация может возникнуть в результате определенных хирургических офтальмологических процедур, нарушающих нормальное кровоснабжение тканей глаза, или процедур, вызывающих локализованные пролиферации клеток, известных как фибробласты. К примерам хирургических офтальмологических процедур, связанных с послеоперационной неоваскуляризацией, относятся операции по фильтрации глаукомы и операции по трансплантации роговицы.

Подразумевается, что для лечения или предотвращения неоваскуляризации переднего сегмента глаза должны быть пригодны различные виды лекарственных средств и различные вещества (например, стероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС), гепарин, протамин, кальцитрол, антибиотики, моноклональные антитела, относящиеся к фактору роста фибробласта). Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС) не используют для лечения неоваскуляризации заднего сегмента глаза.

Для иссечения неоваскулярных сеток, образовавшихся в сетчатке глаза или в эпиретинальных мембранах, или для их разрушения также использовались лазерные методики. Однако предшествующая офтальмологической неоваскуляризации терапия не была абсолютно эффективной и была связана с побочными эффектами. Например, для лечения неоваскуляризации передней камеры глаза (например, неоваскуляризация роговицы, покраснение сетчатки) и/или других его тканей использовали глюкокортикостероиды и другие ангиостатические стероиды, но такое лечение стероидами было связано с побочными эффектами типа повышения внутриглазного давления (см. Kitazawa, Increased Intraocular pressure Induced by Corticosteroids, American Journal of Ophthalmology. Vol.82. Pg 492-493 (1978)).

Б. Кровоизлияние в стекловидное тело и необходимость в разжижении стекловидного тела и/или в отделении или отсоединении заднего участка стекловидного тела до проведения эктомии стекловидного тела

У многих млекопитающих, включая человека, стекловидное тело расположено в заднем отделе глаза, за хрусталиком и оно занимает приблизительно 4/5 полости глазного яблока. Стекловидное тело образовано из желеобразного вещества, называемого эндолимфой. Эндолимфа глаза здорового человека содержит приблизительно 99% воды и 1% макромолекул, включая коллаген, гуалуроновую кислоту, растворимые гликопротеины, сахара и другие метаболиты с низкой молекулярной массой.

Сетчатка в основном представляет собой слой нервной ткани, которым покрыта часть внутренней стенки заднего сегмента, и она соприкасается с задним участком стекловидного тела. Сетчатка окружена слоем клеток, называемым хориоидным слоем. Сетчатку можно разделить на: а) оптическую зону, участвующую в зрительном аппарате, и б) неоптическую зону, не участвующую в зрительном аппарате. Оптическая область сетчатки содержит палочковидные и колбочковидные зрительные клетки, представляющие собой эффективные органы зрения. Артерии и вены входят в сетчатку в ее центре и они расширены кнаружи, чтобы обеспечить циркуляцию крови в сетчатке.

Задний участок стекловидного тела находится в непосредственном контакте с сетчаткой. Сетки фибриллярных волокон расходятся от сетчатки и проникают в стекловидное тело или включаются в него, для того чтобы прикрепить это стекловидное тело к сетчатке.

Диабетическая ретинопатия, травма или другие офтальмологические заболевания иногда вызывают разрыв или подтекание кровеносных сосудов сетчатки, что приводит к кровоизлиянию в эндолимфу (т.е. кровоизлияние в стекловидное тело). Такие кровоизлияния в стекловидное тело обычно проявляются в виде замутнения стекловидного тела или его потемнения.

Кровоизлияния в стекловидное тело иногда, но не всегда, сопровождаются разрывом или отслойкой сетчатки. В случаях, когда кровоизлияния в стекловидное тело сопровождаются разрывом или отслойкой сетчатки, важно, чтобы разрыв или отслойка сетчатки были немедленно диагностированы, и необходимо провести восстановление хирургическим путем. Неспособность спешно диагностировать их и хирургически регенерировать может допустить развитие некроза фоторецепторных клеток сетчатки в зоне разрыва или отслойки. Такой некроз фоторецепторных клеток сетчатки может привести к потере зрения. Более того, если отслоившуюся сетчатку не восстанавливать в течение длительного периода времени, то это может вызвать дальнейшие кровоизлияния в стекловидное тело и/или образование фиброзной ткани в месте кровоизлияния. Образование фиброзной ткани может вызвать формирование нежелательного фиброзного скрепления стекловидного тела с сетчаткой.

Обычные хирургические методики, используемые при восстановлении разорванной или отслоившейся сетчатки, требуют, чтобы хирург был в состоянии смотреть сквозь эндолимфу для визуализации поврежденного участка сетчатки (т. е. "обзор сетчатки сквозь стекловидное тело"). Если происходит кровоизлияние в стекловидное тело, то присутствие внутри него геморрагической крови может вызвать такое помутнение стекловидного тела, что это помутнение будет препятствовать визуализации сетчатки сквозь стекловидное тело. Прояснение такого геморрагического помутнения стекловидного тела, достаточное для обзора сетчатки сквозь стекловидное тело, может занять 6-12 месяцев или больше. Однако с точки зрения возможных осложнений, которые могут быть результатом запоздалой диагностики или лечения разрыва или отслойки сетчатки, обычно нежелательно ждать, чтобы прояснение геморрагической крови произошло естественным путем.

Кроме того, даже если кровоизлияние в стекловидное тело не сопровождается разрывом или отслойкой сетчатки, часто трудно проверить, что не произошло разрыва или отслойки сетчатки, поскольку геморрагическое помутнение стекловидного тела препятствует проведению врачом стандартного исследованию сетчатки с помощью офтальмоскопа. Более того, наличие геморрагической крови внутри стекловидного тела может значительно снизить зрение пациента поврежденным глазом, и этот процесс будет продолжаться до тех пор, пока не произойдет существенного или полного очищения геморрагической крови.

Таким образом, присутствие геморрагической крови внутри стекловидного тела вызывает клинические проблемы, включающие: а) неспособность визуально оценить и диагностировать место кровоизлияния и/или любого сопровождающего его разрыва или отслойки сетчатки, б) полное или частичное ухудшение зрение на пораженном глазу, и в) недостаточную реализацию хирургических манипуляций сквозь стекловидное тело или препятствие к реализации этих манипуляций, обычно используемых для заживления места кровоизлияния и/или для исправления любого сопутствующего ему разрыва сетчатки или ее отслойки. В тех случаях, когда кровоизлияние внутри стекловидного тела приводит к существенному замутнению или потемнению стекловидного тела, у лечащего врача может существовать выбор проведения процедуры, известной как эктомия стекловидного тела, при которой стекловидное тело целиком (или его части) удаляют из переднего отдела глаза и замещают его прозрачной жидкостью или газом. Проведение такой процедуры направлено на то, чтобы хирург мог видеть сетчатку достаточно хорошо, для того чтобы осуществить необходимое ее обследование и/или хирургическое восстановление кровопотери и любого сопутствующего ей разрыва сетчатки или ее отслойки. Однако такие процедуры по эктомии стекловидного тела требуют очень высокой квалификации, они связаны с некоторыми существенными недостатками, определенной степенью риска и осложнениями. Среди этих недостатков, риска и осложнений есть вероятность того, что сам акт удаления стекловидного тела вызовет дальнейшую отслойку или разрыв сетчатки и/или того, что такое удаление стекловидного тела вызовет дальнейшее кровоизлияние из уже ослабленных кровеносных сосудов сетчатки. Для того чтобы минимизировать напряжение при стягивании сетчатки при эктомии стекловидного тела или же для того чтобы иным способом облегчить удаление стекловидного тела, иногда такую эктомию стекловидного тела желательно проводить при помощи инъекционного введения в стекловидное тело вещества, которое должно вызвать разжижение эндолимфы и/или отделение/отсоединение эндолимфы стекловидного тела от соседних тканей сетчатки и эпиретинальных мембран. Примеры веществ, предназначенных для того, чтобы вызвать разжижение стекловидного тела и/или отделение/отсоединение задней участка стекловидного тела, содержатся в патентах США No 4,820,516 (Sawyer), No 5,292,509 (Hageman) и No 5,866,120 (Karageozian et al.)

В. Предварительное офтальмологическое применение мочевины и производных мочевины.

В патенте США No 5,629,344 (Charlton et al.) описаны местные аппликации мочевиной и/или производными мочевины на роговицу или "поверхность глаза" в целях излечения таких состояний глаза, как сухость, неинфекционный кератит, неровность роговицы или конъюнктивального эпителия, офтальмологическое сканирование и "субъективное жжение", а также подавить нежелательное формирование фибробласта и/или улучшить исцеление после операций глаукомы, катаракты и роговицы.

Г. Предварительное офтальмологическое использование нестероидных противовоспалительных лекарственных средств

Ранее было известно об использовании некоторых нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НСПВЛС) для орального введения и/или для местной аппликации на глаза в целях лечения воспалительных состояний глаза и/или послеоперационных болей и воспаления переднего сегмента глаза. Примеры НСПВЛС, пригодных в настоящее время для местных аппликаций на глаза, включают диклофенак (Cataflam), флурбипрофен (Ansaid), кетаролак (Toradol, Acular). До настоящего времени препараты НСПВЛС использовались в основном для лечения воспалительных состояний роговицы и переднего сегмента глаза. В случаях, когда офтальмологические НСПВЛС вводили для лечения нарушений в заднем сегменте глаза, указанные НСПВЛС вначале наносили на передний сегмент глаза с тем, чтобы терапевтическое количество НСПВЛС распределилось от переднего сегмента глаза к его заднему сегменту, нуждающемуся в терапевтическом воздействии. Например, капли Acular (кетаролак) наносили местно на передний сегмент глаза (т.е. на роговицу) для лечения кистовидного отека желтого пятна, представляющего собой повреждение заднего сегмента глаза.

Д. Предварительное офтальмологическое использование антиметаболитов

Ранее была заявлена полезность 5-фторурацила и митомицина С при их введении в передний сегмент глаза для подавления и излечения определенных состояний этого сегмента, характеризующихся нежелательной пролиферацией тканей (типа доброкачественных фиброваскулярных поражений конъюнктивы, известных как птеригий).

Краткое содержание настоящего изобретения

Способ по настоящему изобретению в основном включает стадию доставки в глаз (путем инъекции в стекловидное тело или вливанием по каплям в задний сегмент глаза) терапевтически эффективного количества средства, выбранного из приведенных далее:

а) мочевина;

б) производные мочевины (например, гидроксимочевина, тиомочевина);

в) нестероидное противовоспалительное средство;

г) антиметаболит;

д) мочевина; производное мочевины, неэнзимный белок мочевины, производные мочевины, неэнзимные белки, нуклеозиды, нуклеотиды и их производные (например, аденин, аденозин, цитозин, цитадин, гуанин, гуанитадин, гуанидин, тимидин, тимитадин, урадин, урацил, цистин); мочевая кислота, ацетилсалицилат кальция, сульфат аммония или другие соединения, способные вызывать неэнзимное растворение мембраны стекловидного тела; а также

е) любые их возможные комбинации.

Способ по настоящему изобретению осуществляется в целях достижения одного или более указанных далее эффектов:

- вызвать неэнзимное растворение стекловидной поверхности раздела (т.е. стекловидной мембраны) или других белков или аминокислот, способных поддерживать прикрепление стекловидного тела и сетчатки глаза млекопитающего, или вызвать каким-либо иным способом отсоединение и/или отделение стекловидного тела от сетчатки и эпителиальных мембран (называемого здесь и далее PVD);

- вызвать разжижение жидкой части стекловидного тела;

- вызвать диффузию или предотвратить скопление локализованных около сетчатки концентраций веществ, вредных или патогенных для сетчатки (например, ангиогенных факторов);

- вызвать растворение коагулята в пределах жидкой части стекловидного тела (что может иметь место после кровоизлияний в стекловидное тело);

- оказать растворяющее воздействие на фибробласты;

- подавить фибробласты;

- подавить или предотвратить фиброз, связанный с наличием гема стекловидного тела;

- подавить пролиферацию фибробластов ткани глаза; и

- вызвать реактивацию (например, регенерацию, рекристаллизацию, стимуляцию, повышающую регуляцию или улучшенную нейронную трансмиссию) неактивных нервов или нервных волокон (например, оптического нерва).

Благодаря одному или более указанных выше эффектов либо благодаря другим воздействиям способ по настоящему изобретению можно использовать для различных терапевтических и/или профилактических применений, в которые включены (но не ограничены ими):

- лечение (например, используемый здесь термин "лечение" должен означать предотвращение, удерживание, остановку, вылечивание или замедление развития) диабетической ретинопатии;

- лечение кровоизлияния в стекловидное тело и ускорения просветления жидкой части стекловидного тела от геморрагической крови;

- индуцирование PVD и/или разжижение стекловидного тела до проведения эктомии стекловидного тела, что ограничивает вероятность отслойки сетчатки, разрыва сетчатки, повторного толчка к кровоизлиянию в сетчатку или других осложнений самой процедуры эктомии стекловидного тела;

- лечение тракции стекловидного тела, сочетающейся с перфорацией желтого пятна;

- лечение дистрофии желтого пятна;

- лечение пигментного ретинита;

- профилактика отслойки сетчатки у пациентов, имеющих значительный риск ее возникновения (например, высокая миопия);

- лечение преретинальной и субретинальной мембран;

- лечение кистозного отека желтого тела;

- предоперационная подготовка глаза при хирургическом лечении травмы глаза;

- предоперационное лечение до проведения определенных видов хирургии глаукомы (например хирургии, проводимой для лечения неоваскулярной глаукомы);

- лечение окклюзии центральной вены сетчатки или центральной артерии сетчатки;

- лечение состояний, связанных с неоваскуляризацией, таких как неоваскуляризация радужной оболочки или неоваскулярная глаукома;

- лечение офтальмологических ишемических синдромов;

- лечение состояний, связанных с воспалением задних отделов глаза, таких, как VKH, pars planitis, токсоплазмоз и т.д., а также

- улучшение доставки к сетчатке и другим тканям глаза лекарственных средств, вводимых через стекловидное тело, и улучшение их биологической пригодности ;

- лечение птеригия (например, токсоптеригия, пимелоптиригия, симблефароптеригия);

- лечение неоваскуляризации стромы и роговицы;

- лечение глаукомной пузырчатки;

- лечение атрофии зрительного нерва или нарушения активности зрительного нерва, вызванного любой причиной; а также

- лечение экскавации зрительного нерва, вызванной глаукомой.

В соответствии с настоящим изобретением мочевина и ее производные, пригодные для использования по настоящему способу, включают мочевину, гидроксимочевину и тиомочевину.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением указанные по настоящему изобретению средства могут быть введены путем инъекции в глаз (например, инъекция в стекловидное тело, интрастромальная или субконъюнктивальная инъекция).

Помимо этого в соответствии с настоящим изобретением нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, наиболее пригодные для использования в способе по настоящему изобретению, включают: гетероарильные уксусные кислоты (например, толметин, диклофенак, кеторолак) и арилпропионовые кислоты (например, ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетоброфен, феноброфен, оксапрозин). Для лечения таких воспалительных состояний, как VKH, pars planitis, токсоплазмоз и т.п., особенно пригодны сочетания нестероидных противовоспалительных лекарственных средств и мочевины или мочевиносодержащих соединений.

Еще в соответствии с настоящим изобретением антиметаболиты, пригодные для настоящего способа, включают: митомицин С, метотрексат, тиомочевину, гидроксимочевину, 6-меркаптопурин, тиогуанан, 5-фторурацил, арабинозид цитозина и 5-азацитидин (тиомочевина и гидроксимочевина, являясь производными мочевины, представляют собой антиметаболиты). В сочетании с этими антиметаболитами можно использовать другие противоопухолевые средства, такие как актиномицин D, даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, блеомицин или пликамицин. Сочетания указанных антиметаболитов (или других противоопухолевых средств) с мочевиной или мочевиносодержащими соединениями особенно пригодны для лечения внутриглазных опухолей, увеита заднего отдела глаза, влажной деградации желтого пятна, возрастной деградации желтого пятна (сухая форма), пигментного ретинита, сетчатки недоношенных, ретинального васкулита (например, вторичного для юношеской ангиопатии, люпозной ретинопатии, саркоидоза и т.п.), неоваскулярной глаукомы и симпатической офтальмии.

Помимо этого в соответствии с настоящим изобретением PVD может быть индуцировано введением (например, инъекцией в стекловидное тело) терапевтически эффективного количества (количеств) одного или более средств, вызывающих неэнзимное растворение мембраны стекловидного тела или поверхности раздела стекловидного тела. В результате такого растворения само стекловидное тело должно стать отделяемым или отсоединяемым от сетчатки, что допускает эктомию стекловидного тела, восстановление разрывов сетчатки, или осуществление других процедур, которые необходимо провести при сниженной вероятности возникновения разрыва сетчатки или ретинального кровотечения. Например, при проведении многих стандартных эктомий стекловидного тела вытягивание или отрезание от стекловидного тела могут вызвать разрыв сетчатки или его опасность, так как поверхность раздела стекловидного тела сохраняется интактной. Также после того, как с помощью резца для эктомий стекловидного тела стекловидное тело в существенной степени удалено, врач должен (во многих случаях) снять с сетчатки оставшуюся мембрану стекловидного тела. Такое отсоединение стекловидного тела от сетчатки может вызвать дальнейший разрыв сетчатки или его опасность. Таким образом, при введении одного или большего числа соединений, способных вызвать неэнзимное растворение мембраны стекловидного тела, может быть индуцировано PVD и таким образом минимизирована возможность ятрогенного поражения сетчатки. Примеры средств, которые можно ввести инъекцией в стекловидное тело для того, чтобы вызвать подобное неэнзимное растворение мембраны стекловидного тела, включают: мочевину, производные мочевины, неэнзимные белки, нуклеозиды, нуклеотиды и их производные (например, аденин, аденозин, цитозин, цитадин, гуанин, гуанитидин, гуанидин, тимидин, тимитадин, урадин, урацил, цистин); мочевую кислоту, ацетилсалицилат кальция и сульфат аммония.

Другие аспекты, предметы и преимущества настоящего изобретения будут очевидны квалифицированным в этой области людям из приведенных далее подробного описания настоящего изобретения и частных примеров.

Детальное описание настоящего изобретения

Как было обобщено выше, настоящее изобретение обеспечивает: содержащие мочевину растворы (т.е. растворы, содержащие мочевину, производные мочевины, например гидроксимочевину и/или их смеси), пригодные для индивидуальной инъекции внутрь глаза, индивидуально вводимые инъекцией внутрь глаза нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС) и индивидуально вводимые внутриглазной инъекцией антиметаболиты. Дополнительно некоторые из мочевиносодержащих или пригодных для инъекции растворов по настоящему изобретению могут также содержать нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (например флурбипрофен, диклофенак, кеторолак) и/или антиметаболиты (например митомицин С, метотрексат, 5-меркаптопурин, тиогуанин, 5-фторурацил, арабинозид цитозина и 5-азацитидин).

Растворы мочевины или гидроксимочевины, значения рН которых было доведено приблизительно до величины от 4,0 до 7,0, в значительной степени нетоксичны и хорошо переносятся при инъекционном введении в стекловидное тело, при субконъюнктивальной или интрастромальной инъекции. Инъекции проводят 1, 2 или большее число раз, вводимый за инъекцию объем составляет 50-100 мкл при дозировке 33-5000 мг мочевины на инъекцию.

А. Составы с мочевиной

Далее приведены примеры растворов, содержащих мочевину и пригодных в соответствии с настоящим изобретением.

Пример 1

Мочевина USP/NF 4,0%Хлорид натрия USP/NFдо 0,9%Стерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора 5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 2

Мочевина USP/NF4,0%Лимонная кислота USP/NF0,00007-0,02%Стерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора 5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 3

Мочевина USP/NF0,01-15,0%Хлорид натрия USP/NFдо 0,9%Стерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора 5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 4

Мочевина USP/NF4,0%Двухосновный фосфат калия USP/NF5,0 мМСтерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора 5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 5

Мочевина USP/NF4,0%Двухосновный фосфат калия USP/NF50,0 мМСтерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора 5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 6 (лиофизированный порошок)

Мочевина USP/NF0,01-15,0%Сорбит USP/NF0,10-0,50%Стерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН конечного раствора5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 7

Мочивина USP/NF4,0%Сорбит USP/NF0,10%Лимонная кислота USP/NF0,00007-0,02%рН конечного раствора5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

В приведенных выше составах из примеров 1-7 необязательно возможно присутствие цитратного или фосфатного буфера. В лиофилизированной форме состава из примера 6 можно также использовать хлорид натрия и декстрозу как наполнители.

Б. Растворы с мочевиной и ферментами

Далее приведены примеры составов, в которых мочевину используют в сочетании с другим агентом типа фермента.

Пример 8

Мочевина USP/NF4,0%Гуалуронидаза1,0-100 Международных  единицХлорид натрия USP/NFдо 0,9%Стерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора 5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 9

Мочевина USP/NF0,01-15,0%Гуалуронидаза1,0-100 Международных  единицХлорид натрия USP/NFдо 0,9%Стерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 10

Мочевина USP/NF0,01-15,0%Урокиназа1,0-100 Международных  единицХлорид натрия USP/NFдо 0,9%Стерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора 5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 11

Мочевина USP/NF0,01-15,0%Хордрокиназа1,0-100 Международных  единицХлорид натрия USP/NFдо 0,9%Стерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора 5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 12

Гидроксимочевина USP/NF0,01-15,0%Гуалуронидаза1,0-100 Международных  единицХлорид натрия USP/NFдо 0,9%Стерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

В. Растворы гидроксимочевины

Далее приведены примеры составов, содержащих гидроксимочевину и пригодных для использования в соответствии с настоящим изобретением.

Пример 13

Гидроксимочевина USP/NF4,0%Хлорид натрия USP/NFдо 0,9%Стерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 14

Гидроксимочевина USP/NF4,0%Лимонная кислота USP/NF0,00007-0,02%Стерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 15

Гидроксимочевина USP/NF0,01-15,0%Хлорид натрия USP/NFдо 0,9%Стерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 16

Гидроксимочевина USP/NF4,0%Двухосновный фосфат калия USP/NF 5,0 мМСтерильная вода для инъекций USP Q.S. 100%рН раствора 5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 17

Гидроксимочевина USP/NF4,0%Двухосновный фосфат калия USP/NF50,0 мМСтерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 18 (лиофизированный порошок)

Гидроксимочевина USP/NF0.01-15,0%Сорбит USP/NF0.10-0,50%Лимонная кислота USP/NF0,00007-0,02%рН конечного раствора5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 19

Гидроксимочевина USP/NF4.0%Сорбит USP/NF0,10%Лимонная кислота USP/NF0,00007-0,02%рН конечного раствора5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Г. Растворы мочевина-НСПВЛС и гидроксимочевина-НСПВЛС

Приведенные далее примеры составов растворов мочевина-НСПВЛС и растворов гидроксимочевина-НСПВЛС пригодны в соответствии с настоящим изобретением.

Пример 20

Флурбипрофен натрия0,03%Хлорид натрия USP/NF0,70%Цитратный буфер5,0-50,0 мМСтерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора4,0-6,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 21

Флурбипрофен натрия0,03%Мочевина USP/NF4,0%Цитратный буфер5,0-50,0 мМСтерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора4,0-6,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 22

Флурбипрофен натрия0,03%Гидроксимочевина USP/NF4,0%Цитратный буфер5,0-50,0 мМСтерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора4,0-6,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 23

Флурбипрофен натрия0,01-0,03%Мочевина USP/NF0,01-15,0%Цитратный буфер5,0-50,0 мМСтерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора4,0-6,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 24

Флурбипрофен натрия0,01-0,03%Гидроксимочевина USP/NF0,01-15,0%Цитратный буфер5,0-50,0 мМСтерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора4,0-6,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия).

Следует принять во внимание, что для достижения терапевтического воздействия по настоящему изобретению любой из приведенных выше растворов можно вводить в стекловидное тело инъекционным путем или делать им инъекцию в любую область глаза.

Д. Антиметаболитные составы

Приведенные далее примеры составов растворов антиметаболитов пригодны в соответствии с настоящим изобретением.

Пример 25

Гидроксимочевина0,01-15,0%NaCl USP/NFдо 0,9%Стерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора5,0-7,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 26

Митомицин С200 мкг - 200 мгNaCl USP/NFдо 0,9%Стерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора5,5-7,5

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия).

(Охладить после приготовления, стабилен в течение 3 дней)

Пример 27

Митомицин С200 мкг - 200 мгСорбит USP/NF0,1-0,5%NaCl0,2%  (лиофизированный порошок)

Пример 28

Тиомочевина0,01-10,0%NaCl USP/NFдо 0,9%Стерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора4,0-6.0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия).

Е. Составы с НСПВЛС

Приведенные далее примеры составов растворов НСПВЛС, пригодные в соответствии с настоящим изобретением.

Пример 29

Флурбипрофен натрия0,03%NaCl USP/NFдо 0,9%Цитратный буфер5,0-50,0 мМСтерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора4,0-6,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 30

Флурбипрофен0,01-0,5%NaCl USP/NFдо 0,9%Цитратный буфер5,0-50,0 мМСтерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора4,0-6,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 31

Ибупрофен0,01-0,5%NaCl0,7%Цитратный буфер5,0-50,0 мМСтерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора4,0-6,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия)

Пример 32

Кетолорак0,01-0,5%NaCl USP/NFдо 0,9%Стерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора4,0-6,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия).

Ж. Другие агенты для неэнзимного растворения границы раздела стекловидного тела

Как было подытожено выше, любой из приведенных составов, содержащих мочевину или производные мочевины, можно ввести инъекцией в стекловидное тело или можно каким-либо иным способом вызвать его распределение внутри стекловидного тела или заднего сегмента глаза в терапевтических концентрациях для того, чтобы вызвать неэнзимное растворение мембраны стекловидного тела, индуцируя тем самым PVD. Эти составы могут содержать (как альтернативу мочевине или ее производным, или в сочетании с мочевиной или ее производными) другие соединения, способные вызвать неэнзимное растворение мембраны стекловидного тела. К таким соединениям относятся: неэнзимные белки, нуклеозиды, нуклеотиды и их производные (например, аденин, аденозин, цитозин, цитадин, гуанин, гуанитидин, гуанидин, тимидин, тимитанидин, урадин, урацил, цистин); мочевая кислота, ацетилсалицилат кальция и сульфат аммония. Например, инъекцией в стекловидное тело можно ввести препарат гуанидина в приведенных ниже составах для получения дозы, составляющей приблизительно 30 мкг - 5 мг, а предпочтительно - приблизительно 2 мг. Инжектируемый объем, который доставляет такую дозу при инъекции в стекловидное тело, предпочтительно составляет 50 мкл на инъекцию. В результате одной такой инъекции препарата гуанидина в стекловидное тело или в результате большего числа инъекций мембрана стекловидного тела будет в значительной степени растворена, вызывая PVD.

Пример 33

Гуанидин гидрохлорид0,01-0,5%NaCl0,7%Цитратный буфер5,0-50,0 мМСтерильная вода для инъекций USPQ.S. 100%рН раствора4,0-6,0

(рН раствора доводят, используя 0,1 N соляную кислоту и 0,1 N гидроксид натрия).

Должно быть очевидным, что выше настоящее изобретение было описано со ссылками только на представленные предпочтительные воплощения и примеры, и не было никаких попыток исчерпывающего описания всех возможных воплощений и примеров, в которых в соответствии с настоящим изобретением используются содержащие мочевину растворы (например, растворы мочевины или гидроксимочевины) и /или растворы, содержащие соединения, способные вызвать неэнзимное растворение мембраны стекловидного тела. Подразумевается, что все возможные воплощения и примеры таких растворов и упомянутые выше их применения включены в границы приведенной далее формулы изобретения.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для лечения или предотвращения заболеваний глаз. Для этого при необходимости для разжижения стекловидного тела используют средства, содержащие мочевину или производные мочевины. Способ позволяет повысить эффективность лечения заболеваний глаз, в частности сопровождающихся патологией стекловидного тела и сетчатки. 23 з.п. ф-лы.

1. Способ вызывания разжижения стекловидного тела глаза, включающий доставку в задний сегмент глаза терапевтически эффективного количества средства, содержащего мочевину или производное мочевины.2. Способ по п.1, в котором указанное средство доставляется в задний сегмент глаза путем инъекции в стекловидное тело.3. Способ по п.1, в котором доставляемое средство содержит производное мочевины, выбранное из группы, включающей гидроксимочевину, тиомочевину и их возможные комбинации.4. Способ по п.1, в котором доставляемое средство представляет собой мочевину.5. Способ по п.1, в котором доставляемое средство содержит 30-7500 мкг мочевины на каждые 50-100 мкл раствора.6. Способ по п.5, в котором доставляемый раствор содержит примерно 300 мкг мочевины на каждые 50 мкл раствора.7. Способ по п.3, в котором внутрь стекловидного тела глаза доставляется доза мочевины в виде раствора с концентрацией от 0,01% до 15,0%.8. Способ по п.1, в котором доставляют в задний сегмент глаза терапевтически эффективное количество раствора, содержащего мочевину и/или производные мочевины или их смеси, а также, по крайней мере, одно нестероидное противовоспалительное средство.9. Способ по п.1, в котором доставляемое средство содержит 2000 мкг мочевины на каждые 50 мкл раствора.10. Способ по п.1, в котором доставляемое средство содержит примерно 300 мкг мочевины на каждые 50 мкл раствора.11. Способ по п.1, повторяемый множество раз.12. Способ по п.1, в котором указанное средство доставляют в задний сегмент глаза путем первоначального введения указанного средства в передний сегмент глаза в такой форме и дозе, которые достаточны для того, чтобы терапевтически эффективное количество мочевины или производного мочевины было распределено в задний сегмент глаза.13. Применение мочевины или производного мочевины для получения препарата для введения человеку или животному в целях разжижения стекловидного тела глаза пациента.14. Применение по п.13, в котором указанный препарат предназначен для доставки в задний сегмент глаза путем инъекции в стекловидное тело.15. Применение по п.13, в котором указанный препарат содержит производное мочевины в количестве, которое терапевтически эффективно для вызывания разжижения стекловидного тела, причем указанное производное мочевины выбирают из группы, включающей гидроксимочевину, тиомочевину и их возможные комбинации.16. Применение по п.13, в котором указанный препарат содержит мочевину в количестве, которое терапевтически эффективно для вызывания разжижения стекловидного тела.17. Применение по п.16, в котором указанный препарат содержит 30-7500 мкг мочевины на каждые 50-100 мкл раствора препарата.18. Применение по п.16, в котором доставляемый раствор препарата содержит примерно 300 мкг мочевины на каждые 50 мкл раствора.19. Применение по п.16, в котором доставляемый раствор препарата имеет концентрацию мочевины от 0,01% до 15,0%.20. Применение по п.13, в котором указанный препарат дополнительно содержит по меньшей мере одно нестероидное противовоспалительное средство.21. Применение по п.13, в котором указанный препарат содержит 2000 мкг мочевины на каждые 50 мкл раствора.22. Применение по п.13, в котором указанный препарат содержит примерно 300 мкг мочевины на каждые 50 мкл раствора.23. Применение по п.13, в котором указанный препарат должен вводиться неоднократно.24. Применение по п.13, в котором указанный препарат должен первоначально доставляться в передний сегмент глаза в такой форме и дозе, которые достаточны для того, чтобы терапевтически эффективное количество мочевины или производного мочевины было распределено в задний сегмент глаза.