ПРИМЕНЕНИЕ CD25-СВЯЗЫВАЮЩИХ МОЛЕКУЛ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА Российский патент 2006 года по МПК A61K39/395 C07K16/28 

Изобретение относится к применению СD25-связывающей молекулы для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного (ЖК) тракта.

Более конкретно одним из объектов настоящего изобретения является применение СD25-связывающей молекулы, содержащей по меньшей мере один антигенсвязывающий центр, который включает по меньшей мере одну область, содержащую гипервариабельные участки CDR1, CDR2 и CDR3, расположенные в указанном порядке; где CDR1 имеет аминокислотную последовательность Arg-Tyr-Trp-Met-His, CDR2 имеет аминокислотную последовательность Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly и CDR3 имеет аминокислотную последовательность Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe; или ее близких эквивалентов для лечения воспалительных заболеваний ЖК тракта.

Лечение воспалительных заболеваний ЖК тракта включает контролируемое изменение или улучшение болезненного состояния и/или обусловленных болезнью осложнений, например, симптомов, а также контролируемое изменение или улучшение этиологических компонентов. Лечение включает также предотвращение клинического рецидива.

Воспалительные заболевания ЖК тракта включают хронические воспалительные заболевания кишечника, такие как синдром раздражения толстой кишки (СРТК), болезнь Крона, неспецифический язвенный колит и воспалительное заболевание кишечника, а также другие воспалительные нарушения и воспалительные заболевания ЖК тракта.

"СD25-связывающая молекула" обозначает любую молекулу, способную связываться с антигеном CD25 либо индивидуально, либо в сочетании с другими молекулами, в результате чего образуются высокоаффинные IL-2-рецепторы.

Предпочтительно применяют СD25-связывающую молекулу, содержащую по меньшей мере один антигенсвязывающий центр, который включает:

а) первую область, содержащую гипервариабельные участки CDR1, CDR2 и CDR3, расположенные в указанном порядке; где CDR1 имеет аминокислотную последовательность Arg-Tyr-Trp-Met-His, CDR2 имеет аминокислотную последовательность Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly и CDR3 имеет аминокислотную последовательность Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe, и

б) вторую область, содержащую гипервариабельные участки CDR1', CDR2' и CDR3', расположенные в указанном порядке; где CDR1' имеет аминокислотную последовательность Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-GIn, CDR2' имеет аминокислотную последовательность Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser и CDR3' имеет аминокислотную последовательность His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr;

или ее близкие эквиваленты.

Если не указано иное, в контексте настоящего описания подразумевается, что любая полипептидная цепь представляет собой аминокислотную последовательность, которая начинается на N-конце и заканчивается на С-конце.

Если антигенсвязывающий центр содержит как первую, так и вторую области, то они могут располагаться или на одной и той же полипептидной молекуле или предпочтительно области могут располагаться на различных цепях, а именно первая область может представлять собой часть тяжелой цепи иммуноглобулина или ее фрагмента, а вторая область может представлять собой часть легкой цепи иммуноглобулина или ее фрагмента.

В соответствии с этим объектом изобретения является также применение СD25-связывающей молекулы, содержащей по меньшей мере один антигенсвязывающий центр, который включает либо первую область, имеющую аминокислотную последовательность, идентичную или практически идентичную последовательности, которая представлена в SEQ ID NO:1, описанной в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, причем указанная последовательность начинается с аминокислоты в положении 1 и заканчивается аминокислотой в положении 117, либо описанную выше первую область и вторую область, имеющую аминокислотную последовательность, идентичную или практически идентичную последовательности, которая представлена в SEQ ID NO:2, описанной в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, причем указанная последовательность начинается с аминокислоты в положении 1 и заканчивается аминокислотой в положении 104, для лечения воспалительных заболеваний ЖК тракта.

Более предпочтительно CD25-связывающую молекулу, предназначенную для применения согласно изобретению, выбирают из группы, включающей химерное антитело к CD25, которое содержит по меньшей мере

а) одну тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, включающие (I) вариабельную область, содержащую гипервариабельные участки CDR1, CDR2 и CDR3, расположенные в указанном порядке, и (II) константную область тяжелой цепи человеческого иммуноглобулина или ее фрагмент; где CDR1 имеет аминокислотную последовательность Arg-Tyr-Trp-Met-His, CDR2 имеет аминокислотную последовательность Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly и CDR3 имеет аминокислотную последовательность Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe, и

б) одну легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, включающие (I) вариабельную область, содержащую гипервариабельные участки CDR1', CDR2' и CDR3', расположенные в указанном порядке, и (II) константную область тяжелой цепи человеческого иммуноглобулина или ее фрагмент; где CDR1' имеет аминокислотную последовательность Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gin, CDR2' имеет аминокислотную последовательность Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser и CDR3' имеет аминокислотную последовательность His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr;

и его близкие эквиваленты.

В альтернативном варианте СD25-связывающую молекулу, предназначенную для применения согласно изобретению, можно выбирать из группы, включающей одноцепочечную связывающую молекулу, которая содержит

а) первую область, содержащую гипервариабельные участки CDR1, CDR2 и CDR3, расположенные в указанном порядке, где гипервариабельные участки имеют аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:1, описанной в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки,

б) вторую область, содержащую гипервариабельные участки CDR1', CDR2' и CDR3', расположенные в указанном порядке, где гипервариабельные участки имеют аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:2, описанной в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, и

в) пептидный линкер, который связывает либо N-конец первой области с С-концом второй области, либо С-конец первой области с N-концом второй области;

и ее непосредственные эквиваленты.

Хорошо известно, что в результате небольших изменений аминокислотной последовательности, таких как делеция, добавление или замена одной или нескольких аминокислот, можно получать аллельные формы исходного протеина, обладающие идентичными или практически идентичными свойствами, например антигенсвязывающими свойствами. В соответствии с этим понятие "ее близкие эквиваленты" относится

или к любой CD25-связывающей молекуле, имеющей одну область (молекула X)

(I) в которой гипервариабельные участки CDR1, CDR2 и CDR3 в целом гомологичны по меньшей мере на 80%, предпочтительно гомологичны по меньшей мере на 90%, более предпочтительно гомологичны по меньшей мере на 95% гипервариабельным участкам последовательности SEQ ID NO:1, описанной в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, и

(II) которая обладает способностью ингибировать связывание интерлейкина 2 (IL-2) с его рецептором практически с той же эффективностью, что и молекула-эталон, имеющая каркасные области, идентичные соответствующим областям молекулы X, но имеющая гипервариабельные участки CDR1, CDR2 и CDR3, идентичные соответствующим участкам последовательности SEQ ID NO:1, описанной в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки последовательности SEQ ID NO:1;

или к любой CD25-связывающей молекуле, имеющей в связывающем центре по меньшей мере две области (молекула X')

(I) в которых гипервариабельные участки CDR1, CDR2, CDR3, CDR1', CDR2' и CDR3' в целом гомологичны по меньшей мере на 80%, предпочтительно гомологичны по меньшей мере на 90%, более предпочтительно гомологичны по меньшей мере на 95% гипервариабельным участкам последовательности SEQ ID NO:1, описанной в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, и

(II) которая обладает способностью ингибировать связывание интерлейкина 2 (IL-2) с его рецептором практически с той же эффективностью, что и молекула-эталон, имеющая каркасные области и константные области, идентичные соответствующим областям молекулы X', но имеющая гипервариабельные участки CDR1, CDR2, CDR3, CDR1', CDR2' и CDR3' идентичные соответствующим участкам последовательностей SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:2, описанных в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Соответствие последнему указанному критерию можно легко оценивать с помощью различных методов анализа, описанных в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Наиболее предпочтительной CD25-связывающей молекулой для применения согласно изобретению является прежде всего химерное антитело CD25, содержащее по меньшей мере:

а) одну тяжелую цепь, включающую вариабельную область, которая имеет аминокислотную последовательность, идентичную или практически идентичную последовательности, которая представлена в SEQ ID NO:1, описанной в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, причем указанная последовательность начинается с аминокислоты в положении 1 и заканчивается аминокислотой в положении 117, и константную область тяжелой цепи человеческого иммуноглобулина; и

б) одну легкую цепь, включающую вариабельную область, которая имеет аминокислотную последовательность, идентичную или практически идентичную последовательности, которая представлена в SEQ ID NO:2, описанной в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, причем указанная последовательность начинается с глутаминовой кислоты в положении 1 и заканчивается глутаминовой кислотой в положении 104, и константную область тяжелой цепи человеческого иммуноглобулина.

Константная область тяжелой цепи человеческого иммуноглобулина может относиться к γ1-, γ2-, γ3-, γ4-, μ-, α1-, α2-, δ- или ε-типу, предпочтительно γ-типу, более предпочтительно γ1-типу, при этом константная область легкой цепи человеческого иммуноглобулина может относиться к κ- или λ-типу (который включает λ1-, λ2- и λ3-подтипы), предпочтительно κ-типу. Аминокислотные последовательности всех этих константных областей приведены у Kabat и др., Sequences of Protein od Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, Public Health Service, NIH.

Наиболее предпочтительной CD25-связывающей молекулой является базиликсимаб, этот продукт поступает в продажу под названием SIMULECT® от фирмы Novartis AG.

CD25-связывающие молекулы, предназначенные для применения согласно настоящему изобретению, можно получать с помощью методов, описанных, например, в ЕР 449769, в частности, в примерах 1-5 ЕР 449769; содержание патента включено в настоящее описание в качестве ссылки.

В ЕР 449769 указано, что CD25-связывающие молекулы благодаря своей активности, которую можно обнаружить, например, с помощью анализа, основанного на реакции лимфоцитов в смешанной культуре, можно применять для предупреждения или лечения случаев отторжения трансплантатов.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что CD25-связывающие молекулы обладают эффективностью при лечении воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта.

В соответствии с вышеизложенным объектами изобретения являются:

(I) Способ лечения воспалительного заболевания ЖК тракта у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что пациенту вводят эффективное количество композиции, содержащей описанную выше СD25-связывающую молекулу.

(II) Способ лечения воспалительного заболевания ЖК тракта у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что пациенту вводят, например, одновременно или последовательно эффективное количество

а) композиции, содержащей описанную выше СD25-связывающую молекулу, и

б) дополнительное лекарственное средство, обладающее эффективностью в отношении лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта.

(III) Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения согласно способам, описанным в пп.(I) - (II), которая содержит описанную выше СD25-связывающую молекулу и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

(IV) Описанная выше СD25-связывающая молекула, которую используют для получения лекарственного средства, предназначенного для применения согласно методу, описанному в п.(I) или (II).

(V) Комбинация терапевтических лекарственных средств, например, набор или упаковка, предназначенная для применения согласно любому из способов, описанных в п.(I) или (II), где комбинация включает описанную выше фармацевтическую композицию, содержащую СD25-связывающую молекулу, и кроме того, по меньшей мере одну фармацевтическую композицию, содержащую дополнительное лекарственное средство, обладающее эффективностью в отношении лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Дозы, которые следует применять согласно изобретению, конечно, варьируются в зависимости, например, от конкретной применяемой CD25-связывающей молекулы, хозяина, пути введения и серьезности состояния, подлежащего лечению, а также от требуемого воздействия. В целом удовлетворительные результаты получают при использовании доз от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг. Введение можно осуществлять в виде однократной дозы или нескольких доз в течение промежутка времени, который можно устанавливать на основе промежутка времени, в течение которого проявляются клинические симптомы заболевания, или его можно осуществлять в профилактических целях для предупреждения возможного клинического рецидива, например, в дозе от приблизительно 5 до приблизительно 100 мг с промежутком от 1 дня до пяти недель, например, каждые 3-6 дней, до тех пор, пока не будет достигнуто контролируемое изменение или улучшение болезненного состояния. Предпочтительная схема приема лекарственного средства предусматривает введение 20 мг CD25-связывающей молекулы, например базиликсимаба, в день 0 и введение еще 20 мг в день 4. СD25-связывающую молекулу, как правило, вводят парентерально, например внутривенно, например в расположенную впереди локтя или другую периферическую вену. Альтернативный пример схемы приема лекарственного средства предусматривает внутривенное введение 40 мг каждые 28 дней до достижения контролируемого изменения или улучшения болезненного состояния.

Фармацевтические композиции по изобретению можно приготавливать обычным образом, как описано, например, в ЕР 449769, содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки.

СD25-связывающую молекулу можно вводить в виде индивидуального действующего вещества или совместно с другими лекарственными средствами согласно схемам, предусматривающим модуляцию иммунной реакции, или с другими противовоспалительными агентами. Например, CD25-связывающую молекулу согласно изобретению можно применять в сочетании с циклоспоринами, рапамицинами или аскомицинами или их иммунодепрессантными аналогами, например циклоспорином А, циклоспорином G, FK-506, рапамицином и т.д.; кортикостероидами, например преднизоном; циклофосфамидом; азатиопреном; метотрексатом; солями золота, сульфасалазином, противомалярийными средствами, бреквинаром; лефлуномидом; мизорибином; микофеноловой кислотой; микофенолатом мофетила; 15-дезоксиспергуалином; другими иммунодепрессантными моноклональными антителами, например моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD28, В7, CD40, CD45 или CD58 или их лигандами; или другими иммуномодуляторами, например CTLA4lg.

Если СD25-связывающую молекулу вводят совместно с дополнительным лекарственным веществом, то их можно упаковывать по отдельности в один контейнер, снабженный инструкцией, в которой описана процедура смешения или совместного введения. Примерами наборов являются, например, шприц с несколькими цилиндрами или двойная упаковка, содержащая раздельные стандартные дозы каждого из лекарственных средств.

Составы для внутривенных инфузий можно приготавливать следующим образом: лиофилизированные антитела смешивают и диспергируют в 100 мл стерильного забуференного физиологического раствора, содержащего 4,5 мас.% человеческого альбумина. Такую дисперсию в физиологическом растворе можно вводить пациентам либо путем внутривенной инъекции ударной дозы вещества (болюсная инъекция), либо путем внутривенной инфузий в течение 15 минут.

Результаты проведенных до настоящего времени исследований свидетельствуют о том, что введение CD25-связывающих молекул в рекомендованных дозах не вызывает нежелательных побочных действий. Наиболее предпочтительным и безопасным является базиликсимаб, который разрешен к применению FDA (Департамент по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств) США и поступает в продажу.

Возможность применения СВ25-связывающих молекул для лечения воспалительных заболеваний ЖК тракта можно оценивать на различных модельных системах с использованием животных, а также в клинических опытах, например таких, которые приведены ниже в настоящем описании. Так, например, способность СВ25-связывающих молекул уменьшать воспаление ободочной кишки можно продемонстрировать на модели ВЗК (воспалительное заболевание кишечника), полученной с использованием тринитробензолсульфоновой кислоты (ТНБС-модель).

ТНБС-модель с использованием крыс

ТНБС-модель представляет собой одну из стандартных моделей ВЗК, которую используют в научных целях при исследовании ВЗК (воспалительное заболевание кишечника), и она широко применяется при проведении опытов на грызунах (см., например, С.О. Elson и др.. Experimental models of Inflammatory Bowel Disease, Gastroenterology, 109: 1244-1367 и процитированные в этой работе ссылки). При использовании такой модели путем однократного введения ТНБС с помощью клизмы вызывают пролонгированную воспалительную реакцию в ободочной кишке (продолжительностью до 7 недель), которая является трансмуральной и сопровождается окислительным повреждением, о чем свидетельствует повышение миелопероксидазной (МПО) активности. Кроме того, воспаление характеризуется наличием дискретных областей острого некроза, воспаления и уплотнением мышечной ткани. Агенты, оказывающие противовоспалительное действие при лечении пациентов, страдающих ВЗК, являются эффективными при их применении в рассматриваемой модели. Хотя механизм, с помощью которого ТНБС вызывает воспалительную реакцию, неизвестен, предполагается, что он опосредуется иммунной системой.

Индукция колита

Самцов крыс линии Sprague-Dawley (весом 200-250 г) помещают в стандартные клетки (по 2 особи в клетку) и им дают корм для крыс и водопроводную воду ad libitum. После выдерживания в голодном состоянии в течение ночи крыс переносят в лабораторию и случайным образом разделяют на группы, которые подвергают различной обработке. Колит индуцируют путем внутриректального введения 0,5 мл раствора ТНБС (50 мг/кг в 50%-ном этаноле) с помощью шприца объемом 1 мл, присоединенного к полиэтиленовому катетеру длиной 5 см. Контрольным животным в те же моменты времени вводят физиологический раствор (0,9%-ный) или 1%-ную суспензию метилцеллюлозы.

Анализ ткани

Через 3 дня после введения ТНБС крыс умерщвляют, выделяют ободочную кишку и вскрывают ее путем разреза в продольном направлении. На сегментах ободочной кишки длиной 5 см проводят приближенную (грубую) оценку морфологических изменений с использованием следующей шкалы:

БаллДанные0повреждений нет1имеется одна область воспаления (красного цвета), язвы отсутствуют2имеются язвы, области воспаления отсутствуют3имеются язвы, имеется одна область воспаления4имеется более 2 язв, воспаление присутствует в одной области5имеется более 2 язв, область воспаления имеет размер > 1 см

Регистрируют массы каждого из сегментов ободочной кишки длиной 5 см для оценки вызванного воспалением отека.

Режим доз

СD25-связывающие молекулы тестируют с использованием ТНБС-модели в дозе 1 мг/кг, которую вводят подкожно (s.c.) или перорально. Каждое из тестируемых соединений вводили путем s.c. инъекции за 1 ч до введения ТНБС. Крысам, использующимся в качестве контроля, вводят только физиологический раствор.

СD25-связывающие молекулы, как правило, уменьшают индуцированное ТНБС повреждение по сравнению с контролями.

Альтернативные модельные системы с использованием животных, которые можно применять для оценки способности молекул CD25 уменьшать воспаление ободочной кишки, включают модель ВЗК на мышах, основанную на использовании сульфата декстрана, а также другие модели, описанные у Elson с соавторами (см. выше).

Исследование возможности лечения болезни Крона

Возможность применения СD25-связывающей молекулы для лечения воспалительных заболеваний ЖК тракта продемонстрирована на приведенном ниже примере клинических исследований, в котором описано применение базиликсимаба для поддержания ремиссии болезни Крона.

В исследовании принимали участие 60 пациентов, страдающих болезнью Крона. Используются следующие критерии включения: возраст не менее 18 лет, имеется подтверждение того, что анамнез соответствует болезни Крона, которое получают либо на основе результатов стандартных рентгеновских исследований с использованием бария, макроскопической картины, выявленной при хирургическом вмешательстве, эндоскопического исследования, либо на основе патологических исследований, в том числе гистологических исследований.

Болезнь Крона (в том числе гистологические исследования)

В исследовании принимают участие пациенты, у которых за последние 4 года было по крайней мере два внезапных обострения болезни, причем одно происходило в течение последних 18 месяцев, или которые незадолго до исследования подвергались резекции. Ремиссию оценивают на основе индекса активности болезни Крона (КБАИ) (Best и др., Gastroenterology, 70: 439-444, 1976), в случае ремиссии к моменту начала исследований балл должен быть <150 и в течение предыдущих 30 дней не должно наблюдаться симптомов болезни.

В качестве критериев исключения принимаются следующие данные: проведенная ранее полная проктоколэктомия; синдром укороченной тонкой кишки; проведение более чем трех резекций за последние 10 лет; наличие хронического перианального заболевания, которое может оказывать влияние на результаты проводимого анализа; диагноз неспецифического язвенного колита; положительные результаты анализа стула в отношении патогенов (Salmonella, Shigella, Yersinia и Campylobacter), паразитов или токсина Clostridium difficile; злоупотребление алкоголем или лекарственными средствами; характеризующееся клиническими симптомами заболевание печени, неврологическое заболевание, заболевание эндокринной системы, почек или других основных систем, которые затрудняют осуществление протоколов или интерпретацию их результатов; любой случай заболевания раком (включая карциному базальных клеток или плоскоклеточный рак кожи); а также невозможность получить подтвержденное согласие. Пациентов исключают также в том случае, если они принимали иммунодепрессанты (азатиопрен, 6-меркаптопурин и циклоспорин) в течение последних 90 дней, кортикостероиды в течение последних 30 дней или мезаламин или метронидазол в течение последних 7 дней.

В процессе исследования специально исключают следующие лекарственные средства: кортикостероиды, вводимые перорально или ректально; препараты, содержащие мезаламин; аспирин или другие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, иммунодепрессанты; наркотики за исключением кодеина или лоперамида, которые разрешены для лечения диареи; холестирамин, если их следует применять в течение продолжительного периода времени (>4 недель); сукралфат; Н₂-блокаторы; а также омепразол или антациды и антибиотики, если их следует применять в течение периода времени >14 дней.

60 пациентов случайным образом разделяют на две группы: одной группе вводят базилимакс, а другой вводят плацебо.

Перед началом скрининга организовывают визит, в ходе которого получают подписанное согласие на участие в исследовании и пациентам раздают карты для ежедневного вычисления КБАИ. Проводят анализ истории болезни Крона и общих демографических данных; и отбирают образцы стула для выявления яиц, паразитов, чувствительности к различным культурам и С. difficile. Пациентов, имеющих КБАИ <150, возвращают в группу, в которой проводят оценку исходного состояния, которая заключается в изучении ежедневной записи в карте за последние 7 дней и вычислении КБАИ. Проводят физическое исследование; пациенты заполняют анкету, касающуюся качества жизни, т.е. анкету, касающуюся воспалительного заболевания кишечника (Inflammatory Bowel Disease Questionnairy (IBDQ) (Guyatt и др., Gastroenterology; 96: 804-810, 1989), а также проводят различные анализы, в том числе клинический анализ крови, скорости осаждения эритроцитов, проводят биохимическое исследование сыворотки (содержание глюкозы, мочевины, азота, креатинина, электролитов, кальция, фосфора, билирубина, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, общего протеина, альбумина, амилазы и липазы), а также анализ мочи.

Базиликсимаб вводят внутривенно в дозе 60 мг в день 0, 40 мг в день 90 и 40 мг в день 180. На 4, 12, 24, 36 и 48 неделе пациентов подвергают исследованию с целью оценки безопасности, эффективности лечения и излечения от заболевания.

Каждое исследование представляет собой врачебный осмотр, который включает оценку физического состояния, оценку качества жизни, повторные лабораторные анализы, а также исследование побочных действий. При каждом визите проводят оценку боли в области живота, наличия болезненных ощущений в области живота при дотрагивании или давлении или каловых масс, функциональную способность кишечника и состояние питания. В каждом случае рассчитывают КБАИ.

Основными характеристиками эффективности лечения являются продолжительность рецидива и период времени до наступления рецидива.

Считается, что лечение становится неэффективным или наступает рецидив, как только значение КБАИ впервые превышает 150, а также если абсолютные данные превышают исходные значения по меньшей мере на 60 пунктов.

У пациентов, которым вводят базиликсимаб, наблюдается выраженная тенденция к ремиссии болезни Крона по сравнению с пациентами, которым вводят плацебо.

Исследования возможности лечения неспецифического язвенного колита

Возможность применения СD25-связывающих молекул для лечения язвенных заболеваний может быть продемонстрирована в клинических опытах, аналогичных тем, которые описаны выше применительно к болезни Крона. Для таких опытов отбирают пациентов, у которых диагостирован неспецифический язвенный колит, при этом для оценки серьезности заболевания используют индекс Рахмиллевитца. Критерием исключения является индекс Рахмиллевитца <6, а также другие критерии, применяемые в случае болезни Крона. Используют режимы обработки, аналогичные тем, которые применяют при лечении болезни Крона. У пациентов, которым вводят СD25-связывающие молекулы, например базиликсимаб, наблюдается ослабление симптомов заболевания по сравнению с пациентами, которым вводят плацебо.

Изобретение относится к медицине и касается средства для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Таким средством является представитель CD-25 связывающих молекул, базиликсимаб, который может применяться в комбинации с другим лекарственным средством, эффективным для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Преимущество изобретения заключается в применении известного вещества базиликсимаба для улучшения болезненного состояния желудочно-кишечного тракта. 2 н. и 7 з.п. ф-лы. 1 табл.

1. Применение базиликсимаба для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта.2. Применение по п.1, где воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой синдром раздраженной толстой кишки (СРТК), болезнь Крона, неспецифический язвенный колит или воспалительное заболевание кишечника.3. Применение по п.1 или 2, где базиликсимаб применяется в комбинации с другим лекарственным средством, которое является эффективным для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта.4. Применение п.3, где лекарственным средством, которое является эффективным для лечения воспалительных заболеваний, выбирается из группы, включающей циклоспорин A, FK506, рапамицин, аскомицины, кортикостероды, микрофенольные кислоты, микрофенолат мофетила, 15-дезоксиспергуалин, CNLA4-Ig и иммуносупрессоры, представляющие собой моноклональные антитела, или их лиганды.5. Применение по п.4, где моноклональные антитела представляют собой моноклональные антитела CD28, CD40 или CD45 или их смесь.6. Фармацевтическая композиция, включающая базиликсимаб и фармацевтически приемлемые носители и растворители для применения согласно п.1 или 2.7. Терапевтическая комбинация, включающая фармацевтическую композицию, включающую базиликсимаб и дополнительно включающую по меньшей мере одну фармацевтическую композицию, включающую дополнительное лекарственное вещество, эффективное для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта для применения согласно п.1 или 2.8. Комбинация по п. 7, которая является набором или упаковкой, содержащей базиликсимаб и дополнительное лекарственное средство в отдельной дозируемой форме.9. Комбинация по п.7 или 8, где дополнительное лекарственное средство, эффективное для лечения желудочно-кишечного тракта, определено в п.4 или 5.