НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2006 года по МПК C07D307/38 C07D307/58 A61K31/341 A61K31/40 A61P29/00 

Настоящее изобретение относится к новым противовоспалительным соединениям, их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их региоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям. В частности, настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их региоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.

где R¹ представляет собой амино или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из алкила, алкиламино, ациламино, циклоалкила, циклоамино, карбоэтоксикарбонилалкила, гидразино, гидразидо, аминокислотного остатка, арила, гетероарила или -N=CR(NR)₂, где R представляет собой водород или низшую алкильную группу; R² представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро, азидо, формил, оксималкил, тио или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из амино, алкильной, алкокси, гидразино, гидразиноалкильной, гидразидо, гидразидоалкильной, аминокислотного остатка, алкиламинокислотного остатка, алкильной, ацильной, карбонилоксиалкильной, галогеналкильной, аминоалкильной, галогеналкокси, гидроксиалкильной, алкоксиалкильной, тиоалкильной, алкилтио, алкилсульфинильной, алкилсульфонильной, арильной, аралкильной, арилокси, аралкокси, арилоксиалкильной, аралкоксиалкильной, карбоксамидоалкильной, карбониламиноалкильной групп, или, когда группы -S(=O)_m-R¹ и R² находятся у соседних атомов углерода, R¹ и R² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут также образовывать замещенную или незамещенную 5-7-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, атом серы, и могут необязательно содержать один или два гетероатома, выбираемых из О, S или N; R³ представляет собой водород, атом галогена, гидрокси, нитро, циано, азидо или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из гидразино, гидразиноалкильной, гидразидо, гидразидоалкильной, аминокислотных остатков, алкильной, алкокси, гидроксиалкильной, алкоксиалкильной, ациламино или аминогрупп; R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными и независимо представлять собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, тио, гидроксиламино, замещенную или незамещенную группу, выбираемую из алкила, алкокси, ацила, ацилокси, амино, гидразино, гидразиноалкила, гидразидо, гидразидоалкила, аминокислотных остатков, аминоацила, карбоксиалкила, карбоксиалкенила, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероарила, гетероарилокси, гетероаралкила, гетероаралкокси, гетероарилкарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероаралкилкарбонила, гетероаралкоксикарбонила, гетероциклилкарбонила, аминокарбонила, аминокарбонилалкила, карбониламино,циклоалкилациламино, алкиламиноалкокси, алкиламиноацила, карбоновой кислоты или ее производных, насыщенного или частично насыщенного ароматического неконденсированного или конденсированного 5-7-членного карбоциклического кольца или насыщенного или частично насыщенного или ароматического, неконденсированного или конденсированного 5-7-членного гетероциклического кольца; R⁶ представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, тио, гидроксиламино или незамещенную или замещенную группу, выбираемую из алкила, алкокси, карбоксиалкила; причем фураноновое кольцо, если это возможно, может быть сконденсировано с R⁴, R⁵ и R⁶ вместе могут представлять собой =C(R^a)(R^b), где R^a и R^b могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил или арил; =O или =NR⁷, где R⁷ представляет собой водород, арильную или гетероарильную группу; Х представляет собой кислород или NR⁸, где R⁸ представляет собой водород или незамещенную или замещенную группу, выбираемую из (С₁-С₆)алкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, аралкеноила, аралканоила, и m является целым числом от 0 до 2.

Настоящее изобретение также относится к способу получения указанных выше новых соединений, их аналогов, их производных, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их региоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов и содержащих их фармацевтических композиций.

Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, способам их получения и их применению для получения соединений (I).

Соединения общей формулы (I) полезны в качестве противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих, противоартритных, антибактериальных, противоопухолевых агентов или для лечения болезни Альцгеймера. Соединения настоящего изобретения также полезны для лечения заболеваний человека или животных, таких как боль, лихорадка или воспаление. Соединения формулы (I) также ингибируют простаноид-индуцированное сокращение гладкой мускулатуры путем предотвращения синтеза сократительных простаноидов и, следовательно, могут использоваться для лечения дисменореи, преждевременных родов и астмы. Соединения настоящего изобретения полезны для лечения боли, лихорадки и воспалений, связанных с общим переохлаждением, гриппом, вирусными инфекциями. Соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения артритов, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, подагрический артрит, ювенильный артрит, спондилозный артрит; системной красной волчанки, кожных воспалительных заболеваний, таких как экзема, ожог, дерматит, псориаз; болей внизу спины и в шее, головной боли, зубной боли, растяжения связок, растяжений, миозита, невралгии, синовиита, бурсита, тендовагинита, повреждений от хирургических и стоматологических процедур, постоперационного воспаления, включая офтальмологическую хирургию, такую как катаракта и преломляющая хирургия.

Соединения общей формулы (I) также являются полезными для лечения дисменореи, преждевременных родов, астмы и бронхита, гастрокишечных болезней, таких как синдром воспаленного кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, дивертикулит, местный энтерит, язва желудка. Эти соединения могут также использоваться для лечения воспалений при заболеваниях, таких как сосудистые заболевания, мигреневые головные боли, узелковый периартериит, тиреоидит, апластическая анемия, синдром Бехката, болезни Ходжкина, склеродермия, тяжелая миастения, саркоидоз, нефротический синдром, диабет I типа, полимиозит, конъюктивит, гингивит, миокардиальная ишемия, нефрит, посттравматический отек, аллергия и им подобные. Соединения настоящего изобретения полезны для лечения аллергического ринита, респираторного дистресс синдрома, синдрома эндотоксического шока, атеросклероза и повреждения центральной нервной системы в результате шока, ишемии и травмы; легочных воспалений, таких как в случае вирусных инфекций и пузырный фиброз; офтальмологических заболеваний, таких как ретинит, ретинопатия, ювеит, окулярная фотофобия и острое повреждение тканей глаза. Соединения общей формулы (I) также полезны для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как кортикальная деменция (болезнь Альцгеймера), они также полезны для лечения боли, не ограничиваясь зубной болью, мышечной болью, болью при раке, постоперационной болью и полезны для лечения заболеваний, где НПВЛС используются с целью значительного уменьшения побочных эффектов.

Соединения общей формулы (I) являются ингибиторами циклооксигеназы и, следовательно, полезны для лечения заболеваний, опосредованных с циклооксигеназой. Соединения формулы (I) также полезны для лечения млекопитающих (не ограничиваясь человеком), таких как лошади, собаки, кошки, овцы, свиньи и т.д., а также для лечения крыс, мышей, кроликов и т.д. Соединения формулы (I) могут также использоваться в совместной терапии для лечения воспалений, болезни Альцгеймера или рака, вместо или вместе с обычными лекарственными средствами.

Соединения общей формулы (I) полезны в качестве частичного или полного заместителя для НПВЛС в композициях или препаратах, в которых они в настоящее время применяются в сочетании с другими агентами или ингредиентами. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой, как указано выше, включающие нетоксическое терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель, необязательно содержащий один или более ингредиентов, таких как другой анальгетический агент, такой как ацетаминофен, фенацетин, потенциирующее вещество, такое как кофеин, антагонист Н₂, гидроксид алюминия или магния, симетикон, противоотечное средство, такое как фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нефазолин, пропилгексадрин или ливодезоксиэфедрин, ксиломатазолин, седативный или неседативный антигистамин, агенты против кашля, такие как декстрометорфан, карбетапентан, карамифен, гидрокодеин и кодеин и им подобные, или диуретик. Настоящее изобретение также включает способ лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, описанной выше.

Уровень техники

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВЛС) широко используются для лечения артрита и боли. Эти агенты действуют путем ингибирования продуцирования простагландина, который играет важную роль в воспалительном процессе. Синтез простагландина ингибируется блокированием фермента циклооксигеназы (СОХ) (Vane J. R. Nature [New Biol.] 1971, 231-232). Однако указанные НПВЛС, как было обнаружено, хотя и снижают воспаление и связанные с ним симптомы, индуцированные простагландином, также действуют на простагландин, регулирующий другие нужные процессы, вызывая побочные эффекты [Allison М. С., и др., J. Med. 1992, 327, 749]. Побочными эффектами, проявляемыми НПВЛС, являются гиперсекреция и изжога, блокада агрегации тромбоцитов, ингибирование утерина, сократительной способности, ингибирование простагландина, регулирующего почечную функцию и аллергические реакции.

Недавно было обнаружено, что существуют две изоформы фермента циклооксигеназы, а именно СОХ-1 и СОХ-2. Хотя СОХ-1 является основной изоформой, обнаруженной в кровяных сосудах, желудке и почках, СОХ-2 вырабатывается в процессе воспаления. Следовательно, селективное ингибирование фермента СОХ-2 может быть полезным для лечения воспаления без появления побочных эффектов, обусловленных ингибированием СОХ-1.

С другой стороны, лейкотриены также являются медиаторами воспаления и связанных с ним заболеваний. Лейкотриены (LTB4, LTC4, LTD4 и т.д.) вырабатываются при 5-липоксигеназа-опосредованном окислении арахидоновой кислоты. Следовательно, ингибирование фермента 5-липоксигеназы (5-LO) также может быть полезным для лечения воспаления и связанных с ним заболеваний. Следовательно, возможно лечение воспаления агентами, которые могут селективно ингибировать СОХ-2 или 5-LO или их обоих без появления возможных побочных эффектов, возникающих при постоянном лечении обычными НПВЛС.

Недавно было показано, что в опухолях толстой кишки происходит увеличение экспрессии СОХ-2. Следовательно, агенты, которые могут ингибировать СОХ-2, могут также использоваться для лечения рака.

Исследования показали, что ткани мозга пациентов с болезнью Альцгеймера часто имеют высокий уровень СОХ-2. Это показывает пригодность использования СОХ-2 ингибиторов для лечения болезни Альцгеймера и для улучшения памяти.

Сообщалось о некоторых гетероциклических соединениях, их производных и их аналогах, полезных для лечения воспаления. Некоторые из этих соединений, описанных в уровне техники, приведены ниже.

(i) WO 97/34882 описывает соединения общей формулы (IIa)

где R¹ представляет собой алкил или группу NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой водород или алкильную или бензильную группу; R² представляет собой нафтил, тетрагидронафтил, незамещенный фенил или фенильную группу, замещенную 1-3 атомами галогена, алкилом, гидрокси, алкокси или трифторметильными группами, и R³ представляет собой водород или алкильную группу. Примеры этих соединений приведены в формуле (IIb)

(ii) DE 19753463 описывает соединения формулы (IIc)

где R¹ представляет собой водород, алкоксикарбонил, карбокси, галоген, алкил, фенил или алканоил; R², R³ и R⁴ представляют собой водород, алкил, алкокси или галоген; Х представляет собой алкил или NH₂.

Примером таких соединений является соединение формулы (IId)

(iii) WO 95/00501 описывает соединения формулы (IIe)

где -Y-Z- выбирают из группы, состоящей из -CH₂CH₂CH₂-, -С(O)СН₂СН₂-, -СН₂СН₂С(O)-, CR⁵(R⁵)-O-C(O)-, -C(O)-O-CR⁵(R^5'), CH₂-NR³-CH₂-, CR⁵(R⁵')-NR³-C(O)-, -CR⁴=CR^4'-S-, -S-CR⁴=CR^4'-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -N=CR⁴-O-, -O-CR⁴=N-, -N=CR⁴-NH-, -N=CR⁴-S-, -S-CR⁴=N-, -C(O)-NR³-CR⁵(R^5')-, -NR³-CH=CH-, при условии, что R¹ не является -S(O)₂Me, -CH=CH-NR³-, при условии, что R не является -S(O)₂Me; когда сторона b является двойной связью и стороны а и с являются простыми связями и X-Y-Z- выбирают из группы, состоящей из =СН-O-СН=, =СН-NR³-СН=, =N-S-CH=, =CH-S-N=, =N-O-CH=, =CH-O-N=, =N-S-N=, =N-O-N=, когда стороны а и с являются двойными связями и сторона b является простой связью; R' выбирают из группы, состоящей из S(O)₂СН₃, S(O)₂NH₂, S(O)₂NHC(O)CF₃, S(O)(NH)CH₃, S(O)(NH)NH₂, S(O)(NH)NHC(O)CF₃, Р(O)(СН₃)ОН и Р(O)(СН₃)NH₂; R² выбирают из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкила; (С₃-С₇)циклоалкила; моно, ди или тризамещенного фенила, где заместитель выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, (С₁-С₆) алкокси, (С₁-С₆)алкилтио, CN, CF₃, (С₁-С₆)алкила, N₃, -CO₂Н, -CO₂-(С₁-С₄)алкила, -С(R⁵)(R⁶)-OH, -С(R⁵)(R⁶)-O-(C₁-C₄)алкила и -(С₁-С₆)алкил-СО₂-R⁵; моно, ди или тризамещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо из 5 атомов, причем указанное кольцо имеет один гетероатом, который представляет собой S, О или N и необязательно 1, 2, 3 или 4 дополнительных атомов N, указанные заместители выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, включая фтор, хлор, бром и йод, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, ( С₁-С₆)алкилтио, CN, CF₃, N₃, -С(R⁵)(R⁶)-ОН и -C(R⁵)(R⁶)-О-(C₁-C₄)алкила; R³ выбирают из группы, состоящей из водорода, CF₃, CN, (С₁-С₆)алкила, гидрокси(С₁-С₆)алкила, -С(O)-(С₁-С₆)алкила и необязательно замещенного -(С₁-С₅)алкил-Q, -(С₁-С₃)алкил-O-(С₁-С₃)алкил-Q, -(С₁-С₃)алкил-S-(С₁-С₃)алкил-Q, -(С₁-С₅)алкил-O-Q или -(С₁-С₅)алкил-S-Q, где заместители расположены на алкиле, и заместитель представляет собой (C₁-С₃)алкил; или R³ представляет собой -Q; R⁴ и R⁴ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, CF₃, CN, (С₁-С₆)алкила, -Q, -O-Q, -S-Q, и необязательно замещенных (С₁-С₅)алкил-Q, -O-(С₁-С₅)алкил-Q, -S-(С1-С5)алкил-Q, -(C₁-С₃)алкил-O-(С₁-С₃)алкил-Q, -(С₁-С₃)алкил-S-(С₁-С₃)алкил-Q, -(С₁-С₅)алкил-O-Q или -(С₁-С₅)алкил-S-Q, где заместители расположены на алкиле, и заместитель представляет собой (С₁-С₃)алкил; и R⁵, R^5′, R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₆)алкила или R⁵, R^5′, R⁶, R⁷ и R⁸ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют моноциклическое насыщенное углеродное кольцо из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов. Q представляет собой СО₂Н, CO₂-(С₁-С₄)алкил, тетразолил-5-ил, C(R⁷)(R⁸)(OH) или C(R⁷)(R⁸)-O-(С₁-С₄)алкил; при условии, что, когда X-Y-Z представляет собой S-CR⁴=CR^4', тогда R⁴ и R^4' являются отличными от CF₃.

Примером таких соединений является соединение формулы (IIf)

(iv) WO 96/384312 описывает соединения формулы (IIg)

где А представляет собой 5- или 6-членный кольцевой заместитель, выбираемый из частично ненасыщенного гетероциклического и карбоциклического колец, А может быть необязательно замещен радикалом, выбираемым из ацила, галогена, алкила, галогеналкила, циано, нитро, карбоксила, алкокси, оксо, аминокарбонила, алкоксикарбонила, карбоксиалкила, цианоалкила и гидроксиалкила; Y представляет собой радикал, выбираемый из окси, тио, сульфинила, сульфонила, алкила, алкенила, алкинила, алкилокси. алкилтио, алкилкарбонила, циклоалкила, арила, галогеналкила, гидроксиалкила, гидроксиалкилокси, гидроксиалкилоксиалкила, гидроксиалкилтио, гидроксиалкилтиоалкила, оксиминоалкокси, оксиминоалкоксиалкила, (алкил)оксиминоалкокси, (алкил)оксиминоалкоксиалкила, оксиминоалкилтио, оксиминоалкилтиоалкила, (алкил)оксиминоалкилтио, (алкил)оксиминоалкилтиоалкила, карбонилалкилокси, карбонилалкилоксиалкила, карбонилалкилтио, карбонилалкилтиоалкила, гетероцикло, циклоалкенила, аралкила, гетероциклоалкила, ацила, алкилтиоалкила, алкилоксиалкила, алкенилтио, алкинилтио, алкенилокси, алкинилокси, алкенилтиоалкила, алкенилоксиалкила, алкинилоксиалкила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, аралкенила, алкиларилалкинилокси, алкиларилалкенилокси, алкиларилалкинилтио, алкиларилалкенилтио, галогеналкилкарбонила, алкоксиалкила, алкиламинокарбонилалкила, гетероаралкоксиалкила, гетероарилоксиалкила, гетероарилтиоалкила, гетероаралкилтиоалкила, гетероаралкокси, гетероаралкилтио, гетероарилокси, гетероарилтио, арилтиоалкила, арилоксиалкила, галогенарилоксиалкила, аралкилтиоалкила, аралкоксиалкила, алкоксиаралкоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, алкоксикарбонилцианоалкенила, аминокарбонилалкила, N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, N,N-диалкиламинокарбонила, N-алкил-N-ариламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, гетероциклоаминокарбонила, карбоксиалкиламинокарбонила, алкилкарбонилалкила, аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, галогенаралкила, карбоксигалогеналкила, алкоксикарбонилгалогеналкила, аминокарбонилгалогеналкила, алкиламинокарбонилгалогеналкила, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, N-ариламино, N-аралкиламино, N-алкил-N-аралкиламино, N-алкил-N-ариламино, аминоалкила, N-алкиламиноалкила, N,N-диалкиламиноалкила, N-ариламиноалкила, N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-ариламиноалкила, аминоалкокси, аминоалкоксиалкила, аминоалкилтио, аминоалкилтиоалкила, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, циклоалкилтио, циклоалкилалкилтио, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, N-алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила, N,N-диалкиламиносульфонила, N-алкил-N-ариламиносульфонила, или Y представляет собой следующие группы

Ar выбирают из арила и гетероарила, Ar может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, гидроксила, меркапто, амино, нитро, циано, карбамоила, алкила, алкенилокси, алкокси, алкилтио, алкилсульфонила, алкилсульфонила, алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, алкоксикарбонила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, алканоиламино, цианоалкокси, карбамоилалкокси, алкоксикарбонилалкокси и

где R¹ представляет собой один или более заместителей, выбранных из гетероцикла, циклоалкила, циклоалкенила и арила, R¹ может быть необязательно замещен в замещаемом положении одним или более радикалами, выбираемыми из алкила, галогеналкила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, гидроксила, гидроксиалкила, галогеналкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкила, алкилсульфинила, галогена, алкокси и алкилтио; R² выбирают из алкила и амино; где R³ и R⁴ вместе образуют группу формулы -В-Х-В¹, которая вместе с атомом углерода, к которому В и В¹ присоединены, образуют кольцо, имеющее 6 кольцевых атомов, где В и В¹, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой алкилен, и Х представляет собой окси, и кольцо может включать один, два или три заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбираемыми из гидроксила, алкила, алкокси, алкенилокси и алкинилокси; где R⁵ выбирают из гидроксила, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонила, ацила и циано; где R⁶ выбирают из гидридо, алкила, арила и аралкила; где R⁷ выбирают из алкила, алкокси, алкенила и алкинила; где R⁸ представляет собой оксимино, необязательно замещенный алкилом; где n имеет значение 0 или 1; при условии, что Ar замещен

где R³, R⁴ R⁵, R⁸ и n являются такими, как определено выше.

Примером указанных соединений является соединение формулы (IIh)

(v) WO 96/24585 описывает соединения формулы (IIi)

где R¹ представляет собой галогеналкил; R² представляет собой арил, необязательно замещенный в подходящем положении одним или более радикалами, независимо выбираемыми из алкилсульфинила, алкила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, галогеналкила, гидроксила, гидроксиалкила, галогеналкила, амино, алкиламино, ариламино, нитро, галогена, алкокси и алкилтио; R³ представляет собой арил, замещенный в подходящем положении радикалом, выбираемым из алкилсульфонила и сульфамила, и R⁴ выбирают из галогена, алкокси и алкинилокси.

Примером указанных соединений является соединение формулы (IIj)

(vi) DE 19533643 описывает соединения формулы (IIk)

где А представляет собой О, S или NH; R¹ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, арил или гетероарил; R² представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, аралкил, арил, гетероарил или (СН₂)_n-Х; Z представляет собой CH₂, CH₂СН₂, СН₂СН₂СН₂, СН₂СН=СН, СН₂СО, NHCO, NHCH₂, N=CH, NHCH, CH₂CH₂NH, СН=СН, C=O, S(O)_m или необязательно замещенный NH; m имеет значение 0-2; n имеет значение 0-8; Х представляет собой галоген, NO₂, необязательно замещенный ОН, СОН, СООН, ОСООН, CONHOH, CONH₂, SH, S(O)H, SO₂H, NH₂, NHCOH или NHSO₂H или CN; R⁶ представляет собой необязательно замещенный (С₁-С₄)алкил.

Примером указанных соединений является соединение формулы (III)

(vii) WO 95/15316 описывает соединения формулы (IIm)

где R² выбирают из гидридо, алкила, галогеналкила, алкоксикарбонила, циано, цианоалкила, карбокси, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, карбоксиалкиламинокарбонила, карбоксиалкила, аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, аминокарбонилалкила, алкоксикарбонила, цианоалкенила и гидроксиалкила; где R³ выбирают из гидридо, алкила, циано, гидроксиалкила, циклоалкила, алкилсульфонила и галогена; R⁴ выбирают из аралкенила, арила, циклоалкила, циклоалкенила и гетероциклила, R⁴ представляет собой необязательно замещенный в подходящем положении один или более радикалов, выбираемых из галогена, алкилтио, алкилсульфонила, циано, нитро, галогеналкила, алкила, гидроксила, алкенила, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкокси, галогеналкокси, сульфамила, гетероцикла и амино; при условии, что R² и R³ не являются одновременно гидридо; также при условии, что R² не является карбоксилом или метилом, когда R³ является гидридо, и когда R⁴ представляет собой фенил; также при условии, что R⁴ не является триазолилом, когда R² представляет собой метил; также при условии, что R⁴ не является аралкенилом, когда R² представляет собой карбоксил, аминокарбонил или этоксикарбонил; также при условии, что R⁴ не является фенилом, когда R² представляет собой метил и R³ представляет собой карбоксил; а также при условии, что R⁴ не является незамещенным тиенилом, когда R² представляет собой трифторметил.

Примером указанных соединений является соединение формулы (IIn)

(viii) WO 96/19462 описывает соединения формулы (IIo)

где один из R, R¹ представляет собой метилсульфонилфенил, аминосульфонилфенил или алкиламиносульфонилфенил, а другой представляет собой 5-7-углеродный циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, тиенилом или фурилом, необязательно замещенным алкилом или галогеном; R² представляет собой низший алкил.

Примером указанных соединений является соединение формулы (IIp)

Задача изобретения

Для разработки новых соединений для лечения и/или профилактики болезней или состояний, опосредованных с циклооксигеназой, более конкретно СОХ-2 и других родственных болезней, таких как боль, лихорадка или воспаление, для ингибирования простаноид-индуцированного сокращения гладкой мускулатуры, для лечения болезни Альцгеймера, рака толстой кишки, для лечения боли, лихорадки и воспаления, связанных с общим переохлаждением, гриппом, вирусными инфекциями, для лечения артрита, такого как ревматоидный артрит, остеоартрит, подагрический артрит, ювенильный артрит, спондилический артрит; системной красной волчанки, кожных воспалительных заболеваний, таких как экзема, ожог, дерматит, псориаз; боли внизу спины и в шее, дисменореи, головной боли, зубной боли, растяжения связок, растяжений, миозита, невралгии, синовиита, бурсита, тендовагинита, повреждений от хирургических и стоматологических процедур, постоперационного воспаления, включая офтальмологическую хирургию, такую как удаление катаракты и хирургические операции, направленные на исправление рефракции, с лучшей эффективностью, активностью и более низкой токсичностью были разработаны новые соединения, эффективные для лечения указанных выше заболеваний. Исследование в этом направлении привело к разработке соединений общей формулы (I).

Основной задачей настоящего изобретения является, следовательно, получение новых соединений и их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их региоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и содержащих их фармацевтических композиций или их смесей.

Другой задачей настоящего изобретения является получение новых соединений и их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их региоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и содержащих их фармацевтических композиций или их смесей, имеющих повышенную активность, без токсического действия или с пониженным токсическим действием.

Еще одной задачей настоящего изобретения является разработка способа получения новых соединений и их производных формулы (I), как определено выше, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их региоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей и их фармацевтически приемлемых сольватов.

Следующей задачей настоящего изобретения является получение фармацевтических композиций, содержащих соединения общей формулы (I), их аналоги, их производные, их таутомеры, их стереоизомеры, их региоизомеры, их полиморфы, их соли, сольваты или их смеси в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, растворителями, разбавителями и другими средами, обычно используемыми при получении таких композиций, необязательно содержащие один или более ингредиентов, таких как другой анальгетический агент, подобно ацетаминофену, фенацетину, потенциирующее вещество, такое как кофеин, антагонист Н₂, гидроксид алюминия или магния, симетикон, противоотечное средство, такое как фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нефазолин, пропилгексадрин или ливодезоксиэфедрин, ксиломатазолин, седативный или неседативный антигистамин, агенты против кашля, такие как декстрометорфан, карбетапентан, карамифен, гидрокодеин и кодеин и им подобные, или диуретик.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, описанной выше.

Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям формул (I-1), (I-3), (I-5), (I-7), (II-1), (II-2) и (II-4).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новому соединению, имеющему общую формулу (I)

где R¹ представляет собой амино или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из алкила, алкиламино, ациламино, циклоалкила, циклической амино, карбоэтоксикарбонилалкила, гидразино, гидразидо, аминокислотного остатка, арила, гетероарила или -N=CR(NR)₂, где R представляет собой водород или низшую алкильную группу; R² представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро, азидо, формил, оксималкил, тио или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из амино, алкила, алкокси, гидразино, гидразиноалкила, гидразидо, гидразидоалкила, аминокислотного остатка, алкиламинокислотного остатока, ацила, карбонилоксиалкила, галогеналкила, аминоалкила, галогеналкокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, тиоалкила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, арила, аралкила, арилокси, аралкокси, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, карбоксамидоалкила, карбониламиноалкильной группы или, когда группы -S(=O)_m-R¹ и R² находятся у соседних атомов углерода, R¹ и R² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут также образовывать замещенную или незамещенную 5-7-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, атом серы и могут необязательно содержать один или два гетероатома, выбираемых из О, S или N; R³ представляет собой водород, атом галогена, гидрокси, нитро, циано, азидо или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из гидразино, гидразиноалкила, гидразидо, гидразидоалкила, аминокислотных остатков, алкила, алкокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, ациламино или амино групп; R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, тио, гидроксиламино, замещенную или незамещенную группу, выбираемую из алкила, алкокси, ацила, ацилокси, амино, гидразино, гидразиноалкила, гидразидо, гидразидоалкила, аминокислотных остатков, аминоацила, карбоксиалкила, карбоксиалкенила, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероарила, гетероарилокси. гетероаралкила, гетероаралкокси, гетероарилкарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероаралкилкарбонила, гетероаралкоксикарбонила, гетероциклилкарбонила, аминокарбонила, аминокарбонилалкила, карбониламино, циклоалкилациламино, алкиламиноалкокси, алкиламиноацила, карбоновой кислоты или ее производных, насыщенного или частично насыщенного или ароматического неконденсированного или конденсированного 5-7-членного карбоциклического кольца или насыщенного или частично насыщенного или ароматического, неконденсированного или конденсированного 5-7-членного гетероциклического кольца; R⁶ представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, тио, гидроксиламино или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из алкила, алкокси, карбоксиалкила; фураноновое кольцо может быть конденсировано с R⁴, если это возможно; R⁵ и R⁶ вместе могут представлять собой =C(R^a)(R^b), где R^a и R^b могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, (C₁-С₆)алкил или арил; =O или -NR⁷, где R⁷ представляет собой водород, арил или гетероарильную группу; Х представляет собой кислород или NR⁸, где R⁸ представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из (C₁-С₆)алкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, аралкеноила, аралканоила, и m является целым числом в интервале от 0 до 2.

Подробное описание изобретения

Подходящие группы, представляющие R¹, могут выбираться из амино, замещенной или незамещенной линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и им подобные; (С₁-С₆)алкиламиногруппы, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, пентиламино, гексиламино и им подобные, которые могут быть замещены; ациламиногрупп, таких как NHCOCH₃, NHCOC₂H₅, NHCOC₃Н₇, NHCOC₆H₅ и им подобные, которые могут быть замещены; (С₃-С₈)циклоалкильной группы, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и им подобные, которые могут быть замещены; циклической аминогруппы, такой как азиридин, пирролидин, пиперидин и им подобные, циклическая аминогруппа может быть замещена; карбоэтоксикарбонил(С₁-С₆)алкильной группы, такой как карбоэтоксикарбонилметил, карбоэтоксикарбонилэтил, карбоэтоксикарбонилпропил и им подобные, карбоэтоксикарбонил(С₁-С₆)алкильная группа может быть замещена; гидразино, который может быть замещен; гидразидо, который может быть замещен; аминокислотных остатков, где аминокислоту выбирают из глицина, аланина, фенилаланина, лизина и им подобных, которые могут быть замещены; арильной группы, такой как фенил, нафтил и им подобные, арильная группа может быть замещена; гетероарильной группы, такой как пиррол, фуран, пиридин, тиофен и им подобные, гетероарильная группа может быть замещена; или -N=C(NR)₂.

Подходящие группы, представляющие R, выбирают из водорода или (С₁-С₆)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и им подобные.

Подходящие группы, представляющие R², могут выбираться из атома галогена, такого как хлор, фтор, бром или йод; гидрокси, циано, нитро, азидо, формила, оксим(С₁-С₆)алкильных групп, таких как оксимметил, оксимэтил, оксимпропил и им подобные; тио, аминогруппы, которая может быть замещена; замещенной или незамещенной линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и им подобные; (С₁-С₆)алкокси, такой как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изо-пропилокси и им подобные, которые могут быть замещены; гидразино, который может быть замещен; гидразино(С₁-С₆)алкильной группы, такой как гидразинометил, гидразиноэтил, гидразинопропил и им подобные, которые могут быть замещены; гидразидо, который может быть замещен; гидразидо(С₁-С₆)алкила, такого как гидразидометил, гидразидоэтил, гидразидопропил и им подобные, которые могут быть замещены; аминокислотного остатка, где аминокислоту выбирают из глицина, аланина, фенилаланина, лизина и им подобных, которые могут быть замещены; (С₁-С₆)алкила аминокислотного остатка, где аминокислота является такой, как определено выше, который может быть замещен; ацильной группы, такой как ацетил, пропаноил, бензоил и им подобные, которые могут быть замещены; карбонилокси(С₁-С₆)алкильной группы, такой как карбонилоксиметил, карбонилоксиэтил, карбонилоксипропил и им подобные, которые могут быть замещены; галоген(С₁-С₆)алкила, такого как хлорметил, бромэтил, хлорпропил, хлоризопропил и им подобные, которые могут быть замещены; амино(С₁-С₆)алкила, такого как аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминоизопропил и им подобные, которые могут быть замещены; галоген(С₁-С₆)алкокси, такого как хлорметокси, бромэтокси, хлорпропокси, бромпропокси и им подобные, которые могут быть замещены; гидрокси(С₁-С₆)алкила, такого как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиизопропил и им подобные, которые могут быть замещены; алкокси(С₁-С₆)алкильной группы, такой как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и им подобные, которые могут быть замещены; тио(С₁-С₆)алкила, такого как тиометил, тиоэтил, тиопропил, тиоизопропил и им подобные, которые могут быть замещены; (С₁-С₆)алкилтио, такой как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и им подобные, которые могут быть замещены; (С₁-С₆)алкилсульфинила, такого как метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил и им подобные, (С₁-С₆)алкилсульфинильная группа может быть замещена, (С₁-С₆)алкилсульфонила, такого как метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил и им подобные, (С₁-С₆)алкилсульфонильная группа может быть замещена; арильной группы, такой как фенил, нафтил и им подобные, арильная группа может быть замещена; аралкила, такого как бензил, фенетил, С₆H₅СН₂CH₂CH₂, нафтилметил и им подобные, аралкильная группа может быть замещена; арилоксигруппы, такой как фенокси, нафтилокси и им подобные, арилоксигруппа может быть замещена; аралкоксигруппы, такой как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и им подобные, которые могут быть замещены; арилоксиалкильной группы, такой как С₆Н₅ОСН₂, С₆Н₅OCH₂СН₂, нафтилоксиметил и им подобные, которые могут быть замещены; аралкоксиалкильной группы, такой как С₆Н₅СН₂ОСН₂, С₆Н₅СН₂OCH₂СН₂ и им подобные, которые могут быть замещены; карбоксамидо(С₁-С₆)алкила, такого как карбоксамидометил, карбоксамидоэтил, карбоксамидопропил и им подобные, карбоксамидо(С₁-С₆)алкильная группа может быть замещена; карбониламино(С₁-С₆)алкильной группы, такой как карбониламинометил, карбониламиноэтил, карбониламинопропил и им подобные, карбониламино(С₁-С₆)алкил может быть замещен.

Когда R¹ и R² вместе образуют циклическую структуру, R¹ и R² вместе представляют собой замещенный или незамещенный -NH-C(=O)-(CH₂)n-, -CH₂-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-C(=O)-, -CH₂-C(=O)-CH₂-, -NH-(CH₂)_n-, -NH-C(=O)-, -NH-(CH₂)_n-C(=O)-, -(CH₂)_n-C(=O)-NH-, -NH-(CH₂)_n-O-, -NH-(CH₂)_n-S-, -CH₂-(CH₂)_n-O-, -CH₂-(CH₂)_n-S-, где n является целым числом в пределах 1-2.

Заместители у R¹ и R² могут выбираться из гидрокси, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, арила, аралкила, аралкокси, ацила, гетероарила, такого как пиридил, фурил, тиофенил, оксазолил и им подобные; гетероаралкила, такого как пиридилметил, пиридилэтил, фуранметил, фуранэтил и им подобные; гетероциклила, такого как морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, дигидро-3-оксо-1,1-диоксо-бензо[b]изотиазолил, бензоизотиазолил, бензотиазолил и им подобные; сульфонила, (С₁-С₆)алкилсульфинила, арилсульфинила, такого как фенилсульфонил, нафтилсульфонил и им подобные; (С₁-С₆)алкилсульфонил, арилсульфонил, такой как фенилсульфинил, нафтилсульфинил и им подобные; где алкильная и арильная группы могут быть замещены гидрокси, атомом галогена, такого как хлор, фтор, бром или йод; нитро или аминогрупп.

Подходящие группы, представляющие R³, могут выбираться из водорода, атома галогена, такого как хлор, фтор, бром или йод; гидрокси, нитро, циано, азидо, гидразино, который может быть замещен; гидразино(С₁-С₆)алкильных групп, таких как гидразинометил, гидразиноэтил, гидразинопропил и им подобные, которые могут быть замещены; гидразидо, который может быть замещен; гидразидо(С₁-С₆)алкила, такого как гидразидометил, гидразидоэтил, гидразидопропил и им подобные, которые могут быть замещены; аминокислотных остатков, где аминокислоту выбирают из глицина, аланина, фенилаланина, лизина и им подобных, которые могут быть замещены; линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и им подобные, которые могут быть замещены; (С₁-С₆)алкокси, такой как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изо-пропилокси и им подобные, которые могут быть замещены; гидрокси(С₁-С₆)алкила, такого как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиизопропил и им подобные, которые могут быть замещены; (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкильной группы, такой как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксипропил и им подобные, которые могут быть замещены; ациламиногрупп, таких как NHCOCH₃, NHCOC₂H₅, NHCOC₃Н₇, NHCOC₆H₅ и им подобные, которые могут быть замещены; аминогруппы, которая может быть замещена.

Подходящие группы, представляющие R⁴ и R⁵, могут выбираться из водорода, атома галогена, такого как фтор, хлор, бром, или йод; гидрокси, циано, нитро, тио, гидроксиламино, замещенной или незамещенной линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и им подобные; (С₁-С₆)алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и им подобные, (С₁-С₆) алкоксигруппы могут быть замещены; ацильной группы, такой как формил, ацетил, пропаноил, бензоил и им подобные; ацильная группа может быть замещена; ацилоксигруппы, такой как ОСОМе, OCOEt, OCOPh и им подобные, ацилоксигруппа может быть замещена; аминогруппы, каторая может быть замещена; гидразино, который может быть замещен; гидразино(С₁-С₆)алкильных групп, таких как гидразинометил, гидразиноэтил, гидразинопропил и им подобные, которые могут быть замещены; гидразидо, который может быть замещен; гидразидо(С₁-С₆)алкила, такого как гидразидометил, гидразидоэтил, гидразидопропил и им подобные, которые могут быть замещены; аминокислотных остатков, где аминокислоту выбирают из глицина, аланина, фенилаланина, лизина и им подобных, которые могут быть замещены; аминоацила, такого как аминоацетил, аминопропаноил, аминобутаноил и им подобные, которые могут быть замещены; карбокси(С₁-С₆)алкила, такого как карбоксиметокси, карбоксиэтил, карбоксипропил и им подобные, которые могут быть замещены; карбокси(С₂-С₆)алкенила, такого как карбоксиэтенил, карбоксипропенил, карбоксибутенил и им подобные, которые могут быть замещены; арильной группы, такой как фенил, нафтил и им подобные, арильная группа может быть замещена; арилоксигруппы, такой как фенокси, нафтилокси и им подобные, арилоксигруппа может быть замещена; аралкила, такого как бензил, фенетил, C₆H₅CH₂CH₂CH₂, нафтилметил и им подобные, аралкильная группа может быть замещена; аралкоксигруппы, такой как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и им подобные, которые могут быть замещены; (С₁-С₆)алкоксикарбонила, такого как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и им подобные, (С₁-С₆)алкоксикарбонил может быть замещен; арилоксикарбонила, такого как феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и им подобные, которые могут быть замещены; аралкоксикарбонильной группы, такой как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметоксикарбонил и им подобные, которые могут быть замещены; аминокарбонила, который может быть замещен; карбониламино, который может быть замещен; аминокарбонил(С₁-С₆)алкила, такого как аминокарбонилметил, аминокарбонилэтил, аминокарбонилпропил и им подобные, аминокарбонил(С₁-С₆)алкил может быть замещен; (С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкоксигрупп, таких как метиламинометокси, этиламиноэтокси, метиламиноэтокси, этиламинометокси, пропиламиноэтокси и им подобные, (С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкоксигруппа может быть замещена; (С₁-С₆)алкиламиноацильных групп, таких как метиламиноацетил, этиламинопропаноил, метиламинопропаноил, этиламиноацетил и им подобные, (С₁-С₆)алкиламиноацильная группа может быть замещена; (С₃-С₈)циклоалкилациламино, такой как циклопропилациламино, циклобутилациламино, циклобутилациламино и им подобные, (С₃-С₈)циклоалкиламиноацил может быть замещен; замещенных или незамещенных карбоциклических групп, таких как фенил, инденил, инданил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, нафтил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и им подобные; гетероарильных и гетероциклических групп, таких как пирролил, пирролидинил, фурил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, фуранонил, бензофурил, дигидробензофурил, бензофуранонил, тиенил, бензотиенил, дигидробензотиенил, тиазолил, бензотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, пиразолил, оксазолил, изооксазолил, бензоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, индолил, азаиндолил, индолинил, дигидроиндолинил, дигидроиндолинонил, азаиндолинил, пиранил, бензопиранил, дигидробензопиранил, тетрагидробензопиранил, диазинил, триазинил, тетразинил, пиридил, пиперидинил, пиперидинонил, пиридазинил, пиразинил, пиперазинил, морфолинил, хинолинил, дигидрохинолинил, оксазинил, бензоксазинил, дигидробензоксазинил, тиазинил, бензотиазинил, дигидробензотиазинил, хиназолинил, дигидрохиназолинил, фталазинил, дигидрофталазинил, хинаоксалинил, дигидробензотиенил-1-оксид, дигидробензотиенил-1,1-диоксид, которые могут быть замещены; гетероциклилкарбонильных групп, таких как пирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил и им подобные, гетероциклическая группа может быть замещена; гетероарильной карбонильной группы, такой как пиридилкарбонил, тиенилкарбонил, фурилкарбонил, пирролилкарбонил, оксазолилкарбонил, тиазолилкарбонил, оксадиазолилкарбонил, тиадиазолилкарбонил, тетразолилкарбонил и им подобные, гетероарильная группа может быть замещена; гетероарилокси, гетероаралкила, такого как пиридилметил, пиридилэтил, фуранметил, фуранэтил и им подобные; гетероаралкокси, гетероаралкилкарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероаралкоксикарбонила, где гетероарильная и гетероаралкильная группы являются такими, как определено выше, которые могут быть замещены; карбоновой кислоты или ее производных, таких как амиды, подобные CONH₂, CONHMe, CONMe₂, CONHEt, CONEt₂, CONHPh и им подобные.

Подходящие заместители для групп, представляющих R⁴ и R⁵, выбирают из атома галогена, такого как фтор, хлор, бром или йод; гидрокси, циано, нитро, необязательно галогенированного (С₁-С₆)алкила, необязательно галогенированного (С₁-С₃)алкокси, ацила, амино, ациламино, (С₃-С₈)циклоалкила, (С₃-С₈)циклоалкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероарила, гетероциклила, такого как морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил и им подобные; гетероарилокси, гетероаралкила, гетероаралкокси, гетероарилоксикарбонила, гетероаралкоксикарбонила, гетероарилоксикарбониламино, гетероаралкоксикарбониламино, ацилокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонила, арилоксикарбонила. аралкоксикарбонила, моно(С₁-С₆)алкиламино, такого как метиламино, этиламино, изопропиламино и им подобные, (С₁-С₆)диалкиламино, такого как диметиламино, метилэтиламино и им подобные; ариламино, такого как фениламино, нафтиламино и им подобные; аралкиламино, такого как бензиламино, фенетиламино и им подобные; амино(С₁-С₆)алкила, такого как аминометил, аминоэтил, аминоизопропил и им подобные; гидрокси(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкила, такого как метоксиметил, метоксиэтил, этоксипропил и им подобные; арилокси(С₁-С₆)алкила, такого как фенилоксиметил, фенилоксиэтил, нафтилоксиметил, нафтилоксиэтил и им подобные; аралкокси(С₁-С₆)алкила, такого как бензилоксиметил, бензилоксиэтил, фенетоксиметил, фенетоксиэтил и им подобные; (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, такого как метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино и им подобные; арилоксикарбониламино, такого как фенилоксикарбониламино, нафтилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, такого как бензилоксикарбониламино, фенетилоксикарбониламино и им подобные; тио, тио(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкилтио, (С₁-С₆)алкилсульфинила, такого как метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил и им подобные; (С₁-С₆)алкилсульфонила, такого как метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил и им подобные; сульфоновой кислоты или ее производных, таких как SO₂NH₂, SO₂NHMe, SO₂NMe₂, SO₂NHEt, SO₂NEt₂ и им подобные; или карбоновой кислоты или ее производных, таких как амиды, такие как CONH₂, CONHMe, CONMe₂, CONHEt, CONEt₂, CONHPh и им подобные; заместители для групп являются такими же, как определены для R⁴ и R⁵.

Подходящие группы, представляющие R⁶, выбирают из водорода, атома галогена, такого как фтор, хлор, бром, или йод; гидрокси, амино, циано, нитро, тио, гидроксиламино, линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и им подобные, (С₁-С₆)алкильная группа может быть замещена; (С₁-С₆)алкокси, такой как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изо-пропилокси и им подобные, (С₁-С₆)алкокси группа может быть замещена; карбокси(С₁-С₆)алкила, такого как карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил и им подобные, карбокси(С₁-С₆)алкил может бьпъ замещен.

Подходящие группы, представляющие R^a и R^b, выбирают из водорода или (С₁-С₆)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и им подобные; арильной группы, такой как фенил, нафтил и им подобные.

Подходящие группы, представляющие R⁷, выбирают из водорода, арильной группы, такой как фенил, нафтил и им подобные; гетероарильной группы, такой как пиридил, фурил, тиофенил, бензотиазолил, пуринил, бензимидазоил, пиримидинил, тетразолил и им подобные.

Подходящие кольцевые структуры, образуемыми конденсацией R⁴ с фураноном, могут выбираться из 2,3а,4,5-тетрагидронафто[2,1-b]фуран-2-она; 4-тиоксо-2,3а,4,5-тетрагидронафто[2,1-b]фуран-2-она; 4-имино-2,3а,4,5-тетрагидронафто[2,1-b]фуран-2-она; 3а,4,5,6-тетрагидронафто[2,1-b]фуран-2-она; 2,3а-дигидронафто[2,1-b]фуранона; 2,3а,4,5-тетрагидронафто[2,1-b]фуран-2,4-диона; 2,3а-дигидронафто[2,1-b]фуран-2,4-диона; 3а,4-дигидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-2-она; 3а,4-дигидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-2,4-диона; 2,3а,4,5-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-2-она; 4-тиоксо-2,3а,4,5-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-2-она; 4-имино-2,3а,4,5-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-2-она; 2,3а,4,5-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-2,4-диона; 2,3а,4,5-тетрагидрофуро[2,3-с]хинолин-2-она; 2,3а,4,5-тетрагидрофуро[2,3-с]хинолин-2,4-диона; 8,8а-дигидро-2Н-индено[2,1-b]фуран-2-она; 4-тиоксо-8,8а-дигидро-2Н-индено[2,1-b]фуран-2-она; 4-имино-8,8а-дигидро-2Н-индено[2,1-b]фуран-2-она; 2,8а-дигидробензо[4,5]тиено[2,3-b]фуран-2-она; 2,8а-дигидробензо[b]фуро[3,2-d]фуран-2-она; 8,8а-дигидро-2Н-фуро[2,3-b]индол-2-она; 8,8а-дигидро-2Н-индено[2,1-b]фуран-2-она; 3а,4,5,6-тетрагидро-2Н-бензо[3,4]циклогепта[b]фуран-2-она; 3а,4,5,8-тетрагидро-2Н-индено[5,4-b]фуран-2-она; 4,5,5а,7-тетрагидро-1Н-фуро[2,3-g]индол-7-она; 4,5,5а,7-тетрагидротиено[2',3':3,4]бензо[b]фуран-7-она; 4,5,5а,7-тетрагидрофуро[2',3':3,4]бензо[b]фуран-7-она.

Подходящие группы, представляющие X, выбирают из кислорода или NR⁸, где R⁸ представляет собой водород или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и им подобные, (С₁-С₆)алкильная группа может быть замещена; арильную группу, такую как фенил, нафтил и им подобные, арильная группа может быть замещена; аралкил, такой как бензил, фенетил и им подобные, аралкильная группа может быть замещена; гетероарильную группу, такую как пиридил, фурил, тиофенил, бензотиазолил, пуринил, бензимидазоил, пиримидинил, тетразолил и им подобные, гетероарильная группа может быть замещена; гетероаралкильную группу, такую, как пиридилметил, пиридилэтил, фуранметил, фуранэтил и им подобные, гетероаралкильная группа может быть замещена; аралкеноильную группу, такую как фенилпропеноил, фенилбутеноил, фенилпентеноил и им подобные, аралкеноильная группа может быть замещена; аралканоильную группу, такую как фенилпропаноил, фенилбутаноил, фенилпентаноил и им подобные, аралканоильная группа может быть замещена.

Заместители на R³, R⁶ и R⁸ могут быть выбраны из нитро, атома галогена, такого как фтор, хлор, бром или йод; амино, гидрокси, тио или циано групп.

Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, включают соли, полученные из неорганических оснований, таких как Li, Na, К, Са, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn; соли органических оснований, таких как N,N'-диацетилэтилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, триметамин, диэтаноламин, меглумин, этилендиамин, N,N'-дифенилэтилендиамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, N-бензилфенилэтиламин, холин, холингидроксид, дициклогексиламин, метформин, бензиламин, фенилэтиламин, диалкиламин, триалкиламин, тиамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин и им подобные; хиральные основания, такие как алкилфениламин, глицинол, фенилглицинол и им подобные, соли природных аминокислот, таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, гидроксипролин, гистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин; неприродных аминокислот, таких как D-изомеры или замещенные аминокислоты; гуанидин, замещенный гуанидин, где заместители выбирают из нитро, амино, алкила, алкенила, алкинила, аммониевые или замещенные аммониевые соли и соли алюминия. Соли могут включать кислотные аддитивные соли, среди которых подходящими являются сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, галиды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензосульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты, кетоглютараты и им подобные. Фармацевтически приемлемыми сольватами могут быть гидраты или содержащие другие растворители кристаллизации, такие как спирты.

Представители соединений, полученных в соответствии со способом настоящего изобретения, могут быть выбраны из:

4-(1,1-диоксо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)-3-(3,4-дифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-(3,4-дифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(3,4-дифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-изобутилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-фенил-4-(3-метокси-4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-изобутилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-трифторметилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-трифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфанилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-хлорфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(4-метилсульфанилфенил)-4-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-хлорфенил)-3-(3,4-дифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-фторфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-фторфенил)-3-(4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-3-хлорфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-хлорфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-фторфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-3-фторфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-3-хлорфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-3-фторфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-трифторметилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-трифторметилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3 -метил-4-метилсульфонилфенил)-3 -(4-метилсульфанилфенил)-2,5 -дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-изобутилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-изобутилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-фторфенил)-3-(4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-3-фторфенил)-3-(4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-2-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-3-хлорфенил)-3-(3,4-дифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-2-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2,3-диметил-4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфанилфенил)-3-(3-метил-4-сульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-этилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(3,4-диметилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-бром-4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(1-нафтил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(3-метил-4-метоксифенил)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метоксифенил)-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-бромметил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

2-{5-[4-(4-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил]-2-метилсульфонилбензил}-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-3-оксо-1,1-диоксид;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-5,5-диметил-3-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(4-фторфенил)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил-3-морфолинометилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(3,4-дифторфенил)-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(3,5-дифторфенил)-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-изопропокси-5,5-диметил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-гидроксиметил-4-метилсульфонилфенил)-3-изопропокси-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-5-гидрокси-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-метокси-3-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3,4-дифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(3,4-дифторфенил)-5-этил-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(3,4-дифторфенил)-5-этил-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-5-гидрокси-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фторметил-4-метилсульфонилфенил)-3-изопропокси-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-изопропокси-5,5-диметил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-изопропокси-5,5-диметил-4-(3-метилсульфанил-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-изопропокси-4-(3-метоксиметил-4-метилсульфонилфенил)-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-формил-4-метилсульфонилфенил)-3-изопропокси-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-5-гидрокси-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этилиден-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этилиден-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этилиден-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3,4-дифторфенил)-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-5-метокси-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-метилфенил)-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-5-метокси-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

1-(4-фторфенил)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-1Н-2-азолон;

3-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-1-(4-фторфенил)-4-фенил-2,5-дигидро-1Н-2,5-азолдион.

Соответственно, соединения общей формулы (I), где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Х и m являются такими, как определено ранее, могут быть получены любым из следующих способов, показанных на Схеме I:

Взаимодействие соединения формулы (I-1) с соединением (I-2), или взаимодействие соединения формулы (I-3) с соединением формулы (I-4), или взаимодействие соединения формулы (I-5) с соединением формулы (I-6), или взаимодействие соединения формулы (I-7) с соединением формулы (I-8), где L¹ представляет собой B(OR)₂, где R представляет собой водород или (С₁-С₆)алкильную группу, L² представляет собой атом галогена, такой как хлор, бром или йод или другие уходящие группы, такие как ZnCl₂ или трифлат, и все другие символы являются такими, как определено выше, с получением соединения формулы (I), где все символы являются такими, как определено выше, может проводиться в присутствии растворителей, таких как толуол, диметилформамид (ДМФА), диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), изопропанол, этанол, диметилсульфоксид (ДМСО), дихлорметан (ДХМ), вода и им подобные или их смесях. Реакция может проводиться в инертной атмосфере, при использовании инертных газов, таких как Не, N₂, Ar и им подобных. Реакция может проводиться в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорид, 1,4-бис(дифенилфосфинбутан)палладий(II)хлорид, бис(дибензилиденацетон)палладий(о), ацетат палладия, ацетат-три(о-толил)фосфинпалладий, бис(ацетонитрил)палладий(II)хлорид, палладий на угле + трифенилфосфин, тетракис(трифенилфосфин)палладий(о) и им подобные. Количество используемого катализатора может находиться в пределах от 0.1% моль до 50% моль, предпочтительно от 1 до 10% моль. Реакция может проводиться в присутствии основания, такого как карбонаты щелочного металла, такие как карбонат натрия или карбонат калия; бикарбонаты щелочного металла, такие как бикарбонат натрия или бикарбонат калия; органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин (ДМАП) или диизопропилэтиламин и им подобные. Количество основания может находиться в пределах от 1 до 20 эквивалентов, предпочтительно количество основания находится в пределах от 1 до 5 эквивалентов. Могут использоваться катализаторы фазового переноса, такие как тетраалкиламмонийгалид, бензилтриэтиламмонийгалид, бензилтрибутиламмонийгалид, тетраалкиламмонийбисульфат, бензилтриэтиламмонийбисульфат или бензилтрибутиламмонийбисульфат. Количество используемого катализатора фазового переноса может находиться в пределах от 0.01 эквивалента до 1 эквивалента, предпочтительно от 0.05 до 0.5 эквивалента. Температура реакции может находиться в пределах от 0°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 30°С до температуры кипения растворителя. Продолжительность реакции может находиться в пределах от 0.5 до 76 часов, предпочтительно от 6 часов до 24 часов.

В другом аспекте настоящего изобретения соединения общей формулы (I), где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Х и m являются такими, как определено ранее, могут быть получены по любому из следующих способов, показанных на Схеме-II, приведенной ниже:

Реакция соединения формулы (II-1), где все символы являются такими, как определено выше, с монооксидом углерода и водой с получением соединения формулы (I), где Х представляет собой кислород, и все другие символы являются такими, как определено ранее, может проводиться в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как PdCl₂, Pd(OAc)₂, (PPh₃)PdCl₂ и им подобные. Количество катализатора может находиться в пределах от 0.01% моль до 5% моль, предпочтительно 2,0% моль. Реакция может проводиться в присутствии водных минеральных кислот, таких как HCl или HBr; протонных растворителей, таких как EtOH, изо-PrOH или BuOH. Температура реакции может находиться в пределах от -78°С до 300°С, предпочтительно при температуре в области от 20°С до температуры кипения используемого растворителя, и реакция может проводиться в интервале давления от 50 до 150 атмосфер монооксида углерода. Продолжительность реакции может находиться в пределах от 2 до 80 часов.

Альтернативно, соединение формулы (I), где Х представляет собой кислород, и все символы являются такими, как определено ранее, может быть получено взаимодействием соединения формулы (II-1), где все символы являются такими, как определено ранее, с карбонильными комплексами переходного металла, такими как Rh₄(CO)₁₂ или Rh₆(СО)₁₆. Реакция может проводиться в присутствии растворителей, таких как ТГФ, ацетон, ацетонитрил, бензол, толуол, EtOH, МеОН и им подобные или их смесей. Реакция может проводиться в присутствии основания, такого как триалкиламин, например триэтиламин, диизопропилэтиламин и им подобные. Температура может находиться в пределах от 30°С до 300°С, предпочтительно при температуре в пределах от 50°С - 150°С при давлении от 20 до 300 атмосфер. Реакция может проводиться в инертной атмосфере при использовании инертных газов, таких как N₂, Ar или Не. Продолжительность реакции может находиться в пределах от 2 до 80 часов.

Реакция соединения формулы (II-2), где L³ представляет собой атом галогена, такой как хлор, бром или йод, и все другие символы являются такими, как определено выше, с соединением формулы (II-3), где Х представляет собой кислород или NR⁸, и R⁴ является таким, как определено ранее, или реакция соединения формулы (II-4), где Х представляет собой кислород или NR⁸, и все другие символы являются такими, как определено ранее, с соединением формулы (II-5), где L⁴ представляет собой гидрокси, атом галогена, такой как хлор, бром или йод, с получением соединения формулы (I), где все символы являются такими, как определено ранее, может проводиться в присутствии основания, такого как триэтиламин (TEA), диизопропиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, пиперидин, ДМАР, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), диизопропиламид лития (LDA), бис-(триметилсилил)амид калия, Na₂CO₃, К₂СО₃, NaOH, КОН, NaOMe, NaOEt, NaO-изо-Pr, трет-BuOK, NaH, КН и им подобные. Количество основания может находиться в пределах от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно количество основания находится в пределах от 2 до 3 эквивалентов. Реакция может проводиться с использованием растворителей, таких как ТГФ, N-метилпирролидин, ацетонитрил, пропионитрил, ацетон, 2-бутанон, ДМСО, ДМФА, диметиламин (ДМА), ДХМ, CHCl₃ и им подобные, или их смесей. Реакция может проводиться в инертной атмосфере, которая может обеспечиваться с использованием инертных газов, таких как Не, N₂, Ar и им подобные. Температура реакции может находиться в пределах от 0°С до 150°С, предпочтительно при температуре в пределах от 20°С до температуры кипения используемого растворителя. Продолжительность реакции может находиться в пределах от 2 до 50 часов, предпочтительно от 2 до 20 часов. В случае неполного дегидрирования полученное соединение далее дегидрируют.

Альтернативно, реакция соединения формулы (II-2), где L³ представляет собой атом галогена, такого как хлор, бром или йод, и все другие символы являются такими, как определено выше, с соединением формулы (II-3), где Х представляет собой кислород или NR⁸ и R⁴ является таким, как определено ранее, или реакция соединения формулы (II-4), где Х представляет собой кислород или NR⁸, и все другие символы являются такими, как определено ранее, с соединением формулы (II-5), где L⁴ представляет собой гидрокси, атом галогена, такой как хлор, бром или йод, с получением соединения формулы (I), где все символы являются такими, как определено ранее, может проводиться в присутствии 2 эквивалентов N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC) + 0.5 эквивалентов ДМАР или карбоксиметилцеллюлозы (CMC) + ДМАР. Реакция может проводиться в присутствии растворителей, таких как ДХМ, CHCl₃, бензол, толуол, ксилол и им подобные, или их смесей. Температура реакции может быть от комнатной до температуры кипения использующихся растворителей. Продолжительность реакции может находиться в интервале от 2 до 12 ч.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения соединение формулы (I), где R¹ представляет собой аминогруппу, m представляет собой 2 и все другие символы являются такими, как определено выше, может быть получено превращением соединения формулы (I), где R¹ представляет собой низшую алкильную группу, m представляет собой 2 и все другие символы являются такими, как определено ранее, в присутствии реактива Гриньяра, такого как MeMgCl, MeMgBr, EtMgCl, или основания, такого как nBuLi, LiNH₂ или ЛДА. Реакция может проводиться в присутствии триалкилборана, такого как триэтилборан или трибутилборан в присутствии растворителя, такого как диоксан, диэтиловый эфир, диизобутиловый эфир, дифениловый эфир, ТГФ и им подобные, или их смесей. Реакция может проводиться в инертной атмосфере при использовании Ar, N₂ или Не. Реакция может проводиться при температуре в пределах от -78°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно при 0°С до температуры кипения используемого растворителя. Реакция может быть более эффективной в безводных условиях. Продолжительность реакции может находиться в пределах от 12 до 72 часов, предпочтительно в области от 15 до 24 часов. Реакция окислительного аминирования может проводиться в присутствии гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты и NaOAc. Температура находится в пределах от 0°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0°С до 50°С. Продолжительность реакции может быть от 2 до 20 часов, предпочтительно от 2 до 10 часов.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения соединение формулы (I), где все символы являются такими, как определено ранее, и m имеет значение 0, может быть получено восстановлением соединения формулы (I), где все символы являются такими, как определено ранее и m имеет значения 1 или 2. Восстановление может проводиться с использованием реагентов, таких как LAH, HI, Bu₃SnH, TiCl₂, MeSiCl₃, Nal, PCl₃, Н₂-Pd-C, ацетилхлорид, PPh₃, трет-BuBr и трис(диметиламино)фосфин-I₂. Восстановление может также проводиться, используя гидрид диизобутилалюминия [(изо-Bu)₂AlH], LAH в соответствии со способом, описанным в J. Org. Chem. 48, (1983) 1617.

В другом воплощении настоящего изобретения соединение формулы (I), где все символы являются такими, как определено ранее, и m представляет собой 1 (сульфоксид), или m представляет собой 2 (сульфон), может быть получено окислением соединения формулы (I), где все символы являются такими, как определено ранее, и m представляет собой 0, подходящим окислителем. Окисление соединения формулы (I), где m представляет собой 0, может проводиться в присутствии окислителя, такого как 30% Н₂О₂, m-СРВА, оксон (пероксимоносульфат калия), NalO₄, KMnO₄, перборат натрия, гексагидрат монопероксифталат магния и им подобные. Количество реагента варьируется от 2 моль до 20 моль, предпочтительно от 4 до 10 моль. Реакция может быть эффективной в присутствии растворителя, такого как CHCl₃, трет-бутанол, CH₂Cl₂, ацетон, СН₃СООН и им подобные, или их смесей. Вода может использоваться в качестве сорастворителя. Реакция может проводиться в инертной атмосфере при использовании Не, Na или Ar. Реакция может проводиться при температуре в области от 0°С до 150°С, предпочтительно в области от 30°С до 120°С. Продолжительность реакции может находиться в пределах от 0,5 до 24 часов, предпочтительно от 0,5 до 12 часов.

В другом воплощении настоящего изобретения соединение общей формулы (II-2), где L³ представляет собой атом галогена, R¹ и R² вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо и кольцо выбирают из дигидротиофена, R⁵, R⁶ представляют собой водород и R³ является таким, как определено ранее, может быть получено способом, показанном на Схеме-III:

Окисление соединения формулы (II-2а), где R³ является таким, как определено выше, с получением соединения формулы (II-2b), где R³ является таким, как определено выше, может проводиться с использованием окислителей, таких как пероксид водорода, перманганат калия, мета-хлорпербензойная кислота (м-ХПБК), NaIO₄, трет-BuOCl, перборат натрия, гидроперсульфат калия и им подобные. Количество используемого окислителя может варьироваться в интервале от 1 до 20 эквивалентов, предпочтительно 2-10 эквивалентов. Реакция может проводиться в присутствии растворителей, таких как ледяная уксусная кислота, пропионовая кислота, вода и им подобные, или их смесей. Реакция может проводиться в инертной атмосфере, которая обеспечивается использованием инертных газов, таких как Не, N или Ar. Температура реакции может находиться в пределах от 20°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от 50°С до температуры кипения используемого растворителя. Продолжительность может варьироваться в интервале от 15 мин до 15 ч, предпочтительно от 15 мин до 3 ч.

Восстановление соединения формулы (II-2b), определенного выше, до соединения формулы (II-2с), где R³ является таким, как определено выше, может проводиться при использовании 5-10% Pd-C катализатора, никеля Ренея, Pt/C, борида никеля и им подобных. Количество катализатора может варьироваться от 0.01 до 1.0% по весу, предпочтительно в интервале от 0.01 до 0.50% по весу. Реакция может проводиться в присутствии растворителей, таких как уксусная кислота, метанол, этанол и им подобные, или их смесей. Реакция может осуществляться в атмосфере H₂, давление варьируется от 1 до 20 атм, предпочтительно от 1 до 10 атм. Реакция может проводиться в инертной атмосфере, которая обеспечивается при использовании инертных газов, таких как Не, N₂ или Ar. Температура реакции может находиться в пределах от 15 до 100°С, предпочтительно от 15 до 50°С. Продолжительность реакции может варьироваться от 0.5 до 20 ч, предпочтительно от 0.5 до 5 ч.

Восстановление соединения формулы (II-2с), определенного выше, до соединения формулы (II-2d), где R³ является таким, как определено выше, может проводиться при использовании восстанавливающих агентов, таких как LAH, HI, Bu₃SnH, TiCl₂. MeSiCl₃, Nal, PCl₃, H₂-Pd/C, PPh₃, трет-BuBr, трис(диметиламино)фосфин-I₂ и им подобные. Количество восстанавливающего агента может варьироваться от 0.5 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 5 эквивалентов. Реакция может проводиться в присутствии растворителей, таких как (С₁-С₈ линейный или разветвленный) алкиловый эфир, ТГФ, диоксан и им подобные. Реакция может проводиться в инертной атмосфере, которая обеспечивается при использовании инертных газов, таких как Не, N₂ или Ar. Температура реакции может находиться в пределах от 0°С до температуры кипения используемого растворителя, и продолжительность реакции находится в пределах от 1 до 80 ч, предпочтительно от 1 до 24 ч. Реакция может проводиться в безводных условиях.

Реакция соединения формулы (II-2d), определенного выше, с ацетилхлоридом с получением соединения формулы (II-2е), где R³ является таким, как определено выше, может проводиться в присутствии растворителей, таких как дихлорметан, этилендихлорид, хлороформ, нитробензол и им подобные, или их смесей. Количество ацетилхлорида может варьироваться в интервале от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 5 эквивалентов. Реакция может проводиться с использованием катализаторов, таких как AlHal₃ (где Hal представляет собой F, Cl или Br). Количество катализатора может находиться в пределах от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 5 эквивалентов. Реакция может проводиться в инертной атмосфере, которая обеспечивается использованием инертных газов, таких как Не, Na или Ar. Температура реакции может находиться в пределах от -20°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от -20°С до 50°С. Продолжительность реакции может варьироваться от 1 до 80 ч, предпочтительно от 4 до 24 ч.

Окисление соединения формулы (II-2е), указанного выше, с получением соединения формулы (II-2f), где R³ является таким, как определено выше, может проводиться при использовании окислителей, таких как пероксид водорода, перманганат калия, м-СРВА, NalO₄, трет-BuOCl, перборат натрия, гидроперсульфат калия и им подобные. Количество используемого окислительного агента может варьироваться в интервале от 1 до 20 эквивалентов, предпочтительно 2-10 эквивалентов. Реакция может проводиться в присутствии растворителей, таких как ледяная уксусная кислота, пропионовая кислота, вода и им подобные, или их смесей. Реакция может проводиться в инертной атмосфере, которая обеспечивается при использовании инертных газов, таких как Не, N₂ или Ar. Температура реакции может находиться в пределах от 20°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от 50°С до температуры кипения используемого растворителя. Продолжительность может варьироваться от 15 мин до 15 ч, предпочтительно, от 15 мин до 3 ч.

Реакция соединения формулы (II-2f), указанного выше, с получением соединения формулы (II-2), где L³ представляет собой атом галогена, и все другие символы являются такими, как определено выше, может проводиться при использовании галогенирующего агента, такого как NIS, NBS, бром, Cu-Hal, где Hal представляет собой атом галогена, в количестве, варьирующемся от 0.5 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 0.5 до 1.5 эквивалентов, в присутствии растворителей, таких как уксусная кислота, метанол, толуол, дихлорметан. Реакция может быть эффективной в присутствии катализатора, такого как HBr, HCl, в количестве, варьирующемся от 0.01 до 1.0% по весу, предпочтительно от 0.01 до 0.5% по весу. Температура реакции может варьироваться от 15°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от 15 до 75°С. Продолжительность реакции может варьироваться от 1 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 10 ч.

Ясно, что в любой из указанных выше реакций любая реакционная группа в подходящей молекуле может быть защищена в соответствии с обычной химической практикой. Подходящими защитными группами в любой указанной выше реакции являются группы, обычно использующиеся в уровне техники. Способы образования и удаления таких защитных групп являются обычными способами, подходящими для защищаемой молекулы.

При получении соединения формулы (I) через промежуточное соединение могут проводиться обычные превращения функциональной группы, такие как гидролиз, восстановление или окисление.

Некоторые превращения функциональной группы иллюстрируют следующие примеры.

Соединения формулы (I), имеющие CONH₂ группы, могут быть превращены в CN способом, описанньм в WO 99/15505.

Аналогично соединение формулы (I), имеющее CO₂Et группу, может быть превращено в CH₂OH способом, описанным в WO 95/15316.

Фармацевтически приемлемые соли получают взаимодействием соединения формулы (I) с основанием, взятым в количестве от 1 до 4 эквивалентов, таким как гидроксид натрия, метоксид натрия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния и им подобные, в растворителях, таких как эфир, ТГФ, метанол, трет-бутанол, диоксан, изопропанол, этанол и т.д. Может использоваться смесь растворителей. Могут также использоваться органические основания, такие как лизин, аргинин, диэтаноламин, холин, трометамин, гуанидин и их производные, и т.д. Альтернативно, применяемые кислотные аддитивные соли получают обработкой кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, гидроксинафтойная кислота, аскорбиновая кислота, пальмитиновая кислота, сукцииновая кислота, бензойная кислота, бензолсульфоновая кислота, винная кислота и им подобные, в растворителях, таких как этилацетат, эфир, спирты, ацетон, ТГФ, диоксан и т.д. Может также использоваться смесь растворителей. Соли аминокислотных групп и другие группы могут быть получены по реакции соединения формулы (I) с соответствующими группами в растворителях, таких как спирты, кетоны, эфиры и т.д. Может использоваться смесь растворителей.

Стереоизомеры соединений формулы (I), составляющие часть настоящего изобретения, могут быть получены с использованием реагентов в их индивидуальной энантиомерной форме в способе, если это возможно, или при проведении реакции в присутствии реагентов или катализаторов в их индивидуальной энантиомерной форме, или при расщеплении смеси стереоизомеров обычными методами. Некоторые из предпочтительных методов включают расщепление с помощью микроорганизмов, расщепление диастереоизомерных солей, полученных с хиральными кислотами, такими как манделиновая кислота, камфорсульфоновая кислота, винная кислота, молочная кислота и им подобные, или хиральными основаниями, такими как бруцин, цинхоновые алкалоиды и их производные, и им подобные.

Региоизомеры соединения формулы (I) могут быть получены при модификации реакционных условий, используя реагенты, такие как кислота вместо основания или основание вместо кислоты, или по реакции со свободным основанием гидразина вместо его соли с дикетоном. Молярное соотношение также может менять образование региоизомера.

Различные полиморфы соединения общей формулы (I), составляющие часть настоящего изобретения, могут быть получены кристаллизацией соединения формулы (I) при различных условиях. Например, используя различные обычно использующиеся растворители или их смеси для перекристаллизации; кристаллизацию при различных температурах; различные способы охлаждения, от очень быстрого до очень медленного охлаждения в процессе кристаллизации. Полиморфы могут также получаться при нагревании или плавлении соединения с последующим постепенным или медленным охлаждением. Наличие полиморфов может определяться твердой пробой ЯМР спектроскопии, ИК-спектроскопией, дифференциальной сканирующей калориметрией, силовыми данными Х-лучей или любыми другими способами.

Фармацевтически приемлемые сольваты соединения формулы (I), составляющие часть этого изобретения, могут быть получены обычными способами, такими как растворение соединения формулы (I) в растворителях, таких как вода, метанол, этанол и т.д., предпочтительно в воде, и перекристаллизация, используя различные способы кристаллизации.

Соединения общей формулы (I) полезны в качестве частичного или полного заменителя НПВЛС в композициях или составах, где они вводятся с другими агентами или ингредиентами. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции для лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, как определено ранее, включающие нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель, и необязательно содержащие один или более других терапевтических ингредиентов, таких как другой анальгетический агент, такой как ацетаминофен, фенацетин, потенциирующее средство, такое как кофеин, антагонист Н₂, гидроксид алюминия или магния, симетикон, противоотечное средство, такое как фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нефазолин, пропилгексадрин или ливодезоксиэфедрин, ксиломатазолин, седативный или неседативный антигистамин, агент против кашля, такой как декстрометорфан, карбетапентан, карамифен, гидрокодеин и кодеин и им подобные, или диуретик. Настоящее изобретение также включает способ лечения заболеваний, опосредованных с циклооксигеназой, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, описанной выше.

Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, может быть в форме, подходящей для орального введения, например в виде таблеток, пилюль, лепешек, водных или масляных суспензий, дисперсионных порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или элексиров. Композиции, пригодные для орального введения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным из уровня техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбираемых из группы, состоящей из подслащивающих агентов, отдушек, красителей и консервантов для получения фармацевтически отличных и приятных препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксическими фармацевтически приемлемыми добавками, которые являются пригодными для получения таблеток. Этими добавками могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или гуммиарабик и лубриканты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или они могут быть покрытыми известными способами для замедления дезинтеграции и адсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, для обеспечения пролонгированного действия на более длительный период. Например, для этих целей могут использоваться такие материалы, как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Они также могут быть покрыты способами, описанными в US 4256108; 4166452 и 4265874, для получения осмотических терапевтических таблеток с контролируемым высвобождением.

Составы для орального применения могут также быть представлены в виде жестких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активные ингредиенты смешивают с водной или масляной средой, например персиковым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Водные суспензии содержат активный материал в смеси с добавками, пригодными для получения водных суспензий. Такими добавками являются суспендирующие агенты, например натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смола трагаканта и гуммиарабик; диспергирующими или увлажняющими агентами могут быть природные фосфатиды, например лецитин или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтилен стеарат или продукты конденсации оксида этилена с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол или продукты конденсации оксида этилена с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукты конденсации оксида этилена с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например полиэтиленсорбитан моноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или более красителей, одну или более отдушек и один или более подслащивающих агентов, таких как сахароза, сахарин или аспартам.

Масляные суспензии могут быть получены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать сгущающий агент, например воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подслащивающие агенты, такие как указаны выше, и отдушки могут добавляться для обеспечения приятного орального введения. Эти композиции могут сохраняться при введении антиокислителей, таких как аскорбиновая кислота.

Дисперсионные порошки и гранулы, пригодные для получения водной суспензии с добавлением воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты представлены теми, которые упомянуты выше. Могут также присутствовать дополнительные добавки, например подслащивающие агенты, отдушки и красители.

Фармацевтические композиции, согласно изобретению, могут также находиться в виде эмульсий масло-в-воде. Масляной фазой может быть растительное масло, например оливковое масло, или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин или их смеси. Подходящими эмульгирующими агентами могут быть природные фосфатиды, например соевые бобы, лецитин и эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситолангидридов, например сорбитанмоноолеат и продукты конденсации указанных неполных эфиров с оксидом этилена, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и отдушки.

Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подслащивающими агентами, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитолом или сахарозой. Такие составы могут также содержать размягчители, консерванты и отдушки и красители. Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Эта суспензия может быть составлена в соответствии с известным уровнем техники, используя такие подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты, которые упомянуты выше. Стерильный инъекционный состав может быть также стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентеральноприемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиона. Среди приемлемых связующих веществ и растворителей, которые могут использоваться, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные фиксированные масла обычно применяются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этих целей может использоваться любое мягкое фиксированное масло, включающее синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, могут найти применение для получения инъекций.

Соединения формулы I могут также вводиться в виде суппозиториев для ректального введения лекарства. Эти композиции могут быть получены смешением лекарственного средства с подходящей нераздражающей добавкой, которая является твердой при обычной температуре и становится жидкой при ректальной температуре и затем расплавляется в ректальной полости для высвобождения лекарства. Такими материалами являются масло какао и полиэтиленгликоли.

Для местного применения применяются кремы, мази, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения формулы (I) (с целью такого применения, местные применения могут включать полоскания для зубов и полоскания для горла).

Уровни доз в области от около 0.01 мг до около 140 мг/кг от веса тела в день являются полезными для лечения указанных выше заболеваний или альтернативно около 0.5 мг до около 7 г пациенту в день. Например, воспаление может эффективно излечиваться введением от около 0.01 до 50 мг соединения на килограмм от веса тела в день или альтернативно около 0.5 мг до около 3.5 г пациенту в день, предпочтительно от 2.5 мг до 1 г пациенту в день.

Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалами носителя с получением единичной дозовой формы может варьироваться в зависимости от обрабатываемого объекта и особенности способа введения. Например, состав, пригодный для орального введения людям, может содержать от 0.5 мг до 5 г активного агента, соединенного с подходящим и стандартным количеством материала носителя, который может варьироваться от около 5 до около 95 процентов от общего состава. Единица дозовых форм обычно содержит между от около 1 мг до около 500 мг активного ингредиента, обычно 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг.

Ясно, однако, что особый уровень доз для любого конкретного пациента зависит от различных факторов, включающих возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, способ введения, скорость выведения, сочетание с лекарствами и тяжесть конкретной болезни, подвергаемой лечению.

Термин парентеральный, который используется, включает подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, внутрибрюшинную инъекцию или капельные способы. Кроме лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, крупный рогатый скот, овцы, собаки, кошки и т.д., соединение по изобретению является эффективным для лечения людей.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Изобретение подробно объясняется примерами, приведенными ниже, которые обеспечивают только иллюстрацию и поэтому не должны быть рассмотрены как ограничивающие возможности настоящего изобретения.

Приготовление 1:

3-Фторанизол

К охлажденному льдом раствору (˜0°С) 3-фторанилина (50 г, 450.45 ммоль) в 6N соляной кислоте (200 мл) очень медленно и по каплям добавляют 150 мл охлажденного льдом водного раствора (˜5°С) NaNO₂ (37.3 г, 540.58 ммоль). Температуру реакционной смеси поддерживают строго в пределах 0-5°С путем добавления время от времени каждый раз льда и соли в пространство вокруг реакционной колбы. Затем очень медленно добавляют (не более чем 2 мл одновременно) диазотирующий раствор 3-фторанилина к водному раствору этилксантагената калия (101.5 г, 634.37 ммоль в 100 мл Н₂О) при 40-45°С. Добавление осуществляют на протяжении 1.5 часов. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 40-45°С. Водный слой декантируют из окрашенного в оранжевый цвет масла, которое экстрагируют хлороформом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывают раствором 5N NaOH (2×50 мл), а затем водой (2×100 мл), высушивают над безводным Na₂SO₄ и концентрируют под низким вакуумом. Сырое масло, полученное таким образом, используют на следующей стадии.

К раствору полученного выше продукта в этаноле (250 мл) осторожно добавляют КОН в гранулах (37.91 г, 675.63 ммоль). Затем смесь нагревают до 85-90°С в атмосфере азота при энергичном перемешивании в течение 27 часов. После этого этанол удаляют под низким вакуумом и полученный остаток растворяют в ацетоне (200 мл). Реакционную смесь охлаждают до ˜10°С, медленно и по каплям добавляют йодистый метил (127.87 г 900.87 ммоль). После перемешивания в течение 12 часов при комнатной температуре растворитель отгоняют в вакууме и к остатку добавляют петролейный эфир (200 мл). Фильтрование реакционной смеси через целит, с последующей концентрацией фильтрата, дает желаемый сырой продукт, который очищают перегонкой при 83-85°С при 40 мм рт.ст., что дает 31 г названного соединения (49% выход) в виде масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 7.29-7.18 (м, 1Н), 7.02-6.77 (м, 3Н), 2.48 (с, 3Н). Масса (Cl, изо-бутан) м/е 142 (М⁺, 20), 96 (100).

Приготовление 2:

2-Фтортиоанизол

2-Фтортиоанизол получают с 71% выходом из 2-фторанилина (30 г, 270.27 ммоль), используя NaNO₂ (22.37 г, 324.49 ммоль), этилксантагенат калия (43.51 г, 271.4 ммоль) и йодистый метил (76.72 г, 540.21 ммоль), в соответствии с методикой, описанной в приготовлении 1.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 7.36-7.00 (м, 4Н), 2.47 (с, 3Н).

Приготовление 3:

2,3-Диметилтиоанизол

2,3 - Диметилтиоанизол получают с 78% выходом из 2,3-диметиланилина (5 г, 41.32 ммоль), используя NaNO₂ (5.13 г, 74.37 ммоль), этилксантагенат калия (7.90 г, 49.28 ммоль) и йодистый метил (6.10 г, 42.95 ммоль), в соответствии с методикой, описанной в приготовлении 1.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 7.2-6.9 (м, 3Н), 2.46 (с, 3Н), 2.32 (с, 3Н), 2.31 (с, 3Н).

Приготовление 4:

2-Хлортиоанизол

2-Хлортиоанизол получают с 89% выходом из коммерчески доступного 2-хлортиофенола (4.0 г, 27.6 ммоль), используя йодистый метил (4.66 г, 32.81 ммоль), в соответствии с методикой, описанной при приготовление 1.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 7.3 1-6.92 (м, 4Н), 2.46 (с, 3Н).

Приготовление 5:

2-Фтор-4-метилсульфанилацетофенон

К суспензии AlCl₃ (45 г, 339 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляют по каплям ацетилхлорид (24.2 мл, 339 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают в течение 0.5 часов при 25°С до тех пор, пока не образуется светлый раствор. К полученному раствору медленно добавляют раствор 3-фтортиоанизола (37 г, 260.5 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°С. Продолжительность добавления составляет 30 минут. Затем смесь перемешивают в течение 3 часов при 25°С, выливают на лед (500 г), экстрагируют хлороформом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2×100 мл), сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт. Указанный продукт очищают с помощью хроматографической колонки на силикагеле, используя 1% EtOAc - петролейный эфир в качестве элюента, что дает 14 г (29% выход) названного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества, т.пл.: 61-62°С.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 7.85-7.77 (м, 1Н), 7.06-7.01 (д, J=8,79 Гц, 1Н), 6.90-6.86 (д, J=8.3 Гц, 1Н), 2.62-2.60 (д, J=4.88 Гц, 3Н), 2.52 (с, 3Н). Масса (Cl, изо-бутан) м/е 183 (M⁺, 47), 169(100), 155(89).

Приготовление 6:

3-Фтор-4-метилсульфанилацетофенон

3-Фтор-4-метилсульфанилацетофенон получают с 22% выходом из 2-фтортиоанизола (9 г, 63.38 ммоль), используя ацетилхлорид (5.97 г, 76.05 ммоль) и AlCl₃ (10.11 г, 75.82 ммоль), в соответствии с методикой, описанной в приготовлении 5.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 7.72-7.50 (м, 2Н), 7.30-7.15 (т, J=7.8 Гц, 1Н), 2.56 (с, 3Н), 2.51 (с, 3Н).

Приготовление 7:

2,3-Диметил-4-метилсульфанилацетофенон

2,3-Диметил-4-метилсульфанилацетофенон получают с 28% выходом из 2,3-диметилтиоанизола (7.5 г, 49.01 ммоль), используя ацетилхлорид (4.60 г, 58.59 ммоль) и AlCl₃ (7.80 г, 58.49 ммоль), в соответствии с методикой, описанной в приготовлении 5.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 7.54-7.49 (д, J=8.71 Гц, 1Н), 6.75-6.65 (д, J=8.72 Гц, 1Н), 2.55 (с, 3Н). 2.49 (с, 3Н), 2.42 (с, 3Н), 2.30 (с, 3Н).

Приготовление 8:

3-Хлор-4-метилсульфанилацетофенон

3-Хлор-4-метилсульфанилацетофенон получают с 69% выходом из 2-хлортиоанизола (5.0 г, 31.54 ммоль), используя ацетилхлорид (2.7 мл, 37.83 ммоль) и AlCl₃ (4.56 г, 34.19 ммоль), в соответствии с методикой, описанной в приготовлении 5.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 7.90-7.71 (м, 2Н), 7.17 (д, J=8.0. Гц, 1Н), 2, 55 (с, 2Н), 2.52 (с, 3Н).

Приготовление 9:

2-Бром-1-(2-фтор-4-метилсульфанилфенил)-1-этанон

К раствору 2-фтор-4-метилсульфанилацетофенона (12 г, 65.2 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) добавляют бромистоводородную кислоту (5 мл) при 10-15°С. Смесь перемешивают в течение 10-15 минут. К указанной смеси очень медленно добавляют раствор брома (3,18 мл, 61.72 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл). Перемешивание продолжают еще в течение 3 часов до тех пор, пока не исчезнет окраска бромом. К полученной смеси добавляют воду (300 мл), твердое вещество отделяют, фильтруют и сушат в вакууме. Полученный таким образом порошок обрабатывают петролейным эфиром (20 мл), чтобы удалить окрашивающие примеси, а затем фильтруют, что дает 13.3 г названного соединения с 78% выходом в виде бледно-коричневого твердого вещества. Т.пл. 55-59°С.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 7-91-7.83 (м, 1Н), 7.09-7,05 (д, J=8.7 Гц, 1Н), 6.98-6,92 (д, J=12.2 Гц, 1Н), 4.48-4.47 (д, J=1.96 Гц, 2Н), 2,52 (с, 3Н). Масса (Cl, изо-бутан) м/е 262 (М⁺, 8), 169 (100).

Приготовление 10:

2-Бром-1-(3-фтор-4-метилсульфанилфенил)-1-этанон

2-Бром-1-(3-фтор-4-метилсульфанилфенил)-1-этанон получают с 67% выходом из 2-фтор-4-метилсульфанил ацетофенона (2 г, 10.86 ммоль), используя бром (0.58 мл, 0.58 мл, 11.25 ммоль), в соответствии с методикой, описанной в приготовлении 9.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 7.75-7.63 (м, 2Н), 7.30-7.15 (т, J=7.40 Гц, 1Н), 4.38 (с, 2Н), 2, 53 (с, 3Н).

Приготовление 11:

2-Бром-1-(2,3-диметил-4- метилсульфанилфенил)-1-этанон

2-Бром-1-(2,3-диметил-4-метилсульфанилфенил)-1-этанон получают с 79% выходом из 2,3-диметил-4-метилсульфанилацетофенона (1.8 г, 9.2 ммоль), используя бром (0.45 мл, 8,73 ммоль), в соответствии с методикой, описанной в приготовлении 9.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 7.78-7.56 (д, J=8.21 Гц, 1H), 6.89-6.76 (д, J=8.22 Гц, 1Н), 4,31(с, 2Н). 2.51 (с, 3Н), 2.43 (с, 3Н), 2.33 (с, 3Н).

Приготовление 12:

2-Бром-1-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-1-этанон

2-Бром-1-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-1-этанон получают с 55% выходом из 3-хлор-4-метилсульфанилацетофенона (6.6 г, 33 ммоль), используя бром (1.60 мл, 31.01 ммоль), в соответствии с методикой, описанной в приготовлении 9.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 8.02-7.81 (м, 2Н), 7,19 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 4.36 (с, 2Н), 2.52 (с, 3Н).

Приготовление 13:

Бензотиофен-1,1-диоксид

К раствору бензотиофена (10 г, 74.6 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (18.65 мл) добавляют 30% водный раствор Н₂О₂ (37.31 мл, 329.20 ммоль) и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 0.5 часов. Реакционную смесь медленно охлаждают до 10-15°С, фильтруют, промывают охлажденной водой (15 мл) и сушат с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (12 г, 97%). Т.пл. 129-130°С.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 7.74 (д, J=7.80 Гц, 1Н), 7.68-7.54 (м, 2Н), 7.38 (д, J=2.40 Гц, м), 7.24 (д, J=7.00 Гц, 1Н), 6.72 (д, J=6.80 Гц, 1Н).

Приготовление 14:

2,3-Дигидробензотиофен-1,1-диоксид

В раствор бензотиофен-1,1-диоксида (10 г, 60.24 ммоль), полученного в приготовлении 13, растворенного в ледяной уксусной кислоте (400 мл), загружают 5-10% Pd-C (100 мг, 0.01% вес.) и гидрируют, используя газобразный H₂ в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтруют, используя подушку из целита, и фильтрат выливают в воду со льдом (500 мл), экстрагируют этилацетатом, сушат (Na₂SO₄) и упаривают с получением вещества в виде густой массы, которую хроматографируют на колонке с силикагелем, используя этилацетат: петролейный эфир (10:90) с получением названного соединения (10 г, 99%). Т.пл. 91-92°С.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 7.76-7.73 (д, J=7.60 Гц, 1Н), 7.62-7.40 (м, 3Н), 3.53-3.50 (т, J=6.20 Гц, 2Н), 3.39-3.36 (т., J=6.00 Гц, 2Н).

Приготовление 15:

2,3-Дигидробензотиофен

К 2,3-дигидробензотиофен-1,1-диоксиду (10 г, 59.52 ммоль), полученному в приготовлении 14, в атмосфере аргона, добавляют литийалюмогидрид (5.65 г, 148.80 ммоль) и ТГФ (100 мл) и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4-5 часов. Реакционную смесь охлаждают до 10°С и медленно по каплям добавляют воду, гася избыток литийалюмогидрида. ТГФ удаляют при пониженном давлении. Добавляют воду (100 мл) и этилацетат (100 мл) и перемешивают. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои сушат (Na₂SO₄) и упаривают с получением вещества в виде сырого продукта, который хроматографируют на колонке с силикагелем, используя 2% этилацетат и петролейный эфир в качестве элюента, что дает названное соединение в виде вязкой жидкости.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 7.26-7.01 (м, 4Н), 3.39-3.26 (м, 4Н).

Приготовление 16:

5-Ацетил-2,3-дигидробензотиофен

2,3-Дигидробензотиофен (8 г, 58.8 ммоль), полученный в приготовлении 15, медленно добавляют к суспензии безводного хлорида алюминия (11.77 г, 88.2 ммоль) и ацетилхлориду (6.92 г, 88.2 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 5-10°С. Реакционную смесь перемешивают при 25-30°С в течение 24 часов и затем выливают на дробленый лед. Затем ее экстрагируют дихлорметаном (2×50 мл), сушат (Na₂SO₄) и упаривают с получением названного соединения в виде вязкой жидкости (10 г, 96%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 7.77 (с, 1Н). 7.74-7.70 (д, J=9.70 Гц, 1Н), 7.28-7.24 (д, J=7.98 Гц, 1Н), 3.47-3.34 (м, 4Н), 2.55 (с, 3Н).

Приготовление 17:

5-Ацетил-2,3-дигидробензотиофен-1,1-диоксид

К раствору 5-ацетил-2,3-дигидробензотиофена (8 г,:44.9 ммоль), полученного в приготовлении 16 в ледяной уксусной кислоте (16 мл), добавляют 30% водный раствор Н₂О₂ (22, 92 мл, 202.2 ммоль) и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до 20°С выделившееся твердое вещество отфильтровывают и промывают водой с получением названного соединения (9 г, 96%). Т.пл. 54-56°С.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): 8.02 (м, 2Н), 7.82 (д. J=8.20 Гц, 1Н), 3.57-3.51 (дт, J=5.60 Гц, 4Н), 2.64 (с, 3Н).

Приготовление 18:

5-Бромацетил-2,3-дигидробензотиофен-1,1-диоксид

К раствору 5-ацетил-2,3-дигидробензотиофен-1,1-диоксида (8 г, 38.1 ммоль) (полученного в приготовлении 17), растворенного в уксусной кислоте (45 мл) в атмосфере аргона, медленно добавляют водный раствор HBr (0.5 мл, 47%), бром (5,84 г, 36, 54 ммоль) при 15-20^CC и реакционную смесь перемешивают в течение около 0.5 часа. Затем медленно добавляют дополнительное количество брома (4.84 г) и перемешивание продолжают еще в течение 10 часов при 25-30°С. Подачу аргона прекращают и реакционную смесь держат открытой в токе воздуха в кипящей чашке, чтобы выветрить свободный бром. Выделевшееся твердое вещество отфильтровывают и промывают уксусной кислотой (2×10 мл), затем петролейным эфиром, что дает названное соединение (10 г, 91%). Т.пл. 68-70°С.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): 8.06 (д, J=8.20 Гц, м), 8.00 (с, 1Н), 7.86 (д. J=8.40 Гц, 1Н), 4.44 (с, 2Н), 3.62-3.40 (дт, J = 5.40 Гц, 4Н).

Приготовление 19:

2-(4-Фторанилин)-1-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-этанон

К смеси п-фторанилина (1.14 г; 10.3 ммоль) и NaHCO₃ (0.865 г, 10.3 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляют 2-бром-1-(3-метил-4-метилсульфонил) ацетофенон (3 г, 10.3 ммоль) в атмосфере азота при 25°С. Смесь энергично перемешивают в течение 3.5 часов при той же самой температуре и затем разбавляют водой (100 мл). Выделившееся твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (2×25 мл), затем петролейным эфиром (2×10 мл) и сушат в вакууме, что дает 2.9 г названного соединения с 88% выходом.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 8.19-8.15 (д, J=8.7 Гц, 1Н), 7.96-7.93 (м, 2Н), 6, 97-6.88 (м, 2Н), 6.68-6.62 (м, 2Н), 4.59 (с, 2Н), 3.10 (с, 3Н), 2.79 (с, 3Н).

Приготовление 20:

2-(4-Фторанилин)-1-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-1-этанон

2-(4-Фторанилин)-1-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-этанон получают с 95% выходом, используя п-фторанилин (0.22 г, 1.96 ммоль) и 2-бром-1-(2-фтор-4-метилсульфанилфенил)-1-этанон (0.6 г, 1.96 ммоль), в соответствии с методикой, описанной в приготовлении 19.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 8.22-8.14 (м, 1Н), 7.85-7.78 (м, 2Н), 6.95- 6.87 (м, 2Н), 6.65-6.59 (м, 2Н), 4.55 (с, 2Н), 3.09 (с, 3Н).

Приготовление 21:

N¹-(4-Фторфенил)-N¹-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-2-оксоэтил]-2-фенилацетамид

К раствору 2-(4-фторанилин)-1-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-этанона (1.5 г, 4.67 ммоль) (полученного в приготовлении 19) в безводном ТГФ (15 мл) добавляют очень медленно фенацилхлорид (0.722 г, 0.62 ммоль) в атмосфере азота при 25°С. Смесь перемешивают в течение 2 часов и разбавляют водой (25 мл). Твердое вещество отделяют, фильтруют, промывают водой (2×15 мл), затем петролейным эфиром (2×5 мл) и сушат в вакууме, что дает 1.6 г названного соединения с 78% выходом.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 8.14-8.10 (д, J=8.8 Гц, 1Н), 7.89-7.86 (м, 3Н), 7.39-7.00 (м, 9Н), 5.04 (с, 2Н), 6.57 (с, 2Н), 3.08 (с, 3Н), 2.75 (с, 3Н).

Приготовление 22:

N¹-(4-Фторфенил)-N¹-[2-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-2-оксоэтил]-2-фенилацетамид

N¹-(4-Фторфенил)-N¹-[2(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-2-оксоэтил]-2-фенилацетамид получают с 93% выходом из 2-(4-фторанилин)-1-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-1-этанона (0.55 г, 1.84 ммоль) и фенацилхлорида (0.285 г, 1.84 ммоль), в соответствии с методикой, описанной в приготовлении 21.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 8.18-8.11 (м, 1Н), 7.84-7.73 (м, 2Н), 7.35-7.04 (м, 9Н), 4.95 (с, 2Н), 3.56 (с, 2Н), 3.08 (с, 3Н).

Пример 1:

3-(4-Фторфенил)-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон

Стадия 1:

Получение 2-(2-фтор-4-метилсульфанилфенил)-2-оксиэтил-2-(4-фторфенил) ацетата

К раствору 4-фторфенилуксусной кислоты (7.6 г, 49.3 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляют водный раствор КОН (2.7 г, 48.11 ммоль в 5 мл воды) и смесь перемешивают при 25°С в течение 30 минут. К полученной смеси добавляют раствор 2-бром-1-(2-фтор-4-метилсульфанилфенил)-1-этанона (13 г, 49.3 ммоль) в ДМФА (100 мл) и перемешивание продолжают еще в течение 1 часа при 25°С. Затем к раствору добавляют воду (500 мл), выделившееся твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Сырое твердое вещество обрабатывают изопропанолом и фильтруют, что дает 15 г названного соединения с 90% выходом в виде бледно-коричневого твердого вещества. Т.пл. 78-81°С.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 7.91-7.83 (т, J=7.8 Гц, 1Н). 7.35-7.28 (м, 2Н), 7.08-6.90(м, 4Н), 5.21-5.20 (д, J=3.42 Гц, 1Н), 3.78 (с, 2Н), 2.51 (с, 3Н). Масса (Cl, изо-бутан) м/е 336 (М⁺, 8), 169 (100).

Получение

3-(4-фторфенил)-4-(2-фтор-4-метилсульфаниилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранона.

К раствору 2-(2-фтор-4-метилсульфанилфенил)-2-оксиэтил-2-(4-фторфенил) ацетата (12 г, 35.7 ммоль) (полученного на стадии 1) в ацетонитриле (100 мл) добавляют по каплям 1, 8-диазабицикло[5.4.0] ундек-7-ен (DBU) (11 мл, 71.5 ммоль) при 25°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 30 минут при той же температуре. К полученной смеси добавляют воду (200 мл), затем дополнительно 2N HCl (200 мл). Затем смесь экстрагируют EtOAc (2×250 мл), органические слои собирают, объединяют, сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографической колонки с силикагелем, используя 10% EtOAc-петролейный эфир, что дает 5 г названного соединения с 44% выходом в виде белого твердого вещества. Т.пл. 118-122°С.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 7.45-7.38 (м, 2Н), 7.25-6.87 (м, 5Н), 5.17 (с, 2Н), 2.48 (с, 3Н). Масса (Cl, изо-бутан) м/е 318 (М⁺, 100), 261 (85).

Стадия 3:

Получение 3-(4-фторфенил)-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-2.5-дигидро-2-фуранона.

К раствору 3-(4-фторфенил)-4-(2-фтор-4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранона (6 г, 18.8 ммоль) (полученного на стадии 2) в ацетоне (150 мл) добавляют раствор оксона (34.8 г, 56.6 ммоль) в воде (75 мл). Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 2 часов при 25°С. После завершения реакции, растворитель удаляют при низком вакууме и затем к остатку добавляют воду (200 мл). Затем смесь экстрагируют EtOAc (2×100 мл), органические слои собирают, объединяют, сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Затем сырой продукт обрабатывают МеОН (2×20 мл) и фильтруют, что дает 5.6 г названного соединения с 85% выходом в виде порошка грязно-белого цвета. Т.пл. 160-162°С.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 7.77-7.66 (м, 2Н), 7.45-7.35 (м, 3Н), 7.25-7, 01 (м, 2Н), 5.19 (с, 2Н), 3.09 (с, 3Н). Масса (Cl, изо-бутан) m/e 350 (М⁺, 50), 322 (10), 293 (100).

Соединения по примерам 2-93 получают с помощью методики, описанной в примере 1

Пример 97:

1-(4-Фторфенил)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-1Н-2-азолон

К раствору N¹-(4-Фторфенил)-N¹-[2-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-2-оксоэтил]-2-фенилацетамида (1 г, 2.27 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляют DBU (0.346 г, 2.27 ммоль) в атмосфере азота при 0-5°С. Смесь перемешивают в течение 4 часов, выливают в воду (50 мл) и экстрагируют EtOAc (3×15 мл). Органические слои отделяют, объединяют вместе, сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Выделенный осадок очищают с помощью хроматографической колонки, используя EtOAc - петролейный эфир (1:3) в качестве элюента, что дает 0.2 г названного соединения с 21% выходом. Т.пл. 207-209°С.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 мГц): δ 7.9-7.7 (м, 3Н), 7.4-7.0 (м, 9Н), 4.7 (с, 2Н), 3.0 (с, 3Н), 2.6 (с, 3Н). Масса (Cl, изо-бутан) м/е 421 (М⁺, 100).

Пример 98:

3'-(2-Фтор-4-метилсульфонилфенил)-1-(4-фторфенил)-4-фенил-2,5-дигидро-1Н-2,5-азолдион

Указанное в заглавии соединение получают с 7% выходом из N¹-(4-фторфенил)-N¹-[2-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-2-оксоэтил]-2-фенилацетамида (0.79 г, 1.58 ммоль), используя DBU (0.481 г, 1.58 ммоль), в соответствии с методикой, описанной в Примере 2. Т.пл. 198-200°С.

¹Н ЯМР (200 мГц CDCl₃,): δ 7.8-7.1 (м, 12Н), 3.1 (с,3Н). Масса (Cl, изобутан) м/е 439 (M⁺, 100).

Соединения настоящего изобретения тестируют in vitro на их СОХ-1 и СОХ-2 ингибирующую активность, используя описанные в уровне техники способы испытаний. Эффективность соединения in vivo тестируют на самцах Sprague-Dawley крыс, используя тест отека на лапках крысы, вызванного каррагеном (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962); Лабораторные модели для тестирования НПВЛС на нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (J. Lombardino ed., 1985).

Биохимические испытания In Vitro

1. Спектрофотометрические испытания на СОХ-1 и СОХ-2:

Микросомальную фракцию бараньих семенников используют в качестве источника СОХ-1 фермента (Hemler и др., 1976) и микросомы из sf-9 клеток, инфицированных бакуловирусом, содержащим человеческую СОХ-2 к-ДНК, используют в качестве СОХ-2 фермента (Wanda и др., 1994). Активность фермента измеряют хромогенными испытаниями, основанными на окислении N,N,N¹,N¹-тетраметил-п-фенилендиамина (ТМФД) в процессе восстановления PGG2 до PGH₂, как для способа, описанного Copeland и др., 1994 со следующими модификациями. Испытываемая смесь (1000 мкл) содержит 100 мкМ ТРИС, рН 8.0, 3 мкМ EDTA, 15мкМ гематина, 150 единиц фермента и 8% ДМСО. Смесь инкубируют при 25°С в течение 15 минут до инициации ферментативной реакции в присутствии соединения/связующего вещества. Реакцию инициируют добавлением 100 мкМ арахидоновой кислоты и 120 мкМ TMPD. Активность фермента измеряют определением начальной скорости окисления TMPD в течение первых 25 секунд реакции с последующим увеличением поглощения при 603 нМ. IC₅₀ величины рассчитывают нелинейным регрессионным анализом процентного ингибирования.

ПримерКонцентрацияПроцент ингибирования  СОХ-1СОХ-21100 мкМ331006100 мкМ08252100 мкМ1210053100 мкМ4410055100 мкМ3010058100 мкМ199368100 мкМ010069100 мкМ109370100 мкМ499271100 мкМ3998910 мкМ095

2) Испытания на цельной крови человека:

СОХ-1 ингибиторные испытания

Свежую гепаринизированную цельную кровь человека инкубируют с липополисахаридом (LPS) из Е.coli при 100 мкг/мл и с 2.5 мкл связующего вещества (ДМСО) или тестируемого соединения в течение 24 часов при 37°С. PGE₂ уровни в плазме измеряют EIA оборудованием (Cayman chemicals, USA) после депротеинезации.

СОХ-2 ингибиторные испытания

Аликвоту свежей крови смешивают либо с ДМСО, либо с тестируемыми соединениями и оставляют свертываться в течение 1 часа при 37°С. TXB₂ уровни в сыворотке измеряют EIA оборудованием (Cayman chemicals, USA) после депротеинезации.

ПримерIC₅₀(нМ) COX-ICOX-II1194.5±27.52.72+0.4256>5005.7521220±200.578±0.01153247±240.36855>100158357±7.450.524±0.06268296.51.24869>5000.318±0.013701150.91389>10006.13

In vivo скрининговые методы

1. Карраген-индуцированный отек лапок крыс

Самцов крыс линии Wistar (120-140 г) не кормят в течение 16 ч до эксперимента. Соединения суспендируют в 0.25% КМЦ (CMC) и вводят орально в объеме 10 мл/кг за 2 ч до инъекции каррагена. Отек задней лапки индуцируют в крысах подкожным введением 50 мкл 1% лямбда-каррагена в соляном растворе в поверхность правой лапки. Объем лапки измеряют до и через 3 ч после инъекции каррагена, используя плетисмометр (Ugo-Basile, Италия). Отек лапки сравнивают с контрольной группой связующего вещества и вычисляют процентное ингибирование, взяв значения для контрольной группы за 0%.

ПримерДозаПроцент ингибирования63023523062533039551048583044683044693051703051713017893031

Изобретение относится к новым соединениям формулы I:

где R¹ представляет собой алкил; R² представляет собой галоген, формил, замещенный или незамещенный алкил, гидроксил, (C₁-C₆) алкокси, галогеналкил, или R¹ и R² вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют незамещенную 5-7 членную структуру формулы - CH₂-(CH₂)_nS-, где n=1 или 2; R³ представляет собой водород, атом галогена или алкил; R⁴ представляет собой алкокси или арил, незамещенный или замещенный галогеном, (С₁-C₆)алкилом, галогенированным (С₁-С₆)алкилом, (С₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкилсульфонилом; R⁵ представляет собой водород, гидроксил, алкилалкенил или алкокси; R⁶ представляет собой водород или алкил; или R⁵ и R⁶ вместе представляют собой =O; Х представляет собой кислород или NR⁸, где R⁸ представляет собой арил, замещенный галогеном; m является целым числом в интервале от 0 до 2; его фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям на основе этих соединений, способу лечения заболеваний, опосредуемых циклооксигеназой, и способу ингибирования циклооксигеназой в клетках. Технический результат - получение новых соединений, обладающих ценным биологическим действием. 4 н. и 7 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы (I)

где R¹ представляет собой алкил;

R² представляет собой галоген, формил, замещенный или незамещенный алкил, гидроксил, (C₁-C₆)алкокси, галогеналкил,

или R¹ и R² вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют незамещенную 5-7-членную структуру формулы -CH₂-(CH₂)_nS-, где n=1 или 2;

R³ представляет собой водород, атом галогена или алкил;

R⁴ представляет собой алкокси или арил, незамещенный или замещенный галогеном, (С₁-C₆)алкилом, галогенированным (С₁-C₆)алкилом, (С₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкилсульфонилом;

R⁵ представляет собой водород, гидроксил, алкил алкенил или алкокси;

R⁶ представляет собой водород или алкил или

R⁵ и R⁶ вместе представляют собой =О;

Х представляет собой кислород или NR⁸, где R⁸ представляет собой арил, замещенный галогеном;

m является целым числом от 0 до 2,

его фармацевтически приемлемые соли.

4-(1,1-диоксо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)-3-(3,4-дифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-(3,4-дифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(3,4-дифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-изобутилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-фенил-4-(3-метокси-4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-изобутилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-трифторметилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-трифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфанилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-хлорфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(4-метилсульфанилфенил)-4-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-хлорфенил)-3-(3,4-дифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-фторфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-фторфенил)-3-(4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-3-хлорфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-хлорфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-фторфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-3-фторфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-3-хлорфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-3-фторфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-трифторметилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-трифторметилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-изобутилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-изобутилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-фторфенил)-3-(4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-3-фторфенил)-3-(4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-2-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-3-хлорфенил)-3-(3,4-дифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-2-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2,3-диметил-4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфанилфенил)-3-(3-метил-4-сульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-этилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(3,4-диметилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-бром-4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(1-нафтил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(3-метил-4-метоксифенил)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метоксифенил)-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-бромметил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

2-{5-[4-(4-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил]-2-метилсульфонилбензил}-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-3-оксо-1,1-диоксид;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-5,5-диметил-3-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(4-фторфенил)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил-3-морфолинометилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(3,4-дифторфенил)-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(3,5-дифторфенил)-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-изопропокси-5,5-диметил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-гидроксиметил-4-метилсульфонилфенил)-3-изопропокси-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-5-гидрокси-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-метокси-3-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3,4-дифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(3,4-дифторфенил)-5-этил-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(3,4-дифторфенил)-5-этил-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-5-гидрокси-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фторметил-4-метилсульфонилфенил)-3-изопропокси-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-изопропокси-5,5-диметил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-изопропокси-5,5-диметил-4-(3-метилсульфанил-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-изопропокси-4-(3-метоксиметил-4-метилсульфонилфенил)-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-формил-4-метилсульфонилфенил)-3-изопропокси-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-5-гидрокси-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этилиден-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этилиден-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этилиден-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3,4-дифторфенил)-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-5-метокси-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-метилфенил)-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-5-метокси-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

1-(4-фторфенил)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-1Н-2-азолон и

3-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-1-(4-фторфенил)-4-фенил-2,5-дигидро-1Н-2,5-азолдион.

как определено в п.1, или соединение по п.2 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или сольват.