КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ МУЛЬТИКОМПОНЕНТНЫМ МЕХАНИЗМОМ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2006 года по МПК A61K36/28 A61K36/87 A61P3/00 A61P3/10 

Изобретение относится к созданию лекарственных средств, нормализующих углеводный обмен и оказывающих патогенетическое лечебно-профилактическое действие в преддиабетический период и при диабете II типа.

Известно, что развитие диабета II типа обусловлено инсулинрезистентностью и нарушением функции β-клеток поджелудочной железы (Балаболкин М.И. Эндокринология М., 1998; Дедов И.И., Сахарный диабет, № 1, 1998). Соотношение этих двух компонентов патогенеза инсулиннезависимого диабета различно как в отдельных популяциях, так и у конкретных больных одной популяции. В связи с чем тактически правильным и клинически обоснованным следует признать применение препаратов, направленно влияющих на то или иное патогенетическое звено инсулиннезависимого сахарного диабета. Но несмотря на то что в медицинской практике существуют препараты, позволяющие проводить такого рода коррекцию, подобная тактика лечения инсулиннезависимого сахарного диабета является в настоящее время не вполне приемлемой. С одной стороны, это связано с ограниченными возможностями диагностики, с другой - зависит от изменений соотношения компонентов патогенеза в различные периоды заболевания. Как правило, не удается определить, какой из двух дефектов в развитии заболевания (инсулинрезистентность или дисфункция β-клеток) является первичным. Провести четкую границу между ними достаточно сложно, поскольку в различные периоды заболевания причинно-следственные связи между компонентами патогенеза заболевания меняются.

Кроме того, используемые в клинической практике в виде монотерапии препараты, преимущественно с периферическим или центральным механизмом действия, зачастую не обеспечивают компенсацию диабета, а улучшение метаболического контроля наступает только при комбинированном употреблении лекарственных средств этих групп, что, по-видимому, обусловлено синергизмом их действия. В современной клинической практике препаратами выбора являются антидиабетические средства, оказывающие одновременно влияние на все патогенетические звенья инсулиннезависимого сахарного диабета.

Более того, для большинства современных синтетических препаратов характерно наличие значительного количества побочных эффектов, которые резко снижают качество жизни больных, а в, некоторых случаях приводят к необратимым последствиям для здоровья пациента (Дедов И.И., 1998; Bailey C.J. Potential new treatments for type diabetes. // Diabetologia. - Vol.43. - № 21, P.259-265., 2000).

Несомненно, все перечисленные факторы делают очевидным необходимость создания новых безопасных противодиабетических препаратов, обеспечивающим профилактику и лечение осложнений за счет специфического воздействия на патогенетические звенья заболевания, что позволит обеспечить максимальную компенсацию сахарного диабета с учетом индивидуальных особенностей каждого больного. Кроме того, в настоящее время практически отсутствуют полифункциональные лекарственные средства, обладающие терапевтическим действием при преддиабетических состояниях и на ранних этапах развития сахарного диабета. В клинической практике используется только компенсация углеводного обмена диетой, назначение физиопроцедур и лечебной гимнастики.

Задачей настоящего изобретения является создание композиции, обладающей мультикомпонентным механизмом противодиабетического действия, направленная на профилактику возникновения осложнений сахарного диабета и нетоксична, что определяет безопасность длительного или даже пожизненного использования препарата. Одним из перспективных направлений в данной ситуации является создание высокоэффективных препаратов на основе природного сырья, что позволяет свести к минимуму возникновение побочных эффектов у пациентов и создает возможности для длительной, безопасной компенсации нарушений углеводородного обмена.

Поставленная задача решается следующим образом.

Предложена композиция, обладающая патогенетическим антидиабетическим действием. Композиция содержит сухие водные экстракты гимнемы лесной, девясила высокого и гребней винограда в пропорции от 8:10:4, до 10:6,3:2,2.

Композиция может быть использована для нормализации уровня углеводов крови в преддиабетический период.

Композиция может быть использована для нормализации углеводного обмена при диабете II типа за счет регенерации продуцента инсулина β-клеток островкового аппарата поджелудочной железы.

Композиция может быть использована для нормализации аутоиммунных реакций при диабете II типа.

Композиция может быть использована для нормализации метаболизма при диабете за счет антиоксидантов и микроэлементов.

Композиция может быть использована для производства биологически активных добавок или лекарственных средств в виде таблеток, гранул, порошка, капсул.

Для реализации данного назначения была предпринята попытка создать композицию, которая обладала бы мультикомпонентным механизмом противодиабетического действия. Предварительно был произведен тщательный литературный анализ перспективности включения в композицию компонентов, обладающих следующими видами биологической активности:

1. Средства, оказывающие влияние на специфические механизмы углеводного обмена - экстракт гимнемы лесной;

2. Средства, препятствующие развитию осложнений сахарного диабета: экстракт девясила, экстракт гребней винограда;

Так, у экстракта листьев гимнемы лесной экспериментально было выявлено ингибирующее влияние на всасывание глюкозы в тонком кишечнике и повышение уровня утилизации глюкозы (Shanmugasundaram K.R. et al. The Insulinotropic activity of Gymnema sylvestre. // Pharmacol Res Commun. 1981; 13: PAPS-486, Okabayashi Y. et al. Effect of Gymnema sylvestre. // Diabetes Res din Pract, 1990; 9: P.143-148).

Затем также были установлено влияния гимнемы лесной на абсорбцию олигосахаридов и жирных кислот в кишечнике (Wang LF. et al. Inhibitory effect of gymnemic acid on intestinal absorption of oleic acid in rats. // Can J Physiol Pharmacol, 1998; 76: P.1017-1023).

Антидиабетогенные свойства обнаружены у экстракта девясила, который оказывал выраженное ингибирующее влияние на продукцию цитокинов при иммуннозависимой форме сахарного диабета (Okabayashi Y. et al. Effect of Gymnema sylvestre. // Diabetes Res din Pract, 1990; 9: P.143-148.

В ранее проведенных исследованиях фармакологических свойств композиции на основе гребней винограда (биофлавоноиды), было выявлено антиоксидантное и антирадикальное действие на широком спектре моделей in vitro (Спасов А.А. и др. Отчет по исследованию антидиабетической активности композиции на основе экстракта гимнемы лесной 2003 г. С.95-100).

Включение данного компонента в гипогликемическую терапию может привести к заметному снижению частоты тяжелых осложнений сахарного диабета.

Предложенная композиция создается путем смешивания сухих экстрактов в стандартном смесителе с добавлением второстепенных составляющих (крахмал и т.д.), необходимых для получения лекарственных форм и для улучшения работы дозатора при производстве капсул.

Разовая доза для биологически активной добавки в абсолютных величинах составляла: сухой водный экстракт гимнемы лесной 80 мг, сухой водный экстракт девясила высокого 100 мг, гребней винограда 40 мг. Разовая доза для лекарственного средства в абсолютных величинах составляла: сухой водный экстракт гимнемы лесной 460 мг, сухой водный экстракт девясила высокого 290 мг, гребней винограда 100 мг.

Изучены гипогликемические свойства композиции при пероральном применении в пяти дозах в крови интактных крыс в сравнении с манинилом. Оценено влияние композиции при пероральном применении на уровень глюкозы в крови крыс со стрептозотоциновым диабетом в сравнении с манинилом.

Изучена гипогликемическая активность композиции на модели сахарной нагрузки у крыс (схема сахарной нагрузки - стандартная, приведена в отчете). Исследовано влияние композиции при пероральном применении на всасывание мальтозы в кишечнике интактных крыс в сравнении с акарбозой.

Изучена гипогликемическая активность композиции, на моделях преддиабета:

Алиментарное ожирение

Латентная форма диабета

Экзогенная гиперинсулинемия.

Исследовано профилактическое действие биологически активной композиции при пероральном применении на развитие экспериментального иммунозависимого сахарного диабета.

Исследовано влияние биологически активной композиции при пероральном применении на морфологию поджелудочной железы.

Изучены антиоксидантные свойства биологически активной композиции.

Исследовано влияние биологически активной композиции, на реологические свойства крови.

Выполнено изучение острой токсичности мультикомпонентной биологически активной композиции на крысах (самцы и самки) при введении per os.

Изучена аллергенность биологически активной композиции. На основании проведенных экспериментальных исследований композиции у крыс при пероральном введении следует, что данный препарат можно отнести к нетоксичным веществам (LD 50>5 г/кг), оказывающим сильное гипогликемическое действие, как в условиях нормы, так и при сахарном диабете. Несмотря на то что на здоровых животных композиция уступала по активности препаратам сравнения манинилу и гликлазиду, на модели стрептозотоцинового сахарного диабета показано действие, сравнимое с активностью синтетических препаратов. При этом следует обратить внимание, что по величине ЕД20 (эффективная доза, которая вызывает снижение содержания сахара в крови на 20%, например - мультикомпонентной композиции для БАД составляет 100,31 мг/кг) выявленной на модели сахарного диабета, композиция значительно превышает активность известных гипогликемических средств растительного происхождения. Так, гипогликемическая доза для экстракта корня Alpinia galanga, находится на уровне свыше 3 граммов на кг веса животного (Akhtar M.S. et al. Hypoglicaemic activity of Alpinia galanga rhizome and its extracts in rabbits // Fitoterapia - 2002. - Vol.73, № 1-2. - P.623-628).

Более того, была показана мультикомпонентность влияния природной композиции на различные аспекты углеводного обмена. Так, во внутривенном тесте толерантности к глюкозе было четко показано увеличение скорости утилизации глюкозы периферическими тканями, что может быть связано с повышением секреции инсулина и усилением утилизации глюкозы периферическим тканями. Кроме того, у крыс со стрептозотоциновым сахарным диабетом композиция при пероральном введении приводила к нормализации нарушенной утилизации глюкозы периферическими тканями. При этом по величине эффекта композиция была сравнима с манинилом (увеличение критерия утилизации глюкозы тканями композицией - 68,45% (р<0,01), манинилом - 73,63% (р<0,01)).

Было установлено, что исследуемая композиция улучшала утилизацию глюкозы периферическими тканями у животных с экспериментальным синдромом инсулинрезистентности (модель ожирения крыс). Поскольку это состояние сопровождается повышенным содержанием инсулина в организме, то в первую очередь нормализирующее воздействие препаратов на утилизацию глюкозы периферическими тканями можно связать с улучшением их чувствительности к инсулину.

В литературе существуют некоторые разногласия, касающиеся патогенетических механизмов инсулинрезистентности у ожиревших животных. В основном дискутируются вопросы о роли рецепторов инсулина в этом процессе (их количестве, характере и степени связывания с гормоном). Большинство авторов придерживаются мнения, что в основе инсулинрезистентности у этих животных лежит понижение чувствительности к инсулину транспортных систем и в меньшей степени - внутриклеточного обмена глюкозы. Считается, что при гиперинсулинемии любой этиологии, как и при избытке инсулина в опытах in vitro, существенно снижается количество рецепторов в жировой ткани, печени, лимфоцитах и мышцах. Не менее интенсивные эффекты были установлены на моделях пероральной углеводной нагрузки. Введение композиции приводило к значительному снижению скорости и интенсивности всасывания глюкозы из кишечника. При этом был выявлен практически равный эффект на всасывание глюкозы как у нормальных крыс, так и у животных с сахарным диабетом. Манинил не оказывал практически никакого влияния на процессы всасывания глюкозы. Предложенная композиция при пероральном введении приводила к выраженному снижению всасывания мальтозы в кишечнике. При этом композиция практически не уступала по активности препарату сравнения - акарбозе. По-видимому, данные эффекты могут быть связаны со способностью сахароснижающих препаратов замедлять метаболизм дисахаридов и всасывание глюкозы в кишечнике.

Принимая во внимания все вышеизложенное, предположительный механизм антидиабетического действия композиции представляется следующим образом: сахароснижающий эффект препарата обусловлен его центральным и периферическим действием. Панкреотропное действие на островки поджелудочной железы, вероятно, связано со стимуляцией секреции инсулина и восстановлением физиологического профиля секреции гормона. Экстрапанкреатическое действие, по-видимому, связано с нормализацией процессов инсулинрецепторного взаимодействия и снижением всасывания углеводов в кишечнике. Результаты исследований на крысах с нарушенной толерантностью к глюкозе также определили перспективность дальнейшего изучения композиции. Так, известно, что при содержании глюкозы в пределах физиологической нормы ее транспортные системы работают нормально, при повышенном содержании углеводов у животных с ожирением транспортеры глюкозы не справляются со своими функциями. По-видимому, композиция при подобных состояниях улучшает работу транспортных систем. Антигипергликемический эффект у крыс с экспериментальным синдромом инсулинорезистентности подтверждает присутствие у композиции помимо панкреотропного действия, которое не может быть реализовано на данной экспериментальной модели, экстрапанкреатических эффектов на рецепторном либо пострецепторном уровнях.

Полученные данные определяют перспективность дальнейшей разработки на основе композиции готового лекарственного средства, используемого для терапии преддиабетических состояний и ранних стадий сахарного диабета. Кроме того, композиция проявляет антигипергликемическое действие, вероятно, оказывая влияние на динамику секреции инсулина. Улучшение утилизации глюкозы на модели латентного стрептоцотоцинового диабета, по всей вероятности, свидетельствует о восстановлении первой фазы секреции инсулина. Восстановление физиологического профиля секреции инсулина под влиянием противодиабетических препаратов служит надежной основой эффективного контроля гликемии и профилактики отдаленных сосудистых осложнений, так как при этом предотвращается избыточный выброс гормона и снижается резистентность периферических тканей к инсулину. Композиция при курсовом введении здоровым животным приводит к повышению функциональной активности островкового аппарата поджелудочной железы, что в свою очередь определяет усиление гипогликемической активности композиции при курсовом введении. Кроме того, у композиции при курсовом приеме определено наличие лечебно-профилактического влияния композиции на протекание аллоксанового диабета у крыс. При этом изменения островкового аппарата поджелудочной железы характеризовались статистически достоверными различиями процентного отношения β-клеток ко всем клеткам инсулярного аппарата как в опытной группе, так и в контрольной группах, однако процессы регенерации имели более интенсивный характер в группе крыс, получавших композицию, что определялось и по характеру изменения содержания глюкозы в плазме крови.

Противодиабетические эффекты композиции проявляются и при курсовом профилактическом введении - происходит уменьшение выраженности гипергликемии, полидипсии, потери массы тела и изменение морфологической структуры поджелудочной железы у крыс с иммунозависимым сахарным диабетом. Таким образом, полученные данные определяют перспективность курсового приема композиции с целью профилактики и лечения сахарного диабета. Композиция оказывает выраженное антиоксидантное и антирадикальное действие на широком спектре моделей in vitro. Так, на модели аскорбатзависимого ПОЛ доказаны ее антиоксидантные свойства и показано, что именно применение комплекса веществ обладает наибольшей активностью по сравнению с отдельными компонентами.

На основании проведенных экспериментальных исследований следует, что данная композиция оказывает антиоксидантное действие у крыс со стрептозотоциновым сахарным диабетом, преимущественно снижая образование конечного продукта ПОЛ - малонового диальдегида в печени и незначительно снижая основные показатели хемилюминограммы плазмы и тканевых гомогенатов. Учитывая сведения об активации процессов пероксидации при диабете, накопленные к настоящему времени, а также то, что основой композиции является натуральный сбалансированный состав с включением растительных флавоноидов, можно предположить его эффективность как потенциального средства для повышения качества жизни больных сахарным диабетом. При изучении гемореологических эффектов композиции на модели стрептозотоцинового сахарного диабета у крыс отмечено выраженное гипогликемическое влияние композиции в крови крыс со стрептозотоциновым сахарным диабетом при курсовом введении препарата, сопровождающееся улучшением общего состояния животных. Композиция и Танакан при курсовом введении приводили к снижению вязкости крови во всем диапазоне скоростей сдвига у крыс. Таким образом, изученные препараты оказывали воздействие как на агрегационный, так и на деформационный компоненты реологических свойств красных клеток крови. Последнее подтверждается положительными изменениями, зафиксированными методами фильтрации и вискозиметрии эритроцитарных суспензий. В результате было установлено, что наибольшее влияние композиция оказывает на вязкость самой мембраны и клеточную геометрию клетки, определяющие степень деформируемости эритроцитов. При этом композиция значительно превышала эффекты препарата сравнения по данному виду активности. Немаловажный вклад в снижение интенсивности процессов агрегации эритроцитов при сахарном диабете вносит и установленное влияние композиции на величину электроотрицательности мембран эритроцитов. Кроме того, композиция при курсовом введении приводит к нормализации гиперагрегации тромбоцитов и гиперкоагуляционного статуса, выявленных при сахарном диабете у крыс.

Преимуществами композиции по отношению к синтетическим препаратам являются:

низкая токсичность композиции - возможность пожизненного применения противодиабетического средства;

влияние композиции сразу на все звенья нарушенного углеводного гомеостаза - как центральные, так и периферические, что обеспечивает стабильность лечебного и профилактического эффектов при приеме препарата;

композиция при курсовом введении приводит к снижению массы тела, что может использоваться для нормализации веса у лиц с ожирением.

Композиция оказывает профилактический эффект на развитие иммунозависимого сахарного диабета, что может применяться в клинике для задержки прогрессирования данной формы заболевания у пациентов. Композиция улучшает гемореологические свойства и антиоксидантный статус организма, тем самым препятствуя развитию побочных эффектов и осложнений сахарного диабета, что способствует повышению качества жизни пациентов.

Кроме гипогликемического действия композиция обладает модулирующими и протекторными свойствами за счет наличия микроэлементов и антиоксидантов в своем составе, что особенно важно для регуляции нарушенного метаболизма при сахарном диабете.

На основании полученных данных можно предположить перспективность разработки антидиабетического средства на основе природной композиции, обладающего выраженными гипогликемическими, антиоксидантными и гемореологическими свойствами для использования в клинической практике по следующим показаниям:

- у лиц с метаболическим синдромом;

- профилактика последствий несбалансированного питания (fast-food);

- у лиц с избыточной массой тела (ИМТ>24,9 кг/м²);

- у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и синдромом инсулинрезистентности;

- у больных сахарным диабетом с целью профилактики микро- и макроциркуляторных осложнений заболевания;

- профилактика дисциркуляторной и диабетической энцефалопатии;

- для коррекции нарушений липидного и минерального обмена у больных сахарным диабетом.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и используется для лечения и профилактики сахарного диабета. Композиция, обладающая патогенетическим антидиабетическим действием, содержащая сухие водные экстракты гимнемы лесной, девясила высокого и гребней винограда, взятые в определенном соотношении. Композиция эффективно воздействует на все патогенетические звенья инсулинзависимого сахарного диабета: нормализует уровень углеводов крови в преддиабетический период, нормализует углеводный обмен при диабете II типа за счет регенерации продуцента инсулина β-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, нормализует аутоиммунные реакции при диабете II типа, нормализует метаболизм при диабете за счет антиоксидантов и микроэлементов. 5 з.п. ф-лы.

1. Композиция, обладающая патогенетическим антидиабетическим действием, характеризующаяся тем, что она содержит сухие водные экстракты гимнемы лесной, девясила высокого и гребней винограда в пропорции от 8:10:4 до 10:6, 3:2,2.2. Композиция по п.1, может быть использована для нормализации уровня углеводов крови в преддиабетический период.3. Композиция по п.1, может быть использована для нормализации углеводного обмена при диабете II типа за счет регенерации продуцента инсулина β-клеток островкового аппарата поджелудочной железы.4. Композиция по п.1, может быть использована для нормализации аутоиммунных реакций при диабете II типа.5. Композиция по п.1, может быть использована для нормализации метаболизма при диабете за счет антиоксидантов и микроэлементов.6. Композиция по п.1, может быть использована для производства биологически активных добавок или лекарственных форм.