УСТОЙЧИВАЯ ВОДНО-МАСЛЯНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ 6-ДЕКАПРЕНИЛ-2,3-ДИМЕТОКСИ-5-МЕТИЛ-1,4-БЕНЗОХИНОНА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/122 A61K9/107 A61P43/00 A61P39/06 

Изобретение относится к химии и медицине и может быть использовано в медицине для профилактики и лечения различных заболеваний, а также для восстановления работоспособности.

Известно, что 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон (убихинон, коэнзим Q10) используют при профилактике и лечении ряда заболеваний сердечно-сосудистой и нервной систем, а также заболеваний, связанных с нарушением митохондриальной энергетики и образованием свободных радикалов, в частности: ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, атеросклероз, инфаркт миокарда, гипертония, гиперхолестеринемия, кардиомиопатия, защита миокарда во время хирургических вмешательств, ожирение, диабет, заболевания пародонта, синдром хронической усталости и астения, мигрень, возрастная макулодистрофия, астенозооспермия, атаксия Фридриха, болезнь Паркинсона, восстановление работоспособности. [Littarru GP, Tiano L. Clinical aspects of coenzyme Q10: an update. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2005 Nov; 8(6): 641-6.]

Известна композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона (убихинона или убинона), содержащая 7,5 мас.% убинона в пересчете на 100% вещество, 0,0135 мас.% бутилокситолуола и 92,4865 мас.% масла подсолнечного рафинированного (Машковский М.Д. Лекарственные средства. 12-е изд., ч.2, М.: Медицина, 1993, с.217. Временная Фармакопейная статья. ВФС 42-1851-88 «Капсулы убинона 0,015 г»).

Бутилокситолуол в данной композиции играет роль антиоксиданта. Применение в качестве растворителя масла в данном случае необходимо, так как убихинон в воде не-растворим. Однако известно, что биодоступность действующего вещества из масляных растворов хуже, чем из водных растворов.

Задачей настоящего изобретения является получение композиции на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона для профилактики и лечения различных заболеваний и/или восстановления работоспособности.

Технический результат, который может быть получен при использовании указанной композиции и способа ее получения, является уменьшение размера жировой фазы эмульсии (композиции), улучшение биодоступности и реакционной активности основного соединения композиции - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон, при повышении стабильности и увеличении срока хранения самой композиции.

Поставленная задача решается предложенной композицией, состоящей из 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, неионогенного поверхностно-активного вещества, антиоксиданта, консерванта, жирорастворимого стабилизатора эмульсии, водорастворимого стабилизатора эмульсии и воды при следующем соотношении компонентов, мас.%:

6-декапренил-2,3-диметокси- 5-метил-1,4-бензохинона0,20-10,00Неионогенное поверхностно- активное вещество1,00-30,00Антиоксидант0,05-4,00Консервант0,05-1,00Жирорастворимый стабилизатор эмульсии0,05-2,00Водорастворимый стабилизатор эмульсии0,05-1,00Водаостальное

Предлагается также способ получения указанной композиции, который заключается в том, что определенные количества неионогенного поверхностно-активного вещества и антиоксиданта смешивают, нагревают до 40-120°С, растворяют в полученном растворе необходимые количества жирорастворимого стабилизатора эмульсии и 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и полученную смесь при интенсивном перемешивании приливают в предварительно нагретый до 30-100°С смешанный раствор водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта в воде.

Действующим веществом в предлагаемой композиции является 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон (убихинон) - кофермент, играющий важную роль в биоэнергетике клетки большинства прокариот и всех эукариот. Основной функцией этого вещества является перенос электронов и протонов от различных субстратов к цитохромам при клеточном дыхании и окислительном фосфорилировании.

Другая функция этого вещества - антиоксидантная защита липопротеинов низкой плотности и клеточных мембран от повреждающего действия свободных радикалов. Обе указанные функции важны при профилактике и лечении различных заболеваний и/или восстановлении работоспособности.

При содержании 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона (убихинона) в композиции более 10,00 мас.% получаемая система неустойчива. Из композиции через 2-3 недели хранения выпадает осадок сложного состава, что не позволяет использовать предлагаемую композицию в качестве лечебного средства. Уменьшение содержания убихинона менее 0,20 мас.% нецелесообразно, поскольку предлагаемая композиция получается сильно разбавленной, что затрудняет ее использование.

Неионогенное поверхностно-активное вещество (ПАВ) в предлагаемой композиции необходимо для растворения действующего вещества - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и в качестве эмульгатора для получения устойчивой эмульсии в воде. В качестве неионогенного ПАВ в данной композиции можно использовать Кремофор RH-40, Твин-20, Твин-60 или Твин-80 и другие, аналогичные им по свойствам поверхностно-активные вещества, а также их смеси.

Кремофор RH-40 (Cremofor RH-40) является неионогенным поверхностно-активным веществом (ПАВ), получаемым взаимодействием 45 молей окиси этилена с 1 молем гидрогенизированного касторового масла (полиоксил 40 гидрогенированное касторовое масло или касторовое масло полиоксил гидрогенированное). Основным компонентом кремофора является глицерол полиэтиленгликоль оксистеарат, который совместно с глицеролом полигликолевым эфиром жирной кислоты образует гидрофобную часть продукта. Гидрофильная часть продукта включает полиэтиленгликоли и глицеролэтоксилат.

Твин-20, Твин-60 или Твин-80 являются неионогенными поверхностно-активными веществами, получаемыми взаимодействием сорбитанов (сложных эфиров ангидросорбита и жирных кислот) с этиленоксидом. Основными компонентами твинов являются оксиэтилированные эфиры пентаэритрита лауриновой, стеариновой или олеиновой кислот со степенью этерифицирования 1,50-1,65 и степенью оксиэтилирования 20.

При содержании неионогенных ПАВ в композиции более 30,00 мас.% получаемая система неустойчива: композиция расслаивается, т.е. жировая и водная фазы разделяются. Это не позволяет использовать предлагаемую композицию. Уменьшение количества неионогенных ПАВ до концентраций менее 1 мас.% приводит к тому, что из композиции через 1-2 недели хранения выпадает осадок сложного состава и далее происходит расслоение композиции. Это приводит к невозможности использования предлагаемой композиции.

Антиоксидант в предлагаемой композиции необходим для того, чтобы препятствовать окислению действующего вещества. В качестве антиоксиданта в данной композиции можно использовать альфа-токоферол, альфа-токоферол ацетат или альфа-токоферол сукцинат. Возможно также использование других антиоксидантов, таких как бутилокситолуол, бутилоксианизол и др.

При содержании антиоксиданта в композиции выше 4,00 мас.% композиция становится неустойчивой. Она расслаивается, что приводит к невозможности ее использования. При уменьшении количества антиоксиданта до концентраций менее 0,05 мас.% действующее вещество - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон окисляется в течение 2-3 недель, что делает эту композицию непригодной для употребления.

Консервант необходим для предохранения предлагаемой композиции от развития микроорганизмов в процессе хранения. В качестве консервантов используют сорбиновую, коричную или бензойную кислоты, или их натриевые, или калиевые соли, а также другие, аналогичные им по свойствам вещества.

При содержании консерванта выше 1 мас.% из композиции через 3-4 недели выпадает белый хлопьевидный осадок, что делает ее невозможным использование. Уменьшение количества консерванта до концентраций менее 0,05 мас.% приводит к тому, что этого компонента не хватает для предохранения композиции от развития микроорганизмов в процессе хранения. В результате этого через 2-3 месяца хранения композиция не отвечает требованиям по микробиологической чистоте, что делает ее непригодной для использования.

Жирорастворимый стабилизатор эмульсии в предлагаемой композиции необходим для стабилизации получаемой эмульсии. Этот компонент находится в жировой фазе. В качестве жирорастворимого стабилизатора эмульсии можно использовать аскорбилстеарат, аскорбилпальмитат, сорбитантриолеат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат и другие, аналогичные им по свойствам вещества.

При содержании жирорастворимого стабилизатора эмульсии выше 2,00 мас.% композиция расслаивается. Из нее практически сразу выпадает осадок, что делает невозможным ее использование. При уменьшении количества жирорастворимого стабилизатора эмульсии до концентраций менее 0,05 мас.% получаемая эмульсия неустойчива. Наблюдается помутнение композиции, связанное с укрупнением размеров частиц жировой фазы, и через 1-2 недели - расслоение получаемого продукта, что делает невозможным ее использование.

Водорастворимый стабилизатор эмульсии в предлагаемой композиции необходим для стабилизации получаемой эмульсии. Этот компонент находится в водной фазе.

В качестве водорастворимых стабилизаторов эмульсии используют лимонную, винную, янтарную, этилендиаминтетрауксусную кислоты или их натриевые, или калиевые соли, а также другие, аналогичные им по свойствам вещества.

При содержании водорастворимого стабилизатора эмульсии выше 1,00 мас.% композиция расслаивается. Из нее практически сразу выпадает осадок, что делает невозможным ее использование. При уменьшении количества водорастворимого стабилизатора эмульсии до концентраций менее 0,05 мас.% получаемая эмульсия расслаивается, что делает невозможным ее использование.

Способ получения предлагаемой композиции заключается в том, что определенные количества неионогенного поверхностно-активного вещества и антиоксиданта смешивают, нагревают до 40-120°С, растворяют в полученном растворе необходимые количества жирорастворимого стабилизатора эмульсии и 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона.

При растворении действующего вещества при температурах выше 120°С 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон, как показывают результаты химического анализа, очень быстро окисляется, в результате чего использовать предлагаемую композицию невозможно. При растворении действующего вещества при температурах ниже 40°С продолжительность процесса получения раствора жирорастворимых компонентов увеличивается, что также приводит к окислению 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и, как следствие, к невозможности использования предлагаемой композиции.

В дальнейшем полученную смесь при интенсивном перемешивании приливают в предварительно нагретый до 30-100°С смешанный раствор водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта в воде.

Нагревание водного раствора водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта до температур выше 100°С нецелесообразно из-за увеличения затрат на производство целевого продукта. Рост затрат связан с необходимостью увеличения давления в реакторе и изолирования его от окружающей среды. При температурах водного раствора водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта ниже 30°С получаемая эмульсия характеризуется достаточно крупными частицами жировой фазы (более 10 мкм). Это приводит к нестабильности получаемой системы и, как следствие, к расслоению предлагаемой композиции, что делает невозможным ее использование.

Полученную водно-масляную эмульсию разливают в стерильные флаконы темного стекла и герметично укупоривают. Хранят композицию при комнатной температуре в защищенном от света месте.

Биологические эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее пяти кроликов. Определение времени появления 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона (убихинона) в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого действующего вещества составляло 0,03 г.

Для известного состава (Машковский М.Д. Лекарственные средства. 12-е изд., ч.2, М.: Медицина, 1993, с.217) время появления убихинона в крови кроликов - 31±5 мин (композицию вводили в виде масляного раствора без желатиновой оболочки).

Из данных таблицы видно, что время появления убихинона в крови кроликов для полученных композиций существенно меньше. Это подтверждает улучшение биодоступности действующего вещества.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1.

10 г неионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ) Твин-60 и 0,5 г антиоксиданта - бутилокситолуола смешивают, нагревают до 40°С, растворяют в полученном растворе 0,5 г жирорастворимого стабилизатора эмульсии - аскорбилстеарата и 2,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона. В 986 г дистиллированной воды растворяют 0,5 г консерванта - коричной кислоты и 0,5 г водорастворимого стабилизатора эмульсии - винной кислоты. Приготовленный водный раствор нагревают до температуры 30°С и к нему, при интенсивном перемешивании, приливают полученный ранее раствор жирорастворимых компонентов в неионогенном ПАВ.

Полученную водно-масляную эмульсию разливают по 20 мл во флаконы темного стекла, герметично укупоривают и помещают в темное место на хранение. Периодически, через 3 месяца из этой серии отбирают по 3 флакона и подвергают их химическому, физико-химическому и микроскопическому анализам.

По данным химического и физико-химического методов анализа концентрации компонентов, рН эмульсии и ее плотности за время наблюдения в течение 27 месяцев оставались неизменными в пределах ошибки измерений (5-10%).

По результатам микроскопического анализа средний диаметр частиц жировой фазы составил 0,08±0,02 мкм.

В биологических экспериментах на кроликах показано, что для этой композиции время появления убихинона в крови кроликов равно 18±3 мин,

Пример 2.

60 г неионогенного ПАВ Твин - 80 и 10,0 г антиоксиданта - альфа-токоферола смешивают, нагревают до 70°С, растворяют в полученном растворе 5,0 г жирорастворимого стабилизатора эмульсии сорбитантриолеата и 15,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона. В 905 г дистиллированной воды растворяют 3,0 г консерванта - сорбиновой кислоты и 2,0 г водорастворимого стабилизатора эмульсии - динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. Приготовленный водный раствор нагревают до температуры 70°С и к нему, при интенсивном перемешивании, приливают полученный ранее раствор жирорастворимых компонентов в неионогенном ПАВ.

Полученную водно-масляную эмульсию разливают по 20 мл во флаконы темного стекла, герметично укупоривают и помещают в темное место на хранение. Периодически, через 3 месяца из этой серии отбирают по 3 флакона и подвергают их химическому, физико-химическому и микроскопическому анализам.

По данным химического и физико-химических методов анализа концентрации компонентов, рН эмульсии и ее плотности за время наблюдения в течение 27 месяцев оставались неизменными в пределах ошибки измерений (5-10%).

По результатам микроскопического анализа средний диаметр частиц жировой фазы составил 0,10±0,02 мкм. По данным биологических исследований время появления 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в крови кроликов равно 16±4 мин.

Пример 3.

200 г неионогенного поверхностно-активного вещества ПАВ Твин-80 и 40,0 г антиоксиданта - альфа-токоферола сукцината смешивают, нагревают до 120°С, растворяют в полученном растворе 20,0 г жирорастворимого стабилизатора эмульсии - сорбитанмонолаурата и 60,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона. В 662 г дистиллированной воды растворяют 10,0 г консерванта - сорбат калия и 8,0 г водорастворимого стабилизатора эмульсии - лимонной кислоты. Приготовленный водный раствор нагревают до температуры 80°С и к нему, при интенсивном перемешивании, приливают полученный ранее раствор жирорастворимых компонентов в неионогенном ПАВ.

Полученную водно-масляную эмульсию разливают по 20 мл во флаконы темного стекла, герметично укупоривают и помещают в темное место на хранение. Периодически, через 3 месяца из этой серии отбирают по 3 флакона и подвергают их химическому, физико-химическому и микроскопическому анализам.

По данным химического и физико-химических методов анализа концентрации компонентов, рН эмульсии и ее плотности за время наблюдения в течение 27 месяцев оставались неизменными в пределах ошибки измерений (5-10%). По результатам микроскопического анализа средний диаметр частиц жировой фазы составил 0,30±0,03 мкм.

По данным биологических исследований время появления 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в крови кроликов равно 20±4 мин.

Пример 4.

100,0 г неионогенного ПАВ Твин-20, 200 г неионогенного ПАВ Твин-80 и 40,0 г антиоксиданта - альфа-токоферола ацетата смешивают, нагревают до 100°С, растворяют в полученном растворе 20,0 г жирорастворимого стабилизатора эмульсии - аскорбилпальмитата и 100,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона. В 520 г дистиллированной воды растворяют 10,0 г консерванта - бензоата натрия и 10,0 г водорастворимого стабилизатора эмульсии - этилендиамин-тетрауксусной кислоты. Приготовленный водный раствор нагревают до температуры 100°С и к нему, при интенсивном перемешивании, приливают полученный ранее раствор жирорастворимых компонентов в неионогенном ПАВ.

Полученную водно-масляную эмульсию разливают по 20 мл во флаконы темного стекла, герметично укупоривают и помещают в темное место на хранение. Периодически, через 3 месяца из этой серии отбирают по 3 флакона и подвергают их химическому, физико-химическому и микроскопическому анализам.

По данным химического и физико-химических методов анализа концентрации компонентов, рН эмульсии и ее плотности за время наблюдения в течение 27 месяцев оставались неизменными в пределах ошибки измерений (5-10%). По результатам микроскопического анализа средний диаметр частиц жировой фазы составил 0,40±0,08 мкм.

По данным биологических исследований время появления 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в крови кроликов равно 19±5 мин.

Пример 5.

100,0 г неионогенного ПАВ Кремофор RH-40 и 4,5 г антиоксиданта - альфа-токоферола ацетата смешивают, нагревают до 120°С, растворяют в полученном растворе 5,0 г жирорастворимого стабилизатора эмульсии - сорбитанмонолаурата и 30,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона. В 848,5 г дистиллированной воды растворяют 2,0 г консерванта - бензойной кислоты и 10,0 г водорастворимого стабилизатора эмульсии - янтарной кислоты. Приготовленный водный раствор нагревают до температуры 50°С и к нему, при интенсивном перемешивании, приливают полученный ранее раствор жирорастворимых компонентов в неионогенном ПАВ.

Полученную водно-масляную эмульсию разливают по 20 мл во флаконы темного стекла, герметично укупоривают и помещают в темное место на хранение. Периодически, через 3 месяца из этой серии отбирают по 3 флакона и подвергают их химическому, физико-химическому и микроскопическому анализам.

По данным химического и физико-химических методов анализа концентрации компонентов, рН эмульсии и ее плотности за время наблюдения в течение 27 месяцев оставались неизменными в пределах ошибки измерений (5-10%). По результатам микроскопического анализа средний диаметр частиц жировой фазы составил 0,15±0,03 мкм.

По данным биологических исследований время появления 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в крови кроликов равно 17±4 мин.

Таким образом, предлагаемая композиция представляет собой устойчивую в течение 27 месяцев водно-масляную эмульсию с размером частиц жировой фазы менее 0,5 мкм, которая отличается улучшенной биодоступностью по сравнению с известной композицией.

ТаблицаКомпозицияВремя появления убихинона в крови кроликов (мин)Средний диаметр частиц жировой фазы (мкм)Известная композиция31±5Масляный растворПо примеру 118±30,08±0,02По примеру 216±40,10±0,02По примеру 320±40,30±0,03По примеру 419±50,40±0,08По примеру 517±40,15±0,03

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности для профилактики и лечения различных заболеваний, а также для восстановления работоспособности. Изобретение заключается в том, что предложенная композиция включает действующее вещество - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон, антиоксидант, неионогенное поверхностно-активное вещество, консервант, жирорастворимый стабилизатор эмульсии, водорастворимый стабилизатор эмульсии и воду. Способ получения указанной композиции заключается в том, что определенные количества неионогенного поверхностно-активного вещества и антиоксидант смешивают, нагревают до 40-120°С, растворяют в полученном растворе необходимые количества жирорастворимого стабилизатора эмульсии и 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и полученную смесь при интенсивном перемешивании приливают в предварительно нагретый до 30-100°С смешанный раствор водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта в воде. Изобретение обеспечивает улучшение биодоступности и увеличение срока хранения самой композиции. 2 н.п. ф-лы, 1 табл.

1. Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, включающая действующее вещество, антиоксидант и растворитель, отличающаяся тем, что композиция содержит в качестве растворителя - неионогенное поверхностно-активное вещество, консервант, жирорастворимый стабилизатор эмульсии, водорастворимый стабилизатор эмульсии и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:

6-декапренил-2,3-диметокси 5-метил-1,4-бензохинона0,20-10,00Неионогенное поверхностно-активное вещество1,00-30,00Антиоксидант0,05-4,00Консервант0,05-1,00Жирорастворимый стабилизатор эмульсии0,05-2,00Водорастворимый стабилизатор эмульсии0,05-1,00ВодаОстальное