СРЕДСТВО ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ, СВЯЗАННЫХ С НАРУШЕНИЕМ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ Российский патент 1999 года по МПК A61K31/185 

Изобретение относится к области медицины и биологии и касается препаратов, регулирующих процессы метаболизма.

Предлагаемое средство может быть использовано как в медицинской практике с лечебной целью, так и в экспериментальных исследованиях при изучении процессов, связанных с энергетическим и пластическим обменом в клетках живого организма.

Для лечения и профилактики гипоксических состояний в клинике используются дыхательные аналептики, кардиотонические и кардиостимулирующие препараты, вазоактивные вещества, угнетающие центральную нервную систему. Эффективность данных препаратов мала, поскольку механизм их действия на гипоксию опосредован и реализуется на организменном и органном уровне. С начала восьмидесятых годов ведется активный поиск препаратов, непосредственно воздействующих на тканевую гипоксию преимущественно метаболического действия. На сегодняшний день в медицинской практике используются различные отечественные и западные антигипоксанты, например цитохром C и убихинон (коэнзим Q_q). Эффективность их ограничена трудностями преодоления клеточных мембран. Для успешного лечения необходимо вводить значительные дозы препаратов, что нередко сопровождается аллергическими реакциями.

К средствам, оказывающим различное влияние на процессы метаболизма клеток, относятся препараты, содержащие в своей основе в качестве различных химических групп, такие, например, как производные пиримидина (метилурацил), производные аденозина (АТФ), сахара (глюкоза) - все они составляют класс препаратов, стимулирующих метаболические процессы.

Известна также большая группа гормонов, их аналогов и антигормональных препаратов, широко используемых в медицинской практике в качестве средств, влияющих на процессы обмена веществ.

К препаратам, стимулирующим метаболические процессы, относятся и биогенные стимуляторы, способные при введении в организм активизировать и ускорять процессы регенерации.

Стимуляция метаболизма может быть достигнута назначением кокарбоксилазы, относящейся к группе коферментов, метаболизирующих накапливающиеся продукты при затруднении их дальнейших превращений в результате гипоксии или действия других факторов.

В качестве ближайшего аналога предложения выбран препарат "Бенфотиамин", близкий по строению и действию к тиамину и кокарбоксилазе, выпускаемый в таблетках.

При создании изобретения решалась задача расширения арсенала лекарственных средств указанного назначения - регуляция метаболических процессов, в реализации которого и заключается технический результат изобретения.

Сущность изобретения состоит в том, что средство для коррекции патологических состояний, связанных с нарушением метаболических процессов, содержит активное начало и фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества.

Отличие заявленного средства от известного заключается в использовании в качестве активного начала нового, ранее неизвестного соединения - натриевой соли [поли-(2,5-дигидроксифенилен)]-4-тиосульфокислоты в эффективном количестве.

Новое соединение, представляющее собой циклолинейный полимер, имеет молекулярную массу в пределах от 352 до 784. Суммарная формула соединения NaS₂C_12+6nO_7+2nH_10+6n.

Структурная формула I

где n = 0 - 4.

Соединение представляет собой порошок черного цвета без запаха, обладает солоноватым вкусом, содержит до 10% связанной воды.

Легко растворимо в воде, практически нерастворимо в 95%-ном этаноле, ацетоне, диэтиловом эфире.

Не имеет четкой температуры плавления.

Экстинция 0,003%-ного раствора в воде при длине волны 305 нм равняется 18,9 л/г•см.

УФ-спектр показывает ярко выраженный максимум при длине волны 305 ± 1 нм.

Положение максимума не изменяется при изменении значений pH в диапазоне от 5,0 до 9,0, т.е. гипсо- и батохромные эффекты отсутствуют, что свидетельствует о том, что полимер не содержит спиральных структур.

Для ИК-спектра характерны полосы поглощения в области 610 - 630 см^-1, обусловленные валентными колебаниями группировок C-S и S-O, внеплоскостные деформационные колебания незамещенных атомов водорода в бензольном кольце в области 790-810 см^-1; деформационные колебания C-OH в ароматическом кольце в области 1195-1215 см^-1; валентные колебания группы C-S в области 1440-1460 см^-1. Остальные полосы поглощения, представленные на спектре, не являются характерными, перекрываются спектрами исходных продуктов, взятых в реакцию, и не идентифицировались.

Способ получения натриевой соли [поли(2,5-дигидроксифенилен)]-4-тиосульфокислоты заключается в том, что при температуре выше 60^o в водно-спиртовой среде подвергают взаимодействию пара-бензохинон и тиосульфат натрия, отделяют осадок целевого продукта и очищают его путем экстракции примесей этиловым спиртом.

В оптимальном варианте осуществления предлагаемого способа раствор парабензохинона в органическом растворителе подвергают взаимодействию с водным раствором тиосульфата натрия, предпочтительно при температуре выше 60^oC, после чего отделяют образовавшийся осадок целевого продукта и очищают его экстракцией кипящим этиловым спиртом.

Оптимальное молярное соотношение реагентов составляет от 1:2 до 1:10. Готовый продукт желательно промыть органическим растворителем, например спиртом, для удаления непрореагировавших веществ и примесей.

Концентрация исходного парабензохинона в органическом растворителе может составлять 5-16%. Концентрация тиосульфата в исходном водном растворе обычно составляет 20-30%.

Готовый продукт лучше промывать 2-3 раза 5 объемами растворителя. Препарат можно получить исходя из гидрохинона, подвергая его окислению известным образом, а затем сочетая образовавшийся парабензохинон без промежуточного выделения с тиосульфатом натрия.

Конкретные примеры получения соединения формулы I.

Пример получения 1. В реактор с мешалкой емкостью 50 л загружают 1 кг парабензохинона и заливают 19,6 л 96%-ного этилового спирта. Полученный 5% раствор перемешивают 10-15 минут, затем вливают 0,765 кг тиосульфата натрия, растворенного в 1,7 л дистиллированной воды. Соотношение тиосульфат : бензохинон составляет 1:3. Смесь перемешивают в течение двух часов, поддерживая температуру в пределах 65-70^o. После завершения реакции смесь остужают, выпавший осадок отделяют, сушат, а затем экстрагируют кипящим этиловым спиртом в течение 24 часов. Полученный продукт сушат. Выход целевого продукта - 0,55 кг. Молекулярная масса, определенная криоскопическим методом, равняется 370. Содержание серы, определенное элементным анализом, составляет 19,2%.

Пример получения 2. В реактор с мешалкой емкостью 50 л загружают 1 кг парабензохинона и заливают 19,6 л 96%-ного этилового спирта. Полученный 5% раствор перемешивают 10-15 минут, затем вливают 0,38 кг тиосульфата натрия, растворенного в 0,9 л дистиллированной воды. Соотношение тиосульфат натрия : бензохинон составляет 1: 6. Смесь перемешивают в течение одного часа, поддерживая температуру в пределах 70^oC. После завершения реакции смесь остужают, выпавший осадок отделяют, сушат, затем экстрагируют кипящим этиловым спиртом в течение 24 часов. Полученный продукт сушат. Выход целевого продукта составляет 0,50 кг. Молекулярная масса, определенная криоскопическим методом, равняется 540. Содержание серы, определенное элементным анализом, составляет 14,5%.

Пример получения 3. В реактор с мешалкой емкостью 50 л загружают 1 кг парабензохинона и заливают 19,6 л 96%-ного этилового спирта. Полученный 5% раствор перемешивают 10-15 минут, затем вливают 0,26 кг тиосульфата натрия, растворенного в 0,6 л дистиллированной воды. Соотношение тиосульфат натрия : бензохинон составляет 1: 9. Смесь перемешивают в течение трех часов, поддерживая температуру в пределах 80^o. После завершения реакции смесь остужают, выпавший осадок отделяют, сушат, а затем экстрагируют кипящим этиловым спиртом в течение 24 часов. Полученный продукт сушат. Выход целевого продукта - 0,55 кг. Молекулярная масса, определенная криоскопическим методом, равняется 740. Содержание серы, определенное элементным анализом, составляет 11,3%.

Биологическая активность натриевой соли [поли-(2,5-гидроксифенилен]-4-тиосульфокислоты изучалась на клеточных культурах, микроорганизмах, животных, человеке и некоторые результаты приведены в табл. 1.

Исследования проводились классическим методом, многократно описанным в литературе (Перт С.Д. Основы культивирования микроорганизмов и клеток. -М.: Мир, 1978).

Из полученных результатов следует, что натриевая соль [поли-(2,5-дигидроксифенилен)] -4-тиосульфокислоты стимулирует рост изолированных клеток ВНК-21, увеличивая накопление клеток приблизительно на 25%, при этом концентрация изучаемого вещества в 10 мг/мл не проявляла токсического действия. Этот показатель особенно важен, поскольку именно изолированные клетки животных являются наиболее чувствительными из всех "живых" тестов на токсичность.

Работы по активации препаратом производственного штамма Aspergillus niger проводились в производственных условиях получения лимонной кислоты. Препарат добавляли только в посевную питательную среду. В результате промышленного эксперимента в стандартных условиях было получено увеличение съема лимонной кислоты на 21%, экономия мелассы на 9%, сокращение времени производственного цикла на 10%.

Некоторые полученные результаты представлены в табл. 2.

Для оценки влияния исследуемого соединения на работоспособность использовали стандартную методику определения так называемой "продолжительности плавания", описанную, например, в методических рекомендациях по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств, одобренных фармакологическим комитетом 11 апреля 1990 г. (протокол N 7).

Экспериментальным животным, в данном случае мышам, вводили предлагаемый препарат, помещали в сосуд с водой и оценивали их способность держаться на воде, выражающуюся в длительности свободного плавания. Контролем служили мыши, не получавшие препарат.

Некоторые полученные результаты содержатся в приведенной ниже табл. 3.

Проведенные исследования показали, что предлагаемое средство существенно повышает устойчивость мышей в экспериментальных условиях к физическим нагрузкам.

Аналогичные результаты были достигнуты при исследовании влияния натриевой соли [поли-(2,5-дигидроксифенилен)] -4-тиосульфокислоты на выживаемость крыс в условиях экспериментальной гипоксии в условиях, описанных в упомянутых методических рекомендациях.

Клинические исследования показали, что предложенный препарат нормализует иммунный статус пациентов при целом ряде патологий (см табл. 5).

Представленные результаты показывают, что полученное вещество обладает способностью активизировать метаболизм клеток, повышает устойчивость животных к стрессовым нагрузкам, нормализует функционирование клеточных систем у человека.

Соединение не обладает канцерогенностью и мутагенностью. Его токсичность невысока. Средняя эффективная терапевтическая дозировка находится на уровне 30 мг/кг веса.

Постановлением Фармакологического комитета новое соединение рекомендовано к медицинскому применению и промышленному выпуску.

Соединение (субстанция) используется в качестве активного начала при получении различных лекарственных форм на его основе. Субстанция зарегистрирована в Бюро по регистрации лекарственных средств, медицинской техники и изделий медицинского назначения под названием "Олифен" и разрешена для медицинского применения.

Олифен в настоящее время является единственным в мире синтетическим препаратом антигипоксического действия, непосредственно влияющим на оптимизацию работы митохондрий и повышающим эффективность тканевого дыхания. Благодаря высоким электронно-акцепторным свойствам, обусловленным полифенольной структурой, олифен обладает непосредственным действием на дыхательную цепь митохондрий. Наличие в полимерной структуре тиосульфатной группы обусловливает выраженное антирадикальное и антиокислительное действие препарата.

В условиях гипоксии олифен повышает эффективность тканевого дыхания в постгипоксическом периоде за счет шунтирующего механизма в митохондриальной цепи переноса электронов, способствует быстрому окислению восстановленных эквивалентов и нормализует процессы дыхания в тканях с наиболее высоким уровнем активности (головной мозг, сердечная мышца, печень и т.д.). Его окислительно-восстановительный потенциал составляет 680 мВ (при pH 7,0).

В итоге многолетних испытаний и использования в практической медицине на базе ведущих институтов, клиник и больниц г. Санкт-Петербурга и других медицинских центров России олифен зарекомендовал себя как высокоэффективный, лечебный и профилактический препарат в следующих областях применения:
- неотложные состояния: геморрагический, ожоговый и травматический шок;
- кардиология: ИБС, стабильная и нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, атеросклероз, в т.ч. атеросклеротический эндартериит, диабетическое повреждение сосудов;
- ЛОР: ангины, синуситы, риниты, гаймориты, ларингиты, фарингиты;
- пульмонология: трахеиты, бронхиты, острая и хроническая пневмония, бронхиальная астма, бронхоэктатическая болезнь, саркоидоз Бека;
- фтизиопульмонология: инфильтративный туберкулез в фазе распада с выраженными явлениями интоксикации, фиброзно-кавернозный туберкулез в фазе обострения;
- терапия: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, холецистит, гастрит;
- урология и нефрология: острые и хронические заболевания почек, мочевого пузыря, предстательной железы, уросепсис, заболевания уретры;
- гастроэнтерология: колиты;
- гинекология: подострые формы воспалительных заболеваний шейки и влагалища (эрозии шейки матки, псевдоэрозии, лейкоплакия, эндоцервит, кольпит);
- дерматология: псориаз, трофические язвы различной этиологии, варикозные язвы, системная красная волчанка, остеомиелитические свищи, себоррея, красные и черные угри, нейродерматиты;
- неврология: эпилепсия, рассеянный склероз, спинальный иденический инсульт, реабилитация после инсультов;
- стоматология: парадонтит, стоматит, гингивит;
- хирургия: предоперационная подготовка (исключая оперативные вмешательства при ЛОР-заболеваниях, заболеваниях щитовидной железы и операциях на лице), послеоперационная реабилитация, перитонит, септические состояния, лечение послеоперационных и ожоговых ран, ожоговые болезни;
- гематология: все формы анемий, лейко- и тромбоцитопении;
- онкология: лимфобластные формы лейкоза;
- вирусология: грипп, ОРЗ;
- общие состояния: значительно повышает работоспособность (особенно в экстремальных ситуациях).

Препарат безвреден (LD₅₀ = 1700 мг/кг веса при внутривенном введении белым мышам), не канцерогенен и не обладает эмбриотоксичностью.

Олифен является уникальным препаратом, действие которого на организм во многом способствует нормализации патологических состояний за счет восстановления функциональной нормы всего организма, и может использоваться непосредственно для лечения перечисленных выше заболеваний, а также может применяться в качестве базового препарата в схемах с узкоспециализированными лечебными средствами.

Интервал эффективных доз олифена для внутреннего применения составляет 0,5 - 2,0 г на прием, для наружного - 0,1 - 3,0 г в мазях на 100 г основы.

Для введения пациенту эффективной дозы препарата можно использовать любой подходящий способ применения, например пероральный, ректальный, парентеральный или наружный.

При этом используют соответствующую лекарственную форму препарата: таблетки, свечи, растворы, мази, капсулы, суспензии, эмульсии, в которую включают олифен в качестве активного начала в эффективной дозе.

При получении различных лекарственных форм на основе олифена могут быть использованы любые традиционные, широко применяющиеся в технологии лекарственных средств вспомогательные вещества, выполняющие роль носителей, разбавителей и других добавок.

Примерами наполнителей, разбавителей и носителей, которые могут быть использованы для приготовления указанных препаратов, являются такие наполнители, как крахмал, сахар, маннит, кремневые производные; связующие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон; смачивающие агенты, такие как глицерин; дезинтегрирующие агенты - агар-агар, карбонат кальция, бикарбонат натрия; добавки, замедляющие растворение, - парафин; добавки ускоряющие ресорбцию, такие как четвертичные аммониевые основания; поверхностно-активные вещества - цетиловый спирт, моностеарат глицерина; адсорбирующие носители - каолин, бентонит; скользящие агенты - тальк, стеарат кальция и магния, твердые полиэтиленгликоли.

При необходимости таблетки покрывают специальной оболочкой.

В качестве веществ, используемых для покрытия таблеток, могут применяться оксиэтилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, полиэтиленгликоли различной степени полимеризации, желатина, сахар и т.д.

Таблетки могут включать вещества, обеспечивающие пролонгированное действие активного начала.

Для получения таблеток используют такие традиционные стадии, как смешение активного начала препарата с необходимыми соответствующими данной лекарственной форме вспомогательными веществами, гранулирование или прессование, нанесение покрытий и т.п.

Фармацевтические композиции, пригодные для перорального применения, могут быть представлены также в виде капсул, в виде раствора, при этом жидким носителем является вода.

Такие лекарственные формы получают с помощью любого известного в фармации способа получения указанных лекарственных форм.

Капсульная лекарственная форма предполагает использование, например, желатиновых капсул, которые заполняют порошкообразным активным компонентом по 0,25 г.

При введении активного компонента в мазевые основы, традиционно используемые при получении мазевой лекарственной формы, руководствуются общеизвестными приемами.

С использованием предлагаемого активного ингредиента готовят 0,1%, 0,5%, 1%, 2% и 3%-ные мази.

Для получения свечей используют известную технологию и готовят их применяя традиционные суппозиторные основы, например масло какао.

Лекарственные формы на основе олифена могут включать одно или более других активных ингредиентов.

Приведенные далее материалы иллюстрируют изобретение в части конкретных лекарственных форм, их применения и доз, но не ограничивают его.

Пример 1. Таблетки олифена, г:
Олифен - натриевая соль [поли(2,5-дигидроксифенилен)]-4-тиосульфокислоты (ВФС 42-96) - 0,5
Микрокристаллическая целлюлоза - 0,054
Крахмал - 0,04
Кальция стеарат - 0,006
Таблетки черного цвета диаметром 12 мм. По внешнему виду соответствуют требованиям ГФХ1, вып. 2, с.154.

Препарат хранится в защищенном от света месте в течение 3-х лет.

Таблетированная форма олифена применяется перорально. Для удобства может растворяться в воде.

Пример 2. 7%-ный раствор олифена в ампулах по 2 мл. Содержит 140 г активного компонента.

Олифен - 7,0
Вода для инъекций - 100 мл
Срок годности раствора в ампулах 2 года в защищенном от света месте.

Ампульная форма может быть использована в следующих вариантах:
а) парентерально - содержимое ампулы разбавляют в 200-400 мл инфузионной жидкости (предпочтительно 5%-ный раствор глюкозы) или крови и вводят внутривенно, медленно, со скоростью 40 капель в минуту; оптимальный курс лечения составляет 3-5 дней;
б) перорально - содержимое 1 ампулы разводят 1/2 - 1/4 стакана теплой воды для приема внутрь и для полоскания горла 3-4 раза в день;
в) ингаляции: 1 ампула разводится в физрастворе 1:4 и помещается в дозированный ингалятор для аэрозольной профилактики гриппа и ОРЗ путем ежедневного вдыхания по 3-4 минуты в течение суток;
г) наружно - повязки или салфетки, смоченные раствором из ампулы, ежедневно или через день;
д) тампоны (при отсутствии эмульсии) - при гинекологических заболеваниях - ежедневно.

Пример 3. Желатиновые капсулы, содержащие олифен по 0,25 г в капсуле. Применяют перорально в зависимости от ситуации от одной до нескольких капсул на прием.

Многочисленными экспериментальными данными, полученными при хранении как олифена-субстанции, так и его лекарственных форм в виде раствора и таблеток установлено, что в процессе хранения в течение 2-3-х лет не наблюдается увеличение содержания примеси парабензохинона, т.е. не наблюдается распада олигомерных звеньев на исходные мономеры.

По методике, описанной в ВФС на субстанцию, методом ВЭЖХ установлено, что содержание примеси п-бензохинона в таблетках олифена на 0,5 г составляло менее 0,01% и в процессе 3-х лет хранения не увеличивалось.

Олифен, входящий в качестве активного начала в различные лекарственные формы, практически не дает побочных эффектов и быстро выводится из организма (через 6 часов), совместим с любыми лекарствами. В отдельных случаях наблюдаются флебиты при внутривенном введении, для их профилактики в капельницу добавляют 2-5 тыс. ЕД гепарина и на место инъекции накладывают полуспиртовой компресс или смазывают гепариновой мазью. Изредка при длительном применении может проявляться аллергическая реакция в виде небольшого покраснения и зуда кожи.

При форсированном введении ампульной формы препарата у ослабленных больных и при недостаточно восполненной кровопотере может возникнуть временное падение артериального давления, которое купируется остановкой инфузии препарата и применением вазопрессоров.

Противопоказаний для применения не установлено.

Изобретение относится к медицине и биологии и касается препаратов, используемых для регуляции процессов метаболизма. Для коррекции патологических состояний, связанных с нарушением метаболических процессов, используют средство, содержащее в качестве активного ингредиента натриевую соль [поли-(2,5-дигидроксифенилен)] -4-тиосульфокислоты в эффективном количестве. В зависимости от лекарственной формы средство содержит различные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 5 табл.

Средство для коррекции патологических состояний, связанных с нарушением метаболических процессов, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающееся тем, что в качестве активного начала средство содержит натриевую соль [поли-(2,5-дигидроксифенил)]-4- тиосульфокислоты в эффективном количестве.