ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО "СПИРОФЕН", ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ И АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТЯМИ Российский патент 2005 года по МПК A61K31/122 A61K9/00 A61P1/00 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средств, обладающих антигипоксической и антиоксидантной активностями.

Общеизвестно, что одним из ранних и важных сдвигов в ряду многочисленных и метаболических и функциональных нарушений, сопровождающих большинство из известных гастроэнтерологических заболеваний, является возникновение в поврежденном органе локальных микроциркуляторных расстройств и гипоксии. Развитие последних, как правило, усугубляет уже имеющееся тканевые нарушения различных видов обмена, приводит к нарушению трофических, иммунологических и регуляторных процессов, появлению сопутствующих патологических состояний. В свою очередь, это оказывает существенное влияние на результаты, продолжительность и стоимость лечения гастроэнтерологических больных.

В этой связи в последние годы все более широкое применение в лечении больных с заболеванием пищеварительного тракта находят антигипоксанты и антиоксиданты. На сегодняшний день в медицинской практике с этой целью преимущественно используются витамин Е, цитохром С и убихинон (коэнзим Qq). Однако, как свидетельствуют многочисленные литературные данные, их лечебная эффективность ограничивается главным образом трудностями преодоления клеточных мембран. Для успешного лечения необходимо вводить значительные дозы препаратов, что не редко сопровождается аллергическими реакциями.

Отечественный препарат олифен является препаратом комбинированного действия, обладающим наряду с прямым энергизирующим действием за счет восстановления редокс-потенциала клетки, повышения активности цикла Кребса и стимуляции деятельности дыхательной цепи митохондрий также способностью уменьшать образование токсических продуктов перекисного окисления липидов путем акцепции и детоксикации свободных радикалов.

Известно применение препарата олифена для профилактики гиперагрегации тромбоцитов при острой высотной гипоксии (патент РФ 1821206 от 15.06.1993). Кроме того, известно применение олифена в качестве вещества, стимулирующего функциональную активность наружных тканей организма (патент РФ 2104009 от 10.02.1998).

Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала эффективных отечественных препаратов, обладающих антигипоксической и антиоксидантной активностями и отвечающих фармакопейным требованиям.

Данная задача решается следующим образом.

Предложено лечебно-профилактическое средство, обладающее антигипоксической и антиоксидантной активностями, содержащее смесь натриевых солей 5 сульфонилтиопроизводных 2,2’-би-, 2,2’:3’,2,-тер-, 2,2’:3’, 2’’:3’’, 2’’’-кватер-, 2,2’:3’,2’’’:3’’’,2’’’’-квинке-, 2,2’:3’, 2’’:3’’, 2’’’:3’’’, 2’’’’:3’’’’, 2’’’’’-сексигидрохинонов общей формулы - C_6n+6H_4n+5NaО_2n+5S₂

где n=1 C₁₂H₉NaО₇S₂ М.м. 352,30

n=2 C₁₈H₁₃NaО₉S₂ М.м. 460,40

n=3 C₂₄H₁₇NaO₁₁S₂ M.м. 586,50

n=4 C₃₀H₂₁NaO₁₃S₂ М.м. 676,60

n=5 C₃₆H₂₅NaO₁₅S₂ М.м. 784,70

и фармацевтически приемлемые наполнители.

Средство содержит не менее 97,0% и не более 103,0% C_6nH_4n+1NaО_2n+3S₂ в пересчете на сухое вещество.

Средство может быть выполнено в форме порошка, таблеток, капсул, эмульсии. Средство названо “СПИРОФЕН”.

Пример получения средства:

1. Растворяют 5,0 кг. Натрия серноватисто-кислого Nа₂S₂O₃·_{5Н2O в 2,4 л дистиллированной воды.}

2. Загружают в аппарат с мешалкой 15 кг n - бензохинона, заливают 48 л ацетона, перемешивают в течение 30 мин, подогревают содержимое аппарата до 30° С и заливают раствор Na₂S₂O₃. Включают охлаждение аппарата и ведут реакцию синтеза при охлаждении до прекращения кипения реакционной массы. Содержимое аппарата выдерживают сутки.

3. Отделяют осадок, полученный в результате реакции от надосадочной жидкости.

4. Сушат осадок под вакуумом при 55° С.

5. Сухой осадок помещают в экстрактор Сокслета и очищают экстракцией эфиром двое суток.

6. Очищенный препарат сушат сутки под вакуумом для удаления эфира.

Спирофен - порошок черного цвета со слабым специфическим запахом, легко растворим в воде, практически не растворим в спирте 95% и ацетоне.

Инфракрасный спектр препарата, снятый в дисках с калия бромидом (5 мг высушенного до постоянной массы препарата в 300 мг калия бромида) в области от 4 000 до 400 см должен иметь полное совпадение положения полос поглощения с прилагаемым рисунком спектра.

Спектр раствора 0,003% раствора препарата в области от 250 до 800 нм имеет максимум поглощения при (305±2) нм.

Препарат дает характерную реакцию Б на натрий.

Посторонних примесей - не более 0,3 в пересчете на сухое вещество.

Тяжелых металлов - не более 0,02.

7% водный раствор спирофена должен иметь значение от 6,0 до 8,0.

Хранить препарат следует в защищенном от света месте.

Данная субстанция используется для получения различных лекарственных форм - порошка, таблеток, капсул, ампульных растворов, эмульсий. Например, при получении таблеток массой 0,5 г в качестве фармацевтически приемлемых наполнителей используют лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал картофельный и стеарат кальция.

На основе отчетных данных ведущих медицинских учреждений Санкт-Петербурга установлено:

- при ожоговой болезни тяжелой степени с ожоговым сепсисом, эндомиокардитом, 7% раствор спирофена 2-4 мл, растворенного в 200 мл физиологического раствора, вводят внутривенно через 12 часов медленно, капельно (40 капель/мин). В сутки вводят 5-10 мл препарата. Курс лечения - 7-20 суток, в зависимости от тяжести заболевания, до купирования интоксикации, сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности. Терапия комплексная; наряду со спирофеном больные получают дезинтоксификационные, антибактериальные десенсибилизирующие средства внутривенно, а так же комплекс витаминов и обезболивающие;

- при ожогах 2 степени, с площадью поражения до 10% местно накладывается стерильная салфетка со спирофеновой эмульсией. Срок заживления сокращается с 7-14 дней до 4-7 дней;

- при ожогах 2 степени, с поражением более 10% кожи, и ожогах 3 и 4 степени спирофен используется в комплексной дезинтоксикационной терапии (парентерально, в ампулах) и местно (эмульсия). Такое применение препарата уменьшает проявление острой интоксикации, препятствует развитию ожогового шока, снижает общее тяжелое состояние, нормализует гемодинамику, диурез и при этом ускоряет заживление ожеговых ран до 7-10 дней, вместо 24-20 дней. Одновременно спирофен препятствует развитию септикопиении ожоговых ран;

- при язвенной болезни используется таблитированная форма препарата. При язве пилорического отдела желудка курс лечения составляет 22 дня по 2 таблетки за 30 минут до еды, 4 раза в день на фоне диетпитания и режима. При язве луковицы 12-перстной кишки курс лечения составляет 17 дней по 2 таблетки 3 раза в день после еды. При остальных язвах - курс лечения 30 дней, по 1 таблетке 3 раза в день после еды;

- при перитоните спирофен вводится эндолимфатически антеградно, капельно, медленно в течение суток с первого дня послеоперационного периода. Суточная доза составляет 700 мг чистого вещества. Для этого 10 мл 7% раствора (5 ампул по 2 мл) разводят в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида. Для введения выполняется катетеризация лимфатических коллекторов в области стопы или голени или катетеризация глубоких паховых лимфатических узлов при помощи полиэтиленового катетера. Курс лечения составляет 5 суток. Одновременно проводится тампонирование карманов брюшной полости стерильными салфетками, пропитанными 7% раствором спирофена, ежедневно в течение 5 суток. В хирургической практике используются марлевые салфетки, смоченные 7% раствором спирофена, которые накладываются через день на послеоперационные раны.

В кардиологии (ИБС, стенокардия напряжения, стабильная форма 2-4 функциональный класс, стенокардия нестабильная, постинфарктная реабилитация) спирофен применяется в составе комплексной терапии в виде капельных инфузий 2.0 мл 7% раствора на 200.0 мл 5% раствора глюкозы со скоростью 40 капель/мин ежедневно в течение 5 дней. Продолжительность курса лечения может быть увеличена до 12-18 дней при хорошей переносимости препарата.

В неврологии (эпилепсия, рассеянный склероз, арахноидит, спинальный ишемический инсульт) 2 мл 7% раствора разводятся в 400 мл 5% раствора глюкозы + 2000 ЕД. гепарина вводятся внутривенно, капельно, медленно - 40 капель/мин, 1 раз в день в течение 10 суток, затем по 1 таблетке перорально 3 раза в день после еды в течение 1 месяца. Спирофен применяется в сочетании со стандартным специфическим лечением.

В стоматологии (пародонтит, стоматиты, гингивиты) препарат спирофен применяется в виде 7% водного раствора или в виде 6% эмульсии. Частота введения: ежедневно или через день. Курс лечения препаратом составляет в зависимости от тяжести заболевания от 3 до 5 дней. После тщательной санации полости рта проводится местная терапия препаратом. С этой целью в пародонтальные карманы вводятся ватные турунды, пропитанные спирофеном, которые затем закрывают защитными повязками из парафина на 2-3 часа, при отсутствии абсцедирования тканей, и на 30 минут без защитной повязки, при наличии гноетечения из карманов или абсцедирования тканей.

При гингивитах, стоматитах, эрозиях полости рта (после санации) пораженные участки смазывают эмульсией спирофена ежедневно в течение 5 суток.

В ЛОР-патологии (гаймориты, синуситы, риниты, ларингиты, фарингиты, ангины) в пазухи вводят постоянный катетер, после кислородного продувания через катетер вводят спирофен парогенератором 2 раза в день по 2-3 мл ампульной формы в течение 5 суток.

Турунда, смоченная спирофеновой эмульсией или ампульным раствором, вводится в носовой ход на 15 минут 3 раза в день в течение 3 суток.

Ингаляторно, с помощью ультразвукового или компрессорного ингалятора 2 мл. 7% раствора разводится физиологическим раствором в соотношении 1:4, 1:8 и вдыхается 3-4 мин ежедневно в течение 4-5 суток.

При полоскании горла 1 ампула разводится в ¹/₂ стакана теплой воды, каждый раствор должен быть свежеприготовленным. Процедура проводится 2-3 раза в день в течение 3 дней, с одновременным приемом по 1 таблетке перорально.

В пульмонологии (острые и хронические пневмонии, бронхиты, астма, трахенты, бронхоэктатическая болезнь, саркоидоз-Бета, отек Квинке с аллергией к антибиотикам, профилактика гриппа, ОРЗ, инфекционно-токсический шок):

- при острых состояниях 2 мл. 7% раствора спирофена разводится в 300-400 мл изотонического раствора натрия хлорида, полиглюкина (2-2,5 мл на кг веса больного) и вводится внутривенно со скоростью 40 кап./мин, 1-2 раза в сутки через 12 часов. Курс лечения 7-14 дней, затем курс лечения таблетированной формой в течение 21 дня:

1-я неделя по 2 табл. 3 раза в день;

2-я неделя по 2 табл. 2 раза в день;

3-я неделя по 1 табл. 1 раз в день.

Улучшения отмечаются уже на 2-3 день после приема. Наиболее эффективно при острых пневмониях, трахеобронхитах, бронхиальной астме.

- при возникновении инфекционно-токсического шока внутривенное введение спирофена проводится 2 раза в сутки через 12 часов до ликвидации признаков шока. Дополнительно внутривенно вводятся глюкокортикоиды, гепарин, реологические активные препараты, дезинтоксикационные и сомптоматические средства. Для лечения и профилактики хронического трахеобронхитов, гриппа, ОРЗ применяется У₃ ингаляция, 2 мл 7% раствора спирофена разводится в 5,0 мл физраствора и помещается в дозированной ингалятор с возможно более высокой степенью распыления (например, ингалятор компрессорного типа фирмы “ДЕВИЛБИС”), и препарат аэрозольно вводится с профилактической целью путем вдыхания 3-4 мин в течение 7 дней.

При возникновении заболевания назначается таблетированная форма препарата по 2 таблетки 2 раза в день в течение 3 суток, затем по 1 таблетке 3 раза в день в течение последующих 3 суток или ежедневные ингаляции в течение 10-12 дней.

В фтизиопульмонологии при инфильтративном туберкулезе в фазе распада с выраженными явлениями интоксикации, а также при фиброзно-кавернозном туберкулезе в фазе обострения парентерально вводится 7% раствор спирофена один раз в сутки в комплексной и симптоматической терапии в течение 5-10 дней. Затем перорально по 1 таблетке 3 раза в день в течение 1 месяца.

В урологии и нефрологии (острые заболевания почек /гломерулонефриты/ заболевания мочевого пузыря, предстательной железы, аденомы первой степени, уросепсисе, заболевание уетры, импотенция), для лечения острого гломерулонефрита препарат спирофен применяется без антибактериальных и нестероидных противовоспалительных средств в комбинации с симптоматическими средствами. Курс лечения 14-20 дней. Схема лечения: 5-7 дней внутривенно, капельно по 2,0 мл 7% раствора спирофена, растворенного в 200 мл 5% раствора глюкозы с добавлением 2000 ЕД гепарина один раз в день со скоростью 40 капель/мин. Затем в течение 2-3 недель по одной таблетке 3 раза в день перорально. Суточная доза приема спирофена 1,5-2,0 г.

В генекологии - воспалительные заболевания шейки матки и влагалища, псевдоэрозии, эндоцервициты, кольпиты, лейкоплакия и т.д.

Схема применения: 3-4 дня ежедневно и через день в течение 2-3 дней тампоны со спирофеновой эмульсией на 6-8 часов во влагалище и смазывание препаратом Канока шейки матки, поверхности шейки матки и влагалища при экзо- и эндоцервицитах. При наличии воспалительного процесса, ограниченного поверхностью шейки матки и стенок влагалища, препарат наносится только на эти участки.

В дерматологии - псориаз, трофические язвы, эрозивные и язвенные дерматиты, варикозные язвы, системная красная волчанка, нейродерматиты.

При псориазе спирофеновая эмульсия применяется наружно и чередуется с кератопластическими мазями (2.5% серно-дегтярная). Перорально: витамины B₆, B₁₂, A, С, глюконат кальция, тиосульфат, ультрафиолетовое облучение, прием спирофена - 1 таблетка 3 раза в день в течение 2 недель.

В гематологии (все формы анемий, тромбоцитопений, лимфобластная форма лейкоза, гемахромотоз и т.д.).

2 мл 7% раствора спирофена разводится в 200 мл 5% раствора глюкозы+2000 ЕД гепарина внутривенно, медленно, капельно (40 капель в минуту) в течение 5-10 дней, в сочетании с комплексным лечением.

При лимфобластной форме лейкоза спирофен является специфическим средством. После курса парентерального применения спирофена препарат назначается по 1 таблетке 3 раза в день в течение месяца. При лейко- и тромбоцитопениях спирофен оказывает гемопротективное и миелостимулирующее действие.

При инстилляции уретры и мочевого пузыря применяется свежеприготовленный раствор спирофена из расчета 4,0 мл спирофена на 50,0 мл физиологического раствора или кипяченой воды, температура 37-40° С. При инстилляции раствора в мочевой пузырь его оставляют в нем на 90-120 минут, после чего он выводится или самостоятельно или путем катетеризации мочевого пузыря.

Микроклизмы назначают на ночь в объеме до 50 мл свежеприготовленного раствора спирофена из расчета 4,0 мл спирофена на 50,0 мл физиологического раствора или кипяченой воды с температурой 37-40° С. Процедуру повторяют 2-3 раза в день.

Спирофен обеспечивает снижение потребления кислорода при значительных физических нагрузках, улучшение тканевого дыхания, уменьшение умственного и физического утомления, выполнение трудоемких физических операций.

Механизм действия заключается в оптимизации деятельности митохондрий клеток и снижении за счет этого потребления им кислорода. Препарат обладает мощными электроакцепторными свойствами и действует непосредственно на дыхательную цепь митохондрий. Наличие в полимерной структуре молекулы тиосульфатной группы обеспечивает антирадикальное и антиокислительное действие препарата.

Спирофен повышает работоспособность организма в экстремальных условиях (высокогорье, условия Заполярья, подводные работы и др.), а так же при умственном и физическом перенапряжениях, при повышенных нагрузках, сопровождающихся усталостью и утомлением.

Препарат применяют внутрь до приема пищи или во время еды с небольшим количеством воды. Разовая доза для взрослых составляет 0.5-1.0 г, суточная - 1.5-3.0 г. Для детей разовая доза составляет 0.25 г, суточная - 0.75 г.

Курс лечения от 3 до 14 суток, в зависимости от условий, в которых предстоит находиться организму или тяжести состояния пациента.

Отрицательное фармацевтическое, фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействия с другими лекарственными средствами и их побочное влияние на организм не установлены.

При возможной индивидуальной непереносимости препарата (аллергические реакции) спирофен отменяют и с профилактической целью назначают антигистаминные лекарственные средства. Проведенные клинические испытания препарата "Спирофен" в различных лекарственных формах показали широкий спектр фармакологического действия предложенного средства.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средств, обладающих антигипоксической и антиоксидантной активностями. Изобретение заключается в том, что предлагается средство "Спирофен" общей формулы С_6n+6H_4n+5NaO_2n+5S₂, содержит смесь натриевых солей 5 сульфонил тиопроизводных 2,2′-би-, 2,2′:3′, 2′′-тер-, 2,2′:3′, 2′′:3′′, 2′′′-квантер-2,2′:3′, 2′′:3′′,2′′′:3′′′,2′′′′-квинке-, 2,2′:3′,2′′:3′′,2′′′:3′′′,2′′′′:3′′′′-сексигидрохинонов. Средство исполнено в форме порошка, таблеток, растворов, капсул, эмульсии. Изобретение обеспечивает расширение спектра фармакологического действия. Средство более эффективно при использовании. 2 з.п. ф-лы.

1. Лечебно-профилактическое средство, обладающее антигипоксической и антиоксидантной активностями, характеризующееся тем, что оно содержит смесь натриевых солей 5 сульфонилтиопроизводных 2,2’-би-,2,2’:3’,2’’-тер-, 2,2’:3’,2’’:3’’,2’’’-квантер-, 2,2’:3’,2’’:3’’,2’’’:3’’’,2’’’’-квинке-, 2,2’:3’,2’’:3’’,2’’’:3’’’,2’’’’:3’’’’-сексигидрохинонов общей формулы C_6n+6H_4n+5NaО_2n+5S₂

где n=1 C₁₂H₉NaО₇S₂ М.м. 352,30;

n=2 C₁₈H₁₃NaО₉S₂ М.м. 460,40;

n=3 C₂₄H₁₇NaO₁₁S₂ M.м. 586,50;

n=4 C₃₀H₂₁NaO₁₃S₂ М.м. 676,60;

n=5 C₃₆H₂₅NaO₁₅S₂ М.м. 784,70;

и фармацевтически приемлемые наполнители.