СОЛИ 9-ЗАМЕЩЕННЫХ 2-ГАЛОГЕНФЕНИЛИМИДАЗО [1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛОВ И ГАЛОГЕНИДЫ 1-ЗАМЕЩЕННЫХ 3-ГАЛОГЕНФЕНАЦИЛ-2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ Российский патент 2006 года по МПК C07D487/04 C07D235/30 A61K31/4188 A61P7/02 

Изобретение относится к новым производным в ряду 2,9-дизамещен-ных имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к солям 9-замещенных 2-галогенфенилимидазо[1,2-а]бензимидазолов общей формулы

где R=C₁-С₆-алкил-, аллил-, бензил- и замещенный бензил-, диалкиламино-алкил; Х=F, Cl, Br в о-, м-, п-положениях фенильного ядра, дигалогены в 3,4-, 2,4-, 3,5- и в других положениях фенильного ядра; Y=Cl, Br, NO₃, SO₄, (СООН)₂, (СН₂СООН)₂, СН₃С₆Н₄SO₃Н и другие фармацевтически приемлемые кислотные остатки, n=0-2 (за исключением соединений с R=(CH₂)₂NEt₂, Х-Br или Cl, Y=Cl, n=2; R=(CH₂)₂NMe₂, X=Y=Cl, n=2), и к промежуточным продуктам их синтеза, а именно к галогенидам 1-замещенных 3-галогенфенацил-2-аминобензимидазолия общей формулы II

где R=C₁-С₆-алкил-, аллил-, бензил- и замещенный бензил-, диалкиламино-алкил; Х=F, Cl, Br в о-, м-, п-положениях фенильного ядра, дигалогены в 3,4-, 2,4-, 3,5- и в других положениях фенильного ядра; Y=Cl, Br, I (за исключением соединений с R=(CH₂)₂Net₂, X=Br или Cl, Y=Br; R=(CH₂)₂NMe₂, X=Cl, Y=Br), обладающим гемореологическими свойствами.

В качестве средства фармакологической коррекции нарушений реологии крови лидирующее положение занимает препарат пентоксифиллин (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. РЛС-Патент, 2005, с.691-692; Н.Hikiami, H.Goto, N.Sekiya et al. Phytomedicine, 2003, v.10, №6-7, р.459-466; А.М.Зудин, Г.С.Кротовский, А.Е.Котов и др., Нарушение реологических свойств крови и их коррекция при посттромбофлебическом синдроме, Хирургия, 2004, №2, с.33-36). Препарат угнетает активность фосфодиэстеразы (приводя к увеличению внутриклеточной концентрации АТФ и цАМФ) и усиливает активность магний-зависимой протеинкиназы (Н.Hikiami, Н.Goto, N.Sekiya, N.Hattori, I.Sakakibara, Y.Shimada, K.Terasawa, Comparative efficacy of Keishi-bukuryo-gan and pentoxifylline on RBC deformability in patients with "oketsu" syndrome, Phytomedicine, 2003, №10, p.459-466). Эти эффекты проявляются в виде улучшения деформируемости и снижении агрегации эритроцитов, расслаблении гладкомышечных клеток сосудов (умеренная вазодилатация) и снижении агрегации тромбоцитов (А.С.Духанин, Ф.Р.Губаева. Фармакологическая регуляция активности тромбоцитов. Эксперим. и клин. фармакология, 1998, №4, с.66-71). Однако выраженные побочные действия - нарушение сознания, судороги, расстройства зрения, аритмии, атония кишечника, холестатический гепатит, кишечные кровотечения, кожные геморрагии, лейкопения, тромбоцитопения, гипофибриногенемия - ограничивают объем использования данного препарата в клинической практике (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. РЛС-Патент, 2005, с.691-692; D.L.Dawson, Q.Zheng, S.A.Worthy, B.Charles, D.V.Bradley, Failure of pentoxifylline or cilostazol to improve blood and plasma viscosity, fibrinogen, and erythrocyte deformability in claudication, Angiology, 2002, №53, p.509-520).

Был также разработан более эффективный аналог пентоксифиллина - пропентофиллин, который оказывает влияние на несколько реологических параметров - улучшение деформируемости эритроцитов (селективное торможение фосфодиэстераз I, II, IV, увеличение внутриклеточного цАМФ), а также ингибирование агрегации тромбоцитов (L.Rossignol, M. Plantavid, Н.Chap, L.Douste-Blazy, Effect of pentoxifylline and propentofylline on the turnover of poliphosphoinositides of the erythrocyte membrane and on the metabolism of arachidonic acid on platelets, Pathol. Biol., 1988, №36, p.1073-1075). Однако проведение клинических испытаний показали высокий уровень токсичности пропентофиллина и в 2000 году. Европейский комитет по патентованным медицинским продуктам отозвал у производителей лицензию на данный препарат (В.П.Фисенко, А.П.Дрожжин, М.Т.Абидов. Анализ наиболее перспективных исследований по созданию новых лекарственных средств. Научный центр экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Минздрава России, 2000, 48 с.).

В ряду 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола известен дигидрохлорид 2-(4-бромфенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющий гипотензивные и противовоспалительные свойства (Симонов А.М., Ковалев Г.В., Анисимова В.А. и др., Авт. свид. №566588 (СССР), M.кл². А 61 К 31/475; Бюл. изобр., 1977, №28; Ковалев Г.В., Анисимова В.А., Симонов А.М. и др., Хим.-фарм. журнал, 1979, т.13, №8, с.57-62).

В ряду 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола и промежуточных галогенидов 1-замещенных 3-фенацил-2-аминобензимидазолия неизвестны соединения, проявляющие гемореологические свойства.

Техническим результатом изобретения являются новые соединения в ряду 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазолов, а также в ряду промежуточных продуктов их синтеза, проявляющие неизвестное для данных классов соединений гемореологическое действие, более эффективное, чем действие лидирующего в этом виде активности известного препарата "пентоксифиллин".

Технический результат достигается соединениями формулы I и II, синтез которых заключается во взаимодействии 1-замещенных 2-аминобензимидазолов с Bz-галогензамещенными фенацилгалогенидами и дальнейшей циклизации промежуточно образующихся галогенидов 1-замещенных 3-галогенфенацил-2-аминобензимидазолия II до 2-галогенфенилимидазо[1,2-а]-бензимидазолов и переводе трициклических оснований в фармацевтически приемлемые соли I.

где R, X, Y, n принимают значения, указанные выше.

Строение всех синтезированных соединений доказано элементным анализом, ИК- и ЯМР ¹Н спектрами. В ИК-спектрах солей II, снятых в вазелиновом масле, имеются полосы поглощения карбонильной группы в области 1700-1710 см^-1, а также две полосы валентных колебаний первичной аминогруппы в области 3150-3350 см^-1, что указывает на существование этих соединений в кристаллическом состоянии в виде солей 2-аминобензимидазолия. В спектрах ЯМР ¹H этих солей наблюдаются двухпротонные синглетные сигналы (δ 6,0-6,2), которые соответствуют поглощению метиленовых протонов бензоилметильных радикалов. Сигналы протонов аминогруппы (2Н) проявляются в виде узких синглетов с δ 8,50-9,50. Перечисленные сигналы отсутствуют в спектрах трициклических оснований I.

Ниже приведены примеры методик синтеза предлагаемых соединений.

Пример 1. Стадия 1. Бромид 2-амино-3-(4-бромфенацил)-1-(2-ди-этиламиноэтил)бензимидазолия (IIa). В горячий раствор 2,32 г (10 ммоль) 2-амино-1-(2-диэтиламиноэтил)бензимидазола в 50 мл ацетона вносят 2,78 г (10 ммоль) 4-бромфенацилбромида. Смесь перемешивают до растворения последнего, нагревают до начала выпадения осадка и оставляют стоять в течение 4-6 ч при комнатной температуре. Затем выпавший осадок отфильтровывают, тщательно промывают ацетоном. Выход 4,82 г (94,5%), т.пл. 224°С (разл). Лит. т.пл. 224°С. Найдено, %: С 49,44; Н 5,09; Br 31,40; N 11,04. C₂₁H₂₆Br₂N₄O. Вычислено, %: С 49,43; Н 5,14; Br 31,32; N 10,98.

По такой методике синтезированы и другие четвертичные соли II на основе 1-замещенных 2-аминобензимидазолов и Bz-галогензамещенных фенацилбромидов. Эти соли в основном хроматографически чистые и их вводят в реакции циклизации без дополнительной очистки.

Стадия 2. Дигидробромид 2-(4-бромфенил)-9-(2-диэтиламиноэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Ia). Кипятят 5 ммоль бромида IIа в 100 мл воды до полного протекания реакции (3-5 ч, контроль - ТСХ). Затем раствор подщелачивают до рН 8-9 и выделившееся основание экстрагируют хлороформом. Экстракт пропускают через слой Al₂О₃ (элюент - CHCl₃). Остаток после испарения CHCl₃ из элюата растворяют в ацетоне и подкисляют раствор конц. HBr до рН 1-2. Выход 91,3%, т.пл. 263-264°С (разл., EtOH). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1,35 (6Н, т, 2СН₃); 3,32 (4Н, к, N(СН₂)₂); 3,63 (2Н, т, N(СН₂)₂); 5,14 (2Н, т, NCH₂); 7,47 (2Н, дт, 2',6'-Н); 7,62 (2Н, д, 3',5'-Н); 7,85-8,24 (4Н, м, аром. Н); 8,60 (1Н, с, 3-Н); 11,77 (1Н, ушир. с, N⁺H); H⁺ в обмене. Найдено, %: С 44,07; Н 4,35; Br 41,71; N 9,90. C₂₁H₂₃BrN₄·2HBr. Вычислено, %:С 44,00; Н 4,40; Br 41,82; N 9,78.

Пример 2. Стадия 1. Бромид 2-амино-3-(4-бромфенацил)-1-(2-пиперидиноэтил)бензимидазолия (IIб). Получен исходя из 2-амино-1-(2-пиперидиноэтил)бензимидазола и 4-бромфенацилбромида. Выход 96,05%, т.пл. 204°С (разл.). Найдено, %: С 50,48; Н 4,92; Br 30,70; N 10,87. C₂₂H₂₆Br₂N₄O. Вычислено, %: С 50,59; Н 5,02; Br 30,60; N 10,73.

Стадия 2. Динитрат 2-(4-бромфенил)-9-(2-пиперидиноэтил)имидазо-[1,2-а]бензимидазола (Iб). Синтезирован кипячением бромида IIб в воде (см. пример 1, стадия 2), выделением циклического основания и получением динитрата 16 подкислением ацетонового раствора основания ацетоновым раствором NHO₃. Выход 78,6%, т.пл. 176-177°С (разл., 2-РгОН). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1,35-2,14 (6Н, м, -(СН₂)₃-); 2,82-3,07 (4Н, м, N(CH₂)₂); 3,53 (2Н, т, NCH₂); 5,17 (2Н, т, NCH₂); 7,44 (2Н, дт, 2',6'-Н); 7,60 (2Н, д, 3',5'-Н); 7,81-8,19 (4Н, м, аром. Н); 8,55 (1Н, с, 3-Н); 11,84 (1Н, ушир. с, N⁺Н); H⁺ в обмене. Найдено, %: С 48,11; Н 4,55; Br 14,60; N 15,33. С₂₂Н₂₃BrH₄·2HNO₃. Вычислено, %: С 48,10; Н 4,59; Br 14,54; N 15,30.

Пример 3. Стадия 1. Бромид 2-амино-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-(3-бромфенацил)бензимидазолия (IIв). Получен аналогично бромиду 1а исходя из 2-амино-1-(2-диэтиламиноэтил)бензимидазола и 3-бромфенацилбромида. Выход 89,25%. Т.пл. 186-188°С (разл.). Найдено, %: С 49,35; Н 5,19; Br 31,19; N 11,21. C₂₁H₂₆Br₂N₄O. Вычислено, %: С 49,43; Н 5,14; Br 31,32; N 10,98.

Стадия 2. Дигидрохлорид 2-(3-бромфенил)-9-(2-диэтиламиноэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iв). Получен при подкислении ацетонового раствора, выделенного в результате циклизации основания I конц. HCl до рН 2-3. Выход 89,6%, т.пл. 269-271°С (разл., EtOH-Н₂O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1,33 (6Н, т, 2СН₃); 3,25 (4Н, к, N(CH₂)₂); 3,60 (2Н, т, NCH₂); 5,07 (2Н, т, NCH₂); 7,11-8,17 (8Н, м, аром. Н); 8,52 (1Н, с, 3-Н); 11,45 (1Н, ушир. с, N⁺H); Н⁺ в обмене. Найдено, %: С 52,05; Н 5,18; Br 16,55; Cl 14,68; N 11,54. C₂₁H₂₃BrN₄·2HCl. Вычислено, %: С 52,09; Н 5,20; Br 16,50; Cl 14,64; N 11,57.

Пример 4. Стадия 1. Бромид 2-амино-1-(2-диметиламиноэтил)-3-(4-хлорфенацил)бензимидазолия (IIг). Синтезирован исходя из 2-амино-1-(2-диметиламиноэтил)бензимидазола и 4-хлорфенацилбромида. Выход 88,64%, т.пл. технич. образца 187-189°С (разл.). Лит. т.пл. 219°С (разл.). Найдено, %: С 52,10; Н 5,17; Br 18,20; Cl 8,17; N 12,74. C₁₉H₂₂BrClN₄O. Вычислено, %: С 52,13; Н 5,07; Br 18,25; Cl 8,10; N 12,80.

Стадия 2. Динитрат 9-(2-диметиламиноэтил)-2-(4-хлорфенил)имидазо-[1,2-а]бензимидазола (Iг). Получен подкислением ацетонового раствора циклического основания I, выделенного после кипячения бромида IIг в воде, раствором HNO₃ в ацетоне. Выход 86,8%, т.пл. 164-165°С (разл., CH₃CN). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3,04 (6Н, с, N(CH₃)₂); 3,75 (2Н, т, СН₃); 5,18 (2Н, т, СН₂); 7,25 (2Н, т, 3',5'-Н); 7,53 (2Н, дт, 2',6'-Н); 7,93-8,20 (4Н, м, аром. Н); 8,61 (1Н, с, 3-Н); 11,85 (1Н, ушир. с, N⁺H); Н⁺ в обмене. Найдено, %: С 49,23; Н 4,64; Cl 7,45; N 18,32. C₁₉H₁₉ClN₄·2HNO₃. Вычислено, %: С 49,13; Н 4,56; Cl 7,53; N 18,10.

Пример 5. Стадия 1. Бромид 2-амино-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-(4-хлорфенацил)бензимидазолия (IIд). Получен исходя из 2-амино-1-(2-ди-этиламиноэтил)бензимидазола и 4-хлорфенацилбромида. Выход 90,32%, т.пл. 196-198°С (разл.). Лит. т.пл. 196-197°С (разл.).Найдено, %: С 54,11; Н 5,69; Br 17,23; Cl 7,68; N 12,09. С₂₁Н₂₆BrClN₄O. Вычислено, %: С 54,15; Н 5,63; Br 17,15; Cl 7,61; N 12,03.

Стадия 2. Динитрат 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iд). Синтезирован аналогично динитрату Iг. Выход 88,4%, т.пл. 169-171°С (разл., СН₃CN). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1,37 (6Н, т, 2СН₃); 3,31 (4Н, к, N(CH₂)₂); 3,64 (2Н, т, NCH₂); 5,17 (2Н, т, NCH₂); 7,32-8,24 (8Н, м, аром. Н); 8,60 (1Н, с, 3-Н); 11,78 (1Н, ушир. с, N⁺H); H⁺ в обмене. Найдено, %: С 51,34; Н 5,19; Cl 7,04; N 17,32. C₂₁H₂₃ClN₄·2HNO₃. Вычислено, %: С 51,17; Н 5,11; Cl 7,19; N 17,05.

Пример 6. Стадия 1. Бромид 2-амино-1-(2-пиперидиноэтил)-3-(4-хлорфенацил)бензимидазолия (IIe). Получен по стандартной методике из 2-амино-1-(2-пиперидиноэтил)бензимидазола и 4-хлорфенацилбромида. Выход 95,8%, т.пл. 194-195°С (разл). Найдено, %: С 55,25; Н 5,48; Br 16,77; Cl 7,50; N 11,78. C₂₂H₂₆BrClN₄O. Вычислено, %: С 55,30; Н 5,55; Br 16,72; Cl 7,42; N 17,73.

Стадия 2. Дигидрохлорид 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Ie). Дигидрохлорид выделен в результате подкисления раствора циклического основания (т.пл. 112-113°С) в спирте конц. HCl. Выход 92,6%, т.пл. 285-286°С (разл., 60% EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1,36-2,00 (6Н, м, -(СН₂)₃-); 3,11-3,54 (4Н, м, N(CH₂)₂); 3,64 (2Н, т, NCH₂); 4,97 (2Н, т, NCH₂); 7,24-8,10 (8Н, м, аром. Н); 8,50 (1Н, с, 3-Н); 11,08 (1Н, ушир. с, N⁺Н); H⁺ в обмене. Найдено, %: С 58,54; Н 5,50; Cl 23,48; N 12,48. С₂₂Н₂₃ClN₄·2HCl. Вычислено, %: С 58,48; Н 5,58; С 123,54; N 12,40.

Пример 7. Стадия 1. Бромид 1-аллил-2-амино-3-(4-хлорфенацил)-бензимидазолия (IIж). Получен с выходом 96,3% при взаимодействии эквимолярных количеств 1-аллил-2-аминобензимидазола и 4-хлорфенацилбромида в ацетоне. Т.пл. 247-248°С (разл., EtOH). Найдено, %: С 53,17; Н 4,23; Br 19,67; Cl 8,77; N 10,33. С₁₈Н₁₇BrClN₃O. Вычислено, %: С 53,16; Н 4,21; Br 19,65; Cl 8,72; N 10,33.

Стадия 2. Гидробромид 9-аллил-2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (IIж). Кипятят 0,01 моль бромида IIж в 30 мл конц. HCl в течение 1,5-2 ч. Осадок после охлаждения реакционной массы отфильтровывают, промывают небольшим количеством ледяной воды и ацетоном. Затем суспендируют полученную соль в 20 мл воды, нагревают и подщелачивают раствором аммиака. Охлаждают, осадок 9-аллил-2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола отфильтровывают, сушат на воздухе. Выход 86,6%. Т.пл. 134-135°С (2-PrOH). Найдено, %: С 70,21; Н 5,01; Cl 11,50; N 13,68. С₁₈Н₁₄ClN₃. Вычислено, %: С 70,25; Н 4,58; Cl 11,52; N 13,65.

Гидробромид Iж получен действием конц. HBr на полученное основание в спирте. Выход 89,7%. Т.пл. 249-250°С (разл., EtOH). Спектр ЯМР ¹H δ, м.д.: 4,91 (2Н, д, NCH₂); 5,18-5,59 (2Н, дд, СН₂); 5,97-6,15 (1Н, м, СН); 6,93-8,25 (8Н, м, аром. Н); 8,55 (1Н, с, 3-Н); Н⁺ в обмене. Найдено, %: С 55,59; Н 3,92; Br 20,60; Cl 9,07; N 10,82. С₁₈Н₁₄ClN₃·HBr. Вычислено, %: С 55,62; Н 3,89; Br 20,56; Cl 9,12; N 10,81.

Пример 8. Стадия 1. Бромид 2-амино-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-(2-хлорфенацил)бензимидазолия (IIз). Выход 84,2%. Т.пл. 174-175°С (разл.). Найдено, %: С 54,04; Н 5,74; Br 17,5; Cl 7,54; N 12,23. C₂₁Н₂₆BrClN₄O. Вычислено, %: с 54,15; Н 5,63; Br 17,15; Cl 7,61; N 12,03.

Стадия 2. Толуолсульфонат 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-(2-хлорфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола моногидрат (Iз). Циклизацию соли Из проводят кипячением в воде. Толуолсульфонат получают, смешивая эквивалентные количества насыщенных ацетоновых растворов основания 2-хлорфенилимидазо[1,2-а]бензимидазола и 4-толуолсульфокислоты. Выход 77,5%, т.пл. 120-121°С (СН₃CN). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1,33 (6Н, т, 2СН₃); 2,55 (3Н, с, СН₃); 3,23 (4Н, к, N(CH₂)₂); 3,51 (2Н, т, NCH₂); 4,95 (2Н, т, NCH₂); 7,21-8,43 (12Н, м, аром. Н); Н⁺ в обмене. Найдено, %: С 60,21; Н 6,07; Cl 6,45; N 10,20; S 5,63. С₂₁Н₂₃ClN₄·С₇Н₈O₃S·Н₂O. Вычислено, %: С 60,37; Н 5,97; Cl 6,36; N 10,06; S 5,75.

Пример 9. Стадия 1. Бромид 2-амино-1-метил-3-(4-фторфенацил)-бензимидазолия (IIи) получен взаимодействием эквимолярных количеств 2-амино-1-метилбензимидазола и 4-фторфенацилбромида. Выход 97,5%, т.пл. 319-320°С (разл.). Найдено, %: С 52,79; Н 4,20; Br 21,86; F 5,20; N 11,44. C₁₆H₁₅BrFN₃O. Вычислено, %: С 52,76; Н 4,15; Br 21,94; F 5,22; N 11,54.

Стадия 2. Гидрохлорид 9-метил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iи). Нагревают смесь 3,64 г (10 ммоль) бромида 1-метил-3-(4-фторфенацил)бензимидазолия, 2 г мелкорастертого Na₂CO₃, 100 мл EtOH и 20 мл Н₂O до полного протекания реакции (15-20 часов, контроль - ТСХ). Затем спирт упаривают, к остатку прибавляют 30 мл воды, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Полученное основание очищают от примесей, сидящих на старте, с помощью колоночной хроматографии (γ-Al₂О₃, элюент - CHCl₃). Остаток (хроматографически чистое основание, т.пл. 126-127°С) после испарения CHCl₃ из элюата растворяют в ацетоне и получают соль подкислением ацетонового раствора конц. HCl. Выход 87,9%, т.пл. 240-241°С (EtOH-Н₂O). Спектр ЯМР ¹H δ, м.д.: 4,06 (3Н, с, СН₃); 7,33 (2Н, т, 3',5'-Н); 7,41-7,64 (2Н, м, 2',6'-Н); 7,73-8,11 (4Н, м, аром. Н); 8,58 (1Н, с, 3-Н); Н⁺ в обмене. Найдено, %: С 63,55; Н 4,44; Cl 11,86; F 6,32; N 13,83. C₁₆H₁₂FN₃·HCl Вычислено, %: С 63,69; Н 4,34; Cl 11,75; F 6,30; N 13,92.

Пример 10. Стадия I. Бромид 2-амино-1-бутил-3-(4-фторфенацил)-бензимидазолия (IIк). Получен взаимодействием эквимолярных количеств 2-амино-1-бутилбензимидазола и 4-фторфенацилбромида в ацетоне. Выход 96,06%, т.пл. 231-232°С (разл). Найдено, %: С 56,25; Н 5,17; Br 19,77; F 4,62; N 10,38. C₁₉H₂₁BrFN₃O. Вычислено, %: С 56,17; Н 5,21; Br 19,67; F 4,68; N 10,34.

Стадия 2. Гидрохлорид 9-бутил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iк) синтезирован кипячением бромида IIк в водно-спиртовом растворе в присутствии Na₂СО₃ и последующем переводе полученного циклического основания в гидрохлорид с помощью конц. HCl. Выход 84,0%, т.пл. 234-235°С (EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0,98 (3Н, т, СН₃); 1,47 (2Н, секст, СН₂); 1,91 (2Н, кв, СН₂); 4,67 (2Н, т, NCH;); 7,26 (2Н, т, 3',7'-Н); 7,48 (2Н, дт, 2',6'-Н); 7,72-8,20 (4Н, м, аром. Н); 8,60 (1Н, с, 3-Н); H⁺ в обмене. Найдено, %: С 66,45; Н 5,50; Cl 10,11; F 5,59; N 12,25. C₁₉H₁₈FN₃·HCl. Вычислено, %: С 66,37; Н 5,57; Cl 10,21; F 5,53; N 12,22.

Пример 11. Стадия 1. Хлорид 1-аллил-2-амино-3-(4-фторфенацил)-бензимидазолия (IIл). Смесь 0,69 г (4 ммоль) 1-аллил-2-аминобензимидазола и 0,70 г (4 ммоль) ω-хлор-4-фторацетофенона в 15 мл СН₃CN кипятят до полного протекания реакции (8 ч, контроль - ТСХ). Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом. Выход 1,30 г (93,3%), т.пл. 254°С. Найдено, %: С 65,47; Н 5,07; Cl 10,21; F 5,55; N 12,13. C₁₈H₁₇ClFN₃O. Вычислено, %: С 65,52; Н 4,96; Cl 10,25; F 5,49; N 12,15.

Стадия 2. Гидрохлорид 9-аллил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iл). Полученный хлорид IIл обрабатывают раствором 22% NH₄OH при комнатной температуре. Через 3-4 часа видоизменившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе. Выход 1-аллил-2-имино-3-(4-фторфенацил)бензимидазолина количественный, т.пл. 157-158°С. В открытой пробирке нагревают полученное основание до температуры 170°С и выдерживают до полного протекания реакции циклизации (15-20 мин). После охлаждения плав растворяют в минимальном количестве CHCl₃, раствор пропускают через слой Al₂О₃, элюируя конечный трицикл хлороформом. Элюат упаривают до небольшого объема и подкисляют раствором HCl в 2-PrOH. Выпавший осадок гидрохлорида Iл отфильтровывают, промывают ацетоном. Выход 89,7%, т.пл. 245-246°С (разл., EtOH-Н₂О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4,87 (2Н, д, NCH₂); 5,16-5,61 (2Н, дд, СН₂); 5,94-6,17 (1Н, м, СН); 6,90-8,14 (8Н, м, аром. Н); 8,48 (1Н, с, 3-Н); Н⁺ в обмене. Найдено, %: С 66,00; Н 4,53; Cl 10,75; F 5,87; N 12,85. C₁₈H₁₄FN₃·HCl. Вычислено, %: С 66,04; Н 4,62; Cl 10,69; F 5,81; N 12,84.

Пример 12. Стадия 1. Бромид 2-амино-1-бензил-3-(4-фторфенацил)-бензимидазолия (IIм) получен исходя из 2-амино-1-бензилбензимидазола и 4-фторфенацилбромида. Выход 95,0%, т.пл. 293-295°С (разл.). Найдено, %: С 60,00; Н 4,44; Br 18,25; F 4,37; N 9,48. C₂₂H₁₉BrFN₃O. Вычислено, %: С 60,01; Н 4,35; Br 18,18; F 4,31; N 9,54.

Стадия 2. Гидрохлорид 9-бензил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iм) синтезирован кипячением бромида IIм в водно-спиртовом растворе в присутствии Na₂СО₃ и последующим переводом полученного циклического основания в гидрохлорид Iм. Выход 92,8%, т.пл. 248-250°С (EtOH-Н₂O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 5,78 (2Н, с, СН₂); 7,21-8,13 (13Н, м, аром. Н); 8,50 (1Н, с, 3-Н); H⁺ в обмене. Найдено, %: С 69,89; Н 4,59; Cl 9,31; F 5,11; N 11,10. C₂₂H₁₆FN₃·HCl Вычислено, %: С 69,93; Н 4,53; Cl 9,38; F 5,03; N 11,13.

Пример 13. Стадия 1. Бромид 2-амино-1-(4-метилбензил)-3-(4-фтор-фенацил)бензимидазолия (IIн) получен в результате взаимодействия 2-амино-1-(4-метилбензил)бензимидазола и 4-фторфенацилбромида в ацетоне. Выход 88,1%, т.пл. >245°С (разл.). Найдено, %: С 60,70; Н 4,69; Br 17,65; F 4,16; N 9,31. С₂₃Н₂₁BrFN₃О. Вычислено, %: С 60,80; Н 4,66; Br 17,59; F 4,18; N 9,25.

Стадия 2. Нитрат 9-(4-метилбензил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iн) синтезирован кипячением бромида IIн в водно-спиртовом растворе в присутствии Na₂СО₃. Полученное основание кристаллизуют из ацетонитрила, выделяя 9-(4-метилбензил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазол. Выход 94,8%, т.пл. 171-172°С (CH₃CN). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2,24 (ЗН, с, СН₃); 5,39 (2Н, с, СН₂); 7,08-7,37 (4Н, м, аром. Н); 7,64 (2Н, дд, 6,7-Н); 7,89 (2Н, т, 5,8-Н); 8,16 (1Н, с, 3-Н). Найдено, %: С 77,70; Н 5,05; F 4,41; N 11,84. C₂₃H₁₈FN₃. Вычислено, %: С 77,73; Н 5,10; F 4,35; N 11,82. Основание растворяют в EtOH и подкисляют раствором HNO₃ в EtOH. Выход 92,4%, т. пл. 170-171°С (разл.). Найдено, %: С 66,00; Н 4,54; F 4,50; N 13,43. С₂₃Н₁₈FN₃·HNO₃. Вычислено, %: С 66,02; Н 4,58; F 4,54; N 13,39.

Пример 14. Стадия I. Бромид 2-амино-1-(4-трет-бутилбензил)-3-(4-фторфенацил)бензимидазолия (IIo) получен исходя из 2-амино-1-(4-трет-бутилбензил)бензимидазола и 4-фторфенацилбромида. Выход 93,5%, т.пл. 272-273°С (разл.). Найдено, %: С 62,87; Н 5,55; Br 16,11; F 3,85; N 8,42. С₂₆Н₂₇BrFN₃О. Вычислено, %: С 62,91; Н 5,48; Br 16,10; F 3,83; N 8,46.

Стадия 2. Гидробромид 9-(4-трет-бутилбензил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Io). Бромид IIо циклизуют в водно-спиртовом растворе в присутствии Na₂СО₃ до основания 9-(4-трет-бутилбензил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола. Выход 92,7%, т.пл. 165-166°С (СН₃CN). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1,22 (9Н, с, С(СН₃)₃); 5,40 (2Н, с, СН₂); 7,14-7,42 (4Н, с, аром. Н); 7,64 (2Н, дд, 6,7-Н); 7,90 (2Н, т, 5,8-Н); 8,17 (1Н, с, 3-Н). Найдено, %: С 78,50; Н 6,11; F 4,81; N 10,58. C₂₆H₂₄FN₃. Вычислено, %: С 78,56; Н 6,09; F 4,78; N 10,57. Основание растворяют в EtOH и подкисляют концентрированной HBr. Выход 91,8%, т.пл. 269-270°С (разл., EtOH). Найдено, %: С 65,33; Н 5,24; Br 16,63; F 4,02; N 8,78. С₂₆Н₂₄FN₃·HBr. Вычислено, %: С 65,28; Н 5,27; Br 16,70; F 3,97; N 8,78.

Пример 15. Стадия 1. Бромид 2-амино-3-(4-фторфенацил)-1-(4-хлор-бензил)бензимидазолия (IIп) получен по стандартной методике из эквимолярных количеств 2-амино-1-(4-хлорбензил)бензимидазола и 4-фторфенацилбромида в ацетоне. Выход 92,4%, т.пл. >285°С (разл.). Найдено, %: С 55,58; Н 3,80; Br 16,88; Cl 7,52; F 4,02; N 8,80. С₂₂Н₁₈BrClFN₃О. Вычислено, %: С 55,66; Н 3,82; Br 16,83; Cl 7,47; F 4,00; N 8,85.

Стадия 2. Гидрохлорид 9-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2- а]бензимидазола (Iп). Циклизацию бромида IIп проводят в водно-спиртовом растворе в присутствии Na₂CO₃. Выход основания 9-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола 87,9%, т.пл. 187-188°С (EtOH). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 5,45 (2Н, с, СН₂); 7,12-7,50 (4Н, м, аром. Н); 7,66 (2Н, дд, 6,7-Н); 7,88 (2Н, т, 5,8-Н); 8,17 (1Н, с, 3-Н). Найдено, %: С 70,29; Н 4,05; Cl 9,39; F 5,11; N 11,16. C₂₂H₁₅ClFN₃. Вычислено, %: С 70,31; Н 4,02; Cl 9,43; F 5,06; N 11,18. Основание растворяют в ЕЮН и подкисляют концентрированной HCl. Выход 94,3%, т. пл. 266-268°С (разл., EtOH). Найдено, %: С 64,05; Н 3,85; Cl 17,27; F 4,62; N 10,21. C₂₂H₁₅ClFN₃·HCl. Вычислено, %: С 64,09; Н 3,91; Cl 17,20; F 4,61; N 10,19.

Пример 16. Стадия 1. Бромид 2-амино-(2-диметиламиноэтил)-3-(4-фторфенацил)бензимидазолия (IIp). Получен исходя из 2-амино-1-(2-диметиламиноэтил)бензимидазола и 4-фторфенапилбромида. Выход 80,95%, т.пл. 207-208°С (разл.). Найдено, %: С 54,10; Н 5,31; Br 18,81; F 4,55; N 13,25. C₁₉H₂₂BrFN₄O. Вычислено, %: С 54,17; Н 5,26; Br 18,97; F 4,51; N 13,30.

Стадия 2. Дигидрохлорид 9-(2-диметиламиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Ip). Синтезирован кипячением бромида IIp в воде, выделением циклического основания и переводе его в дигидрохлорид. Выход 63,3%, т.пл. 236-237°С (EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2,96 (6Н, с, Н(СН₃)₂); 3,68 (2Н, т, СН₂); 5,11 (2Н, т, СН₂); 7,28 (2Н, т, 3',5'-Н); 7,49 (2Н, дт, 2',6'-Н); 7,91-8,17 (4Н, м, аром. Н); 8,58 (1Н, с, 3-Н); 11,52 (1Н, ушир. с, N⁺Н); H⁺ в обмене. Найдено, %: С 57,59; Н 5,42; Cl 17,88; F 4,90; N 14,20. C₁₉H₁₉FN₄· 2HCl. Вычислено, %: С 57,73; Н 5,35; Cl 17,94; F 4,81; N 14,17.

Пример 17. Стадия 1. Хлорид 2-амино-1-диэтиламиноэтил-3-(4-фторфенацил)бензимидазолия (IIc). Получен аналогично хлориду IIл из 2-амино-1-диэтиламиноэтилбензимидазола и ω-хлор-4-фторацетофенона в СН₃CN. Выход 95,6%, т.пл. 194°С. Найдено, %: С 62,33; Н 6,51; Cl 8,70; F 4,75; N 13,77. C₂₁H₂₆ClFN₄O. Вычислено, %: С 62,29; Н 6,47; Cl 8,76; F 4,69; N 13,84.

Стадия 2. Дигидрохлорид 9-диэтиламиноэтил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Ic). Кипятят 0,81 г (2 ммоль) соли IIc в 50 мл воды до полного протекания реакции (3-5 ч, контроль - ТСХ). Затем раствор подщелачивают и выделившееся основание экстрагируют хлороформом. Экстракт пропускают через слой Al₂О₃ (элюент - CHCl₃). Остаток после испарения CHCl₃ из элюата растворяют в ацетоне и подкисляют раствором HCl в 2-PrOH, получая дигидрохлорид Ic. Выход 0,66 г (78,3%), т.пл. 239-240°С (2-PrOH-EtOH, 4:1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1,28 (6Н, т, 2СН₃); 3,32 (4Н, к, N(CH₂)₂); 3,67 (2Н, т, NCH₂); 5,04 (2Н, т, NCH₂); 7,23-8,15 (8Н, м, аром. Н); 8,55 (1Н, с, 3-Н); 11,12 (1Н, ушир. с, N⁺Н); H⁺ в обмене. Найдено, %: С 59,56; Н 6,00; Cl 16,80; F 4,41; N 13,23. C₂₁H₂₃FN₄·2HCl. Вычислено, %: С 59,58; Н 5,95; Cl 16,75; F 4,49; N 13,23.

Пример 18. Стадия 1. Бромид 2-амино-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-(4-фторфенацил)бензимидазолия (IIт). Получен исходя из 2-амино-1-(2-диэтиламиноэтил)бензимидазола и 4-фторфенацилбромида. Выход 91,76%, т.пл. 187-188°С. Найдено, %: С 56,19; Н 5,88; Br 17,90; F 4,27; N 12,44. C₂₁H₂₆BrFN₄O. Вычислено, %: С 56,13; Н 5,83; Br 17,78; F 4,23; N 12,47.

Стадия 2. Дигидробромид 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iт). Выделенное после кипячения бромида IIт в воде циклическое основание переводят в дигидрохлорид с помощью раствора HCl в 2-РгОН. Выход 91,8%, т.пл. 265-267°С (разл., EtOH). Спектр ЯМР ¹H δ, м.д.: 1,31 (6Н, т, 2СН₃); 3,35 (4Н, к, N(CH₂)₂); 3,70 (2Н, т, NCH₂); 5,09 (2Н, т, NCH₂); 7,19-8,10 (8Н, м, аром. Н); 8,71 (1Н, с, 3-Н); 11,53 (1Н, ушир. с, N⁺H); Н⁺ в обмене. Найдено, %: С 49,22; Н 4,97; Br 31,18; F 3,76; N 10,87. C₂₁H₂₃FN₄·2HBr. Вычислено, %: С 49,23; Н 4,92; Br 31,20; F 3,71; N 10,94.

Пример 19. Стадия 1. Бромид 2-амино-1-(2-пирролидиноэтил)-3-(4-фторфенацил)бензимидазолия (IIу). Получен обычным путем из 2-амино-1-(2-пирролидиноэтил)бензимидазола и 4-фторфенацилбромида в ацетоне. Выход 88,8%, т.пл. 179-180°С. Найдено, %: С 56,34; Н 5,45; Br 17,68; F 4,36; N 12,56. C₂₁H₂₄BrFN₄O. Вычислено, %: С 56,38; Н 5,41; Br 17,86; F 4,25; N 12,52.

Стадия 2. Дигидрохлорид 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iу). Синтезирован аналогично дигидрохлориду Iт. Выход 81,63%, т.пл. 257-258°С (разл., 2-РгОН). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2,08 (4Н, кв, -(СН₃)₂-); 3,31 (2Н, т, NCH₂); 3,64 (2Н, т, NCH₂); 3,76 (2Н, т, NCH₂); 5,17 (2Н, т, NCH₂); 7,21 (2Н, т, 3',5'-Н); 7,47 (2Н, дт, 2',6'-Н); 7,86-8,20 (4Н, м, аром. Н); 8,48 (1Н, с, 3-Н); 12,40 (1Н, ушир. с, N⁺H); H⁺ в обмене. Найдено, %: С 59,79; Н 5,60; Cl 16,78; F 4,44; N 13,39. C₂₁H₂₁FN₄·2HCl Вычислено, %: С 59,86; Н 5,50; Cl 16,83; F 4,51; N 13,30.

Пример 20. Стадия I. Бромид 2-амино-1-(2-пиперидиноэтил)-3-(4-фторфенацил)бензимидазолия (IIф) получен при взаимодействии 2-амино-1-(2-пиперидиноэтил)бензимидазола и 4-фторфенацилбромида в ацетоне. Выход 92,7%, т.пл. 185-186°С. Найдено, %: С 57,30; Н 5,68; Br 17,25; F 4,06; N 12,25. C₂₂H₂₆BrFN₄O. Вычислено, %: С 57,27; Н 5,68; Br 17,32; F 4,12; N 12,14.

Стадия 2. Дигидрохлорид 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iф) синтезирован аналогично соли Iт. Выход 90,6%, т.пл. 260-262°С (EtOH). Спектр ЯМР ¹H δ, м.д.: 1,38-2,18 (6Н, м, -(СН₂)₃-); 2,87-3,17 (4Н, м, N(CH₂)₂); 3,59 (2Н, т, NCH₂); 5,22 (2Н, т, NCH₂); 7,24 (2Н, т, 3',5'-Н); 7,48 (2Н, дт, 2',6'-Н); 7,86-8,32 (4Н, м, аром. Н); 8,53 (1Н, с, 3-Н); 11,92 (1Н, ушир. с, N⁺H); Н⁺ в обмене. Найдено, %: С 60,73; Н 5,73; Cl 16,37; F 4,33; N 12,84. C₂₂H₂₃FN₄·2HCl. Вычислено, %: С 60,69; Н 5,79; Cl 16,29; F 4,36; N 12,87.

Пример 21. Стадия 1. Бромид 2-амино-1-диметиламиноэтил-3-(3,4-дихлорфенацил)бензимидазолия (IIx). Получен исходя из 2-амино-1-(2-ди-метиламиноэтил)бензимидазола и 3,4-дихлорфенацилбромида в ацетоне. Выход 83,2%, т.пл. 187-188°С (разл.). Найдено, %: С 48,45; Н 4,52; Br 16,78; Cl 14,95; N 11,91. C₁₉H₂₁BrCl₂N₄O. Вычислено, %: С 48,33; Н 4,48; Br 16,92; Cl 15,02; N 11,86.

Стадия 2. Дигидрохлорид 9-(2-диметиламиноэтил)-2-(3,4-дихлорфенил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола (Ix). Кипятят 0,81 г (2 ммоль) соли IIх в 50 мл воды до полного протекания реакции (1,5-2 ч, контроль - ТСХ). Затем раствор подщелачивают и выделившееся основание экстрагируют хлороформом. Экстракт пропускают через слой Al₂О₃ (элюент - CHCl₃). Основание после испарения CHCl₃ из элюата кристаллизуют из изооктана, получая 9-диметиламиноэтил-2-(3,4-дихлорфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазол. Выход 90,8%, т.пл. 130°С. Спектр ЯМР ¹H δ, м.д.: 3,02 (6Н, с, N(CH₃)₂); 3,75 (2Н, т, СН₂); 5,17 (2Н, т, СН₂); 7,49 (2Н, дт, 5',6'-Н); 7,68 (1Н, д, 2'-Н); 7,94 (1Н, к, 8-Н); 8,14 (2Н, дд, 6,7-Н); 8,28 (1Н, т, 5-Н); 8,67 (1Н, с, 3-Н); 12,04 (1Н, ушир. с, N⁺H); Н⁺ в обмене. Найдено, %: С 61,17; Н 4,80; Cl 14,24; N 16,89. C₁₉H₁₈Cl₂N₄. Вычислено, %: С 61,13; Н 4,86; Cl 14,27; N 16,83. Полученное основание растворяют в ацетоне и подкисляют раствор конц. HCl. Выход 86,75%. Т.пл. 254-256°С (EtOH-H₂O). Найдено, %: С 50,90; Н 4,96; Cl 31,60; N 12,54. C₁₉H₂₀Cl₂N₄·2HCl Вычислено, %: С 50,91; Н 4,95; Cl 31,64; N 12,50.

Пример 22. Стадия 1. Бромид 2-амино-3-(3,4-дихлорфенацил)-1-(2-диэтиламиноэтил)бензимидазолия (IIц) получен исходя из 2-амино-1-(2-диэтиламиноэтил)бензимидазола и 3,4-дихлорфенацилбромида. Выход 95,0%, т.пл. 190°С. Найдено, %: С 50,44; Н 5,14; Br 15,85; Cl 14,21; N 11,24. C₂₁H₂₅BrCl₂N₄O. Вычислено, %: С 50,42; Н 5,04; Br 15,97; Cl 14,17; N 11,20.

Стадия 2. Дигидрохлорид 2-(3,4-дихлорфенил)-9-(2-диэтиламиноэтил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iц) синтезирован кипячением бромида IIц в воде, выделением циклического основания и переводе его в дигидрохлорид. Выход 83,4%, т.пл. 254-256°С (разл., EtOH). Спектр ЯМР ¹H δ, м.д.: 1,36 (6Н, т, 2СН₃); 3,33 (4Н, к, N(CH₂)₂); 3,64 (2Н, т, NCH₂); 5,17 (2Н, т, NCH₂); 7,47 (2Н, дт, 5',6'-Н); 7,67 (1Н, д, 2'-Н); 7,91 (1Н, к, 8-Н); 8,10 (2Н, дд, 6,7-Н); 8,25 (1Н, т, 5-Н); 8,65 (1Н, с, 3-Н); 11,98 (1Н, ушир. с, N⁺Н); H⁺ в обмене. Найдено, %: С 53,23; Н 5,02; Cl 29,98; N 11,77. C₂₁H₂₂Cl₂N₄·2HCl Вычислено, %: С 53,18; Н 5,10; Cl 29,90; N 11,82.

Пример 23. Стадия 1. Бромид 2-амино-3-(3,4-дихлорфенацил)-1-(2-пирроидиноэтил)бензимидазолия (IIч) получен взаимодействием эквимолярных количеств 2-амино-1-(2-пирролидиноэтил)бензимидазола и 3,4-дихлорфенацилбромида в ацетоне. Выход 86,5%, т.пл. 187-188°С. Найдено, %: С 50,67; Н 4,53; Br 16,11; Cl 14,24; N 11,22. С₂₁Н₂₃BrCl₂N₄O. Вычислено, %: С 50,62; Н 4,65; Br 16,04; Cl 14,23; N 11,24.

Стадия 2. Дигидрохлорид 2-(3,4-дихлорфенил)-9-(2-пирролидиноэтил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iч) синтезирован аналогично дигидрохлориду Iт. Выход 78,6%, т.пл. 227-228°С (СН₃CN). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2,14 (4Н, кв, -(СН₂)₂-); 3,37 (2Н, т, NCH₂); 3,68 (2Н, т, NCH₂); 3,80 (2Н, т, NCH₂); 5,15 (2Н, т, NCH₂); 7,45 (2Н, дт, 5',6'-Н); 7,64 (1Н, д, 2'-Н); 7,89 (1Н, к, 8-Н); 8,12 (2Н, дд, 6,7-Н); 8,28 (1Н, т, 5-Н); 8,71 (1Н, с, 3-Н); 12,03 (1Н, ушир. с, N⁺H); Н⁺ в обмене. Найдено, %: С 53,34; Н 4,77; Cl 30,40; N 11,79. C₂₁H₂₀Cl₂N₄·2HCl. Вычислено, %: С 53,41; Н 4,70; Cl 30,33; N 11,86.

Пример 24. Стадия I. Бромид 2-амино-3-(3,4-дихлорфенацил)-1-(2-пиперидиноэтил)бензимидазолия (IIш) получен исходя из 2-амино-1-(2-пиперидиноэтил)бензимидазола и 3,4-дихлорфенацилбромида. Выход 89,84%, т.пл. 190-191°С. Найдено, %: С 51,20; Н 4,99; Br 15,54; Cl 13,84; N 11,00. С₂₂Н₂₅BrCl₂N₄O Вычислено, %: С 51,28; Н 4,92; Br 15,60; Cl 13,84; N 10,94.

Стадия 2. Дигидрохлорид 2-(3,4-дихлорфенил)-9-(2-пиперидиноэтил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iш) синтезирован аналогично дигидрохлориду Iт. Выход 74,7%, т.пл. 227-228°С (EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1,30-1,98 (6Н, м, -(СН₂)₃-); 2,85-3,45 (4Н, м, N(CH₂)₂); 3,62 (2Н, т, NCH₂); 5,05 (2Н, т, NCH₂); 7,40 (2Н, дт, 5',6'-Н); 7,65-7,98 (4Н, м, аром. Н); 8,17 (1Н, с, 8-Н); 8,52 (1Н, с, 3-Н); 10,87 (1Н, ушир. с, N⁺H); H⁺ в обмене. Найдено, %: С 54,28; Н 4,89; Cl 29,20; N 11,52. С₂₂Н₂₂Cl₂N₄·2HCl. Вычислено, %: С 54,24; Н 4,97; Cl 29,16; N 11,52.

Пример 25. Стадия 1. Бромид 2-амино-3-(2,4-дихлорфенацил)-1-(2-диэтиламиноэтил)бензимидазолия (IIщ) получен обычным путем из 2-амино-1-(2-диэтиламиноэтил)бензимидазола и 2,4-дихлорфенацилбромида в ацетоне. Выход 87,2%, т.пл. 196-197°С (разл.). Найдено, %: С 50,44; Н 5,14; Br 15,85; Cl 14,21; N 11,24. C₂₁H₂₅BrCl₂N₄O. Вычислено, %: С 50,42; Н 5,04; Br 15,97; Cl 14,17; N 11,20.

Стадия 2. Гидробромид 2-(2,4-дихлорфенил)-9-(2-диэтиламиноэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iщ). Кипятят 1,00 г (2 ммоль) бромида IIщ в 50 мл воды до полного протекания реакции (3-5 ч, контроль - ТСХ). Реакционную смесь охлаждают выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат на воздухе. Выход 0,94 г (97,5%), т.пл. 221-222°С (EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1,29 (6Н, т, 2СН₃); 3,21 (4Н, к, N(CH₂)₂); 3,51 (2Н, т, NCH₂); 5,11 (2Н, т, NCH₂); 7,10-8,40 (8Н, м, аром. Н); H⁺ в обмене. Найдено, %: С 50,40; Н 5,10; Br 16,00; Cl 14,13; N 11,17. C₂₁H₂₃Cl₂N₄·HBr. Вычислено, %: С 50,42; Н 5,04; Br 15,97; Cl 14,17; N 11,20.

Пример 26. Оксалат 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-хлорфенил)имидазо-[1,2-а]бензимидазола (Ië). Выделен при действии спиртового раствора эквивалентного количества щавелевой кислоты на ацетоновый раствор основания Ie (см. пример 6, стадия 2). Выход 89,11%. Т.пл. 233-234°С (EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1,40-2,05 (6Н, м, -(СН₂)₃-); 3,10-3,51 (4Н, м, N(CH₂)₂); 3,59 (2Н, т, NCH₂); 5,07 (2Н, т, NCH₂); 7,27-8,14 (8Н, м, аром. Н); 8,55 (1Н, с, 3-Н); 11,25 (1Н, ушир. с, N⁺Н); Н⁺ в обмене. Найдено, %: С 61,50; Н 5,33; Cl 7,61; N 11,90. С₂₂Н₂₃ClN₄·(COOH)₂. Вычислено, %: С 61,47; Н 5,37; Cl 7,56; N 11,95.

Пример 27. Сукцинат 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-хлорфенил)имидазо-[1,2-а]бензимидазола (Iы). Получен при смешении ацетонового раствора выделенного в результате циклизации основания Ie со спиртовым раствором эквивалентного количества янтарной кислоты. Выход 84,2%. Т.пл. 195-196°С (СН₃CN-2-PrOH). Спектр ЯМР ¹H δ, м.д.: 1,38-2,11 (6Н, м, -(СН₂)₃-); 2,81-3,50 (8Н, м, N(CH₂)₂+(CH₂COO)₂); 3,65 (2Н, т, NCH₂); 4,88 (2Н, т, NCH₂); 7,19-8,00 (8Н, м, аром. Н); 8,34 (1Н, с, 3-Н); Н⁺ в обмене. Найдено, %: С 62,75; Н 5,80; Cl 7,20; N 11,42. С₂₂Н₂₃ClN₄·С₄Н₆O₄. Вычислено, %: С 62,84; Н 5,88; Cl 7,13; N 11,27.

Пример 28. Стадия 1. Бромид 2-амино-3-(2,4-дихлорфенацил)-1-(2-пиперидиноэтил)бензимидазолия (IIэ). Получен при взаимодействии эквимолярных количеств 2-амино-1-(2-пиперидиноэтил)бензимидазола и 2,4-дихлорфенацилбромида в ацетоне. Выход 88,7%, т.пл. 207-208°С (разл.). Найдено, %: С 50,44; Н 5,14; Br 15,85; Cl 14,21; N 11,24. C₂₁H₂₅BrCl₂N₄O. Вычислено, %: С 50,42; Н 5,04; Br 15,97; Cl 14,17; N 11,20.

Стадия 2. Гидробромид 2-(2,4-дихлорфенил)-9-(2-пиперидиноэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iэ). Выделен в результате кипячения бромида IIэ в воде до полного протекания циклизации и охлаждения реакционной массы. Выход 98,1%, т.пл. 275-276°С (разл., EtOH). Спектр ЯМР ¹H δ, м.д.: 1,14-1,79 (6Н, м, -СН₂)₃); 2,18-3,05 (6Н, м, N(СН₂)₃); 4,36 (2Н, т, NCH₂); 7,11-8,32 (8Н, м, аром. Н); H⁺ в обмене. Найдено, %: С 53,40; Н 4,75; Br 16,20; Cl 14,29; N 11,36. С₂₂Н₂₃Cl₂N₄·HBr. Вычислено, %: С 53,46; Н 4,69; Br 16,16; Cl 14,35; N 11,34.

Пример 29. Стадия 1. Хлорид 2-амино-3-(2,4-дихлорфенацил)-1-(2-пиперидиноэтил)бензимидазолия (IIю) получен при кипячении эквимолярных количеств 2-амино-1-пиперидиноэтилбензимидазола и ω,2,4-трихлорацетофенона в СН₃CN. Выход 83,9%, т.пл. 266-267°С (разл.). Найдено, %: С 56,44; Н 5,37; Сl 22,66; N 12,00. С₂₂Н₂₅Cl₃N₄O. Вычислено, %: С 56,48; Н 5,39; Cl 22,73; N 11,98.

Стадия 2. Дигидрохлорид 2-(2,4-дихлорфенил)-1-пиперидиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазол (Iю). Циклизацию хлорида IIю проводят в кипящей воде, выделенное трициклическое основание с помощью конц. HCl переводят в дигидрохлорид Iю. Выход 92,7%. Т.пл. 283-284°С (разл., 90% EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1,17-1,84 (6Н, м, -(СН₂)₃-); 2,21-3,21 (6Н, м, (СН₂)₃); 4,40 (2Н, т, NCH₂); 7,15-8,36 (8Н, м, аром. Н); Н⁺ в обмене. Найдено, %: С 54,30; Н 5,03; Cl 29,12; N 11,55. С₂₂Н₂₂ClN₄·HCl. Вычислено, %: С 54,34; Н 4,97; Cl29,16; N 11,53.

Пример 30. Сульфат 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iя). Спиртовой раствор основания Iд (т.пл. 86-87°С), описанного в примере 5, подкисляют до рН 1-2 разбавленным ацетоновым раствором H₂SO₄. Осадок отделяют и тщательно промывают ацетоном. Выход 99,4%. Т.пл. 230-232°С (разл., EtOH-H₂O). Найдено, %: С 54,22; Н 5,47; Cl 7,60; N 12,00; S 6,94. C₂₁H₂₃ClN₄·H₂SO₄. Вычислено, %: С 54,25; Н 5,42; Cl 7,62; N 12,05; S 6,90.

Пример 31. Исследование гемореологических свойств.

Методы исследования. Синдром повышенной вязкости крови моделировали с помощью гипертермии (Плотников М.Б. Колтунов А.А., Алиев О.И., Бюлл. эксп. биол. и мед., 1996, №9, с.274-275), с использованием крови кроликов. Для этого пробы в объеме 1 мл помещали в термостат и инкубировали в течение 1 часа при температуре 42,5°С. Забор крови производили из ушной вены кролика в пластиковые пробирки с 3,8% раствором натрия цитрата в соотношении 1:9. Величину гематокрита определяли по стандартной методике при центрифугировании капилляров с образцами крови на микрогемоцентрифуге МГЦ-8 (8000 об/мин, 3 минуты) как отношение протяженности в центрифужном капилляре столбика эритроцитов к столбику плазмы. Производили стандартизацию образцов крови к единому гематокриту 45% путем добавления или изъятия необходимого количества плазмы. В качестве препарата сравнения был выбран пентоксифиллин (Aventis, Германия), который длительное время используется в клинике как корректор реологических нарушений. Исследуемые вещества и пентоксифиллин в концентрациях 10, 50, 100, 500 мкмоль/л добавляли в пробы крови за 15 минут до начала инкубации. В контрольные образцы добавлялось 10 мкл теплого (37°С) физиологического раствора (0,89% раствор натрия хлорида). Вязкость проб крови измеряли до и после инкубации.

Измерение вязкости крови производили на вискозиметре АКР-2 (Rus-Can Research Ltd., Россия), принцип действия которого основан на методе ротационной вискозиметрии со свободно плавающим цилиндром-ротором ((Н.А.Добровольский, Ю.М.Лопухин, А.С.Парфенов и др. Реологические исследования в медицине: Сб. науч. тр., М.: НИХ РАМН, 1998, с.45-51.). Для определения вязкости проба крови в объеме 0,84 мл дозирующей пипеткой переносили в измерительную кювезу, туда же помещали ротор-поплавок и кювезу устанавливали на 10 минут в блок термостата прибора. После термостабилизации кювезу переносили в измерительную ячейку и после установления показаний (неизменное значение в течение 45 секунд после его последней смены) результат анализа считывали с цифрового табло. Исследовали вязкость крови при следующих скоростях сдвига 300, 200, 100, 50, 30, 20, 10, 5, 3 с^-1 (обратных секунд), моделирующих различную интенсивность кровотока в сосудах. Вязкость крови измеряли в сантипу азах (сП). Вязкость крови суммарно отражает деформабильность эритроцитов, агрегатное состояние красных клеток крови и содержание фибриногена крови (Ройтман Е.В., Гематология и трансфузиология, 1996, №3, с.36-40). Влияние веществ на агрегацию эритроцитов оценивали по индексу агрегации, рассчитываемому как отношение вязкости крови при скорости сдвига 3 обратных секунды (с^-1) к вязкости крови при 100 с^-1 (Dintenfass L., Aging, 1989, №1, p.99-125).

Расчет ингибирующего влияния соединения на агрегацию эритроцитов проводили по формуле: ИнАЭ=100-(В/А)×100%; где:

А - степень агрегации эритроцитов без изучаемого соединения;

В - степень агрегации эритроцитов после инкубации суспензии с изучаемыми соединениями.

Для некоторых активных соединений и препарата сравнения - пентоксифиллина - были изучены концентрационные зависимости эффекта и методом нелинейного регрессионного анализа рассчитаны показатели концентраций, вызывающих снижение индекса агрегации эритроцитов на 20% - ЭК₂₀ (Духанин А.С., Губаева Ф.Р., Эксперим. и клинич. фармакология, 1998, №4, с.66-71).

Острую токсичность исследуемого соединения изучали на белых беспородных мышах-самцах массой 18-22 г при внутрибрюшинном введении. Гибель животных регистрировали в течение двух недель. Расчет величины ЛД₅₀ производили по методу Прозоровского (Прозоровский В.Б. и соавт., Фармакол. и токсикол, 1978, №4, с.497-502). В качестве объективного показателя условной широты терапевтического действия использовали условный терапевтический индекс соединений, который определяли делением показателя острой токсичности LD₅₀ на показатель эффективной концентрации соединения ЕС₂₀.

Статистическую обработку данных производили с использованием t-парного критерия Стьюдента и ANOVA (Newman-Keuls post-hoc test) в программном обеспечении Statistica 5.0.

Результаты испытаний. Термостатирование образцов крови приводило к выраженным реологическим нарушениям и отчетливому изменению показателей вязкости: при скорости сдвига 300 с^-1 вязкость крови увеличилась на 17,3%, при скорости сдвига 3 с^-1 - на 28,5% по сравнению с образцами крови, не подвергшимися воздействию гипертермии, а увеличение индекса агрегации прогретых эритроцитов достоверно составило 20,74%.

Под влиянием исследованных веществ (Iч, Ip, Iт, Iу, Iи, Iк, Iм) наблюдали значимое снижение вязкости крови при скорости сдвига 300 с^-1 (табл.1), что свидетельствует об улучшении деформабельности эритроцитов под действием этих веществ.

При низкой скорости сдвига 3 с^-1 большинство изученных соединений также оказывали достоверное влияние на вязкость крови в сторону ее уменьшения. Таким образом, для 9-замещенных 2-галогенфенилимидазо[1,2-а]-бензимидазолов установлено антиагрегантное действие в отношении эритроцитов, при этом соединения Iч, Ip, Iт, Iу достоверно превосходили по величине активности препарат сравнения - пентоксифиллин.

Таблица 1
Влияние 2-галогенфенилзамещенных производных имидазобензимидазола (в концентрации 100 мкмоль/л) на вязкостные характеристики образцов крови кроликов с экспериментальным синдромом повышенной вязкости крови in vitro (M±m).Образцы кровиВязкость крови, СпзИАЭ, у.е.300 с^-130 с^-13 с-¹Контроль4,45±0,167,15±0,259,62±0,152,17±0,07Ia4,12±0,076,47±0,208,19±0,32*1,82±0,08*Iб4,00±0,046,25±0,02*8,16±0,08*1,82±0,03*Ie4,07±0,116,35±0,12*8,17±0,20*1,84±0,04*Iг4,26±0,146,51±0,208,32±0,40*1,84±0,09Iд4,24±0,136,44±0,148,30±0,32*1,84±0,06*Iц3,86±0,075,96±0,137,83±0,37*1,73±0,07*Iч3,43±0,03*4,57±0,08*6,08±0,34*1,37±0,10*Iш3,99±0,086,18±0,107,96±0,06*1,77±0,03*IIт4,00±0,156,23±0,318,31±0,35*1,87±0,08*Iр3,45±0,07*4,85±0,13*6,65±0,36*1,52±0,12*Iт3,85±0,03*5,42±0,12*7,08±0,10*1,60±0,05*Iу3,42±0,04*4,73±0,08*6,48±0,29*1,48±0,11*Iф4,09±0,086,43±0,088,59±0,14*1,91±0,03*Iи4,17±0,08*6,23±0,16*8,47±0,22*1,91±0,09*Iк3,83±0,11*5,58±0,20*7,72±0,21*1,76±0,10*Iм3,93±0,13*5,68±0,23*7,87±0,15*1,77±0,04*Пентоксифиллин4,07±0,046,51±0,108,27±0,29*1,84±0,06** - данные достоверны по отношению к контролю (р<0,05), парный критерий Стьюдента.

Таблица 2
Концентрационная зависимость гемореологической активности некоторых изученных соединенийШифр соединенияКонцентрация вещества, мкмоль/лВеличина гемореологического эффекта, %Iц10
50
50015,2
20,78
34,02Iч10
50
50017,46
25,74
38,48Iт10
50
50013,59
23,16
49,90IIт10
50
50014,61
22,86
28,34Ip10
50
50018,8
28,07
43,61Iy10
50
50019,56
32,33
47,03Пентоксифиллин10
50
5004,58
10,49
28,13

Таблица 3
Показатели острой токсичности, эффективной концентрации и условного терапевтического индекса 2-галогенфенилзамещенных имидазобензимидазола.Шифр соединенияПоказатель острой точности LD₅₀Эффективная концентрация соединения ЕС₂₀ (ммоль/л)Условный терапевтический индекс (УТИ) LD₅₀/EC₂₀мМоль/кгмг/кгIц0,395187,210,03312,09Iч0,505238,380,01241,84Ip0,387152,770,01329,21Iт0,465196,80,02717,08IIт0,406172,50,03710,95Iy0,464195,320,0954,46Пентоксифиллин1,010289,70,1975,12

Были изучены концентрационные зависимости активности некоторых соединений (табл.2). Как видно из таблицы, уровень гемореологической активности исследуемых веществ значительно превышает таковой препарата сравнения. При этом наблюдается четкая зависимость величины эффекта соединений от их концентрации в пробах.

При экспериментальном определении EC₂₀ установлено, что соединения Iц, Iч, Ip, It, IIт, Iy превосходят по уровню гемореологической активности пентоксифиллин в 6,05; 16,35; 14,91; 7,25; 5,33; 23,17 раз соответственно (табл.3).

Показатели острой токсичности (LD₅₀) для мышей при внутрибрюшинном введении этих соединений и вычисленные показатели индексов относительной безопасности (условный терапевтический индекс) для изученных соединений также приведены в табл.3. По последней величине вещества Iц, Iч, Ip, Iт, IIт, Iy превосходили препарат сравнения в 2,37; 8,18; 5,71; 3,34; 2,14; 10,65 раз соответственно.

Таким образом, уровень гемореологической активности солей 9-замещенных 2-галогенфенилимидазо[1,2-а]бензимидазолов и промежуточных продуктов их синтеза значительно превышает активность пентоксифиллина. При этом наблюдается четкая зависимость величины эффекта от концентрации.

Изобретение относится к новым солям в ряду 9-замещенных 2-галогенфенилимидазо[1,2-а]бензимидазолов общей формулы I:

где R=С₁-С₆-алкил-, аллил-, бензил- и замещенный бензил-, диалкиламино-алкил; X=F, Cl, Br в о-, м-, п-положениях фенильного ядра, дигалогены в 3,4-, 2,4-, 3,5- и в других положениях фенильного ядра; Y=Cl, Br, NO₃, SO₄, (СООН)₂, (СН₂СООН)₂, СН₃С₆Н₄SO₃Н и другие фармацевтически приемлемые кислотные остатки, n=0-2 (за исключением соединений с R=(CH₂)₂NEt₂, Х=Br или Cl, Y=Cl, n=2; R=(CH₂)₂NMe₂, X=Y=Cl, n=2), и к промежуточным продуктам их синтеза, а именно к галогенидам 1-замещенных 3-галогенфенацил-2-аминобензимидазолия общей формулы II:

где Р=С₁-С₆-алкил-, аллил-, бензил- и замещенный бензил-, диалкиламино-алкил; X=F, Cl, Br в о-, м-, п-положениях фенильного ядра, дигалогены в 3,4-, 2,4-, 3,5- и в других положениях фенильного ядра; Y=Cl, Br, I (за исключением соединений с R=(CH₂)₂NEt₂, X=Br или Cl, Y=Br; R=(CH₂)₂NMe₂, X=Cl, Y=Br), обладающие гемореологическими свойствами. Технический результат - получены новые биологически активные соединения, обладающие гемореологическими свойствами. 2 н.п. ф-лы, 3 табл.

1. Соли 9-замещенных 2-галогенфенилимидазо[1,2-а]бензимидазолов общей формулы

где R - С₁-С₆-алкил-, аллил-, бензил- и замещенный бензил-, диалкиламино-алкил;

X - F, Cl, Br в о-, м-, п-положениях фенильного ядра, дигалогены в 3,4-, 2,4-, 3,5- и в других положениях фенильного ядра;

Y - Cl, Br, NO₃, SO₄, (СООН)₂, (CH₂COOH)₂, СН₃С₆H₄SO₃Н и другие фармацевтически приемлемые кислотные остатки;

n=0-2 (за исключением соединений с R - (CH₂)₂NEt₂; X - Br или Cl; Y - Cl; n=2; R - (CH₂)₂NMe₂; X - Y=Cl, n=2),

обладающие гемореологическими свойствами.

где R - С₁-С₆-алкил-, аллил-, бензил- и замещенный бензил-, диалкиламино-алкил;

X - F, Cl, Br в о-, м-, п-положениях фенильного ядра, дигалогены в 3,4-, 2,4-, 3,5- и в других положениях фенильного ядра;

Y - Cl, Br, I (за исключением соединений с R - (CH₂)₂NEt₂; X - Br или Cl; Y - Br; R - (CH₂)₂NMe₂; X - Cl; Y - Br), обладающие гемореологическими свойствами.