ПРОИЗВОДНЫЕ 1-(2-АРИЛОКСИЭТИЛ)- И 1-БЕНЗИЛЗАМЕЩЕННЫХ 3-(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)-2-ИМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ И ПРОТИСТОЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2014 года по МПК C07D235/14 A61K31/4184 A61P31/04 A61P33/00 

Изобретение относится к медицинской химии и сельскому хозяйству, а именно к препаратам, используемым для борьбы с инфекционными заболеваниями людей, животных и растений.

Известны фторпроизводные 3-карбоксихинолонов-4 (фторхинолоновые антибиотики), обладающие антибактериальным действием и применяющиеся в медицинской и ветеринарной практике, однако, эти соединения имеют серьезные побочные эффекты [1].

Известны также хлорарилоксиалкилпроизводные бензимидазола [2-9], обладающие антибактериальным действием. Наиболее активные из них 1-[4-(4-хлорфенокси)бутил-1Н-1,3-бензимидазол и 1-[5-(2,4-дихлорфенокси)амил]-1Н-1,3-бензимидазол имеют показатели МИК 25-35 мкг/мл для Staphylococcus aureus A 15091 и МИК>128 мкг/мл - для Salmonella typhi O-901.

Известны 1,3-дизамещенные 2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальным действием [10], выбранные нами в качестве прототипа.

Однако эти соединения высокоактивны только против граммположительных бактерий и сравнительно токсичны.

Цель данного изобретения - синтез производных 2-иминобензимидазолина с высокой антибактериальной и протистоцидной активностью, а также расширение арсенала средств, воздействующих на живой организм.

Поставленная цель достигается синтезом соединений формулы 1а-л, обладающих антимикробным и протистоцидным действием.

Гидрохлориды 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина (1а-л) получены в две стадии:

1 стадия - алкилирование 2-аминобензимидазола (2) [11] 2-арилоксиэтилбромидами (синтезированны аналогично методике [12]) или 2-замещенными бензилбромидами (3);

2 стадия - образующиеся на первой стадии 2-амино-1-(2-арилоксиэтил)-или 1-(2-галогенбензил)бензимидазолы (4) вводят в реакцию с этиленхлоргидрином:

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗОВ

Общая методика синтеза гидрохлоридов 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)- 2-иминобензимидазолинов (1а-л)

СТАДИЯ 1.

1-Замещенные 2-аминобензимидазола (4).

Исходные амины бензимидазольного ряда 4 могут быть получены 2 способами.

Способ 1.

К раствору 1,3 г (10 ммоль) 2-аминобензимидазола 2 и 1,3 г (20 ммоль) KОН (в расчете на 85% содержание KОН) в 1,5 мл воды добавляют 10 мл ацетона и в полученную двухфазную систему при интенсивном перемешивании порциями вносят 10 ммоль замещенного 2-арилоксиэтилбромида так, чтобы температура реакционной массы не превышала 25°С. По окончании прибавления смесь перемешивают 2,5 часа при 45°С, охлаждают, отделяют ацетоновый слой, водно-щелочной слой еще дважды встряхивают с ацетоном (10 мл × 2), а ацетоновые фракции объединяют и упаривают ацетон на роторном испарителе до объема -10 мл. Ацетоновый экстракт выливают в 20 мл воды, а выпавшие при этом светло-розовые кристаллы амина отфильтровывают и промывают 5 мл воды, а затем высушивают их при комнатной температуре.

По этой методике получены следующие 1-замещенные 2-аминобензимидазола:

1-(2-Феноксиэтил)-2-аминобензимидазол (4а)

Синтезирован нами ранее [13].

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-феноксиэтилбромид.

1-[2-(4-Метилфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4б)

Синтезирован нами ранее [10].

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-метилфенокси)этилбромид.

1-[2-(4-Метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4в)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-метоксифенокси)этилбромид.

Выход 67%. Светло розовые кристаллы с т.пл. 150-151°С (из изопропанола). Найдено (%): С 67,49; Н 5,88; N 14,49. C₁₆H₁₇N₃O₂. Вычислено (%): С 67,83; Н 6,05; N 14,83. Спектр ЯМР ¹H, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl₃): 3,72 (с, 3Н, ОМе); 4,24 (т, 2Н, NCH₂); 4,34 (т, 2Н, ArOCH₂), 4,92 (с, 2Н, NH₂); 6,74-6,80 (м, 4Н, ArO); 7,05-7,18 (м, 3Н, 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(2-Метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4г)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(2-метоксифенокси)этилбромид.

Выход 71%. Слегка розоватые кристаллы с т.пл. 209-210°С (из изопропанола). Найдено (%): С 67,49; Н 5,88; N 14,49. C₁₆H₁₇N₃O₂. Вычислено (%): С 67,83; Н 6,05; N 14,83. Спектр ЯМР ¹H (300 МГц), δ, м.д. (CDCl₃): 3,65 (с, 3Н, ОМе); 4,25 (т, 2Н, NCH₂); 4,32 (т, 2Н, ArOCH₂), 4,92 (с, 2Н, NH₂); 6,70-6,82 (м, 4Н, ArO); 7,05-7,15 (м, 3Н, 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,42 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(4-Фторфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4д)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-фторфенокси)этилбромид.

Выход 69%. Розоватые кристаллы с т.пл. 195-196,5°С (из изопропанола). Найдено (%): С 65,94; Н 5,06; N 15,10. C₁₅H₁₄FN₃O. Вычислено (%): С 66,41; Н 5,20; N 15,49. Спектр ЯМР ¹H (300 МГц), δ, м.д. (CDCl₃): 4,26 (т, 2Н, NCH₂); 4,39 (т, 2Н, ArOCH₂), 5,15 (уш.с, 2Н, NH₂); 6,75 (д, 2Н, орто-H ArO,); 6.85-6.96 (м, 2Н, мета-H ArO); 7,10-7,20 (м, 3Н, 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,41 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(2-Хлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4е)

Синтезирован по методике [10].

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(2-хлорфенокси)этилбромид.

Выход 86%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 218-219°С (из изопропанола). Найдено (%): С 62,94; Н 5,06; С1 11.90; N 14,40. C₁₅H₁₄ClN₃O. Вычислено (%): С 62,61; Н 4,90; С112,32; N 14,60. Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl₃): 4,25 (т, 2Н, NCH₂); 4,38 (т, 2Н, ArCH₂), 4,90 (с, 2Н, NH₂); 6,75 (д, 1Н, орто-H ArO,); 6,90 (д, 1H, пара-H ArO); 7,05-7,18 (м, 5Н, мета-H ArO + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

Способ 2.

Смесь 0,67 г КОН, 1,31 г (10 ммоль) 2-аминобензимидазола, 15 мл ДМСО тщательно перемешивают при 35°С 15 минут. К полученной натриевой соли бензимидазола прикалывают 10 ммоль алкилирующего агента с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала 50°С/ Реакционную массу выдерживают при этой температуре 30 минут, охлаждают и постепенно вливают в 40 мл воды. При этом выпавший в процессе реакции обильный кристаллический осадок сначала растворяется, а затем выпадает ватообразный объемный осадок 1-замещенного 2-аминобензимидазола, который фильтруют, промывают 5% раствором KОН, водой и высушивают.

По этой методике получены следующие 1-замещенные 2-аминобензимидазола:

1-[2-(Нафтокси-1)этил]-2-аминобензимидазол (4ж)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(нафтокси-1)этилбромид. Выход 74%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 239°С (из бутанола). Найдено (%): С 79,25; Н 5,30; N 15,22. C₁₈H₁₅N₃. Вычислено (%): С 79,10; Н 5,53; N 15,37. Спектр ЯМР ¹H (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d₆): 4,50 (с, 4Н, 2СН₂); 4,92 (с, 2Н, NH₂); 6,80 (д, 1Н, 1-Н нафталинового фрагмента); 7,08-7,20 (м, 3Н, 5,6-Н бензимидазольного фрагмента + 1Н нафталинового фрагмента; 7,41-7,50 (м, 5Н, нафталинового фрагмента); 7,78 (д, 1Н, 7-Н бензимидазольного фрагмента); 8,05 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(2,4-Дихлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4з)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(2,4-дихлорфенокси)этилбромид. Выход 72%. Белоснежные пластины с т.пл. 198,5-200°С (из смеси изопропанол: диметилформамид 10:1). Найдено (%): С 55,58; Н 3,96; N 12,62. C₁₅H₁₃C_l2N₃O. Вычислено (%): С 55,92; Н 4,07; N 13,04. Спектр ЯМР ¹H (300 МГц), δ, м.д. (CDCl₃): 4,28 (т, 2Н, NCH₂); 4,40 (т, 2Н, ArOCH₂), 4,95 (с, 2Н, NHa); 6,75 (д, 1Н, орто-H ArO,); 7,05-7,18 (м, 5Н, 2 мета-Н ArO + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(4-Бромфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4и)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-бромфеноксиэтил)бромид.

Выход 79%. Белоснежные пластинки с т.пл. 167-168°С (из изопропанола). Найдено (%): С 53,88; Н 4,06; Br 23,72; N 12,35. C₁₅H₁₄BrN₃O. Вычислено (%): С 54,23; Н 4,25; Br 24,05; N 12,65. Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl₃): 4,25 (т, 2Н, NCH₂); 4,38 (т, 2Н, ОСН₂), 5,20 (уш. с, 2Н, NH₂); 6,74 (д, 2Н, орто-Н ArO,); 7,05-7,20 (м, 5Н, 2 мета-H ArO + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-(2-Фторбензил)-2-аминобензимидазол (4к)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-фторбензилбромид.

Выход 1,73 г (72%). Белоснежные пластины с т.пл. 184-185°С (из ацетонитрила). Найдено (%): С 69,31; Н 4,66; N 17,20. C₁₄H₁₂FN₃. Вычислено (%): С 69,70; Н 5,01; N 17,42. Спектр ЯМР ¹H, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl₃): 4,55 (уш. с, 2Н, NH₂); 5,19 (с, 2Н, СН2); 7,05-7,16 (м, 6Н, 1 орто- Н и 2 мета-Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,26 (д, 1Н, орто-H Bn); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-(2-Хлорбензил)-2-аминобензимидазол (4 л)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-хлорбензилбромид. Выход 77%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 159-160°С (из изопропанола). Найдено (%): С 65,00; Н 4,70; N 16,10. C₁₄H₁₂ClN₃. Вычислено (%): С 65,25; Н 4,69; N 16,30. Спектр ЯМР ¹H, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl₃): 4,70 (уш. с, 2Н, NH₂); 5,20 (с, 2Н, СН₂); 7,10-7,25 (м, 6Н, 1 орто- и 2 мета-Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,22-7,34 (м, 2Н, napa-R Bn); 7,42 (д, 1Н, 4-H бензимидазольного фрагмента).

СТАДИЯ 2.

1-(2-Арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенные 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина.

К нагретому до 60°С раствору 10 ммоль 1-замещенного 2-аминобензимидазола в 20 мл растворителя (указан при описании каждого соединения) прибавляют 1,6 г (20 ммоль, 1,3 мл) этиленхлоргидрина и кипятят 2-3 часа. Затем отфильтровывают гидрохлориды 1-замещенного 2-имино-3-(2-гидрокси) этилбензимидазолина 1а-л, тщательно промывают осадок этанолом (5 мл × 2) и высушивают.

По вышеописанной методике получены следующие гидрохлориды 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенные 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина 1а-л.

1-(2-Феноксиэтил)-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1а)

Получен из 1-(2-феноксиэтил)-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина при кипячении в этаноле с выходом 76%. Бесцветные мелкие кристаллы с т.пл. 263-264°С (из этанола). Найдено (%): С 61,82; Н 5,62; С 110,24; N 12,31. C₁₇H₂₀ClN₃O₂. Вычислено (%): С 61,17; Н 6,04; Cl 10,62; N 12,59. Спектр ЯМР ¹H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d₆): 3,22 (т, 2Н, СН₂ОН); 4.25-4,38 (м, 4Н+NCH₂CH₂OH+NCH₂OAr); 4,65 (т, 2Н, CH₂OAr); 5,10 (уш.с, 1Н, ОН); 6,80 (д, 2Н, орто-H Ar); 6,86 (т, 1Н, пара-Н ArO); 7,20-7.30 (м, 2Н, Ph, м-Н) (т, 2Н, 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,26 (т, 2Н, мета-Н Ar); 7,58 (д, 1Н, 7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,62 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,10 (с, 2Н, =N⁺H₂).

1-[2-(4-Метилфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1б)

Получен из 1-[2-(4-метилфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлогидрина в этаноле с выходом 66%. Белоснежные мелкие кристаллы с т.п. 208-210°С (из метанола). Найдено (%): С 61,79; Н 5,94; Cl 10,01; N 12,00. C₁₈H₂₂ClN₃O₂. Вычислено (%): С 62,15; Н 6,38; С 110,19; N 12,08. Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d₆): 3,00 (с, 3Н, СН₃); 3,85 (т, 2Н, CH₂OH); 4,32 (т, 2Н, NCH₂CH₂OAr); 4,38 (т, 2Н, HCH₂CH₂OH); 4,60 (т, 2Н, CH₂OAr); 4,97 (уш.с, 1Н, ОН); 6,68 (д, 2Н, орто-Н Ar); 6,85-7,02 (м, 2Н, 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,26 (д, 2Н, мета-H Ar); 7,42-7.58 (м, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 9, 50 (уш. с, 2Н, =N⁺H₂).

1-[2-(4-Метоксифеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1в)

Получен при кипячении 1-[2-(4-метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в толуоле с выходом 71%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 211,5-213°С (из метанола). Найдено (%): С 59,78; Н 5,80; Cl 9,48; N 11,12. C₁₈H₂₂ClN₃O₃. Вычислено (%): С 59,42; Н 6,09; Cl 9,74; N 11,55. Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d₆): 3,65 (с, 3Н, ОСН₃); 3,78 (т, 2Н, CH₂OH); 4,25 (т, 2Н, NCH₂CH₂OH); 4,36 (т, 2Н, NCH₂CH₂OAr); 4,65 (т, 2Н, CH₂OAr); 5,03 (уш.с, 1Н, ОН); 6,68-6.80 (м, 4Н, 2 орто-H Ar + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,26 (т, 2Н, 2 мета-H Ar); 7,45-7.57 (м, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 4.50 (уш. с, 2Н, =N⁺H₂).

1-[2-(2-Метоксифеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1г)

Синтезирован из 1-[2-(2-метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в толуоле с выходом 78%. Бесцветный мелкий порошок с т.пл 210-211°С (из этанола). Найдено (%): С 59,66; Н 5,72; Cl 9,50; N 11,23. C₁₈H₂₂ClN₃O₃. Вычислено (%): С 59,42; Н 6,09; Cl 9,74; N 11,55. Спектр ЯМР ¹H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d₆): 3,75 (с, 3Н, ОСН₃); 3,88 (т, 2Н, СН₂ОН); 4,26 (т, 2Н, NCH₂CH₂OH); 4,46 (т, 2Н, NCH₂CH₂OAr); 4,66 (т, 2Н, CH₂OAr); 4,95 (уш.с, 1Н, ОН); 6,45-6,60 (м, 4Н, орто- и пара-Н Ar + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,20-7,35 (т, 2Н, мета-Н Ar); 7,45-7,55 (дд, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,50 (уш. с, 2Н, =N⁺H₂).

1-[β-(4-Фторфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1д).

Получен из 1-[2-(4-фторфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в метаноле с выходом 69%. Т.пл. 244-245,5°С (из этанола). Найдено (%): С 57,79; Н 5,00; N 11,58. C₁₇H₁₉FN₃ClO₂. Вычислено (%): С 58,04; Н 5,44; N 11,94. Спектр ЯМР ¹H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d₆): 3,72 (т, 2Н, CH₂OH); 4,30 (дд, 4Н+NCH₂CH₂OH+NCH₂CH₂OAr); 4,70 (д, 2Н, CH₂OAr); 5,10 (уш.с, 1Н, ОН); 6,80 т, (2Н, орто-H Ar); 6.90 (т, 2Н, 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,25 (т, 2Н, мета-H Ar); 7,50 (дд, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,55 (уш. с, 2Н, =N⁺H₂).

1-[2-(2-Хлорфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1е)

Получают из 1-[(2-хлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина при кипении в диметилформамиде с выходом 84%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 240-241,5°С (из этанола). Найдено (%): С 59,66; Н 5,72; Cl 19,00; N 11,11. C₁₇H₁₉Cl₂N₃O₂. Вычислено (%): С 55,45; Н 5,20; Cl 19,25; N 11,41. Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d₆): 3,72 (т, 2Н, CH₂OH); 4,30-4,50 (м, 4Н, NCH₂CH₂OH+NCH₂CH₂OAr); 4,75 (т, 2Н, CH₂OAr); 5,00 (с, 1Н, ОН); 6,95 (д, 1Н, орто-H, Ar); 7,00 (т, 1Н, пара-H Ar); 7,15-7,30 (м, 4Н, мета-H ArO + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,40-7.55 (м, 1Н, 7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,68 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,45 (с, 2Н, =N⁺H₂).

1-[2-(Нафтокси-1)этил]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1ж)

Получают из 1-[2-(нафтокси-1)этил]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина при кипении в диметилформамиде с выходом 82%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 290-291,5°С (из смеси метанол: ДМФА 1:1). Найдено (%): С 56,45; Н 5,12; N 12,00. C₁₆H₁₇Cl₂N₃O. Вычислено (%): С 56,82; Н 5,07; N 12,42. Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d₆): 3,82 (т, 2Н, CH₂OH); 4,30 (т, 2Н, NCH₂Ar); 4,40 (т, 2Н, NCH₂CH₂OH); 4,70 (т, 2Н, CH₂Ar); 5,02 (уш.с, 1Н, ОН); 6,80 (д, 3Н, 1-Н нафталинового фрагмента + 5,6-Н бензимидазольного фрагмента); 7,08 (м, 1Н, 1Н нафталинового фрагмента; 7,41-7,50 (м, 5Н, нафталинового фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,55 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента); 9,50 (уш. с, 2Н, =N⁺H₂).

1-[2-(2,4-Дихлорфеноксиэтил)]-2-имино 3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1з)

Синтезируют из 1-[2-(2,4-дихлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в диметилформамиде. Бесцветные кристалл с т.пл. 231,5-232,5°С (из смеси этанол: диметилфорамид 5: 1). Найдено (%): С 50,28; Н 4,12; Cl 26,11; N 10,14. C₁₇H₁₈Cl₃N₃O₂. Вычислено (%): С 50,70; Н 4,51; Cl 26,41; N 10,43. Спектр ЯМР ¹H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d₆): 3,78 (т, 2Н, NCH₂CH₂OAr); 4.40 (т, 2Н, NCH₂CH₂OH); 4,52 (т, 2Н, CH₂OH); 4,71 (т, 2Н, CH₂OAr); 5,00 (уш.с, 1Н, ОН); 6,82 (д, 2Н, орто-Н OAr); 7,18-7,30 (м, 4Н, 2 мета-H ArO + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,61 (д, 1Н, 7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,75 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,65 (уш.с, 2Н, =N⁺H₂).

1-[2-(4-Бромфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1и)

Синтезирован из 1-[2-(4-бромфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в диметилформамиде с выходом 88%. Белоснежные мелкие кристаллы с т.пл. 237-238°С (из смеси этанол: ДМФА 5:1). Найдено (%): С 59,66; Н 5,72; N 11,11. C₁₇H₁₉BrCl₂N₃O₂. Вычислено (%): С 55,45; Н 5,20; N 11,41. Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d₆): 3,75 (т, 2Н, СН₂ОН); 4,30 (т, 2Н, NCH₂CH₂OH); 4,45 (т, 2Н, NCH₂CH₂OAr); 4,75 (т, 2Н, CH₂OAr); 5,0 (уш.с, 1Н, ОН); 6,75 (д, 2Н, орто-H, Ar); 7,18-7,30 (м, 4Н, 2 мета-H ArO + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,55 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента); 9.70 (уш.с, 2Н, =N⁺H₂).

1-(2-Фторбензил)-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1к)

Получают из 1-(2-фторбензил)-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина с выходом 78%. Т.пл. 261-262°С (этанол: ДМФА 1:1). Найдено (%): С 59,45; Н 5,00; N 12,80. C₁₆H₁₇FN₃O. Вычислено (%): С 29,72; Н 5.33; N 13.06. Спектр ЯМР ¹H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d₆): 3,75 (т, 2Н, СН₂ОН); 4,40 (т, 2Н, NCH₂Ar); 4,90 (уш.с, 1Н, ОН); 5,60 (т, 2Н, NCH₂CH₂OH): 7,05-7,35 (м, 7Н, 4Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,58 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,62 (уш. с, 2Н, =N⁺H₂).

1-(2-Хлорбензил)-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1л)

Получают из 2-амино-1-(2-хлорбензил)бензимидазола и этиленхлоргидрина при кипении в диметилформамиде с выходом 84%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 240-241,5°С (из этанола). Найдено (%): С 56,45; Н 5,12; N 12,00. C₁₆H₁₇Cl₂N₃O. Вычислено (%): С 56,82; Н 5,07; N 12,42. Спектр ЯМР ¹H, (300 МГц), 6, м.д. (DMSO-d₆): 3,80 (т, 2Н, CH₂OH); 4,46 (т, 2Н, NCH₂Ar); 5,02 (уш.с, 1Н, ОН); 5,54 (т, 2Н, NCH₂CH₂OH); 7,10-7,30 (м, 7Н, 4Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,50 (д, 1H, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,50 (уш. с, 2Н, =N⁺H₂).

ИСПЫТАНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ И ПРОТИСТОЦИДНОЙ АКТИВНОСТИ 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ 2-ИМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИНОВ 1а-л.

Антимикробная активность изучена в секторе синтеза ГНУ СКЗНИВИ (г.Новочеркасск).

В качестве тест-культур для проверки антимикробной активности препаратов использовали два стандартных штамма бактерий - Staphylococciis aiireus ATCC25923, Eschenchia coli ATCC 25922.

Изучение антимикробных свойств соединений 1а-л проводились по методике Миловановой С.Н. [14] способом двухкратных серийных разведений в жидкой питательной среде. Приготовленную взвесь бактерий объемом 2 мл с концентрацией 500 тысяч микробных тел в 1 мл вносили в пробирки с раствором исследуемых веществ различной концентрации объемом 2 мл. Таким образом, учитываемая микробная нагрузка составила 250 тысяч микробных тел в 1 мл. Пробирки инкубировали в термостате в течение 18 часов при 37°С. Контролем служили пробирки, содержащие питательную среду и бактерии в концентрации 250 тысяч микробных тел в 1 мл (положительный контроль). Отрицательным контролем служили пробирки с питательной средой (без бактерий). В качестве тест-организмов использовали штаммы бактерий E.coli 078 (полевой штамм) и St.aurens P-209. В качестве препарата сравнения применяли ципрофлоксацин.

Протистоцидную активность изучали на простейших Colpoda stemii.

Активность веществ определяли в убывающих разведениях от 1000,0 до 0,5 мкг/мл при постоянной нагрузке 3-суточной культурой простейших. Контролем жизнеспособности культуры служила среда, используемая для приготовления разведении веществ. Препаратом сравнения служил кокцидиостатик байкокс.

Таблица Антибактериальная и протистоцидная активность веществ (МИК, мкг/мл) № соединений St.citireiis E.coli Colpoda stemii. 1а 5 >100 1 16 10 >100 15 1в 2 >100 5 1г 2 >100 10 1д 1 50 20 1е 1 50 20 1ж 2 >100 15 1з 10 >100 5 1и 15 >100 10 1к 15 >100 10 1л 5 >100 30 Байкокс - - 60 Ципрофлоксацин 1 10 -

Токсичность соединений 1a-л.

Исследования токсичности соединения 1г показали, что вещества указанного строения относятся к среднетоксичным (ЛД₅₀ составляет 0,3 г/кг массы тела для лабораторных крыс).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Издание 15, М., 2006, с.842.

2. A.Khalafi-Nezhad, M.N.Soltani Rad, H.Mohabatkar, Z.Asrari, B.Hemmateenejad, Bioorg. Med. Chem., 2005, v.13, p.1931.

3. H.C.Neu, Science, 1992, v.257, p.1073.

4. D.Niccolai, L.Tarsi. R.J.Thomas, Chem. Commim., 1997, p.2333.

5. C.Hansch, T.Fujita. J.Am.Chem.Soc., 1964, 86, p.5176.

6. G.Antolini, A.Boaaoli, C.Ghiron, G.Kennedy, T.Rossi, A.Ursini, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, v.9, p.1023.

7. A.Karakurt, S.Dalkara, M.Ozalp, S.Ozbey, E.Kendi, J.P.Stables, Enr. J.Med. Cto., 2001, v.36, p.421.

8. S.Khabnadideh, Z.Rezaei, A.Khalafi-Nezhad, R.Bahrmajafi, R.Mohamadi, A.A.Farrokhroz. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, v.13, p.2863.

9. P.Vanelle, J.Meuche, J.Maldonado, M.P.Crozet, F.Delmas, P.Timon-David, Eur. J.Med.Chem., 2000, v.35, p.157.

10. Морковник А.С., Диваева Л.Н., Зубенко А.А., Подладчикова О.Н., Фетисов Л.Н., Акопова А.Р. Пат. РФ №2423355, 2011.

11. А.М.Симонов, А.Н.Ломакин. Журн. ВХО им. Менделеева, 1963, т.8, с.234.

12. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. Изд-во «Медицина», Москва, 1971, с.86,

13. A.S.Morkovmk, L.N.Divaeva, K.A.Lyssenko, I.S.Vasilchenko, Mendeleev Comm., 2005, v.15, p.133.

14. Л.С.Страчунский, С.Н.Козлов, Современная антимикробная химиотерапия: руководство для врачей, М., 2002.

15. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии (практическое руководство), М., 1971.

16. Методы экспериментальной химиотерапии, М., «Медицина», 1971, с.100-106.

Настоящее изобретение относится к средству, обладающему антибактериальной и протистоцидной активностью, на основе

гидрохлорида формулы (1а-л) , где R=C₆H₅OCH₂ (a); 4-CH₃C₆H₄OCH₂ (б); 4-OCH₃C₆H₄OCH₂ (в); 2-OCH₃C₆H₄OCH₂ (г); 4-FC₆H₄OCH₂ (д); 2-ClC₆H₄OCH₂ (e); C₁₀H₇OCH₂ (ж); 2,4-Cl₂C₆H₃OCH₂ (з); 4-BrC₆H₄OCH₂ (и); 2-FC₆H₄ (к); 2-ClC₆H₄ (л). Технический результат: получено новое средство, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, в частности, в отношении бактерий Staphylococcus aureus, Escherichia coli и умеренную простоцидную активность в отношении простейших Colpoda steinii. 1 табл.

Антибактериальное и протистоцидное средство на основе гидрохлорида формулы (1а-л)

обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью в эффективном количестве.