АНТИГРИБКОВЫЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/20 A61K31/201 A61K36/36 A61P31/10 

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии, в частности к области химиотерапии инфекционных заболеваний человека и животных, и может быть использовано для приготовления высокоактивных форм препаратов антимикробного, в частности противогрибкового действия, предназначенных для наружного применения.

В настоящее время при лечении грибковых заболеваний для наружного применения используются различные антимикотические препараты Известна, например, мазь микосептин (М.Д.Машковский. Пособие для врачей. Лекарственные средства. М., ч.II, стр.434, 1993), содержащая 5% ундециленовой кислоты, 20% цинковой соли ундециленовой кислоты и мазевую основу до 100%. Мазь втирают в кожу или наносят на бинт и накладывают повязки на пораженные места. Курс лечения грибковых заболеваний кожи составляет 2-6 недель.

Недостатком микосептина является то, что он обладает токсичностью и требует длительного применения (до 6 недель).

Наиболее близким к заявляемому изобретению является антигрибковый препарат, содержащий ундециленовую кислоту и жировую основу, при этом он дополнительно содержит растворитель в виде рафинированного масла фенхеля, а в качестве жировой основы - оливковое масло, при следующих соотношениях компонентов, мас.%: ундециленовая кислота - 2-10, рафинированное масло фенхеля -2-10, оливковое масло - остальное. Состав содержит масло фенхеля, рафинированное путем вакуумной перегонки при 3-10 мм рт.ст. в интервале температур 135-145°С (патент RU №2214239, кл. А 61 К 31/16, 35/78, опубл. 20.10.03, бюл. №29).

Недостатком известного антигрибкового препарата является то, что он обладает недостаточно широким спектром действия, в частности, в отношении сопутствующей микрофлоры. Это выражается в недостаточной эффективности лечения: длительности сроков лечения и его результатах, а также в возможности осложнений от сопутствующей микрофлоры (например, от кишечной или синегнойной палочки).

Задачей изобретения является устранение указанных недостатков и повышение эффективности, расширение спектра действия и сокращение сроков лечения.

Поставленная задача решается за счет того, что антигрибковый препарат, содержащий ундециленовую кислоту и оливковое масло, дополнительно содержит рафинированный продукт углекислотного экстракта гвоздики, полученный путем вакуумной перегонки углекислотного экстракта гвоздики при давлении от 3 до 10 мм рт.ст. в интервале температур от 80 до 130°C при следующем соотношении компонентов, мас.%: ундециленовая кислота - 5-10, рафинированный продукт углекислотного экстракта гвоздики - 5-10, оливковое масло - остальное.

Сущность изобретения заключается в том, что антимикотическое действие основы препарата - ундециленовой кислоты дополняется антимикробным действием растворителя - рафинированного продукта углекислотного экстракта гвоздики (УЭГ). При этом препарат повышает антимикотическое и антистафилококковое действие, а лечение препаратом становится более эффективным.

Процесс экстракции бутонов гвоздики осуществляют следующим образом. Измельченное сырье загружают в экстрактор, закрывают герметически люк, заполняют парами растворителя до давления 60-65 атмосфер, соответствующего давлению насыщенных паров углекислого газа при 20-25°С. Затем в течение 45-50 минут прокачивают сжиженный углекислый газ через сырье. Весовое соотношение растворителя к сырью берут в пределах от 1:5 до 1:8. Полученный экстракт представляет собой безводную маслянистую прозрачную красновато-бурую жидкость.

Рафинированный продукт вакуумной перегонки углекислотного экстракта гвоздики (УЭГ) был получен следующим образом. Проводилось дробное фракционирование углекислотного экстракта гвоздики (полученного из бутонов пряной гвоздики) при давлении около 5 мм рт.ст. в токе азота с отбором фракций с температурой кипения от минимальной (около 80°C) до 130°С. Указанные фракции углекислотного экстракта гвоздики, а также кубовый остаток проверялись на антимикотическую активность методом лунок. Культура грибов рода Трихофитон засевалась на среду Сабуро в чашках Петри, в среде делались лунки, в каждую из которых вносилось по 0,2 мл каждой фракции углекислотного экстракта гвоздики, кубовый остаток и в качестве контроля - исходный углекислотный экстракт гвоздики. Результаты экспериментов приведены в таблице 1.

Таблица 1
Антимикотическая активность фракций углекислотного экстракта гвоздикиФракции с t кипения, °С80-100101-110111-115116-125126-130131-160УЭГ, исходный продукт (контроль)Диаметр зоны задержки роста, мм80707580703035

Посевы инкубировались в термостате при 29°С в течение 5 суток, после чего измеряли диаметр зоны задержки роста. Как видно из таблицы 1, фракции УЭГ с температурой возгонки до 100°С, 101-110°С, 111-115°С, 116-125°С, 126-130°С обладают выраженной антимикотической активностью. Их смесь (с целью увеличения выхода рафинированного продукта) и была отобрана в качестве адъюванта водонерастворимых антимикотических препаратов, в частности ундециленовой кислоты Олесь этих фракций, испытанная теми же способами, дала диаметр задержки роста 75 мм и будет далее считаться рафинированным продуктом. В нижеприведенной таблице 2 дана сопоставительная оценка степени антибактериальной и противогрибковой активности продукта вакуумной перегонки УЭГ по результатам титрования минимальных статических доз в мкг/мл на плотных питательных средах (для титрования бактериостатических доз применялся простой мясопептонный агар, а для титрования фунгистатических доз - агар Сабуро) в сравнении с рафинированным продуктом углекислотного экстракта гвоздики (УЭГ).

Таблица 2Сравнительная антимикробная активность рафинированного и исходного УЭГХарактер действияТест-микробМинимальная статическая доза, мкг/мл  Рафинированный УЭГИсходный УЭГАнтибактериальная активностьЗолотистый стафилококк250500Кишечная палочка5001000Синегнойная палочка5001000Противогрибковая активность в отношении дерматофитовТрихофитон красный50100Трихофитон межпальцевый50100Трихофитон гипсовый50100Микроспорон пушистый50100Противогрибковая кандидозная активностьКандида альбиканс350500

Как видно из таблицы 2, рафинированный продукт вакуумной перегонки УЭГ обладает в два раза большей антимикробной активностью, в том числе и в отношении гноеродных бактерий, которыми часто осложняются грибковые заболевания, чем исходный продукт.

При создании готовой лекарственной формы ундециленовая кислота взята в концентрации 5% - это минимальная концентрация, применяемая, например, в такой официнальной лекарственной форме на основе ундециленовой кислоты, как микосептин (в цинкундане - 10%, в ундецине - 8%). Для определения оптимальной концентрации рафинированного продукта УЭГ добавлялись разные его количества к 5% ундециленовой кислоты и потом добавляли оливковое масло до 100 мл таким образом, чтобы разведения составляли 1,25%, 2,5%, 5%, 7,5%, 10%, а в качестве контроля - 5% раствор ундециленовой кислоты в оливковом масле. Антигрибковую активность этих композиций проверяли методом лунок, как и в отношении грибов рода Кандида. Результаты экспериментов приведены в таблице 3.

Таблица 3Антикандидозная активность рафинированного УЭГКонцентрация рафинированного продукта УЭГ в оливковом масле01,25%2,5%5%7,5%10%Диаметр зоны задержки роста, мм304050707580

Как видно из таблицы 3, антигрибковое действие наиболее сильно возрастало при увеличении концентрации продукта до 5%, после чего нарастание антигрибковой активности замедлилось. Поэтому оптимальным количеством рафинированного продукта гвоздики в предлагаемом препарате будет 5%. Для выявления наличия синергизма ундециленовой кислоты и рафинированного продукта гвоздики проводилось сравнение антимикробной активности предлагаемого препарата с прототипом - рафинированным продуктом фенхеля. Результаты сравнительных испытаний приведены в таблице 4.

Таблица 4Антимикробная активность рафинированных продуктов, мкг/млТест-микробУндециленовая кислота в оливковом маслеУндециленовая кислота в 5%-м растворе рафинированного продукта фенхеля в оливковом маслеУндециленовая кислота в 5%-м р-ре рафинированного продукта гвоздики в оливковом маслеЗолотистый стафилококк50010050Трихофитон красный50105Трихофитон межпальцевый50105Трихофитон гипсовый50105Микроспорон пушистый20105Кандида альбиканс500200100Кишечная палочкаболее 10001000500Синегнойная палочкаболее 10001000500Примечание: максимально испытуемая концентрация 1000 мкг/мл

Как видно из таблицы 4, сочетание ундециленовой кислоты с рафинированным продуктом гвоздики обладает выраженным синергизмом. При этом важно отметить, что рафинированный продукт гвоздики повышает не только антигрибковую активность ундециленовой кислоты и ее антистафилококковую активность, но и расширяет спектр действия в отношении сопутствующей микрофлоры.

Окончательное подтверждение адъювантных свойств рафинированного продукта гвоздики показало сопоставительное экспериментальное химиотерапевтическое испытание лекарственных форм ундециленовой кислоты (смесь одной части 50%-ного раствора ундециленовой кислоты в одном случае в рафинированном продукте из гвоздики, в другом случае - с рафинированным продуктом фенхеля, с девятью частями оливкового масла). Методика проверки была следующей: у трех групп морских свинок по 8 животных в каждой выщипывалась шерсть в хвостовом отделе спины на участке размером 4×4 см, после чего на оголенный участок наносилась густая стандартная взвесь вирулентного лабораторного штамма грибка - трихофитона гипсового. Одна группа таким образом зараженных животных, служившая контролем, оставлялась затем без какого-либо дополнительного воздействия на весь период наблюдения (финальный срок учета результатов - 10 дней от момента заражения).

Результаты испытаний оказались следующими. В первой контрольной группе (нелеченных) к десятому дню от момента заражения развились все признаки экспериментального микоза (шелушение, гиперемия, инфильтрат, образование корок). Во второй группе свинок, леченных препаратом, содержащим рафинированный продукт фенхельного масла, к десятому дню у пяти животных наблюдалось только шелушение и у трех - шелушение с легкой гиперемией. В третьей группе свинок, леченных препаратом, содержащим рафинированный продукт углекислотного экстракта гвоздики, у трех животных гладкая кожа без всех признаков микоза оказалась к 8-му дню. У двух свинок гладкая кожа без признаков микоза - к 10-му дню, у трех свинок - шелушение, но без гиперемии к десятому дню. Ни в одном случае применения как заявляемой лекарственной формы, так и препарата с содержанием фенхеля, не было отмечено каких-либо признаков кожно-раздражающего действия.

Таким образом, антимикотический препарат, содержащий рафинированный продукт углекислотного экстракта гвоздики, позволил сократить сроки лечения больных грибковыми заболеваниями кожи. Кроме того, предлагаемый препарат обладает более широким спектром действия, в частности, в отношении сопутствующей микрофлоры и уменьшает риск осложнений.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и используется в качестве антигрибкового средства. Антигрибковый препарат, содержащий ундециленовую кислоту и оливковое масло, рафинированный продукт углекислотного экстракта гвоздики, полученный путем вакуумной перегонки углекислотного экстракта гвоздики при определенных условиях, взятые в определенном соотношении. Препарат способствует эффективному лечению грибковых заболеваний кожи. 4 табл.

Антигрибковый препарат, содержащий ундециленовую кислоту и оливковое масло, отличающийся тем, что дополнительно содержит рафинированный продукт углекислотного экстракта гвоздики, полученный путем вакуумной перегонки углекислотного экстракта гвоздики при давлении от 3 до 10 мм рт.ст. в интервале температур от 80 до 130°С при следующих соотношениях компонентов в препарате, мас.%:

Ундециленовая кислота5-10Рафинированный продукт углекислотного экстракта гвоздики5-10Оливковое маслоОстальное