СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРИЛИЗОВАННОЙ МИКРОКРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ЦИС-ДИХЛОРОДИАММИНПЛАТИНЫ (II) Российский патент 2007 года по МПК A61K33/24 A61L2/04 A61P35/00 

Изобретение относится к способу получения отечественной патентно-чистой лекарственной формы «цис-платина стерилизованная», готовой к применению в химиотерапии злокачественных заболеваний.

Описано несколько способов получения стерилизованной цис-платины [1, 2]. Они основаны на растворении соли цис-дихлородиамминплатины (II) в диметилформамиде с последующим добавлением соляной кислоты и выделением микрокристаллической цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂]. Полученный продукт подвергают высоковакуумной сушке в течение 24 часов при температуре до 42°С.

Наиболее близким к заявляемому является способ приготовления стерильной цис-платины для инъекций [1].

К 90 мл диметилформамида медленно прибавляют 10 мл концентрированной HCl при t=20-27°С и, интенсивно перемешивая, добавляют 4 г соли цис-дихлородиамминплатины (II) под током N₂ в течение 1 часа, затем раствор отфильтровывают, и в стерильных условиях к фильтрату в течение 5 мин добавляют 200 мл стерилизованной, свободной от О₂ 0,1 N HCl, нагретой до 20-27°С. Образовавшийся плотный «желтый микрокристаллический осадок отфильтровывают, отсасывают до видимой сухости», отмывают на фильтре стерильными растворами 10 мл свободной от O₂ 0,1 N HCl и 20 мл ацетона при t=20-27°С. Микрокристаллическую цис-дихлородиамминплатину (II) сушат в высоковакуумном сушильном шкафу при t=37-42°С в течение 24 часов. Выход - 3,3-3,5 г (80-86%).

Недостатком указанного способа [1] стерилизации цис-платины является сравнительно низкий выход основного продукта, а также довольно длительная, сложная и дорогостоящая процедура стерилизации препарата.

Целью изобретения является повышение выхода «цис-платины стерилизованной», устранение сложной и дорогостоящей процедуры стерилизации продукта.

Поставленная цель достигается использованием действительно высокочистой субстанции, повышением температуры стерилизации до 160°С. Таким образом сокращается время и упрощается процедура обработки исходной соли, и исключается использование дорогостоящих препаратов.

Сущность заявляемого изобретения состоит в следующем.

Микрокристаллическую соль цис-дихлородиамминплатины (II) подвергают термической обработке при температуре 160°С в течение 6 часов (время, необходимое и достаточное для стерилизации сухих продуктов).

В основе предлагаемого способа получения лекарственной формы «цис-платина стерилизованная» положены следующие новые результаты. При нормальных условиях длительного (5 лет) хранения и при нагревании в интервале температур до 240°С изучено «старение» противоопухолевой субстанции, комплексной соли цис-дихлородиамминплатины (II) различной степени чистоты [1, 2, 3]. Найдено увеличение устойчивости вещества к процессам «старения» в зависимости от чистоты препарата. Определен температурный интервал устойчивости до 160°С противоопухолевой субстанции, удовлетворяющей требованиям временной фармакопейной статьи [4].

Предлагаемый способ получения препарата «цис-платина стерилизованная», готового к применению, выгодно отличается простотой и доступностью реализации в лабораторном масштабе в сравнении с обычно применяемыми фармацевтическими фирмами способами [1, 2]. Но предлагаемый способ применим только для действительно высокочистой субстанции, содержащей согласно требованиям временной фармакопейной статьи не менее 99,5% (мол.) соли цис-дихлородиамминплатины (II). Способы получения микрокристаллической соли цис-дихлородиамминплатины (II) [5, 6] удовлетворяют этим требованиям. Образцы препаратов, получаемых другими способами, термически малоустойчивы вследствие разложения непременных органических примесей, в частности диметилформамида, и восстановления соединения платины до металла. Именно поэтому в фармацевтической практике применяется длительная низкотемпературная и дорогостоящая стерилизация ингредиентов препарата. Неустойчивость не вполне чистых препаратов вероятно осложнена катализируемыми микродисперсными продуктами разложения вторичных химических и фазовых превращений и, соответственно, изменения фазового и компонентного составов, в том числе без нагревания.

Результаты приведены в примерах 1 и 2 и в таблицах 1-3.

Пример 1. 4 г микрокристаллической соли цис-дихлородиамминплатины (II), полученной по способу [5, 6], в сушильном шкафу подвергали термической обработке при t=160°С в течение 6 часов. Полученный образец 1 после термической обработки представляет собой микрокристаллическое вещество желтого цвета, вес вещества остался неизменным. Проведенный сравнительный анализ исходной цис-платины и образца 1 различными физико-химическими методами (РФА, УФ-спектроскопией, ИК-спектроскопией, элементным анализом) показывает, что вещество при термической обработке не изменилось. Данные сравнительного анализа приведены в таблицах 1, 2, 3.

Пример 2. 2 г микрокристаллической соли цис-дихлородиамминплатины (II), полученной по способу [5, 6], подвергли термической обработке при t=190°С в течение 2 часов. Полученный образец 2 представлял собой микрокристаллическое вещество желто-зеленого цвета, вес вещества остался неизменным. Сравнительное исследование вышеперечисленными физико-химическими методами указывает, что в образце 2 появилось вещество, относящееся к транс-[Pt(NH₃)₂Cl₂]. То есть при более высокой температуре процесс стерилизации сопровождается изомеризацией. Сравнительные данные, подтверждающие этот факт, приведены в таблицах 1, 2, 3.

Таблица 1
Рентгенографические данные для исходных цис-, транс-[Pt(NH₃)₂Cl₂] и стерилизованных образцовцис-[Pt(NH₃)₂Cl₂] исходный [7]транс-[Pt(NH₃)₂Cl₂] исходный [8]Образец 1Образец 2d AJ/J₀ 100%d AJ/J₀ 100%d AJ/J₀ 100%d AJ/J₀ 100%6.35100  6.351006.351005.86955.931005.87955.93145.3975  5.39755.8678  4.8095  4.8084.478  4.4784.4764.39104.23354.3994.3983.68203.44403.68204.2323.32353.39103.32353.68183.13303.26603.14293.442  3.1645  3.391  3.0912  3.32282.92202.9682.92203.2622.8816  2.88163.16352.6920  2.69203.13252.57102.5882.5793.0912.48162.48402.48162.92122.43122.44152.43122.88102.35162.40252.35162.5822.2682,3082.2682.4830

 
Таблица 2
Характеристические частоты деформационных колебаний аммиака исходных цис-, транс-[Pt(NH₃)₂Cl₂] и стерилизованных образцовцис-[Pt(NH₃)₂Cl₂] исходныйтранс-[Pt(NH₃)₂Cl₂] исходныйОбразец 1Образец 2Отнесение3297330032973299ν (NH)3239322032383230 1625(1643)16251628δ (NH₃)(1538)(1540)15381539 1303(1290)13031298 (807)(822)807810ρ_τ(NH₃)

Таким образом, использование предлагаемого способа позволяет получить отечественную лекарственную форму «цис-платина стерилизованная», готовую к применению для инъекций с большим выходом, применяя простую процедуру нагревания до 160°С в течение 6 часов.

Источники информации:

1. Патент США №4302446, 01 F 15/00, 1981.

2. Патент ФРГ №3133443, кл. C 01 G 55/00, 1988.

3. Желиговская Н.Н., Маркова В.Ф., Саматов А.Г., Красовская Е.П.Способ получения цис-диамминдихлорплатины (II) А.с. №991705, кл. C 01 G 55/00, 1982.

4. Временная фармакопейная статья на фармакологическое средство Cisplatinum ФМС №42-1790-88, КТД №48.0572.008.86.

5. Старков А.К., Кирик С. Д., Казбанов В.И. Бис-(μ-оксалато)тетрамминдиплатина(II) как промежуточный продукт в синтезе цис-платины и способ ее получения. А.с. №1445144 СССР, кл. С 071 15/00, 1988.

6. Старков А.К., Казбанов В.И., Карпова Н.В., Борисов В.В., Малиновская Л.М. Способ очистки цис-дихлородиамминплатины(II) А.с. №1640920, кл. С 01 G 55/00, 1990.

7. ICPDS Data card 25-0610. USA, 1997.

8. ICPDS Data card 25-0609. USA, 1997.

Изобретение касается способа получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (II). Способ заключается в том, что микрокристаллическую соль цис-дихлородиамминплатины (II) высокой чистоты по основному компоненту, не менее 99,5% (мол.), подвергают термической обработке при температуре 160°С в течение 6 часов. 3 табл.

Способ получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (II), отличающийся тем, что микрокристаллическую соль цис-дихлородиамминплатины (II) не менее 99,5 мол.% чистоты по основному компоненту, подвергают термической обработке при температуре 160°С в течение 6 ч.