СПОСОБ ОЧИСТКИ ЦИС-ДИХЛОРОАММИНИЗОПРОПИЛАМИНПЛАТИНЫ (II) Российский патент 2002 года по МПК C07F15/00 C01G55/00 

Изобретение относится к способам получения чистой цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), которую используют в медицине в качестве субстанции противоопухолевых лекарственных средств II и III поколений.

Описано несколько способов получения и очистки соединений такого класса [1- Патент Великобритании 2060615, Кл. С 01 G 55/00, 1981, 2 - Казбанов В.И. , Кожуховская Г.А., Старков А.К. Патент РФ 2086559 С1, C 01 F 15/00, 1997г.] .

Известен способ получения цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) [2- Казбанов В. И., Кожуховская Г.А.. Старков А.К. Патент РФ 2086559 C1, C 07 F 15/00 1997г. ] , включающий взаимодействие тетрахлороплатината (II) калия с оксалатом аммония, изопропиламином и соляной кислотой. 3 г K₂PtCl₄ (7,23•10^-3 мол) и 5,1 г К₂С₂O₄•Н₂O (27,69•10^-3 мол) и 0,771 г (NH₃)₂C₂O₄ (5,43•10^-3 мол) растворяют в 24 мл воды и нагревают при 60^oС в течение 30 мин, поддерживая рН= 6,5, добавляя гидроксид натрия (5,79•10^-3 мол). Затем выдерживают реакционную смесь в течение 2 ч (не допуская потемнения раствора). Добавляют 24 мл концентрированной соляной кислоты и выдерживают 40 мин. Выпавший светло-желтый осадок цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Общее количество выделенного комплекса составляет 1,163 г, что соответствует 47% от теоретического выхода. Реакционная схема получения цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) включает следующие стадии:

При осуществлении способа в опытно-промышленном масштабе "черновая соль" может содержать примеси 2-4% мас. симметричных диаминов Рt(II). Поэтому возникла необходимость дополнить способ получения разработкой способа очистки "черновой соли" цис-[Pt(NН₃)(i-С₃Н₇NН₂)Сl₂].

Наиболее близким к заявляемому является способ [1- Патент Великобритании 2060615, Кл. C 01 G 55/00, 1981] очистки цис-[Рt(NН₃)(i-С₃Н₇NН₂)Сl₂], основанный на процессе двойной перекристаллизации "черновой соли" из диметилформамида с фильтрованием раствора. Затем добавляют 50% НСl и смесь выдерживают при 5^oC в течение 30 минут, осадок отделяют, промывают этанолом. Выход очищенного продукта составляет 20% мас. по отношению к черновой соли. Недостатком указанного способа является необходимость по крайней мере двух перекристаллизаций, существенно снижающих выход конечного продукта, использование в качестве растворителя диметилформамида, экологически опасного вещества, сложность аффинажа платины из оборотных растворов, содержащих диметилформамид.

Сущность изобретения состоит в следующем: соль цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II) растворяют при 75-85^oС в водном растворе хлорида аммония, 0,12-0,15 мол/г и массовом соотношении ж:т=20-25:1, вводят кристаллический оксалат аммония в количестве 4-5:1 по отношению к Pt(мол), нагревают 2 часа, отфильтровывают осадок и обрабатывают фильтрат концентрированной соляной кислотой. Полученная таким образом цис-дихлороамминизопропиламинплатина(II) содержит примеси 0,5% цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂] и менее 0,4% цис-[Pt(i-C₃Н₇NH₂Cl₂] . Выход продукта составляет 60% мас. по отношению к очищаемой соли.

В основу предлагаемого способа положены следующие превращения комплексов платины(II) в водных растворах оксалата аммония. Примеси цис-[Pt(A)₂Cl₂], где А= NH₃, i-C₃H₄NH₂, переводят в малорастворимые хелаты [Pt(A)₂C₂O₄], которые выделяются в осадок согласно уравнению:
цис-[Рt(А)₂Сl₂] + (NH₄)₂C₂O₄ --> [Pt(A)₂C₂O₄]+2NH₄Cl, А=NH₃, i-C₃H₇NH₂
В фильтрате остается комплекс [Pt(NH₃)(i-C₃H₇NH₂)C₂O₄], образующийся по реакции: цис-[Рt(NH₃)(i-C₃H₇NH₂)Cl₂] + (NH₄)₂C₂O₄ --> [Рt(NH₃)(i-C₃H₇NH₂)C₂O₄] + 2NH₄Cl
Последующая обработка соляной кислотой фильтрата, содержащего комплекс [Pt(NH₃)(i-C₃H₇NH₂)C₂O₄] , приводит к образованию конечного продукта по реакции:
[Рt(NH₃)(i-C₃H₇NH₂)C₂O₄] + 2HCl --> цис-[Рt(NH₃)(i-C₃H₇NH₂)Cl₂] + H₂C₂O₄
Из сравнения с прототипом предлагаемый способ имеет следующие отличия:
- исходная соль растворяется в водном растворе NH₄Cl 0,12-0,15 мол л при 75-85^oС;
- черновая соль растворяется при массовом соотношении ж:т=20-25:1 при введении твердого оксалата аммония в количестве, обеспечивающем мольное отношение его к платине, равное 4-5:1;
- повышается выход очищаемою продукта.

Пример. 18,0 г (5,26•10^-2 моля) черновой соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II) при непрерывном перемешивании порциями добавляют в 400 мл нагретого до 75^oС раствора хлорида аммония 2,56 г (4,78•10^-2 моля), растворяют в течение 60 мин. 3атем при 80^oС добавляют кристаллический оксалат аммония 33 г (2,32•10^-1 моля), растворяют и в течение 120 минут продолжают перемешивание, после чего раствор охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают осадок. К фильтрату приливают 800 мл концентрированной соляной кислоты при комнатной температуре. Через 40 минут осадок цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II) отделяют от раствора, промывают спиртом и сушат. Выход очищенного продукта составляет 10,80г, что соответствует 60% от теоретического. Исходная черновая соль содержит 4% цис-[Рt(NН₃)₂Сl₂] и 2% [Pt(i-C₃H₇NH₂)₂Cl₂] примесей, в очищенном продукте данные примеси составляют 0,5% и менее 0,4% соответственно. Содержание примесей в продуктах определяется по данным химического, спектрофотометрического и рентгенофазового анализов [3 - Желиговская Н.Н., Фатькин А.Ю. Исследование физико-химических свойств несимметричных цис-диаминдихлорокомплексов платины(II). Коорд. химия, 1986, т.12, 8, с.1127-1131. 4 - Желиговская Н.Н., Дьякова Г.Б, Фатькин Л. Ю. , Бокарева С.С. Синтез и физико-химическое исследование цис-диаминдихлорокомплексов с различными аминами. Коорд. химия. 1991, т.17, 10, с. 1412- 1415].

Последующие примеры приведены в таблице.

В качестве среды растворения черновой соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II) используют 0,12 0,15 мол/ л водный раствор NH₄Cl. При меньшей его концентрации становится заметным гидролиз исходного продукта, приводящий к образованию димеров и тримеров гидроксокомплексов платины(II), что снижает выход очищенного продукта. Увеличение концентрации хлорид-иона более 0,15 мол/ л затрудняет сам процесс протекания реакции образования оксалатодиамминного комплекса. Режим растворения (отношение ж:т 20-25:1) и температуры (75-85^oС) подобран исходя из необходимости более высокого выхода целевого продукта и предотвращения его гидролиза. Соотношение оксалата аммония и исходного продукта составляет 4-5 моль/моль, что обеспечивает протекание реакции обмена. Верхний предел ограничен растворимостью солей в данной системе, а также влиянием на выход целевого продукта, нижний - полнотой протекания реакции замещения хлорид-иона на оксалат-ион. На стадии получения из оксалатоамминизопропиламинплатины(II) очищенного продукта используется концентрированная соляная кислота для повышения выхода целевого продукта за счет уменьшения его растворимости при увеличении концентрации кислоты.

Описывается усовершенствованный способ очистки известного соединения - цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), которое используется в медицине в качестве субстанции противоопухолевых лекарственных средств. Способ заключается в том, что черновую соль, содержащую примеси цис-[Рt(NH₃)₂Сl₂] и цис-[Рt(i-C₃H₇NH₂)Сl₂, растворяют в водном растворе хлорида аммония с концентрацией 0,12-0,15 мол/л при 75-85^oС и массовом соотношении ж:т=20-25:1, затем вводят твердый оксалат аммония в количестве, обеспечивающем мольное отношение его к платине, равное 4-5:1, отфильтровывают примеси, а фильтрат обрабатывают концентрированной соляной кислотой при комнатной температуре. Выход целевого продукта 60%. Содержание примесей менее 1%. 1 н.п.ф-лы, 1 табл.

Способ очистки цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), содержащей примеси цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂] и цис-[Pt(i-C₃H₇NH₂)₂Cl₂] , путем перекристаллизации черновой соли, отличающийся тем, что черновую соль цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), содержащую указанные примеси, растворяют в водном растворе хлорида аммония с концентрацией 0,12-0,15 мол/л при 75-85^oС и массовом соотношении ж: т= 20-25: 1, затем вводят твердый оксалат аммония в количестве, обеспечивающем мольное отношение его к платине, равное 4-5: 1, отфильтровывают примеси, а фильтрат обрабатывают концентрированной соляной кислотой при комнатной температуре.