СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС-ДИХЛОРОАММИНИЗОПРОПИЛАМИНПЛАТИНЫ (II) Российский патент 2007 года по МПК C07F15/00 

Изобретение относится к способам получения чистых соединений платины(II), в частности цис-дихлороамминизопропиламинплатина(II), которую используют в медицине в качестве противоопухолевых лекарственных средств II и III поколений.

Описано несколько способов получения и очистки этого соединения [1-5]. Они основаны на взаимодействии изопропиламина с трихлороамминплатинатом(II) калия [1] или натрия [2, 3], а также тетрахлороплатината(II) калия со щавелевокислым аммонием с последующим аминированием изопропиламином [4], включающим очистку этого соединения [5].

Наиболее близким к заявляемому является способ получения цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II) взаимодействием трихлороамминплатината(II) калия с использованием перхлората натрия, хлорида изопропиламина и гидроксида натрия [3]. К 1,125 г.(3,1 ммоля) безводной калиевой соли Косса приливали 0,68 мл 5М (3,4 ммоля) раствора перхлората натрия, через 5-7 мин выпадал осадок перхлората калия. Фильтрат, содержащий натриевую соль Косса, использовали для дальнейшего синтеза. К концентрированному раствору натриевой соли Косса, полученной из 1,125 г (3 ммоля) калийной соли Косса, добавляли 0,706 г (7,5 ммоля) хлорида изопропиламина и постепенно при перемешивании приливали 1,9 мл 4М гидроксида натрия (7,5 ммолей). Выпадение осадка заканчивается через 25 мин при 24°С. Осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством воды, спирта, эфира. Выход составлял 74% от исходного трихлороамминплатината(II) калия.

Недостатком этого способа, как и предыдущего, является низкий выход основного продукта, 74% от исходной соли K[PtNH₃Cl₃]·H₂O, а также использование перхлоратных растворов в процессе получения цис-[PtNH₃(i-C₃H₇NH₂)Cl₂], которые способны образовывать с органическими соединениями сольваты, являющиеся взрывоопасными веществами.

Целью изобретения является повышение выхода и чистоты цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II).

Поставленная цель достигается:

- использованием высокочистого комплексного соединения трихлороамминплатината(II) калия, синтезированного по нашему способу;

- повышение выхода и чистоты соли цис-дихлороамминизопропиламинплатина(II) за счет создания оптимального соотношения концентраций комплекса в растворе и изопропиламина в концентрированной хлоридной среде.

Сущность заявляемого изобретения состоит в следующем.

Соль трихлороамминплатината(II) калия растворяют в водном растворе хлорида изопропиламина при комнатной температуре, к раствору добавляют изопропиламин и через 40 мин процесс заканчивается; выделившуюся соль цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II) отфильтровывают, промывают спиртом и сушат.

В основу предлагаемого способа получения цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II) положены следующие новые данные:

- найдены условия максимального накопления цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II) в растворе изопропиламина в зависимости от времени и температуры;

- установлены побочные процессы аминирования и образования двойных солей комплексов платины(II); минимизированны их вклады в выход и чистоту основного продукта.

Из сравнения с прототипом видно, что предлагаемый способ имеет следующие отличия:

- для синтеза цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II) используется соль трихлороамминплатината(II) калия;

- исключаются из синтеза перхлоратные растворы;

- в процессе реакции не используется гидроксид натрия;

- в результате имеем повышение выхода и чистоты получаемого продукта цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II) до 84%, не требующего очистки.

Пример 1. К 16 г K[Pt(NH₃)₂Cl₂]·H₂O (4,26·10^-2 моля) добавляем 14,24 г С₃Н₇NH₂·HCl (14,90·10^-2 моля) в 50 мл H₂O. Затем к раствору этой смеси прибавляем 6 мл С₃Н₇NH₂, через 40 мин процесс заканчивается. Выпавший осадок бледно-желтого цвета отфильтровываем, промываем спиртом и сушим. Количество выделенного комплекса цис-[PtNH₃(i-C₃H₇NH₂)Cl₂] - 12,24 г, что составляет 84% от теоретического. Комплексное соединение цис-[PtNH₃(i-C₃H₇NH₂)Cl₂] охарактеризовано следующими методами: элементным анализом, РСТА, ИК- и УФ-спектроскопией. Примеси [Pt(i-С₃Н₇NH₂)₄]·[Pt(NH₃)Cl₃]₂ и KCl не обнаружены. Для соли цис-[PtNH₃(i-С₃Н₇NH₂)Cl₂] впервые было проведено рентгеноструктурное исследование. Определены параметры моноклинной ячейки с группой симметрии P2_1/2 а=10,367(2)Å, в=9,564(4)Å, с=9,127(2)Å, β=108,39°(4), V=857,23ų, Z=4.

Пример 2. К 10 г К[Pt(NH₃)₂Cl₂]·Н₂O (2,66·10^-2 моля) добавляем 8,9 г С₃Н₇NH₂·HCl (9,31·10^-2 моля) в 30 мл Н₂O. Затем к раствору этой смеси прибавляем 7,5 мл C₃H₇NH₂, через 25 мин процесс заканчивается. Выпавший осадок бледно-желтого цвета отфильтровываем, промываем спиртом и сушим. Количество выделенного комплекса цис-[PtNH₃(i-С₃Н₇NH₂)Cl₂] - 6,56 г, что составляет 72% от теоретического. Комплексное соединение цис-[PtNH₃(i-NH₃О-С₃Н₇NH₂)Cl₂] охарактеризовано следующими методами: элементным анализом, РФА, ИК- и УФ-спектроскопией.

Примеси [Pt(i-С₃Н₇NH₂)₄·[Pt(NH₃)Cl₃]₂ и KCl не обнаружены.

Пример 3. К 12 г K[Pt(NH₃)₂Cl₂]·H₂O (3,19·10^-2 моля) добавляем 10,67 г С₃Н₇NH₂·HCl (11,16·10^-2 моля) в 36 мл Н₂O. Затем к раствору этой смеси прибавляем 2,74 мл С₃Н₇NH₂, через 1 час 20 мин процесс заканчивается. Выпавший осадок бледно-желтого цвета отфильтровываем, промываем спиртом и сушим. Количество выделенного комплекса цис-[PtNH₃(i-С₃Н₇NH₂)Cl₂] - 9,4 г, что составляет 86% от теоретического. Комплексное соединение цис-[PtNH₃(i-C₃H₇NH₂)Cl₂] охарактеризовано следующими методами: элементным анализом, РФА, ИК- и УФ-спектроскопией. Обнаружена примесь [Pt(i-C₃H₇NH₂)₄]·Pt(NH₃)Cl₃]₂.

В примере 1 приведены оптимальные условия получения комплекса цис-[PtNH₃(i-С₃Н₇NH₂)Cl₂] как по концентрации платины в растворе, так и по чистоте и выходу основного продукта. Изменение концентрации исходного комплекса в растворе в сторону увеличения затруднено в связи с его ограниченной растворимостью в концентрированной хлоридной среде. Уменьшение концентрации исходного комплекса приведет к понижению выхода основного продукта. Концентрация хлорид иона в синтезе исключает процессы гидролиза комплекса К[Pt(NH₃)₂Cl₂]·Н₂O [6]. Увеличение концентрации изопропиламина в синтезе сопровождается более глубоким аминированием комплексов платины(II) в растворе, что снижает выход основного продукта (пример 2). Уменьшение концентрации изопропиламина приводит к более длительному протеканию реакции и загрязнению основного продукта двойной солью [Pt(i-C₃H₇NH₂)₄]·[Pt(NH₃)Cl₃]₂ (пример 3).

Таким образом данный способ позволяет получить соль цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II) с большим выходом и не требует дальнейшей очистки (пример 1).

Источники информации

1. Патент Великобритании №2060615, кл. С01G 55/00, 1981.

2. Желиговская Н.Н., Фатькин А.Ю. Исследование физико-химических свойств несимметричных цис-диаминдихлорокомплексов платины(II), Коорд. химия, Т.12, Вып.8, C.1127-1131, 1986.

3. Желиговская Н.Н., Дъякова Г.Б., Фатькин А.Ю., Бокарева С.С.Синтез и физико-химические исследования цис-диаминдихлорокомплексов платины(II) с различными аминами. Коорд. химия, Т.17., Вып.10, С.1412-1415, 1991.

4. Казбанов В.И., Кожуховская Г.А., Старков А.К. Способ получения цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II). Патент РФ №2086559 от 10.08.1997.

5. Казбанов В.И., Старков А.К., Кожуховская Г.А. Способ очистки цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II). Патент РФ №2186068 от 27.07.2002.

6. Tucker M.A., Coloin C.B., Martin D.S. Substitution Reactions of Trichlorodiam-mineplatmum(II) Ion and the trans Effect J.Inorg. Chem. - V.3, №10, P.1373-1383, 1964.

Описан способ получения чистой соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), которую используют в медицине в качестве противоопухолевых лекарственных средств II и III поколения. Соль трихлороамминплатината(II) калия растворяют в водном растворе хлорида изопропиламина при комнатной температуре, к раствору добавляют изопропиламин и через 40 мин процесс заканчивается; выделившуюся соль цис-дихлороамминизопропиламинплатина(II) отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Выход соли цис-[PtNH₃(i-C₃H₇NH₂)Cl₂] составляет 84% от теоретического. Комплексное соединение цис-[PtNH₃(i-C₃H₇NH₂)Cl₂] охарактеризовано следующими методами: элементным анализом, РСТА, ИК- и УФ-спектроскопией. Примеси [Pt(i-C₃H₇NH₂)₄]^.[Pt(NH₃)Cl₃]₂ и KCl не обнаружены, поэтому очистка данной соли не требуется.

Способ получения цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II) из водного раствора трихлороамминплатината(II) калия с использованием хлорида изопропиламина в щелочной среде, отличающийся тем, что раствор трихлороамминплатината(II) калия подвергают взаимодействию с хлоридом изопропиламина и обрабатывают раствором изопропиламина.