Цис-диамминдихлороаквагидроксоплатина (1У)-сульфат и способ его получения Советский патент 1990 года по МПК C01G55/00 

Изобретение относится к новому производному четырехвалентной платины - цис-диамминдихлороаквагидро- ксоплатины (IV)-сульфат (далее оксо- платина-сульфат) формулы )гОН Ht°J HSO, Н-гО, где О х Ј2, который может быть использован в качестве противоопухолевого препарата, и способу его получения.

Цель изобретения - получение нового производного четырехвалентной платины, проявляющего биологически активные свойства с повышенной эффективностью использования в качестве противоопухолевого лекарственного препарата.

Пример 1. 10,0 г (0,03 моль) цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV) формулы Рс(т3С1))г з (точная навеска) растворяют в 60 мл 1 н, (0,03 моль). При постоянном перемешивании добавляют воды для инъекций до общего объема 100 мл и подвергают стерилизующей мембранной фильтрации. Раствор разливают во флаконы по 10 мл и подвергают лио- фильной сушке. Сухой остаток представляет собой порошок желтого цвета состава Pt(NH3Cl),-H , 1 ,. П р и м е р 2. 10,0 г (0,03 моль) Pt(NH3Cl)1-(OH)1 (точная навеска) растворяют в 60 мл 1 н, Нг804 (0,03 моль). При постоянном перемешивании добавляют воды для инъекций до общего объема 100 мл и подвергают стерилизующей мембранной фильтрации. Раствор разливают во флаконы по 10 мл и подвергают лиофильной сугаке. Сухой остаток представляет собой поСП 01

м

е

рошок желтого цвета состава iPt(NH3Ci) 0,5 Н20.

Результаты физико-химического анализа соединений по примерам 1 и 2 представлены в таблице.

Соединение состава t.Pt(NH3Cl)a-H302 J HS04 является новым, ранее неизвестно ни из периодической, ни из патентной литературы.

Относительно строения комплекса можно сделать достоверное предположение, что оно аналогично строению комплекса другого переходного металла: кобальта Со(Еп)г(Н301Г2;}1г;пСШ;р для которого выполнен рентгенострук- турный анализ, Транс- гидроксо- -акво ионы образуют линейные полимеры, в которых бесконечная цепь атомов металла соединена мостиками H30j- лигандов,

ОН +

I

NH

ct 4 гын SO||H

Симметричный -О - Н -О- мос- Ii

НН

тик является чрезвычайно устойчивой

и термодинамически выгодной системой, HSO -ионы образуют водородные связи с аммиаком, тем самым дополнительно стабилизируя комплекс

Представляет собой рентгеноаморф- ное вещество. Под микроскопом имеет вид однородных прозрачных кристаллов желтого цвета. При нагревании разлагается в интервале температуре 60- 360°С, На термограмме присутствуют пики, соответствующие следующим термическим эффектам: 140а-эндо, 210°- эндо, 255 -экзо, 290с-экзо, 320°-экзо.

Биологические испытания tPt(NH3Cl)7H301 HSOi проводили по следующей схеме.

Прививка лейкоза, Лимфолейкоз Р388 прививали внутрибрюшинно сам™

0

5 0

5

0

5

40

45

50

Ј5

дам гибридам ВДГ.,. Опытные группы содержали по 5 мышей.

Приготовление препаратов: цис-ДДП- используя лекарственный препарат Ипатидиам (Чехословакия) CPt(im3Cl)1(OH)(oKconnaTHHa) - в виде суспензии в 0,3% агаре, CPt(NH3Cl)iH3OjHSOi- (оксоплатина- сульфат) - растворением навески вещества в и нейтрализацией раствора трис-буфером.

Введение препаратов, Препараты вводили внутрибрюшинно (в/бр) или пероралыяо (п/о) из расчета 0,2 мл раствора суспензии на 20 г массы мышей.

Оценку противоопухолевой активности проводили по параметру продолжительности жизни животных-опухоле- носителей.

Проведенное исследование показало, что на модели лимфолейкоза Р388 CPcCNHjCD -H JHSO-t обладает высокой противоопухолевой активностью.

По параметрам противоопухолевой активности и широте терапевтического действия оксонлатина-сульфат не уступает цис-диамминдихлорплатины (II) - (цис-ДДП) и оксоплатине,«

Оксоплатина-сульфат обладает близкими с цис-ДДП и оксоплатиной показателями биодоступности при внутри- брюшинном и пероральном путях введения ,

Преимуществами оксоплатины-суль- фат перед цис-ДЦП являются более низкая токсичность (LD,, 40-50 мг/кг массы животного, против 8 мг/кг для цис-ДДП), высокая растворимость вещества позволяет работать в практике с любыми нужными объемами.

Таким образом, осуществление изобретения позволяет получить новое производное четырехвалентной платины, которое можно эффективно использовать в качестве противоопухолевого лекарственного средства.

Формула изобретения

1,Цис-диамминдихлороаквагидро- ксоплатина (ГУ)-сульфат формулы tPt(NH3Cl)., OH HaO HSO+ xHjO, где

О 1 х Ј 2, в качестве противоопухолевого препарата,

2,Способ получения цис-диаммин- дихлороаквагидроксоплатйна (IV)-сульфата, заключающийся в том, что цисдиамминдихлородигидроксоплатину (IV) растворяют в серной кислоте и полученный раствор подвергают лиофиль- ной сушке.

Изобретение относится к новому производному четырехвалентной платины-цис-диамминдихлороаквагидроксоплатины (IY)-сульфату формулы [PT(NH₃CL)₂ OH^.H₂O]^.HSO₄^.XH₂O, где 0*98X≤2, и способу его получения и позволяет синтезировать вещество, входящее в состав противоопухолевых лекарственных препаратов. Например, 10,0 г цис-диамминдихлородигидроксоплатины /IY/ формулы [PT(NH₃CL)₂(OH)₂] растворяют в 60 мл 1 н. H₂SO₄. Раствор подвергают лиофильной сушке. Сухой остаток представляет собой порошок желтого цвета состава [PT(NH₃CL)₂H₃O₂]^.HSO₄^.1,8 H₂O. Исследованы поведение соединения в растворе, при нагревании, электронные и ИК-спектры. 2 с.п.ф-лы, 1 табл.

41,6 6,06,8 41,8 6,3

44,2 6,3 7,344,9 б,

,5 Хорошо растворимо, РН 1,7

,0 Хорошо растворимо, РН 1,4

А 200 нм -3(ОН)(3600

Ј 10 3490

3450

3280

3220

131800

(NH)(3000

2900

Ь (он)-1бзо

i(NH)Г1590 П570

.U390

Я 200 нм 6c,(NH) П360

Ј

U210 (ИЗО U 100 J-1050 SO, -980 Р(Ш3) -950 Коорри- 20- наиион р-50 но -с вязаннаявода

typt-O) 630 565 (Pc-N) 450

SOfl

S(