АДСОРБЕНТ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ И СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК ИЛИ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ Российский патент 2007 года по МПК A61K33/44 A61P1/16 A61P13/12 A61P39/02 

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к адсорбенту для перорального введения, содержащему сферический активированный уголь, имеющий специфическую пористую структуру, и к адсорбенту для перорального введения, содержащему сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, который получают окислением и восстановлением сферического активированного угля, имеющий сходную специфическую пористую структуру. Кроме того, настоящее изобретение относится к средству для лечения или предупреждения заболевания почек или заболевания печени, включающему в качестве эффективного компонента адсорбент для перорального введения.

Адсорбент, предназначенный для перорального введения, по настоящему изобретению обладает селективной адсорбционной способностью, т.е. обладает высокой адсорбционной способностью по отношению к вредным токсинам и в то же время низкой адсорбционной способностью по отношению к полезным компонентам в организме, таким как пищеварительные ферменты. Кроме того, адсорбент имеет специфическую пористую структуру и, таким образом, обладает значительно лучшей селективной адсорбционной способностью по сравнению с обычным адсорбентом для перорального введения. Таким образом, адсорбент, предназначенный для перорального введения, по настоящему изобретению эффективен для лечения пациентов, страдающих от заболевания печени или заболевания почек.

Уровень техники

В организме, например в крови пациентов, страдающих от почечной недостаточности или недостаточности функций печени, накапливаются или образуются вредные токсические вещества, что приводит к развитию нарушений функций органов, и, таким образом, возникает энцефалопатия, в частности нарушение сознания или уремия. Ежегодно количество таких больных возрастает, и поэтому серьезной проблемой является разработка заменяющего орган устройства и лекарственного средства, способного удалять, вместо указанных поврежденных органов, токсические вещества из организма. Преобладающим является способ удаления токсических веществ гемодиализом в виде искусственной почки. Тем не менее, искусственная почка, в которой применяют метод гемодиализа, требует использования специального устройства, и, таким образом, с точки зрения безопасности, для его эксплуатации необходим опытный специалист. Кроме того, из организма пациента необходимо отбирать кровь, что является недостатком, поскольку пациенты вынуждены терпеть физические и психические лишения и нести финансовые расходы. Таким образом, гемодиализ не является удовлетворительным.

Недавно в качестве средства для преодоления вышеуказанных недостатков значительный интерес приобрел пероральный адсорбент, который может вводиться перорально и может лечить нарушения функций почек и печени. В частности, адсорбент, раскрытый в прошедшей экспертизу заявке на патент Японии (Kokoku) № 62-11611, включает сферические частицы углеродистого вещества, содержащего особые функциональные группы (далее его называют сферическим активированным углем с модифицированной поверхностью); обладает высоким показателем безопасности и устойчив в организме; обладает полезной селективной адсорбционной способностью, т.е. превосходной адсорбционной способностью по отношению к вредным веществам в кишечнике в присутствии желчной кислоты и низкой адсорбционной способностью по отношению к полезным веществам в кишечнике, таким как пищеварительные ферменты. По указанным причинам пероральный адсорбент широко используется в клинической практике для лечения пациентов, страдающих от расстройства функций печени и почек в качестве адсорбента, имеющего незначительные побочные эффекты, такие как запор. Вышеуказанный адсорбент, раскрытый в прошедшей экспертизу заявке на патент Японии (Kokoku) № 62-11611, получают формованием сферического активированного угля из смолы, такой как нефтяной пек, в качестве источника углерода, а затем проводят обработку окислителем и обработку восстановителем.

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования с целью разработать адсорбент, предназначенный для перорального введения, который обладает большей селективной адсорбционной способностью, чем селективная адсорбционная способность вышеуказанного перорального адсорбента, содержащего обычное пористое сферическое углеродистое вещество и получаемого путем формования из смолы сферического активированного угля и обработки активированного угля окислителем и восстановителем, и неожиданно обнаружили, что сферический активированный уголь, полученный из термореактивной смолы в качестве источника углерода, даже без обработок окислителем и восстановителем проявляет превосходную селективную адсорбционную способность; т.е., с одной стороны, обладает превосходной адсорбционной способностью по отношению к β-аминоизомасляной кислоте, которая является одним из веществ в организме, обусловленных уремией, а с другой стороны, обладает низкой адсорбционной способностью по отношению к полезным веществам, например пищеварительным ферментам, таким как α-амилаза, и что уровень его селективной адсорбционной способности превосходит уровень селективной адсорбционной способности адсорбента, раскрытого в прошедшей экспертизу заявке на патент Японии (Kokoku) № 62-11611. Поскольку вышеуказанный сферический активированный уголь, полученный из термореактивной смолы в качестве источника углерода, обладает превосходной адсорбционной способностью по отношению к β-аминоизомасляной кислоте, то полагают, что вышеуказанный сферический активированный уголь обладает превосходной адсорбционной способностью по отношению и к другим токсическим веществам, молекулярная масса которых близка к молекулярной массе β-аминоизомасляной кислоты, например октопамину или α-аминомасляной кислоте, или диметиламину, аспарагиновой кислоте или аргинину, который является токсическим веществом или его предшественником при почечной болезни, или к другим водорастворимым веществам, обладающим основными или амфотерными свойствами.

Полагали, что обычные сферические частицы углеродистого вещества, т.е. сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, которые используют в адсорбенте, раскрытом в прошедшей экспертизу заявке на патент Японии (Kokoku) № 62-11611, начинают проявлять свою селективную адсорбционную способность, как указано выше, после того, как в них вводят функциональные группы обработкой сферического активированного угля, полученного из смолы, окислителем и обработкой восстановителем. Поэтому весьма неожиданно сферический активированный уголь проявляет селективную адсорбционную способность до проведения обработки окислителем и обработки восстановителем, при этом его адсорбционная способность сама по себе превосходит адсорбционную способность обычного адсорбента для перорального введения.

Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что полезная селективная адсорбционная способность, т.е., с одной стороны, превосходная адсорбционная способность по отношению к β-аминоизомасляной кислоте, которая является одним из веществ в организме, обусловленных уремией, а с другой стороны, низкая адсорбционная способность по отношению к полезным веществам, например пищеварительным ферментам, таким как α-амилаза, улучшается в сферическом активированном угле с модифицированной поверхностью, полученном окислением и восстановлением указанного выше сферического активированного угля, по сравнению с адсорбентом, раскрытым в прошедшей экспертизу заявке на патент Японии (Kokoku) № 62-11611. Поэтому предполагают, что сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью обладает большей адсорбционной способностью также по отношению к другим токсическим веществам, молекулярная масса которых близка к молекулярной массе β-аминоизомасляной кислоты, например октопамину или α-аминомасляной кислоте, или диметиламину, аспарагиновой кислоте или аргинину, который является токсическим веществом или его предшественником при почечной болезни, или другим водорастворимым веществам, обладающим основными или амфотерными свойствами.

Настоящее изобретение основано на вышеуказанных, впервые установленных фактах.

Таким образом, настоящее изобретение относится к адсорбенту для перорального введения, отличающемуся тем, что он содержит сферический активированный уголь, полученный из термореактивной смолы в качестве источника углерода, при этом диаметр его частиц составляет от 0,01 до 1 мм, а удельная поверхность, определяемая по уравнению адсорбции Лэнгмюра, составляет 1000 м²/г или более.

Настоящее изобретение относится также к адсорбенту для перорального введения, отличающемуся тем, что он содержит сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, полученный из термореактивной смолы в качестве источника углерода, при этом диаметр его частиц составляет от 0,01 до 1 мм, удельная поверхность, определяемая по уравнению адсорбции Лэнгмюра, составляет 1000 м²/г или более, общее количество кислотных групп составляет от 0,40 до 1,00 мэкв/г, а общее количество основных групп составляет от 0,40 до 1,10 мэкв/г.

Кроме того, настоящее изобретение относится также к средству для лечения или предупреждения заболевания почек или заболевания печени, включающему в качестве эффективного компонента вышеуказанный адсорбент для перорального введения.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлена микрофотография (увеличение: х50), полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа, на которой показана структура поверхности сферического активированного угля с модифицированной поверхностью по настоящему изобретению.

На фиг.2 представлена микрофотография (увеличение: х200), полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа, на которой показано поперечное сечение среза структуры сферического активированного угля с модифицированной поверхностью по настоящему изобретению.

На фиг.3 представлена микрофотография (увеличение: х50), полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа, на которой показана структура поверхности сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, известного из предшествующего уровня техники.

На фиг.4 представлена микрофотография (увеличение: х200), полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа, на которой показано поперечное сечение среза структуры сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, известного из предшествующего уровня техники.

На фиг.5 приведена гистограмма, показывающая результаты исследования действия адсорбента, предназначенного для перорального введения, по настоящему изобретению на креатинин в сыворотке.

На фиг.6 приведена гистограмма, показывающая результаты исследования действия адсорбента, предназначенного для перорального введения, по настоящему изобретению на мочевинный азот в крови.

На фиг.7 приведена гистограмма, показывающая результаты исследования действия адсорбента, предназначенного для перорального введения по настоящему изобретению, на клиренс креатинина.

На фиг.8 приведена гистограмма, показывающая результаты исследования действия адсорбента, предназначенного для перорального введения по настоящему изобретению, на количество выведенного с мочой белка.

На фиг.9 приведена гистограмма, показывающая результаты исследования действия адсорбента, предназначенного для перорального введения по настоящему изобретению, на ICG (индоцианиновый зеленый).

На фиг.10 приведена гистограмма, показывающая результаты исследования действия адсорбента, предназначенного для перорального введения по настоящему изобретению, на GOT (глутаминово-щавелевоуксусную трансаминазу).

На фиг.11 приведена гистограмма, показывающая результаты исследования действия адсорбента, предназначенного для перорального введения по настоящему изобретению, на GPT (глутаминово-пировиноградную трансаминазу).

Наилучший способ осуществления настоящего изобретения

Как уже объяснялось, сферический активированный уголь или сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, применяемый в качестве адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению, отличается тем, что в качестве источника углерода применяют термореактивную смолу вместо пека, который применяют в качестве источника углерода для адсорбента для перорального введения, известного из области техники. Сферический активированный уголь или сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, применяемый в качестве адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению, может быть получен с помощью практически тех же операций, которые применяются в обычном способе с использованием пека, за исключением специфических особенностей.

Сферический активированный уголь или сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, применяемый в качестве адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению, может быть получен, например, следующими способами.

Вещество со сферическими частицами на основе термореактивной смолы вначале активируют при температуре в интервале от 700 до 1000°С в токе способного взаимодействовать с углеродом газа (например, пара или газообразного диоксида углерода), с целью получения сферического активированного угля, применяемого в качестве адсорбента, предназначенного для перорального введения, по настоящему изобретению. Термин "сферический активированный уголь" используется по тексту настоящего описания для обозначения пористого продукта, полученного тепловой обработкой углеродсодержащего предшественника, такого как термореактивная смола со сферическими частицами, с последующей активацией, частицы которого, в соответствии с настоящим изобретением, имеют сферическую форму, а удельная поверхность составляет 100 м²/г или более, предпочтительно 1000 м²/г или более.

Если вещество со сферическими частицами на основе термореактивной смолы размягчается при тепловой обработке, а его частицы теряют свою сферическую форму или сплавляются друг с другом в процессе тепловой обработки, то перед проведением вышеуказанной активации размягчение можно предотвратить путем окисления при температуре в интервале от 150 до 400°С в атмосфере, содержащей кислород, в качестве обработки, которая делает вещество неплавким.

Кроме того, если в процессе пиролиза или тепловой обработки термореактивной смолы выделяется большое количество газов, то перед проведением обработки, которая делает вещество неплавким, продукты пиролиза можно удалить заранее путем проведения соответствующего предварительного обжига.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что значительно лучшая селективная адсорбционная способность может быть достигнута в том случае, когда общее количество основных групп в сферическом активированном угле по настоящему изобретению составляет 0,40 мэкв/г или более. Общее количество основных групп более предпочтительно составляет 0,6 мэкв/г или более, наиболее предпочтительно 0,7 мэкв/г или более.

С целью дальнейшего улучшения селективной адсорбционной способности сферического активированного угля по настоящему изобретению полученный сферический активированный уголь затем окисляют в интервале температур от 300 до 800°С, преимущественно в интервале температур от 320 до 600°С, в атмосфере, содержащей от 0,1 до 50 об.%, предпочтительно от 1 до 30 об.%, наиболее предпочтительно от 3 до 20 об.% кислорода, а затем восстанавливают тепловой обработкой в интервале температур от 800 до 1200°С, преимущественно в интервале температур от 800 до 1000°С, в атмосфере неокисляющего газа с тем, чтобы получить сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, применяемый в качестве адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению. Термин "сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью" по тексту настоящего описания означает пористый продукт, полученный путем окислительной и восстановительной обработки сферического активированного угля, как указано выше, при этом на поверхности сферического активированного угля сбалансированно формируют кислотные и основные участки и тем самым улучшают адсорбционную способность по отношению к вредным веществам в кишечнике.

Диаметр частиц сферического продукта на основе термореактивной смолы, применяемой в качестве исходного материала, преимущественно составляет от приблизительно 0,02 до 1,5 мм.

Для термореактивной смолы, применяемой в качестве исходного материала, важно, чтобы из нее мог образоваться продукт со сферическими частицами, который бы не размягчался и не плавился или же форма частиц которого не изменялась при тепловой обработке при температуре 500°С или меньше. Может применяться термореактивная смола, для которой можно не проводить окислительного плавления, превращающего ее в неплавкое вещество.

В качестве исходного материала предпочтительной является термореактивная смола, которая может давать высокий выход карбонизации. Если выход карбонизации низок, то прочность сферического активированного угля становится низкой. Кроме того, образуются нежелательные поры, и снижается объемная плотность сферического активированного угля и тем самым снижается удельная площадь поверхности на единицу объема. По этой причине увеличивается объем соединения, которое надо ввести перорально и, таким образом, возникает проблема, связанная с тем, что пероральное введение становится затруднительным. Следовательно, предпочтительной является термореактивная смола, которая дает более высокий выход карбонизации. Выход при тепловой обработке при температуре 800°С в атмосфере неокисляющего газа предпочтительно составляет 40 мас.% или более, более предпочтительно 45 мас.% или более.

Термореактивная смола, применяемая в качестве исходного материала, может представлять собой, например, фенольную смолу, такую как новолачная фенольная смола, резольная фенольная смола, новолачная алкилфенольная смола или резольная алкилфенольная смола, или фурановую смолу, карбамидную смолу, меламиновую смолу, эпоксидную смолу. В качестве термореактивной смолы может быть использован сополимер дивинилбензола и стирола, акрилонитрила, акриловой кислоты или метакриловой кислоты.

Кроме того, в качестве термореактивной смолы можно использовать ионообменную смолу. В общем случае ионообменная смола представляет собой сополимер дивинилбензола и стирола, акрилонитрила, акриловой кислоты или метакриловой кислоты, т.е. представляет собой термореактивную смолу, и в основном имеет структуру, в которой ионообменные группы связаны с матрицей сополимера, образующей трехмерный каркас. Ионообменную смолу обычно классифицируют, в соответствии с типами содержащихся в ней ионообменных групп, на сильнокислотную ионообменную смолу, имеющую сульфоновые кислотные группы, на слабокислотную ионообменную смолу, имеющую карбоксильные и сульфоновые кислотные группы, на сильноосновную ионообменную смолу, содержащую четвертичные аммониевые соли, и слабоосновную ионообменную смолу, содержащую первичные и третичные амины. Кроме того, настоящее изобретение в качестве специальной ионообменной смолы включает так называемую гибридную ионообменную смолу, содержащую как кислотные, так и основные ионообменные группы. В настоящем изобретении в качестве исходного материала могут быть использованы все вышеперечисленные ионообменные смолы, однако фенольная смола является предпочтительной.

Сферический активированный уголь или сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, применяемый в качестве адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению, получают, например, с помощью вышеуказанных способов с использованием в качестве исходного материала термореактивной смолы, и он имеет диаметр частиц от 0,01 до 1 мм. Если диаметр частиц сферического активированного угля или сферического активированного угля с модифицированной поверхностью составляет менее 0,01 мм, то площадь внешней поверхности сферического активированного угля или сферического активированного угля с модифицированной поверхностью возрастает и легко адсорбируются полезные вещества, такие как пищеварительные ферменты. Это нежелательно. Когда диаметр частиц превышает 1 мм, расстояние диффузии токсических веществ внутрь сферического активированного угля или сферического активированного угля с модифицированной поверхностью возрастает и скорость адсорбции снижается. Это также нежелательно. Диаметр предпочтительно составляет от 0,02 до 0,8 мм. Выражение "диаметр составляет от Dl до Du" по тексту настоящего описания означает, что прошедший сортировку процент (%) в диапазоне размеров отверстий сита от Dl до Du составляет 90% или более для стандартной кривой накопления частиц по размеру, полученной в соответствии с JIS K 1474, как указано ниже, в связи со способом определения среднего диаметра частиц.

В сферическом активированном угле или сферическом активированном угле с модифицированной поверхностью, применяемом в качестве адсорбента, предназначенного для перорального введения по настоящему изобретению, удельная площадь поверхности (далее по тексту настоящего описания ее обозначают как "SSA"), определяемая по уравнению адсорбции Лэнгмюра, составляет 1000 м²/г или более. В том случае, когда сферический активированный уголь или сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью имеет величину SSA, меньшую чем 1000 м²/г, то адсорбционная способность по отношению к токсическим веществам снижается. Величина SSA преимущественно составляет 1000 м²/г или более. Верхний предел величины SSA специально не ограничивается, однако SSA преимущественно составляет 3000 м²/г или менее с точки зрения объемной плотности и прочности.

В сферическом активированном угле или сферическом активированном угле с модифицированной поверхностью, применяемом в качестве адсорбента, предназначенного для перорального введения по настоящему изобретению, объем пор в диапазоне заданного диаметра пор специально не ограничивается. Например, в вышеуказанной прошедшей экспертизу заявке на патент Японии (Kokoku) № 62-11611 раскрывается адсорбент, содержащий сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, в котором объем пустот, имеющих радиус пор от 100 до 75000 ангстрем, т.е. объем пор с диаметром от 20 до 15000 нм, составляет от 0,1 до 1 мл/г. Тем не менее, в сферическом активированном угле или сферическом активированном угле с модифицированной поверхностью, применяемом в качестве адсорбента, предназначенного для перорального введения по настоящему изобретению, объем пор, имеющих диаметр от 20 до 15000 нм, может составлять от 0,1 до 1 мл/г или 0,1 мл/г или меньше. В том случае, когда объем пор, имеющих диаметр от 20 до 1000 нм, составляет более чем 1 мл/г, то адсорбированное количество полезных веществ, таких как пищеварительные ферменты, может увеличиться. Поэтому объем пор, имеющих диаметр от 20 до 1000 нм, преимущественно составляет 1 мл/г или меньше.

В сферическом активированном угле или сферическом активированном угле с модифицированной поверхностью, применяемом в качестве адсорбента, предназначенного для перорального введения по настоящему изобретению, объем пор, имеющих диаметр от 7,5 до 15000 нм, предпочтительно составляет менее 0,25 мл/г, более предпочтительно 0,2 мл/г или меньше, поскольку в этом случае может быть достигнута значительно лучшая селективность адсорбционной способности.

В составе функциональных групп сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, т.е. продукта, полученного окислением и восстановлением сферического активированного угля, который применяют в качестве адсорбента, предназначенного для перорального введения по настоящему изобретению, общее количество кислотных групп составляет от 0,40 до 1,00 мэкв/г, а общее количество основных групп составляет от 0,40 до 1,10 мэкв/г. В том случае, когда состав функциональных групп удовлетворяет требованию, чтобы общее количество кислотных групп составляло от 0,40 до 1,00 мэкв/г, а общее количество основных групп составляло от 0,40 до 1,00 мэкв/г, то селективность адсорбционной способности улучшается, в частности заметно возрастает адсорбционная способность по отношению к вредным веществам. В составе функциональных групп общее количество кислотных групп предпочтительно составляет от 0,40 до 0,90 мэкв/г, а общее количество основных групп предпочтительно составляет от 0,40 до 1,00 мэкв/г.

В том случае, когда адсорбент по настоящему изобретению применяют в качестве средства для лечения или предупреждения заболевания печени или почек, предпочтительный состав функциональных групп таков, что общее количество кислотных групп составляет от 0,40 до 1,00 мэкв/г, общее количество основных групп составляет от 0,40 до 1,10 мэкв/г, количество фенольных гидроксильных групп составляет от 0,20 до 0,70 мэкв/г, количество карбоксильных групп составляет 0,15 мэкв/г или меньше, при этом отношение (a/b) общего количества кислотных групп (а) к общему количеству основных групп (b) находится в диапазоне от 0,40 до 2,5, а отношение [(b+c)-d] между общим количеством основных групп (b), фенольных гидроксильных групп (с) и карбоксильных групп (d) составляет 0,60 или более.

Свойства сферического активированного угля или сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, применяемого в качестве адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению, а именно средний размер частиц, удельная площадь поверхности, объем пор, общее количество кислотных групп и общее количество основных групп - определяют следующими методами.

(1) Средний диаметр частиц

Стандартную кривую накопления по размерам частиц получают для сферического активированного угля или сферического активированного угля с модифицированной поверхностью в соответствии с JIS K 1474. Средний диаметр частиц определяют по размеру отверстий сита (в мм) в точке пересечения с линией, которая горизонтальна по отношению к оси абсцисс и начинается от точки пересечения стандартной кривой накопления частиц с перпендикулярной линией, восстановленной от точки 50% на оси абсцисс.

(2) Удельная площадь поверхности

Количество адсорбированного газа измеряют с помощью устройства для определения удельной площади поверхности (например, ASAP2010, выпускаемого фирмой MICROMERITICS) в соответствии с методом адсорбции для образца сферического активированного угля или сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, а величину удельной площади поверхности можно рассчитать по уравнению адсорбции Лэнгмюра. В частности, сферический активированный уголь или сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью помещают в качестве образца в пробирку и высушивают при пониженном давлении при температуре 300°С. После этого измеряют массу высушенного образца. Затем пробирку охлаждают до минус 196°С и заполняют азотом, при этом азот адсорбируется образцом сферического активированного угля или образцом сферического активированного угля с модифицированной поверхностью. Определяют отношение парциального давления азота и адсорбированного количества (линию изотермы адсорбции).

Строят график по уравнению Лэнгмюра, принимая относительное давление азота за p, а адсорбированное количество за это время за v (см³/г в стандартных условиях). Таким образом, строят график в диапазоне, в котором значение p составляет от 0,05 до 0,3, в области, где продольная ось составляет p/v, а абсцисса равна p. Принимая, что градиент в это время равен b (г/см³), удельная площадь поверхности S (единица = м²/г) может быть рассчитана из уравнения

где МА обозначает площадь сечения молекулы азота и составляет 0,162 нм².

(3) Объем пор, определяемый методом инжекции ртути под давлением

Объем пор может быть измерен с помощью ртутного порозиметра (например, AUTOPORE 9200, выпускаемого фирмой MICROMERITICS). Сферический активированный уголь или сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью помещают в качестве образца в пробирку и дегазируют под давлением 2,67 Па или менее в течение 30 мин. Затем в пробирку помещают ртуть, приложенное давление постепенно повышают (максимальное давление = 414 МПа) с тем, чтобы заставить ртуть проникнуть в образец сферического активированного угля или сферического активированного угля с модифицированной поверхностью. Распределение объема пор образца сферического активированного угля или сферического активированного угля с модифицированной поверхностью определяют из отношения между давлением и количеством ртути, которое заставляют проникнуть внутрь, по приведенному ниже уравнению.

В частности, измеряют объем ртути, введенной в образец сферического активированного угля или сферического активированного угля с модифицированной поверхностью по мере того, как приложенное давление увеличивается от давления (0,06 МПа), соответствующего диаметру пор 22 мкм, до максимального давления (414 МПа), соответствующего диаметру пор 3 нм. Диаметр пор может быть рассчитан следующим образом. Когда ртуть за счет приложенного давления (Р) заставляют проникнуть в цилиндрическую микропору, имеющую диаметр (D), поверхностное натяжение (γ) ртути уравновешивается давлением, действующим на сечение микропоры, и, таким образом, получают следующее уравнение

-πDγcosθ = π(D/2)²•P,

где θ обозначает контактный угол ртути и стенки микропоры. Таким образом, получают следующее уравнение:

D = (-4γcosθ)/P.

В настоящем описании отношение между давлением (Р) и диаметром пор (D) вычисляют по уравнению

D = 1,27/P,

при условии, что поверхностное натяжение ртути составляет 484 дин/см, контактный угол ртути и углерода составляет 130°, единицей измерения давления Р является МПа, а единицей измерения диаметра D является мкм. Объем пор, имеющих диаметр от 20 до 1000 нм, в соответствии с настоящим изобретением соответствует объему ртути, внедренной за счет увеличения приложенного давления от 1,27 МПа до 63,5 МПа, а объем пор, имеющих диаметр от 7,5 до 15000 нм, соответствует объему ртути, внедренной за счет увеличения приложенного давления от 0,085 МПа до 169 МПа.

(4) Общее количество кислотных групп

Общее количество кислотных групп представляет собой общее количество потребляемого NaOH, которое можно определить, добавляя 1 г образца сферического активированного угля или образца сферического активированного угля с модифицированной поверхностью после того, как его измельчают с образованием частиц с размером 200 меш или меньше, к 50 мл 0,05N раствора NaOH; встряхивают смесь в течение 48 час; затем отфильтровывают образец сферического активированного угля или образец сферического активированного угля с модифицированной поверхностью и титруют до нейтрализации.

(5) Общее количество основных групп

Общее количество основных групп представляет собой общее количество потребляемого HCl, которое можно определить, добавляя 1 г образца сферического активированного угля или образца сферического активированного угля с модифицированной поверхностью после того, как его измельчают с образованием частиц с размером 200 меш или меньше, к 50 мл 0,05N раствора HCl; встряхивают смесь в течение 24 час; затем отфильтровывают образец сферического активированного угля или образец сферического активированного угля с модифицированной поверхностью и титруют до нейтрализации.

Как показано в приведенных ниже примерах, сферический активированный уголь или сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, применяемый в качестве адсорбента, предназначенного для перорального введения по настоящему изобретению, обладает превосходными адсорбционными способностями, т.е. превосходной адсорбционной способностью по отношению к факторам, обостряющим болезни печени, или вредным веществам при болезнях почек, однако меньшей адсорбционной способностью по отношению к полезным веществам, таким как пищеварительные ферменты, а потому может применяться в качестве адсорбента, предназначенного для перорального введения, при лечении или предупреждении заболевания почек или заболевания печени.

В качестве заболевания почек можно упомянуть, например, хроническую почечную недостаточность, острую почечную недостаточность, хронический пиелонефрит, острый пиелонефрит, хронический нефрит, острый нефритический синдром, острый прогрессирующий нефритический синдром, хронический нефротический синдром, нефротический синдром, нефросклероз, интерстициальный нефрит, тубулопатию, липоидный нефроз, диабетическую нефропатию, вазоренальную гипертензию или гипертензивный синдром, или вторичные почечные заболевания, вызванные указанными первичными болезнями, или легкую почечную недостаточность перед проведением диализной терапии и может использоваться для улучшения легкой почечной недостаточности перед проведением диализной терапии или болезненных для пациента состояний в процессе диализной терапии (см. "Clinical Nephrology", Asakura-shoten, Nishio Honda, Kenkichi Koiso, and Kiyoshi Kurokawa, 1990; и "Nephrology" Igaku-shoin, Teruo Omae and Sei Fujimi, ed., 1981).

В качестве заболевания печени можно упомянуть, например, молниеносный гепатит, хронический гепатит, вирусный гепатит, алкогольный гепатит, фиброз печени, цирроз печени, рак печени, аутоиммунный гепатит, лекарственную аллергическую гепатопатию, первичный билиарный цирроз печени, тремор, энцефалопатию, расстройство обмена веществ или нарушение функции печени. Кроме того, пористое сферическое углеродистое вещество может быть использовано при лечении заболевания, вызванного токсическими веществами в организме, такого как психоз.

Поэтому в том случае, когда адсорбент, предназначенный для перорального введения, используют в качестве средства для лечения или предупреждения почечной болезни, то в качестве эффективного компонента он содержит сферический активированный уголь или сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью. Когда адсорбент, предназначенный для перорального введения, используют в качестве средства для лечения или предупреждения болезни печени или почечной болезни, его дозировка зависит от субъекта (человека или другого животного), возраста, индивидуальных особенностей, состояния болезни и т.д. Поэтому в некоторых случаях подходящим может оказаться использование дозировки, которая выходит за пределы приведенных ниже интервалов дозировок, однако в общем случае пероральная дозировка в случае человека обычно составляет от 1 до 20 г адсорбента в день, при этом дневная дозировка может быть разделена на три или четыре порции. Дозировка может, соответственно, варьировать в зависимости от условий болезни. Состав может вводиться в любой форме, такой как порошки, гранулы, таблетки, покрытые сахаром таблетки, капсулы, суспензии, палочки, раздельные упаковки или эмульсии. В случае капсул, обычно могут использоваться желатиновые капсулы или, если необходимо, капсулы с энтеросолюбильной оболочкой. В случае таблеток, составы внутри организма должны быть раздроблены на исходные мельчайшие частицы. Адсорбент может применяться в виде смеси с агентом, контролирующим содержание электролитов, таким как гель оксида алюминия или каексалат.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение далее поясняется, но ни в коем случае не ограничивается, следующими примерами.

В приведенных ниже примерах проводят тест на адсорбцию α-амилазы и на адсорбцию DL-β-аминоизомасляной кислоты в соответствии со следующими методиками, а скорость селективной адсорбции рассчитывают следующим способом.

(1) Тест на адсорбцию α-амилазы

Образец сферического активированного угля или образец сферического активированного угля с модифицированной поверхностью высушивают и 0,125 г высушенного образца точно взвешивают и помещают в коническую колбу, снабженную притертой пробкой. С другой стороны, точно взвешивают 0,100 г α-амилазы (в жидкой форме) и растворяют, добавляя фосфатный буфер (рН 7,4), чтобы приготовить исходный раствор, имеющий точный объем 1000 мл. Точное количество исходного раствора объемом 50 мл помещают в указанную коническую колбу, снабженную притертой пробкой. Колбу встряхивают при температуре 37±1°С в течение 3 час. Продукт в колбе отфильтровывают через вакуумный мембранный фильтр с размером пор 0,65 мкм. Первую порцию фильтрата (приблизительно 20 мл) сливают, а следующую порцию фильтрата (приблизительно 10 мл) используют в качестве анализируемого раствора.

Далее повторяют те же самые операции, за исключением того, что используют лишь фосфатный буфер (рН 7,4) с тем, чтобы получить фильтрат, который используют в качестве корректирующего раствора. Анализируемый раствор и корректирующий раствор анализируют методом фотометрической абсорбции, с использованием фосфатного буфера (рН 7,4) в качестве контроля. Измеряют поглощение при длине волны 282 нм. Разницу между поглощением анализируемого раствора и поглощением корректирующего раствора принимают в качестве исследуемого поглощения.

Стандартную кривую получают, добавляя точное количество исходного раствора α-амилазы, составляющее 0 мл, 25 мл, 50 мл, 75 мл или 100 мл, в мерную колбу, добавляя фосфатный буфер (рН 7,4) до 100 мл и измеряя поглощения при длине волны 282 нм. Из значения исследуемого поглощения и стандартной кривой рассчитывают количество (в мг/дл) оставшейся в растворе α-амилазы.

Для получения зависимости от количества образца сферического активированного угля или образца сферического активированного угля с модифицированной поверхностью повторяют те же операции за исключением того, что используемое количество образца сферического активированного угля или образца сферического активированного угля с модифицированной поверхностью составляет 0,500 г, а измерение исследуемого поглощения и расчет количества оставшейся в растворе α-амилазы проводят, как указано выше.

(2) Тест на адсорбцию DL-β-аминоизомасляной кислоты

Образец сферического активированного угля или образец сферического активированного угля с модифицированной поверхностью высушивают и 2,500 г высушенного образца точно взвешивают и помещают в коническую колбу, снабженную притертой пробкой. С другой стороны, точно взвешивают 0,100 г DL-β-аминоизомасляной кислоты и растворяют, добавляя фосфатный буфер (рН 7,4), чтобы приготовить исходный раствор, имеющий точный объем 1000 мл. Точное количество исходного раствора объемом 50 мл помещают в указанную коническую колбу, снабженную притертой пробкой. Колбу встряхивают при температуре 37±1°С в течение 3 час. Продукт в колбе отфильтровывают через вакуумный мембранный фильтр с размером пор 0,65 мкм. Первую порцию фильтрата (приблизительно 20 мл) сливают, а следующую порцию фильтрата (приблизительно 10 мл) используют в качестве анализируемого раствора.

Затем 0,1 мл анализируемого раствора точно взвешивают и помещают в пробирку. Туда же помещают точное количество фосфатного буфера (рН 8,0), равное 5 мл, и перемешивают. Затем добавляют точное количество, составляющее 1 мл раствора, который получают растворением 0,100 г флуорескамина в 100 мл ацетона (для неводного титрования), полученную смесь перемешивают и оставляют на 15 мин. Полученный раствор анализируют методом флуорометрии, при этом длина волны возбуждения флуоресценции составляет 390 нм, а длина волны флуоресценции составляет 475 нм.

Стандартную кривую получают следующим образом: готовят 100 мл смеси 0 мл, 15 мл, 50 мл, 75 мл и 100 мл маточного раствора DL-β-аминоизомасляной кислоты, используя для баланса фосфатный буфер (рН 7,4), перемешивают и фильтруют смесь, затем помещают точное количество полученного фильтрата, равное 0,1 мл, в пробирку, добавляют точное количество фосфатного буфера (рН 8,0), равное 5 мл, смешивают полученную смесь, добавляют раствор (точное количество: 1 мл), полученный растворением 0,100 г флуорескамина в 100 мл ацетона (для неводного титрования), перемешивают, оставляют на 15 мин, анализируют полученный раствор методом флуорометрии, при этом длина волны возбуждения флуоресценции составляет 390 нм, а длина волны флуоресценции составляет 475 нм. Наконец, с помощью стандартной кривой рассчитывают количество (в мг/дл) DL-β-аминоизомасляной кислоты, оставшейся в растворе.

Для получения зависимости от количества образца сферического активированного угля или образца сферического активированного угля с модифицированной поверхностью повторяют те же операции за исключением того, что используемое количество образца сферического активированного угля или образца сферического активированного угля с модифицированной поверхностью составляет 0,500 г, а измерение исследуемого поглощения и расчет количества оставшейся в растворе DL-β-аминоизомасляной кислоты проводят, как указано выше.

(3) Показатель селективной адсорбции

Скорость селективной адсорбции рассчитывают из количества оставшейся в растворе α-амилазы в тесте на адсорбцию α-амилазы, где количество использованного образца сферического активированного угля или образца сферического активированного угля с модифицированной поверхностью составляет 0,500 г, и из количества оставшейся в растворе DL-β-аминоизомасляной кислоты в тесте на адсорбцию DL-β-аминоизомасляной кислоты, где количество использованного образца сферического активированного угля или образца сферического активированного угля с модифицированной поверхностью составляет 0,500 г, используя следующее уравнение:

А = (10-Tr)/(10-Ur),

где А обозначает показатель селективной адсорбции, Tr обозначает количество оставшейся в растворе DL-β-аминоизомасляной кислоты, а Ur обозначает количество оставшейся в растворе α-амилазы.

Пример 1

Сферическую фенольную смолу (диаметр частиц = от 10 до 700 мкм: торговое название = высокофункционализованная смола правильной сферической формы типа "Maririn" HF500; Gun Ei Chemical Industry Co., Ltd.) просеивают через сито с размером пор 250 мкм, чтобы удалить мелкие порошки. Затем 150 г полученной сферической фенольной смолы помещают в вертикальный трубчатый кварцевый реактор, снабженный сеткой, нагревают до 350°С в течение 1,5 час в токе азота, затем нагревают до 900°С в течение 6 час и выдерживают при 900°С в течение часа, получая 68,1 г сферического углеродистого вещества. После этого продукт активируют при температуре 900°С в атмосфере газовой смеси, состоящей из газообразного азота (3 л/мин) и пара (2,5 л/мин). Когда объемная плотность сферического активированного угля снижается до 0,5 мл/г, активацию прекращают и получают 29,9 г сферического активированного угля (выход = 19,9 мас.%).

Свойства полученного сферического активированного угля приведены в табл. 1 и 2.

Пример 2

Повторяют методику, приведенную в примере 1, за исключением того, что для получения сферического активированного угля вместо сферической фенольной смолы, которую использовали в примере 1, т.е. сферической фенольной смолы, выпускаемой фирмой Gunei Kagaku K.K., используют сферическую фенольную смолу (диаметр частиц = 700 мкм; торговое название = сферическая отвержденная фенольная смола ACS серии PR-ACS-2-50C; Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) (выход = 26,5%).

Свойства полученного сферического активированного угля приведены в табл. 1 и 2.

Пример 3

Сферический активированный уголь, полученный в примере 1, окисляют при температуре 470°С в течение 3 час, а затем в течение 15 мин в псевдоожиженном слое в атмосфере газовой смеси газообразного азота и газообразного кислорода (концентрация кислорода = 18,5 об.%), а затем восстанавливают при 900°С в течение 17 мин в псевдоожиженном слое в атмосфере газообразного азота и получают сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью.

Свойства полученного сферического активированного угля с модифицированной поверхностью приведены в табл. 1 и 2.

Пример 4

Повторяют методику, приведенную в примере 3, за исключением того, что для получения сферического активированного угля с модифицированной поверхностью в качестве исходного материала берут сферический активированный уголь, который использовали в примере 2.

Свойства полученного сферического активированного угля с модифицированной поверхностью приведены в табл. 1 и 2.

Пример 5

Повторяют методику, приведенную в примере 3, за исключением того, что для получения сферического активированного угля с модифицированной поверхностью в качестве исходного материала берут ионообменную смолу (стирольная смола; эффективный диаметр = от 0,50 до 0,65 мм; торговое название = Amberlite 15WET; Organo Corporation).

Свойства полученного сферического активированного угля с модифицированной поверхностью приведены в табл. 1 и 2.

Далее, микрофотография (увеличение = х50), на которой показана структура поверхности готового сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа, приведена на фиг.1, а микрофотография (увеличение = х200), на которой показана структура сечения готового сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа, приведена на фиг.2.

Сравнительный пример 1

Нефтяной пек (68 кг) (температура размягчения = 210°С; содержание веществ, нерастворимых в хинолине = не более 1 мас.%; отношение атомы водорода/атомы углерода = 0,63) и нафталин (32 кг) помещают в автоклав (внутренний объем = 300 л), снабженный лопастями для перемешивания, расплавляют при температуре 180°С и перемешивают. Смесь подвергают экструзии при температуре в интервале от 80 до 90°С с образованием нитевидных продуктов. После этого нитевидные продукты дробят, так что получают отношение диаметра к длине, равное от 1 до 2.

Полученные дробленые продукты добавляют в водный раствор, полученный растворением 0,23 мас.% поливинилового спирта (число омыления = 88%) при нагревании до 93°С, и диспергируют при перемешивании для осуществления сфероидизации. Далее смесь охлаждают, заменяя водный раствор поливинилового спирта водой при 20°С в течение 3 час, при этом пек затвердевает, выделяются кристаллы нафталина и образуется суспензия полученных из пека продуктов сферической формы.

После того как большую часть воды отделяют фильтрованием, нафталин из пека экстрагируют и удаляют с помощью н-гексана, количество которого приблизительно в 6 раз превышает количество полученных из пека продуктов сферической формы. Образовавшийся пористый сферический пек нагревают до 235°С, пропуская горячий воздух через псевдоожиженный слой, и выдерживают при температуре 235°С в течение 1 час, при этом проходит окисление, так что получают окисленный пористый сферический пек, который не плавится при нагревании. Содержание кислорода в окисленном пористом сферическом пеке составляет 14 мас.%.

Затем полученный окисленный пористый сферический пек активируют в течение 170 мин в псевдоожиженном слое при температуре 900°С в атмосфере газообразного азота, содержащего 50 об.% пара, и получают сферический активированный уголь. Далее полученный сферический активированный уголь окисляют в течение 195 мин в псевдоожиженном слое при температуре 470°С в атмосфере азот - кислород, содержащей 18,5 об.% кислорода, и восстанавливают в псевдоожиженном слое в течение 17 мин при температуре 900°С в атмосфере газообразного азота и получают сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью.

Свойства полученного сферического активированного угля с модифицированной поверхностью приведены в табл. 1 и 2.

Далее, микрофотография (увеличение: х50), на которой показана структура поверхности готового сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа, приведена на фиг.3, а микрофотография (увеличение: х200), на которой показана структура сечения готового сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа, приведена на фиг.4.

Сравнительный пример 2

Повторяют методику, приведенную в сравнительном примере 1, за исключением того, что для получения сферического активированного угля окислительную и восстановительную обработку сферического активированного угля не проводят.

Свойства полученного сферического активированного угля приведены в табл. 1 и 2.

Таблица 1 Исходное веществоSSAHg объем порСредний диаметр частиц, мкмЛэнгмюр, м²/гБЭТ, м²/г20˜1000 нм7,5-15000 нмПример 1Фенольная смола239018600,01850,04300Пример 2Фенольная смола210017200,02720,06430Пример 3Фенольная смола210016700,01420,04280Пример 4Фенольная смола193015600,01850,06410Пример 5Ионообменная смола163012500,24370,42350Сравнительный пример 1Пек205015400,07500,11350Сравнительный пример 2Пек210016500,08500,15350

Объем пор Hg в табл. 1 определяют по методу инжекции ртути под давлением, и он соответствует объему пор, имеющих диаметр от 20 до 1000 нм.

Значение SSA (БЭТ) в табл. 1 представляет собой найденное значение удельной площади поверхности, которое приведено для справки, и его определяют следующим способом.

В соответствии со способом определения удельной площади поверхности по уравнению адсорбции Лэнгмюра азот поглощается образцом сферического активированного угля или образцом сферического активированного угля с модифицированной поверхностью при температуре минус 196°С, и далее измеряют отношение парциального давления азота и поглощенного количества (строят изотерму адсорбции).

Строят график по методу БЭТ, принимая относительное давление азота за p, а адсорбированное количество за это время за v (см³/г в стандартных условиях). Таким образом, строят график в диапазоне, в котором значение p составляет от 0,05 до 0,3, в области, где продольная ось составляет p/(v(1-р)), а абсцисса равна p. Принимая, что градиент в это время равен b (единица = г/см³), а отрезок, отсекаемый на координатной оси равен с (единица = г/см³), то удельная площадь поверхности S (единица = м²/г) может быть рассчитана из уравнения

где МА обозначает площадь сечения молекулы азота и составляет 0,162 нм².

Таблица 2 Общее количество кислотных групп, мэкв/гОбщее количество основных групп, мэкв/гКоличество оставшейся в растворе α-амилазы (мг/дл)Количество оставшейся в растворе DL-β-аминоизомасляной кислоты (мг/дл)Селективная адсорбционная способность0,125 г0,50 г0,50 г2,50 гПример 10,270,829,19,15,90,14,6Пример 20,210,659,09,07,41,32,6Пример 30,670,729,18,94,80,24,7Пример 40,720,579,08,95,60,44,0Пример 50,650,598,97,24,10,12,1Сравнительный пример 10,670,548,57,25,240,141,7Сравнительный пример 20,180,588,67,78,464,30,7

Тест 1 на подтверждение фармакологического действия: функции по улучшению состояния при почечной болезни

Для проведения теста, подтверждающего фармакологическое действие при почечной недостаточности путем назначения адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению, используют крысиную модель почечной недостаточности, которую индуцируют неполным удалением 3/4 почки. В качестве образцов применяют адсорбенты, приготовленные по примерам 1 и 3 настоящего изобретения. Через шесть недель после создания крысиной модели крыс делят на контрольную группу (6 крыс; далее обозначают как группу С1), группу, которой вводят адсорбент, приготовленный по примеру 1 (6 крыс; далее обозначают как группу Р1), и группу, которой вводят адсорбент, приготовленный по примеру 3 (6 крыс; далее обозначают как группу Р2), так, чтобы между группами не было дисбаланса.

Крысам указанных групп дают порошкообразную пищу. Количество выдаваемой пищи крысам разных групп определяют на основании среднего количества пищи, которую потребляют крысы группы С1 в течение 2 или 3 дней. Крысам групп Р1 и Р2 дают смешанную пищу, содержащую 5 мас.% адсорбента для перорального введения в той же самой порошкообразной пище, что и пища, которую дают крысам группы С1. Через 8 недель после начала введения адсорбентов для перорального введения измеряют содержание креатинина в сыворотке, содержание мочевинного азота, содержание креатинина в моче, клиренс креатинина и количество выведенного белка. Далее, тот же тест проводят для шести нормальных крыс, у которых неполное удаление почки не проводят (нормальная группа).

Результаты представлены на фиг.5-8. Через 8 недель после начала введения в группах Р1 и Р2 количество креатинина в сыворотке (фиг.5) и мочевинного азота (фиг.6) значительно снижается, соответственно, в сравнении с группой С1. Что касается клиренса креатинина (фиг.7), который является показателем функции почки, то его снижение установлено для группы С1, в то время как для групп Р1 и Р2 отмечено значительное подавление снижения по отношению к группе С1. Далее, что касается количества выведенного белка (фиг.8), который является показателем функции почечных канальцев, то его увеличение установлено для группы С1, в то время как для групп Р1 и Р2 отмечено значительное подавление увеличения по отношению к группе С1. Кроме того, аналогичные результаты получены и для содержания креатинина в моче.

Из полученных выше результатов видно, что адсорбент для перорального введения по настоящему изобретению способен подавлять прогрессирование хронической почечной недостаточности, улучшать состояние хронической почечной недостаточности, предупреждать гипофункцию почки или поддерживать функцию почки.

Тест 2 на подтверждение фармакологического действия: функции по улучшению состояния при болезни печени

Для проведения теста, подтверждающего фармакологическое действие при функциональной недостаточности печени путем назначения адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению, используют крысиную модель гепатита, которую индуцируют введением тетрахлорида углерода. В качестве образцов применяют адсорбенты, приготовленные по примерам 1 и 3 настоящего изобретения.

В частности, непрерывно в течение приблизительно 4 месяцев, вплоть до окончания теста на подтверждение фармакологического действия, крысам Sprague-Dauley (поставщик: фирма Clea Japan, Inc.; самцы; возраст 7 недель) дважды в неделю вводят подкожно тетрахлорид углерода в количестве 12 мг/кг. Через два месяца после начала введения тетрахлорида углерода подтверждают снижение функции печени и, таким образом, крыс делят на контрольную группу (6 крыс; далее обозначают как группу С2), группу, которой вводят адсорбент, приготовленный по примеру 1 (6 крыс; далее обозначают как группу Q1), и группу, которой вводят адсорбент, приготовленный по примеру 3 (6 крыс; далее обозначают как группу Q2), так, чтобы между группами не было дисбаланса в отношении патологического состояния.

Крысам указанных групп дают порошкообразную пищу. Количество выдаваемой пищи крысам разных групп определяют на основании среднего количества пищи, которую потребляют крысы группы С2 в течение 2 или 3 дней. В течение двух месяцев после разделения на группы крысам групп Q1 и Q2 дают смешанную пищу, содержащую 5 мас.% адсорбента для перорального введения в той же самой порошкообразной пище, что и пища, которую дают группам С2. Далее, тот же тест проводят для шести нормальных крыс, которым не вводили тетрахлорида углерода (нормальная группа).

В течение приблизительно двух месяцев от начала назначения адсорбента для перорального введения до момента окончания теста измеряют содержание ICG (индоцианиновый зеленый), GOT (глутаминово-щавелевоуксусная трансаминаза) и GPT (глутаминово-пировиноградная трансаминаза). Результаты, полученные через два месяца после начала введения адсорбента для перорального введения, приведены на фиг.9 (ICG), фиг.10 (GOT) и фиг.11 (GPT). Сравнивая ICG-тест, который отражает функции мезенхимы печени, можно заключить, что группы Q1 и Q2 показывают значительно меньшие значения, чем значения группы С2. Далее, группы Q1 и Q2 показывают значительно меньшие значения, чем группа С2, для величин GOT и GPT, которые определяют истечение клеточных ферментов.

Из приведенных выше результатов следует, что адсорбент, предназначенный для перорального введения по настоящему изобретению, может замедлить деградацию функций печени.

Промышленная применимость

Адсорбент, предназначенный для перорального введения по настоящему изобретению, который получают из термореактивной смолы в качестве источника углерода, обладает специфической пористой структурой и, таким образом, при пероральном введении обладает превосходной селективной адсорбционной способностью, т.е. превосходной адсорбционной способностью по отношению к вредным токсинам в кишечнике вместе с низкой адсорбционной способностью по отношению к полезным веществам в организме, таким как пищеварительные ферменты и т.п., и селективная адсорбционная способность заметно улучшается по сравнению с селективной адсорбционной способностью обычного адсорбента, предназначенного для перорального введения.

Адсорбент, предназначенный для перорального введения по настоящему изобретению, может применяться в качестве адсорбента для перорального введения, предназначенного для лечения или предупреждения заболеваний почек, или в качестве адсорбента, предназначенного для лечения или предупреждения заболеваний печени.

В качестве заболевания почек можно упомянуть, например, хроническую почечную недостаточность, острую почечную недостаточность, хронический пиелонефрит, острый пиелонефрит, хронический нефрит, острый нефритический синдром, острый прогрессирующий нефритический синдром, хронический нефротический синдром, нефротический синдром, нефросклероз, интерстициальный нефрит, тубулопатию, липоидный нефроз, диабетическую нефропатию, вазоренальную гипертензию или гипертензивный синдром, или вторичные почечные заболевания, вызванные указанными первичными болезнями, или легкую почечную недостаточность перед проведением диализной терапии и может использоваться для улучшения легкой почечной недостаточности перед проведением диализной терапии или болезненных состояний для пациента в процессе диализной терапии (см. "Clinical Nephrology", Asakura-shoten, Nishio Honda, Kenkichi Koiso, and Kiyoshi Kurokawa, 1990; и "Nephrology" Igaku-shoin, Teruo Omae and Sei Fujimi, ed., 1981).

В качестве заболевания печени можно упомянуть, например, молниеносный гепатит, хронический гепатит, вирусный гепатит, алкогольный гепатит, фиброз печени, цирроз печени, рак печени, аутоиммунный гепатит, лекарственную аллергическую гепатопатию, первичный билиарный цирроз печени, тремор, энцефалопатию, расстройство обмена веществ или нарушение функции печени. Кроме того, пористое сферическое углеродистое вещество может быть использовано при лечении заболевания, вызванного токсическими веществами в организме, такого как психоз.

Несмотря на то что настоящее изобретение описано со ссылкой на конкретные способы его осуществления, возможны различные изменения и модификации, очевидные для специалистов в данной области техники, которые не выходят за объем приведенной ниже формулы изобретения.

Изобретение относится к фармацевтике. Адсорбент для перорального введения содержит сферический активированный уголь, полученный из термореактивной смолы в качестве источника углерода, диаметр частиц которого составляет от 0,01 до 1 мм, удельная поверхность, определяемая по уравнению адсорбции Лэнгмюра, составляет 1000 м²/г или более, и объем пор, имеющих диаметр от 7,5 до 15000 нм, составляет менее 0,25 мл/г. Адсорбент, аналогичный вышеуказанному, в котором общее количество кислотных групп составляет от 0,40 до 1,00 мэкв/г, общее количество основных групп составляет от 0,4 до 1,1 мэкв/г. Фармацевтические композиции содержат эти адсорбенты и фармацевтически приемлемые носители и разбавители. Их используют при заболеваниях почек, печени и заболеваниях, вызванных уремическим веществом. Способы лечения этих заболеваний включают введение этих адсорбентов. Изобретение позволяет повысить селективность продуктов. 14 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 11 ил.

1. Адсорбент для перорального введения, содержащий сферический активированный уголь, полученный из термореактивной смолы в качестве источника углерода, диаметр частиц которого составляет от 0,01 до 1 мм, а удельная поверхность, определяемая по уравнению адсорбции Лэнгмюра, составляет 1000 м²/г или более, объем пор, имеющих диаметр от 7,5 до 15000 нм составляет менее 0,25 мл/г.2. Адсорбент для перорального введения по п.1, в котором общее количество основных групп в сферическом активированном угле составляет 0,40 мэкв/г или более.3. Адсорбент для перорального введения по п.1, в котором объем пор, имеющих диаметр от 20 до 1000 нм составляет 0,1 мл/г или менее.4. Адсорбент для перорального введения по п.1, в котором сферический активированный уголь получают из фенольной смолы или ионообменной смолы в качестве источника углерода.5. Адсорбент для перорального введения по п.1, в котором сферический активированный уголь получен из термореактивной смолы в качестве источника углерода, имеющей выход карбонизации 40 мас.% или более при тепловой обработке при 800°С в атмосфере неокисляющего газа.6. Адсорбент для перорального введения, содержащий сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, полученный из термореактивной смолы в качестве источника углерода, диаметр частиц которого составляет от 0,01 до 1 мм, удельная поверхность, определяемая по уравнению адсорбции Лэнгмюра, составляет 1000 м²/г или более, и объем пор, имеющих диаметр от 7,5 до 15000 нм составляет менее 0,25 мл/г, общее количество кислотных групп составляет от 0,40 до 1,00 мэкв/г, а общее количество основных групп составляет от 0,40 до 1,10 мэкв/г.7. Адсорбент для перорального введения по п.6, в котором объем пор, имеющих диаметр от 20 до 1000 нм составляет 0,1 мл/г или менее.8. Адсорбент для перорального введения по п.6, в котором сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью получают из фенольной смолы или ионообменной смолы в качестве источника углерода.9. Адсорбент для перорального введения по п.6, в котором сферический активированный уголь получают из термореактивной смолы, имеющей выход карбонизации 40 мас.% или более при тепловой обработке при 800°С в атмосфере неокисляющего газа в качестве источника углерода.10. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболевания почек, содержащая адсорбент для перорального введения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.11. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболевания почек, содержащая адсорбент для перорального введения по п.6 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.12. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболевания печени, содержащая адсорбент для перорального введения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.13. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболевания печени, содержащая адсорбент для перорального введения по п.6 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.14. Способ лечения или предупреждения заболевания почек, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества адсорбента для перорального введения по п.1.15. Способ лечения или предупреждения заболевания почек, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества адсорбента для перорального введения по п.6.16. Способ лечения или предупреждения заболевания печени, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества адсорбента для перорального введения по п.1.17. Способ лечения или предупреждения заболевания печени, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества адсорбента для перорального введения по п.6.18. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения заболевания зависимого от уремического вещества или усугубляемого уремическим веществом, включающая адсорбент для перорального введения, содержащий сферический активированный уголь, полученный из термореактивной смолы в качестве источника углерода, диаметр частиц которого составляет от 0,01 до 1 мм, удельная поверхность, определяемая по уравнению адсорбции Лэнгмюра, составляет 1000 м²/г или более, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.19. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения заболевания зависимого от уремического вещества или усугубляемого уремическим веществом, включающая адсорбент для перорального введения, содержащий сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, полученный из термореактивной смолы в качестве источника углерода, диаметр частиц которого составляет от 0,01 до 1 мм, удельная поверхность, определяемая по уравнению адсорбции Лэнгмюра, составляет 1000 м²/г или более, общее количество кислотных групп составляет от 0,40 до 1,00 мэкв/г, а общее количество основных групп составляет от 0,40 до 1,10 мэкв/г и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.20. Способ лечения или предотвращения заболевания зависимого от уремического вещества или усугубляемого веществом включающий введение перорального адсорбента в эффективном количестве, содержащего сферический активированный уголь, полученный из термореактивной смолы в качестве источника углерода, диаметр частиц которого составляет от 0,01 до 1 мм, удельная поверхность, определяемая по уравнению адсорбции Лэнгмюра, составляет 1000 м²/г или более, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.21. Способ лечения или предотвращения заболевания зависимого от уремического вещества или усугубляемого веществом, включающий введение перорального адсорбента в эффективном количестве, содержащего сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, полученный из термореактивной смолы в качестве источника углерода, диаметр частиц которого составляет от 0,01 до 1 мм, удельная поверхность, определяемая по уравнению адсорбции Лэнгмюра, составляет 1000 м²/г или более, общее количество кислотных групп составляет от 0,40 до 1,00 мэкв/г, а общее количество основных групп составляет от 0,40 до 1,10 мэкв/г и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.