Настоящее изобретение относится к аторвастатин кальцию в новой фармацевтической форме, новой композиции, содержащей аторвастатин кальций, и фармацевтическому препарату, содержащему указанный аторвастатин кальций или указанную композицию аторвастатина кальция. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения указанного фармацевтического препарата и к применению указанного фармацевтического препарата, содержащего аторвастатин кальций в качестве активного ингредиента, для лечения гиперхолистеринемии, гиперлипидемии и т.п.
Аторвастатин кальций, вещество с химическим названием кальциевая соль (R-(R*,R*)-2-(4-фторфенил)-β, δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-((фениламино)-карбонил)-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, известно как ингибитор HMG-CoA редуктазы и применяется как антигиперхолистеринемический агент. Способы получения аторвастатина и основных интермедиатов описаны в патентах США NN: 5003080; 5097045; 5103024; 5124482; 5149837; 5155251; 5216174; 5245047; 5248793; 5280126; 5342952 и 5397792. Аторвастатин в виде продаваемых фармацевтических композиций обычно получают в виде его кальциевой соли, так как из нее удобно готовить фармацевтические препараты, например, в виде таблеток, капсул, порошков и т.п., для орального применения.
Аторвастатин кальций может существовать в аморфном виде и в одной из, по меньшей мере, четырех известных кристаллических форм (Форма I, Форма II, Форма III и Форма IV), которые описаны в патентных заявках WO 97/3958 и WO 97/3959. Известно, что показатели растворимости и биодоступности аморфных форм многих фармацевтических веществ отличаются от этих показателей кристаллических форм (Konno Т., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38; 2003-2007). Биодоступность является одним из основных параметров для многих терапевтических показаний и зависит от формы вещества, применяемого в фармацевтическом препарате. Способы кристаллизации и приготовления, соответственно, аморфного вещества иногда трудно осуществить, и иногда в качестве продукта получают аморфно-кристаллические смеси с переменным соотношением обеих форм, т.е. получают кристаллическую форму и наоборот. Так как наблюдается различие растворимости отдельных форм аторвастатина, что в особенности подчеркивается в патентной заявке WO 97/3960, оказывающее также опосредованное влияние на их биодоступность, очень важно гарантировать однородность вещества, применяемого в фармацевтической рецептуре. Кроме того, наблюдалось, что в кислой среде весь аторвастатин кальций, входящий в состав фармацевтической композиции, не может раствориться из-за плохой растворимости аторвастатина кальция, что делает невозможным получение фармацевтической композиции с постоянньми эквивалентными терапевтическими свойствами.
Проблема однородности аторвастатина кальция может быть решена за счет применения способов, на конечной стадии которых получают продукт с постоянными физическими характеристиками. Трудность возникает, когда для получения фармацевтического препарата применяют аторвастатин кальций из различных источников с взаимоизменяющимися физическими характеристиками. При необходимости проблему можно решить, получая аторвастатин кальций только в кристаллической форме (WO 97/3958 и WO 97/3959) и только в аморфной форме (WO 97/3960, WO 01/42209 и патентная заявка Словении Р-9900271), соответственно, перед введением его в рецептуру, что требует дополнительной операции, при которой теряется 5-10% вещества. Так как пациент должен все время получать терапевтически эквивалентный лекарственный препарат, вне зависимости от формы аторвастатина кальция (в том, что касается физических характеристик), входящего в состав фармацевтической рецептуры, авторы решили проблему растворимости различных форм аторвастатина кальция и, соответственно, его растворимости на уровне препарата (рецептуры). Дополнительньм аргументом в пользу этого решения служит тот факт, что аторвастатин кальций является чрезвычайно дорогим веществом, и все дополнительные операции с потерями вещества могут значительно ухудшить экономические показатели процесса.
В патентной литературе аторвастатин кальций описывается как неустойчивое вещество и предлагается много решений для получения устойчивого фармацевтического препарата аторвастатина. Так, например, устойчивость рецептуры можно обеспечить добавляя к рецептуре основной или буферирующий агент (WO 00/35425 (D2), WO 94/16693 (D1(WL8))), а именно стабилизируя вещество по методу, аналогично описанному для правастатина натрия в патентной заявке WO 01/93860. Чтобы получить стабилизированное аморфное вещество, можно применять сочетание методов, описанных в WO 01/42209, патентной заявке Словении Р-9900271 и WO 01/42209. Тем не менее ни один из описанных вариантов предлагаемых фармацевтических композиций и рецептур аторвастатина кальция не решают проблему однородности аторвастатина кальция в том, что касается физических параметров (кристаллическая и аморфная форма, соответственно) и связанных с этим трудностей достижения терапевтической эквивалентности фармацевтической рецептуры аторвастатина кальция.
Целью настоящего изобретения является решить проблему достижения терапевтической эквивалентности аторвастатина кальция в фармацевтической форме, содержащегося либо в композиции, либо в фармацевтическом препарате, вне зависимости от формы (кристаллическая, аморфная, их смесь) применяемого для их приготовления аторвастатина кальция. Целью настоящего изобретения также является создание фармацевтического препарата, содержащего подщелачивающее или буферирующее вещество, которое повышает биодоступность аторвастатина за счет повышения его растворимости и скорости растворения в водных растворах.
В первом аспекте настоящего изобретения цель изобретения может быть достигнута с помощью аторвастатина кальция в фармацевтической форме, имеющего величину рН, равную рКа+1 аторвастатина кальция или большую, чем эта величина.
Далее, во втором аспекте настоящего изобретения цель может быть достигнута с помощью композиции, содержащей аторвастатин кальций, которая дает водный раствор аторвастатина кальция с величиной рН, равной рКа+1 аторвастатина кальция или более высокой, чем эта величина.
Кроме того, согласно третьему аспекту настоящего изобретения вышеуказанной цели можно далее достичь с помощью фармацевтической рецептуры, содержащей аторвастатин кальций в качестве активного ингредиента, при этом фармацевтическая рецептура, при растворении ее в водной среде, повышает рН указанной среды до величины рН, равной величине рКа+1 аторвастатина кальция или более высокой, чем эта величина.
Отличительные признаки настоящего изобретения станут более понятными из нижеприведенного описания предпочтительных вариантов данного изобретения.
Заявители неожиданно обнаружили, что аторвастатин кальций в фармацевтической форме по данному изобретению или композиция, содержащая аторвастатин, способный давать водный раствор с величиной рН, равной величине рКа+1 аторвастатина кальция или более высокой, чем эта величина, повышает растворимость аторвастатина кальция в водном растворе, так что становится неважно, растворена аморфная или кристаллическая форма.
Более конкретно, заявитель при проведении эксперимента обнаружил, что растворимость аторвастатина кальция в водных растворах заметно улучшается при значениях рН, равных величине рКа+1 или более высоких, чем эта величина, при этом разница между растворимостью аторвастатина кальция в кристаллической и аморфной форме становится ничтожной. Величина рКа концевой карбоксильной группы аторвастатина равна 4.5. Исходя из вышесказанного, предпочтительным является, когда создается микросреда желудка с величиной рН, равной или более высокой, чем рКа+1, более предпочтительно с величиной рН, равной 6, за счет композиции или фармацевтической рецептуры по данному изобретению, содержащей аторвастатин кальций, при этом разница между растворимостью различных форм аторвастатина кальция с различными физическими характеристиками становится незаметной. Форма аторвастатина кальция с различными физическими характеристиками, в которой аторвастатин кальций может находиться в композиции или в фармацевтическом препарате по данному изобретению, может быть либо аморфной, либо кристаллической, либо обе формы существуют одновременно. Кроме того, настоящее изобретение не ограничивается этими формами, но любая физическая форма аторвастатина кальция может присутствовать в композиции или в фармацевтическом препарате по данному изобретению. Более предпочтительно, когда аморфный аторвастатин кальций присутствует в форме с большой удельной поверхностью, в частности в виде микронизированного аморфного аторвастатина кальция. Аторвастатин с большой удельной поверхностью обладает еще более высокой растворимостью.
Чтобы довести рН водного раствора до нужного интервала значений, композиция или фармацевтическая рецептура по данному изобретению необязательно содержит вещество, корректирующее рН. Соответственно, корректирующее вещество, применяемое по данному изобретению, конкретно не ограничивают, но предпочтительным является вещество, которое выбирают из группы, состоящей из оксидов металлов, неорганических оснований, органических оснований и солей органических и неорганических кислот. Более предпочтительные вещества для корректировки рН выбирают из группы, состоящей из оксидов или гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов, в особенности MgO, буферных растворов фосфатов щелочных металлов, в особенности Na3PO4 и Na2HPO4, и органических аминов, в особенности трис(гидроксиметил)метиламин.
В данном изобретении фармацевтический препарат, применяемый для однократного приема и содержащий аторвастатин кальций в качестве активного ингредиента предпочтительно содержит вещество, корректирующее рН, в количестве 0.2-2.0 ммоль и, более предпочтительно, 0.4-1.2 ммоль. Если вещество, корректирующее рН, содержится в указанном выше интервале, значение рН 900 мл водного раствора HCl, более обычно, значение рН моделированной среды желудка, можно соответствующим образом скорректировать однократным введением фармацевтической рецептуры по данному изобретению. Таким образом, улучшенная растворимость аторвастатина кальция, содержащегося в фармацевтической рецептуре, может быть достигнута вне зависимости от того, содержится аторвастатин кальций в аморфной и/или кристаллической форме.
Экспериментальная часть
Для моделирования in vitro в кислой среде желудка предпочтительных вариантов фармацевтических препаратов, содержащих аторвастатин кальций, по данному изобретению предпринята проверка растворения в моделированной желудочной жидкости, имеющей значение рН 3, и, более конкретно, в 900 мл 0.001 М водного раствора HCl. Затем с 10-минутными интервалами определяют концентрацию растворенного аторвастатина.
Четыре различных препарата, водные растворы которых могут иметь различные значения рН (полученные значения рН растворов показаны в Таблице 2), готовят в виде таблеток (А1, А2, A3 и А4; их состав показан в Таблице 1). Результаты измерения количества растворенного аторвастатина в % показаны в Таблице 3.
Все количества, требуемые для приготовления одной таблетки, даны в миллиграммах.
Как видно из результатов измерений, весь аторвастатин растворяется преимущественно в том случае, если таблетка сможет повысить рН до величины, которая соответствует рКа+1, более конкретно повысить рН 900 мл 0.001 М 900 мл водного раствора HCl на три единицы рН, то есть, по меньшей мере, до рН 6. В этих случаях аторвастатин растворяется со значительно более высокой скоростью.
Помимо увеличения растворимости при рН, равном рКа+1, неожиданно сглаживаются различия между показателями растворимости аторвастатина кальция в кристаллической и аморфной форме. Для доказательства вышеприведенного утверждения готовят грануляты с добавлением различных подщелачивающих или буферирующих агентов и различных форм аторвастатина кальция. Проводят сравнение скорости высвобождения аторвастатина из гранулятов, содержащих добавки подщелачивающих или буферирующих агентов, со скоростью высвобождения аторвастатина из эталонных гранулятов, не содержащих добавки подщелачивающих или буферирующих веществ (Таблица 4). Значения рН растворов различных гранулятов представлены в Таблице 5. Результаты определения количества растворенного аторвастатина в % в различные временные интервалы показаны в Таблице 6.
Все количества, требуемые для наполнения одной капсулы, даны в миллиграммах.
Из полученных результатов видно, что разница в процентах между количеством растворенного аморфного и кристаллического аторвастатина кальция составляет примерно 20%, когда применяют гранулят без добавления подщелачивающего или буферирующего вещества, и разница минимальна (<5%), когда добавляют буферирующее вещество.
Предприняты попытки дополнительно повысить растворимость аморфного аторвастатина кальция за счет увеличения удельной поверхности частиц аморфного вещества. Готовят шесть различных гранулятов таким же способом, что и в предыдущем эксперименте, единственная разница состоит в том, что вместо кристаллического аторвастатина применяют микронизированный (микрочастицы) аморфный аторвастатин кальций (образцы ААМ1, ААМ2 и ААМ3), имеющий в несколько раз большую удельную поверхность частиц по сравнению с более крупными частицами. Значения рН растворов гранулятов показаны в Таблице 7. Результаты определения количества растворенного аторвастатина в % в различные временные интервалы показаны в Таблице 8.
Таблица 7
Из полученных результатов очевидно, что практически отсутствует разница между количеством растворенного аморфного и аморфного микронизированного аторвастатина в случае гранулята без добавки буферирующего агента, и разница увеличивается до более чем 15-20%, когда добавляют буферирующий агент.
Вышеописанные эксперименты неожиданно показали, что можно обеспечить терапевтическую эквивалентность аторвастатина кальция в фармацевтической форме, его композиции, а также фармацевтических рецептур (препаратов), вне зависимости от того, в какой форме (кристаллической, аморфной или в виде их смеси) применяют для их приготовления аторвастатин кальций. Первостепенное значение для обеспечения терапевтической эквивалентности имеет способность аторвастатина кальция, его композиции и фармацевтической рецептуры (препарата) по данному изобретению создавать водный раствор аторвастатина кальция с величиной рН, равной или более высокой, чем рКа+1. В предпочтительном варианте изобретения аторвастатин кальций, его композиции и препарат по данному изобретению обладают способностью повышать рН 900 мл 0.001 М водного раствора HCl до значений, равных или более высоких, чем рКа+1, или выше, в частности рН 6 или выше.
Другим неожиданным результатом является то, что количество растворенного микронизированного аторвастатина кальция в случае гранулята с добавками подщелачивающего или буферирующего вещества, примерно, на 15% выше, чем в случае более крупноизмельченного аторвастатина кальция. Самым удивительным в этом случае является тот факт, что увеличение удельной поверхности самих частиц не влияет на увеличение растворимости, поскольку растворимость микронизированного и более крупного аморфного аторвастатина в отсутствие подщелачивающей или буферирующей добавки эквивалентна.
Фармацевтический препарат, который является предметом настоящего изобретения, может содержать, помимо аторвастатина кальция, один или более наполнителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, сахара, крахмалы, модифицированный крахмал, маннит, сорбит и другие полиолы, декстрин, декстран и мальтодекстран, карбонат кальция, ортофосфат кальция и/или гидроортофосфат кальция, сульфат кальция, одно или более связующих, таких как лактоза, крахмалы, модифицированный крахмал, декстрин, декстран и мальтодекстрин, микрокристаллическая целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, сахара, полиэтиленгликоли, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, желатин, аравийская камедь, трагакант, поливинилпирролидон, алюмосиликат магния, один или более веществ, способствующих измельчению, таких как сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сшитый поливинилпирролидон, сшитый карбоксиметилированный крахмал, крахмалы и микрокристаллическая целлюлоза, алюмосиликат магния, калий полиакрилат, одно или более веществ, способствующих проглатыванию, таких как стеарат магния, кальция и цинка, бегенат кальция, стеарилфумарат натрия, тальк, трисиликат магния, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, воск карнауба, диоксид кремния, одно или более буферирующих веществ, таких как цитрат натрия, дигидроортофосфат натрия, карбонат, гидроортофосфат, фосфат и сульфат кальция, карбонат магния, цитрат калия, сорбат калия, аскорбат, бензоат, гидрокарбонат натрия, гидроортофосфат натрия, одно или более основных веществ, таких как MgO, MgOH, NaOH, Са(ОН)2, трометамин, Al Mg силикат, лаурилсульфат. Если необходимо, препарат (рецептура) может включать также поверхностно-активные вещества и другие ингредиенты, обычные для сухих фармацевтических рецептур, такие как красители, лаки, вещества, придающие вкус и запах, и абсорбенты. В качестве поверхностно-активных добавок можно применять следующие вещества: ионные поверхностно-активные вещества (сурфактанты), такие как лаурилсульфат натрия, или неионные сурфактанты, такие как различные полоксамеры (сополимеры оксиэтилена и оксипропилена), природные и синтетические лецитины, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (такие как Span® (Atlas Chemie)), сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот {такие как Tween® (Atlas Chemie)}, полиоксиэтилированное гидрированное касторовое масло (например, Cremophor1 (BASF)),-полиоксиэтиленстеараты (например, Myrj® (Atlas Chemie)) или катионные сурф актанты, такие как цетилпиридинхлорид, или любая комбинация упомянутых выше в данном описании сурфактантов.
Фармацевтические препараты по данному изобретению могут готовиться либо в виде сухих фармацевтических препаратов, например, таких как порошки, гранулы, таблетки или капсулы, или в виде жидких фармацевтических препаратов, предпочтительно, в виде помещенных в капсулы.
Сухие фармацевтические препараты по данному изобретению можно готовить, как описано ниже:
Смесь активного ингредиента, наполнителя, связующего, подщелачивающего или буферирующего вещества, вещества, способствующего измельчению и, при необходимости, сурфактанта и других обычных для сухих фармацевтических препаратов ингредиентов гомогенизируют в соответствующих смесителях, смесь уплотняют, применяя соответствующие машины для прессования, или превращают в сыпучие зерна на машинах для комкования зерен; прессовки или зерна (комки) растирают и/или просеивают, добавляют наполнители, вещества, способствующие измельчению, буферирующие вещества, вещества, способствующие проглатыванию, смазки и другие традиционные неактивные ингредиенты для приготовления таблеток и капсул, и повторно гомогенизируют. Полученную смесь прессуют в таблетки или наполняют ею капсулы.
Смесь активного ингредиента, наполнителя, связующего, подщелачивающего или буферирующего вещества, вещества, способствующего измельчению, и, при необходимости, сурфактанта и других обычных для сухих фармацевтических препаратов ингредиентов гомогенизируют в соответствующих смесителях, добавляют вещества, способствующие проглатыванию, и смазки и повторно гомогенизируют. Полученную смесь прессуют в таблетки или насыпают в капсулы.
Смесь активного ингредиента, наполнителя, связующего, подщелачивающего или буферирующего вещества, вещества, способствующего измельчению, и, при необходимости, сурфактанта и других обычных для сухих фармацевтических препаратов ингредиентов гомогенизируют в соответствующих смесителях, гранулируют с подходящим растворителем, таким как вода, этанол, метанол, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт, ацетон, диэтиловый эфир, этилацетат, изопропилацетат, метилацетат, хлористый метилен, хлороформ, смеси этих растворителей, например, смесь этанола и ацетона, метанола и ацетона, хлористого метилена и метанола и их смеси. Полученный гранулят сушат в походящих сушилках, таких как стандартные лотковые сушилки, сушилках с псевдоожиженным слоем, вакуумных микроволновых сушилках, при температуре, не превышающей 60°С. К высушенному грануляту добавляют вещества, способствующие проглатыванию, вещества, способствующие измельчению, подщелачивающие или буферирующие вещества и смазки и, при необходимости, другие ингредиенты, обычные при приготовлении сухих фармацевтических препаратов. Полученные смеси повторно гомогенизируют и прессуют в таблетки или засыпают в капсулы.
Необязательно таблетки покрывают пленочным покрытием.
Настоящее изобретение иллюстрируется, но ни в коей мере не ограничивается, нижеприведенными примерами.
ПРИМЕРЫ
Примеры 1-2
Таблетки с добавками MgO или Na2PHO4
Ингредиенты, перечисленные в представленной ниже таблице, гомогенизируют в смесителе и гранулируют вместе с водой и этанолом, соответственно. Полученный гранулят высушивают в вакуум-сушилке при температуре, не превышающей 60°С.
* - Аторвастатин в форме Са соли в эквивалентном количестве, разницу восполняют количеством микрокристаллической целлюлозы
Все количества даны в миллиграммах (на одну таблетку). Количество полученного гранулята достаточно для приготовления 1000 единиц таблеток по 250 мг.
К высушенному грануляту прибавляют следующие ингредиенты:
Полученную смесь снова гомогенизируют и прессуют в таблетки. Ниже даны значения рН 900 мл 0.001 М раствора HCl, образующегося при растворении одной таблетки:
Примеры 3-6
Капсулы с, соответственно, аморфным и кристаллическим, аторвастатином кальция с добавками, соответственно, Tris и Na3PO4
Ингредиенты, перечисленные в нижеприведенной таблице, гомогенизируют в смесителе и гранулируют с водой и этанолом, соответственно. Полученный гранулят сушат в вакуум-сушилке при температуре, не превышающей 60°С.
Все количества, требуемые для приготовления гранулята (на одну капсулу), даны в миллиграммах. Количество полученного гранулята достаточно для наполнения 1000 капсул.
К высушенному грануляту прибавляют следующие ингредиенты:
Полученную смесь снова гомогенизируют и прессуют в таблетки. Ниже даны значения рН 900 мл 0.001 М раствора HCl, образующегося при растворении одной таблетки:
При необходимости, используемый аторвастатин можно микронизировать или приготовить другим способом для увеличения удельного площади поверхности частиц (например, измельчением).
Изобретение относится к медицине и лекарственным средствам, а именно к фармацевтической композиции для лечения гиперхолестеринемии и гиперлипидемии, содержащей микронизированный аторвастатин кальций и вещество, корректирующее рН, в количестве, обеспечивающем, при растворении данной композиции в 900 мл водной среды с рН 3, повышение рН указанной среды до значения, равного или превышающего рКа+1 аторвастатина кальция, а также к способу получения указанной фармацевтической композиции и ее применению для лечения гиперхолестеринемии и гиперлипидемии. Технический результат изобретения - повышение биодоступности аторвастатина за счет повышения его растворимости в водных средах. 3 н. и 16 з.п. ф-лы.
(а) смешение активного ингредиента в форме микронизированного аторвастатина кальция, по меньшей мере, с одним компонентом, выбираемым из группы, состоящей из подщелачивающих и/или буферирующих веществ, наполнителей, связующих, веществ, способствующих измельчению и сурфактантов;
(б) добавление вещества, корректирующего рН;
(в) гомогенизацию вышеуказанной смеси;
(г) введение в вышеуказанную смесь дополнительных ингредиентов;
(д) повторную гомогенизацию полученной смеси; и
(е) окончательную переработку повторно гомогенизированной смеси в форму, пригодную для применения.
(ж) уплотнения смеси после гомогенизации; и
(з) дополнительной обработки, включающей растирание и/или просеивание уплотненной смеси перед введением дополнительных ингредиентов.
(и) гранулирования гомогенизата, получаемого на стадии (в), с грануляционной жидкостью; и
(к) сушку полученного гранулята перед введением дополнительных ингредиентов.
| KEARNEY A.S | |||
| et al | |||
| The interconversion kinetics, equilibrium, and solubilities of the lactone and hydroxyacid forms of the HMG-CoA reductase inhibitor, CI-981.-PharmRes | |||
| Способ изготовления фанеры-переклейки | 1921 |
|
SU1993A1 |
| WO 9416693 A1, 04.08.1994. | |||
