ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА АТОРВАСТАТИНА Российский патент 2010 года по МПК A61K31/4025 A61K31/40 A61K9/16 A61K9/20 A61J3/00 A61P3/06 

Связанные патентные заявки

Для настоящей патентной заявки истребуется преимущество приоритета по предварительной патентной заявке США № 60/738828, номер в досье патентного поверенного: 1662/98401), поданной 21 ноября 2005 года и включаемой в настоящую патентную заявку по ссылке.

Область техники, к которой относится предлагаемое изобретение

Предлагаемое изобретение относится к фармацевтическим композициям, действующим началом которых является аторвастатин, и которые способны уменьшать влияние пищи на биологическую доступность аторвастатина, к способам получения таких композиций, а также к способу понижения содержания липопротеина низкой плотности при приеме фармацевтической лекарственной формы аторвастатина по предлагаемому изобретению.

Предпосылки создания предлагаемого изобретения

Аторвастатин имеет химическое название [R-(R*,R*]-2-(4-фенил)-бета-дигидрокси-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-пиррол-1-гептановая кислота и ниже показан в лактоновой форме (структурная формула (I)) и в форме кальциевой соли (структурная формула (II)):

Аторвастатин относится к классу лекарственных веществ, именуемых статинами. В настоящее время статины являются, пожалуй, наиболее терапевтически эффективными лекарственными веществами для понижения концентрации частиц липопротеина низкой плотности LDL (аббревиатура от low density lipoprotein - липопротеин низкой плотности) в кровотоке пациента.

Механизм действия статиновых лекарственных веществ до некоторой степени выяснен. Предположительно, статины препятствуют синтезу холестерина и других стеринов в печени, конкурентно ингибируя фермент-редуктазу 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент ("HMG-CoA-редуктаза") (HMG-CoA аббревиатура от 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA). Согласно сообщениям, HMG-СоА-редуктаза является катализатором превращения 3-гидрокси-3-метил-глутарила в мевалонат, что является определяющим этапом с точки зрения скорости биологического синтеза холестерина.

Предполагается, что аторвастатин был раскрыт в патентной заявке США №4681893. Тригидрат полукальциевой соли аторвастатина выпускается на рынок компанией «Пфайзер, Инк.» (Pfizer, Inc.) под товарным знаком «Липитор» (LIPITOR^®).

В целом известно, что при пероральном приеме любого конкретного фармацевтического агента на его всасывание и биологическую доступность может влиять множество различных факторов. В число этих факторов входит присутствие пищи в желудочно-кишечном тракте, потому что, в общем, в присутствии пищи время удержания в желудке лекарственного вещества обычно значительно больше, чем при приеме его натощак. Если влияние присутствия пищи в желудочно-кишечном тракте на биологическую доступность лекарственного вещества выше некоторого предела, то говорят, что это лекарственное средство подвержено влиянию пищи.

Влияние пищи имеет важное значение, поскольку, если это влияние для какого-либо лекарственного средства является неблагоприятным, то прием этого лекарственного средства пациентом, который недавно поел, становится рискованным. Этот риск заключается в том, что влияние пищи на всасывание лекарственного агента в кровоток может быть ниже, чем это необходимо при том состоянии, для лечения которого и был осуществлен прием лекарственного средства.

Согласно сообщениям, при приеме с пищей всасывание аторвастатина весьма мало по сравнению с его всасыванием при отдельном приеме. Поэтому при разработке препаратов аторвастатина одной из главных проблем является влияние пищи на биологическую доступность аторвастатина. Показано, например, что при приеме аторвастатина с пищей его биологическая доступность может быть уменьшена на целых 70%.

Поэтому существует потребность в лекарственных композициях аторвастатина и способах их получения, обеспечивающих уменьшение влияния пищи при приеме аторвастатина.

Краткое описание предлагаемого изобретения

Предлагаемым изобретением предусматриваются фармацевтические композиции аторвастатина, способные уменьшать влияние пищи при приеме аторвастатина.

В одном из вариантов осуществления предметом предлагаемого изобретения является фармацевтическая лекарственная форма, способная уменьшать влияние пищи при приеме аторвастатина, содержащая эффективное количество аторвастатина и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, при этом у упомянутой лекарственной формы показатель влияния пищи, определенный на основе значений максимальной плазменной концентрации лекарственного вещества (С_mах), меньше, чем приблизительно 45%, а аторвастатин содержит по меньшей мере одну из следующих форм аторвастатина: полукальциевая соль аторвастатина Формы V, аторвастатин со средним размером частиц максимум 50 микрон, тонкоизмельченный аторвастатин.

В другом варианте осуществления предметом предлагаемого изобретения является фармацевтическая лекарственная форма, способная уменьшать влияние пищи при приеме аторвастатина, содержащая эффективное количество аторвастатина и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, при этом у упомянутой лекарственной формы показатель влияния пищи, определенный на основе значений максимальной плазменной концентрации лекарственного вещества (С_mах), меньше, чем приблизительно 45%, а аторвастатин содержит по меньшей мере одну из следующих форм аторвастатина: полукальциевая соль аторвастатина Формы V, тонкоизмельченный аторвастатин. Предпочтительно, максимальный размер частиц упомянутого тонкоизмельченного аторвастатина составляет приблизительно 20 микрон, а более предпочтительно - 10 микрон.

В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения показатель влияния пищи, измеренный по значениям С_mах, меньше, чем приблизительно 30%, более предпочтительно - меньше, чем приблизительно 20%.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения лекарственная форма обеспечивает значение C_max-fed по меньшей мере приблизительно 20 нг/мл при дозе аторвастатина приблизительно 80 мг. Предпочтительно, значение C_max-fed составляет по меньшей мере приблизительно 30 нг/мл, более предпочтительно - по меньшей мере приблизительно 40 нг/мл при дозе аторвастатина приблизительно 80 мг.

Предпочтительно, лекарственная форма по предлагаемому изобретению содержит по меньшей мере одну из следующих форм аторвастатина: полукальциевая соль аторвастатина Формы V, полукальциевая соль аторвастатина Формы VIII, средний размер частиц которого максимум приблизительно 50 микрон, тонкоизмельченная полукальциевая соль аторвастатина Формы V, тонкоизмельченная полукальциевая соль аторвастатина Формы VIII. Представляется предпочтительным также, чтобы лекарственная форма содержала по меньшей мере одну из следующих форм аторвастатина: этанолат полукальциевой соли аторвастатина (содержание этанола до 3%), изопропанолат полукальциевой соли аторвастатина (содержание изопропанола до 6%), гидрат полукальциевой соли аторвастатина.

Еще в одном из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения лекарственная форма содержит аторвастатин, средний размер частиц которого составляет максимум приблизительно 20 микрон, более предпочтительно - максимум приблизительно 10 микрон.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения инертный наполнитель состоит по меньшей мере из одного из веществ из следующего перечня: витамин Е, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, бикарбонат натрия, меглюмин, полакрилин, фосфат кальция, лактоза, коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, кроскармеллоза, карбонат натрия, полипласдон, смешанный силикат магния и алюминия, стеарилфумарат натрия, а также включает покрытие.

Еще в одном из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения инертный наполнитель состоит по меньшей мере из одного из веществ из следующего перечня: маннит, кросповидон, поливинилпирролидон, витамин Е, трис-гидроксиметиламиноэтан, двухосновный фосфат кальция безводный, стеарилфумарат натрия, а также включает покрытие.

Еще в одном варианте осуществления предлагаемого изобретения инертный наполнитель состоит по меньшей мере из одного из веществ из следующего перечня: оксид кальция, оксид магния, смешанный карбонат кальция и магния, карбонаты или бикарбонаты натрия, калия или аммония, соли фосфорной или пирофосфорной кислот и аммония или щелочных металлов, соли карбоксиловых или жирных кислот и аммония или щелочных металлов, смешанный ацетат кальция и магния, соли аспарагиновой или глутаминовой кислот и аммония или щелочных металлов, карбонаты лизина или аргинина, бикарбонаты лизина, аргинина, цистина или гистидина, свободные основные формы лизина, аргинина, триптофана, гистидина, аспарагина или глутамина, соли карбоксиловой кислоты и лизина, аргинина или гистидина, солевые формы цистина, фенолов, биофенолов или флавоноидов, витамин Р, тирозин, изофлавоны, полимеры - носители функций аминов, полимеры - носители кислотных функций в своих солевых формах, поливинилацетат или фталат, пептиды или протеины с изоэлектрической точкой выше 4,5.

В предпочтительных вариантах осуществления лекарственная форма по предлагаемому изобретению это лекарственная форма для перорального приема, более предпочтительно, это таблетка.

Предлагаемым изобретением предусматривается также создание способов получения лекарственных форм по предлагаемому изобретению.

В одном из вариантов осуществления предлагаемым изобретением предусматривается способ получения фармацевтической лекарственной формы, способной уменьшать влияние пищи при приеме аторвастатина, включающий следующие стадии: приготовление смеси аторвастатина и фармацевтически приемлемого инертного наполнителя и приготовление из полученной смеси лекарственной формы, при этом у полученной лекарственной формы показатель влияния пищи, определенный на основе значений максимальной плазменной концентрации лекарственного вещества (С_mах), меньше, чем приблизительно 45%, а аторвастатин содержит по меньшей мере одну из следующих форм аторвастатина: полукальциевая соль аторвастатина Формы V, тонкоизмельченный аторвастатин.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения инертный наполнитель состоит по меньшей мере из одного из веществ из следующего перечня: витамин Е, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, бикарбонат натрия, меглюмин, полакрилин, фосфат кальция, лактоза, коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, кроскармеллоза, карбонат натрия, полипласдон, смешанный силикат магния и алюминия, стеарилфумарат натрия, а также включает покрытие.

Еще в одном из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения инертный наполнитель состоит по меньшей мере из одного из веществ из следующего перечня: маннит, кросповидон, поливинилпирролидон, витамин Е, трис-гидроксиметиламиноэтан, двухосновный фосфат кальция безводный, стеарилфумарат натрия, а также включает покрытие.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления предлагаемого изобретения инертный наполнитель состоит по меньшей мере из одного из веществ из следующего перечня: оксид кальция, оксид магния, смешанный карбонат кальция и магния, карбонаты или бикарбонаты натрия, калия или аммония, соли фосфорной или пирофосфорной кислот и аммония или щелочных металлов, соли карбоксиловых или жирных кислот и аммония или щелочных металлов, смешанный ацетат кальция и магния, соли аспарагиновой или глутаминовой кислот и аммония или щелочных металлов, карбонаты лизина или аргинина, бикарбонаты лизина, аргинина, цистина или гистидина, свободные основные формы лизина, аргинина, триптофана, гистидина, аспарагина или глутамина, соли карбоксиловой кислоты и лизина, аргинина или гистидина, солевые формы цистина, фенолов, биофенолов или флавоноидов, витамин Р, тирозин, изофлавоны, полимеры - носители функций аминов, полимеры - носители кислотных функций в своих солевых формах, поливинилацетат или фталат, пептиды или протеины с изоэлектрической точкой выше 4,5.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения способ получения фармацевтической лекарственной формы, способной уменьшать влияние пищи при приеме аторвастатина, включает следующие стадии: приготовление смеси аторвастатина и фармацевтически приемлемого инертного наполнителя, гранулирование полученной смеси для получения гранул и приготовление из полученных гранул лекарственной формы.

В еще одном из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения способ получения фармацевтической лекарственной формы, способной уменьшать влияние пищи при приеме аторвастатина, включает следующие стадии: приготовление смеси аторвастатина и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя, приготовление раствора, содержащего витамин Е и гидроксипропилцеллюлозу, гранулирование полученного раствора с упомянутой смесью для получения гранул, комбинирование с полученными гранулами по меньшей мере одного вещества из следующего перечня: кросповидон, коллоидный диоксид кремния, и добавление к полученной комбинации по меньшей мере одного вещества из следующего перечня: стеарат магния, тальк, - для получения лекарственной формы. Предпочтительно, перед стадией гранулирования к смеси добавляют по меньшей мере одно из веществ из следующего перечня: микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, бикарбонат натрия, меглюмин, полакрилин калия, двухосновный фосфат кальция безводный, моногидрат лактозы.

В более предпочтительном варианте осуществления предлагаемого изобретения способ получения фармацевтической лекарственной формы, способной уменьшать влияние пищи при приеме аторвастатина, включает следующие стадии: приготовление смеси полукальциевой соли аторвастатина, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, бикарбоната натрия, меглюмина, полакрилина калия, двухосновного фосфата кальция безводного и моногидрата лактозы, приготовления раствора, содержащего витамин Е и гидроксипропилцеллюлозу, гранулирование полученного раствора с упомянутой смесью для получения гранул, подмешивание к полученным гранулам кросповидона и коллоидного диоксида кремния, добавление стеарата магния и талька для получения гранулосмеси, прессование полученной гранулосмеси в таблетку и нанесение на полученную таблетку покрытия для получения лекарственной формы.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения лекарственные формы по предлагаемому изобретению получают как лекарственные формы для перорального приема, предпочтительно, в форме таблетки, в более предпочтительных вариантах таблетка снабжена покрытием.

Еще одним аспектом предлагаемого изобретения является создание способа понижения содержания липопротеина низкой плотности путем приема нуждающимся в этом пациентом эффективного количества той или иной лекарственной формы по предлагаемому изобретению.

Подробное описание предлагаемого изобретения

Предлагаемым изобретением предусматривается создание фармацевтических лекарственных форм, способных уменьшать влияние пищи при приеме аторвастатина, способов получения таких лекарственных форм и способов лечения с использованием этих лекарственных форм.

В одном из вариантов осуществления предлагаемым изобретением предусматривается создание фармацевтической лекарственной формы, способной уменьшать влияние пищи при приеме аторвастатина, содержащей эффективное количество аторвастатина и фармацевтически приемлемого наполнителя, при этом у упомянутой лекарственной формы показатель влияния пищи, вычисленный как определено ниже, меньше, чем приблизительно 45%. Предпочтительно, упомянутый показатель влияния пищи меньше, чем приблизительно 30%, более предпочтительно - меньше, чем приблизительно 20%.

Под «влиянием пищи» здесь понимается превышающая некоторый предел зависимость максимальной концентрации лекарственного вещества в плазме крови пациента (С_mах) от наличия пищи в его желудочно-кишечном тракте.

Влияние пищи может быть выявлено и определено количественно, как описано, например, в статье Тутейкер и др. (Toothaker et al.) в Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol, том 20, стр.173-199, 1980 г., или в статье Уэллинг и др. (Welling et al.) в J.Pharm.Sci., том 68(2), стр.150-155, 1979 г. Влияние пищи может быть выявлено и определено количественно, как описано в вышеупомянутых источниках, например путем определения площади под кривой AUC (аббревиатура от area under a curve - площадь под кривой), отражающей изменение сывороточной концентрации (например, в мкг/мл) аторвастатина, откладываемой по оси ординат (ось Y) в зависимости от времени, откладываемого по оси абсцисс (ось X). Обычно величина площади под кривой получена на основе ряда величин, взятых у всей группы испытуемых пациентов, и представляет собой усредненную величину по испытуемой группе. Измерив площадь под кривой для накормленных пациентов AUC_fed (аббревиатура от area under the curve for a ted population of subjects - площадь под кривой для накормленной группы) и площадь под кривой для той же группы пациентов натощак AUC_fast (аббревиатура от area under the curve for the same population of fasted subjects - площадь под кривой для той же группы натощак), можно определить, оказывает ли пища на данное лекарственное вещество неблагоприятное влияние. Влияние пищи может быть определено, например, следующим образом:

Показатель влияния пищи =AUC_fed/AUC_fast×100.

Показатель влияния пищи может быть вычислен также путем определения пикового значения плазменной концентрации (С_mах) аторвастатина для группы испытуемых пациентов. Определив пиковую плазменную концентрацию аторвастатина для группы испытуемых пациентов натощак (С_max-fast) и сравнив ее с пиковой плазменной концентрацией аторвастатина для той же группы накормленных испытуемых пациентов (C_max-fed), можно определить, оказывает ли пища на данное лекарственное вещество неблагоприятное влияние.

В материалах настоящей патентной заявки показатель влияния пищи определен следующим образом:

Показатель влияния пищи =(C_max-fast-C_max-fed)/C_max-fast×100.

Влияние пищи считается уменьшенным, если его показатель, определенный на основе значений максимальной плазменной концентрации лекарственного вещества (С_mах), меньше, чем приблизительно 45%.

В другом варианте осуществления при применении лекарственных форм по предлагаемому изобретению обеспечивается значение C_max-fed по меньшей мере приблизительно 20 нг/мл при дозе атовастатина приблизительно 80 мг. Предпочтительно, значение C_max-fed составляет по меньшей мере приблизительно 30 нг/мл при дозе атовастатина приблизительно 80 мг, более предпочтительно, значение C_max-fed составляет по меньшей мере приблизительно 40 нг/мл при дозе атовастатина приблизительно 80 мг. Среднему специалисту в данной отрасли должно быть понятно, что значения пиковой плазменной концентрации (С_mах) аторвастатина будут изменяться с изменением принятой дозы аторвастатина.

Под «группой накормленных испытуемых пациентов» в материалах настоящей патентной заявки понимается группа испытуемых пациентов, каждый из которых съел рекомендуемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США FDA (аббревиатура от Food and Drug Administration - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) стандартный завтрак с высоким содержанием жиров в течение 20 минут, после чего немедленно проглотил испытуемую лекарственную форму. Стандартный завтрак с высоким содержанием жиров состоит, например, из двух яиц, жареных с одной столовой ложкой сливочного масла, двух ломтиков бекона, шести унций (≈170,1 г) картофельного блюда «хэш-браунз» (блинчики из тертого вареного картофеля, перемешанного с луком, с добавлением жира, поджаренные до подрумянивания), двух подрумяненных в тостере ломтиков хлеба с двумя чайными ложками сливочного масла и двумя кружочками конфитюра и восьми унций (≈226,8 г) цельного молока. Этот стандартный завтрак с высоким содержанием жира содержит приблизительно 964 калории, из которых 54% дают жиры (58 г) и 12% протеин, как это рассчитано по методике, изложенной в монографии "Nutritive Value of Foods" («Питательная ценность пищевых продуктов») в №72 Бюллетеня Сельскохозяйственного департамента США (U.S. Department of Agriculture Home and Garden Bulletin No.72). В течение того же двадцатиминутного периода испытуемый может принять дополнительную пищу, и при этом также будет определен как «накормленный». Под состоянием «натощак» здесь понимается такое состояние, когда испытуемый перед измерением значения AUC_fast до проглатывания лекарственной формы не ел по меньшей мере в течение десяти часов, обычно в течение ночи.

В материалах настоящей патентной заявки под термином «аторвастатин» понимается собственно аторвастатин, любые его ангидраты (в оригинале "anhydrate"), гидраты, сольваты, соли и их эквиваленты, а также любые его кристаллические или аморфные формы. Предпочтительным является использование полукальциевой соли аторвастатина. Предпочтительным представляется также использование аторвастатина в формах гидрата, изопропанолата (содержание изопропанола до 6%) и этанолата (содержание этанола до 3%).

Аторвастатин, используемый в лекарственных формах по предлагаемому изобретению, включает по меньшей мере одну его форму из следующего перечня: полукальциевая соль аторвастатина Формы V, аторвастатин со средним размером частиц максимум 50 микрон. Кроме того, аторвастатин, используемый в лекарственных формах по предлагаемому изобретению, может включать также тонкоизмельченный аторвастатин.

Полукальциевая соль аторвастатина Формы V раскрыта в международной публикации WO 01/36384, которая полностью включена в настоящую патентную заявку по ссылке. Полукальциевая соль аторвастатина Формы VIII раскрыта в международной публикации WO 02/43732, которая также полностью включена в настоящую патентную заявку по ссылке.

Представляется предпочтительным, чтобы лекарственные формы по предлагаемому изобретению, содержащие полукальциевую соль аторвастатина Формы V, содержали аторвастатин в этой форме в количестве по меньшей мере приблизительно 50 мас.%. Аторвастатин может быть как в тонкоизмельченной, так и не в тонкоизмельченной форме.

Представляется предпочтительным также, чтобы лекарственные формы по предлагаемому изобретению, содержащие полукальциевую соль аторвастатина Формы VIII, содержали аторвастатин в этой форме в количестве по меньшей мере приблизительно 50 мас.%. Аторвастатин в этих лекарственных формах предпочтительно используется в тонкоизмельченной форме.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления лекарственные формы по предлагаемому изобретению содержат аторвастатин со средним размером частиц максимум приблизительно 50 микрон при измерении по наибольшему поперечнику, предпочтительно, этот средний размер составляет максимум приблизительно 20 микрон, более предпочтительно, приблизительно 10 микрон. Под «средним размером частиц» в материалах настоящей патентной заявки понимается размер, который имеют по меньшей мере 50% частиц в образце.

Еще в одном из предпочтительных вариантов осуществления лекарственные формы по предлагаемому изобретению содержат тонкоизмельченный аторвастатин. Обычно аторвастатин в тонкоизмельченной форме обладает значительными фармацевтическими преимуществами. Термином «тонкоизмельченный аторвастатин» в материалах настоящей патентной заявки обозначен аторвастатин с таким распределением размеров частиц, при котором у по меньшей мере 90% частиц имеют размер максимум 50 микрон при измерении по наибольшему поперечнику. Предпочтительно, размер частиц тонкоизмельченного аторвастатина составляет максимум приблизительно 20 микрон, более предпочтительно, приблизительно 10 микрон.

Тонкое измельчение частиц может быть осуществлено механическим способом путем приложения к частицам силы, под действием которой происходит их размельчение. Такая сила может быть обеспечена при столкновении частиц, которым придана высокая скорость, между собой. Тонкое измельчение с целью получения тонкоизмельченных частиц может быть осуществлено, например, с помощью перемалывания, с применением воздушно-струйной микронной коллоидной мельницы, с применением шаровой мельницы или с применение штифтовой мельницы.

Размер частиц может быть определен любыми способами, общеизвестными в отрасли. Могут быть использованы, например, следующие способы: просеивание сквозь сита, седиментация, электрозонное сенсирование (с помощью счетчика Каултера), микроскопия, малоугловое лазерное светорассеяние LALLS (аббревиатура от Low-Angle Laser Light-Scattering - малоугловое лазерное светорассеяние). Предпочтительными для использования в предлагаемом изобретении являются способы измерения размеров частиц, наиболее широко используемые в фармацевтической промышленности, такие как лазерная дифракция или ситовый анализ.

Лекарственные формы по предлагаемому изобретению могут содержать любой известный в данной отрасли фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения инертный наполнитель состоит по меньшей мере из одного из веществ из следующего перечня: витамин Е, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, бикарбонат натрия, меглюмин, полакрилин (в том числе полакрилин калия), фосфат кальция (такой как двухосновный фосфат кальция безводный), лактоза (в том числе моногидрат лактозы), коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, кроскармеллоза, карбонат натрия, полипласдон, смешанный силикат магния и алюминия, стеарилфумарат натрия или покрытие, такое как опадри.

Еще в одном из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения инертный наполнитель состоит по меньшей мере из одного из веществ из следующего перечня: маннит, кросповидон, поливинил-пирролидон, витамин Е, трис-гидроксиметиламиноэтан, двухосновный фосфат кальция безводный, стеарилфумарат натрия, или покрытие, такое как опадри.

Еще в одном из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения инертный наполнитель состоит по меньшей мере из одного из веществ из следующего перечня: оксид кальция, оксид магния, смешанный карбонат кальция и магния, карбонаты или бикарбонаты натрия, калия или аммония, соли фосфорной или пирофосфорной кислот и аммония или щелочных металлов, соли карбоксиловых или жирных кислот и аммония или щелочных металлов, смешанный ацетат кальция и магния, соли аспарагиновой или глутаминовой кислот и аммония или щелочных металлов, карбонаты лизина или аргинина, бикарбонаты лизина, аргинина, цистина или гистидина, свободные основные формы лизина, аргинина, триптофана, гистидина, аспарагина или глутамина, соли карбоксиловой кислоты и лизина, аргинина или гистидина, солевые формы цистина, фенолов, биофенолов или флавоноидов, витамин Р, тирозин, изофлавоны, полимеры - носители функций аминов, полимеры - носители кислотных функций в своих солевых формах, поливинилацетат или фталат, пептиды или протеины с изоэлектрической точкой выше 4,5.

Объем предлагаемого изобретения включает также способы получения фармацевтических лекарственных форм по предлагаемому изобретению.

В одном из вариантов осуществления предлагаемым изобретением предусматривается способ получения фармацевтической лекарственной формы, способной уменьшать влияние пищи при приеме аторвастатина, путем приготовления смеси аторвастатина и фармацевтически приемлемого инертного наполнителя с последующим приготовлением из полученной смеси лекарственной формы, при этом у полученной лекарственной формы показатель влияния пищи, определенный на основе значений максимальной плазменной концентрации лекарственного вещества (С_mах), меньше, чем приблизительно 45%.

Аторвастатин содержит по меньшей мере одну из следующих форм аторвастатина: полукальциевая соль аторвастатина Формы V, аторвастатин со средним размером частиц максимум 50 микрон, тонкоизмельченный аторвастатин. В другом варианте осуществления способа по предлагаемому изобретению аторвастатин содержит по меньшей мере одну из следующих форм аторвастатина: полукальциевая соль аторвастатина Формы V, тонкоизмельченный аторвастатин.

В одном из вариантов осуществления предлагаемого изобретения способ получения фармацевтической лекарственной формы по предлагаемому изобретению включает стадию приготовления смеси аторвастатина и по меньшей мере одного из веществ из следующего перечня: витамин Е, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, бикарбонат натрия, меглюмин, полакрилин (в том числе полакрилин калия), фосфат кальция (такой как двухосновный фосфат кальция безводный), лактоза (в том числе моногидрат лактозы), коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, кроскармеллоза, карбонат натрия, полипласдон, смешанный силикат магния и алюминия, стеарилфумарат натрия с последующим приготовлением из полученной смеси лекарственной формы.

Еще в одном из вариантов осуществления предлагаемого изобретения способ получения фармацевтической лекарственной формы по предлагаемому изобретению включает стадию приготовления смеси аторвастатина и по меньшей мере одного из веществ из следующего перечня: маннит, кросповидон, поливинилпирролидон, витамин Е, трис-гидроксиметиламиноэтан, двухосновный фосфат кальция безводный, стеарилфумарат натрия с последующим приготовлением из полученной смеси лекарственной формы.

Среднему специалисту в данной отрасли должно быть понятно, что к смеси, содержащей аторвастатин, могут добавляться и другие инертные наполнители, отличные от тех, которые перечислялись выше в качестве примеров.

Лекарственные формы по предлагаемому изобретению могут приготовляться с помощью обычных известных в фармацевтической отрасли технологий получения композиций, когда ингредиенты подвергаются надлежащей обработке и формованию, например в таблетки, содержащие фармацевтически приемлемые инертные наполнители.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления способ по предлагаемому изобретению включает стадию получения лекарственной формы в виде лекарственной формы для перорального применения, такой как таблетка. В более предпочтительном варианте лекарственную форму получают в виде таблетки, снабженной покрытием, таким как опадри.

В одном из вариантов осуществления способ по предлагаемому изобретению включает следующие стадии: приготовление смеси аторвастатина и фармацевтически приемлемого инертного наполнителя, гранулирование полученной смеси для получения гранул и приготовление из полученных гранул лекарственной формы.

В материалах настоящей патентной заявки под термином «гранулирование» понимается процесс приготовления гранул. Процесс гранулирования может осуществляться любыми способами, известными в данной отрасли.

В одном из вариантов осуществления способ по предлагаемому изобретению включает следующие стадии: приготовление смеси аторвастатина и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя, приготовление раствора, содержащего витамин Е и гидроксипропилцеллюлозу, гранулирование полученного раствора с упомянутой смесью для получения гранул, комбинирование с полученными гранулами по меньшей мере одного вещества из следующего перечня: кросповидон, коллоидный диоксид кремния, и добавление к полученной комбинации по меньшей мере одного вещества из следующего перечня: стеарат магния, тальк, - для получения лекарственной формы.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления способа по предлагаемому изобретению перед стадией гранулирования к полученной на предыдущей стадии смеси добавляют по меньшей мере одно из веществ из следующего перечня: микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, бикарбонат натрия, меглюмин, полакрилин, фосфат кальция, лактоза. Предпочтительно, в смесь добавляют все вышеуказанные ингредиенты перед гранулированием, более предпочтительно, в следующем порядке: кальциевая соль аторвастатина, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, бикарбонат натрия, меглюмин, полакрилин, фосфат кальция, лактоза.

В более предпочтительном варианте осуществления предлагаемого изобретения способ получения фармацевтической лекарственной формы, способной уменьшать влияние пищи при приеме аторвастатина, включает следующие стадии: приготовление смеси аторвастатина и по меньшей мере одного вещества из следующего перечня: микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, бикарбонат натрия, меглюмин, полакрилин калия, двухосновный фосфат кальция безводный, моногидрат лактозы, приготовление раствора, содержащего витамин Е и гидроксипропилцеллюлозу, гранулирование полученного раствора с упомянутой смесью для получения гранул, подмешивание к полученным гранулам кросповидона и коллоидного диоксида кремния, добавление стеарата магния и талька для получения гранулосмеси, прессование полученной гранулосмеси в таблетку и нанесение на полученную таблетку покрытия для получения лекарственной формы.

Еще одним аспектом осуществления предлагаемого изобретения предусматривается создание способа понижения содержания липопротеина низкой плотности путем приема нуждающимся в этом пациентом эффективного количества той или иной лекарственной формы по предлагаемому изобретению.

В материалах настоящей патентной заявки под термином «эффективное количество» понимается такое количество аторвастатина, которого при приеме пациентом для лечения какого-либо недуга или другого нежелательного состояния достаточно для получения благоприятного эффекта с точки зрения лечения этого недуга или другого нежелательного состояния. «Эффективное количество» может быть различным в зависимости от природы недуга или другого нежелательного состояния и его остроты, а также от возраста пациента, массы его тела и других факторов. Определение эффективного количества аторвастатина вполне по силам среднему специалисту в данной отрасли и не требует особого умения, помимо рутинного экспериментирования.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения аторвастатин присутствует в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 20%, в более предпочтительных вариантах - в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 10%, в еще более предпочтительном варианте - в количестве приблизительно 8%.

Единичные дозы фармацевтической композиции по предлагаемому изобретению обычно содержат от 0,5 до 100 мг аторвастатина. Более типичное содержание аторвастатина в единичной дозе находится в пределах от 2,5 до 80 мг.

Лекарственные формы по предлагаемому изобретению могут содержать разбавители, такие как материалы - производные целлюлозы, например, порошкообразная целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, тонкодисперсная целлюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, соли карбоксиметилцеллюлозы и другие замещенные и незамещенные производные целлюлозы, крахмал, желатинизированный крахмал, неорганические разбавители, такие как карбонат кальция и дифосфат кальция, а также другие разбавители, известные в фармацевтической промышленности. В число других подходящих разбавителей входят воски, сахара и шестиатомные спирты, например маннит и сорбит, акрилатные полимеры и сополимеры, а также пектин, декстрин и желатин.

В число прочих инертных наполнителей, пригодных для использования в предлагаемом изобретении, входят связующие вещества, такие как аравийская камедь, желатинизированный крахмал, альгинат натрия, глюкоза и другие связующие вещества, использующиеся в процессах влажного и сухого гранулирования и непосредственного таблетировочного прессования. Кроме того, в число инертных наполнителей могут входить дезинтегрирующие агенты, такие как натриевая соль гликолята крахмала, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения и другие. Кроме того, в число прочих инертных наполнителей, пригодных для использования в предлагаемом изобретении, могут входить таблетировочные лубриканты, такие как смешанный стеарат магния и кальция и стеарилфумарат натрия, а также ароматизаторы, подсластители, консерванты, фармацевтические агенты для парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного и внутривенного), ингаляционного и офтальмологического введения. Хотя наиболее подходящий способ применения зависит от природы и остроты состояния, подлежащего лечению, все же наиболее предпочтительным способом применения лекарственных форм по предлагаемому изобретению представляется пероральное применение. Лекарственные формы по предлагаемому изобретению могут быть удобно представлены в виде единичных доз и приготовлены любым способом, хорошо известным в фармацевтике.

Лекарственные формы включают твердые лекарственные формы, такие как таблетки, порошки, капсулы, суппозитории, пакетики-саше, пастилки, таблетки для рассасывания, а также жидкие суспензии и эликсиры.

Капсулы могут быть выполнены из желатина или другого удобного для капсулирования материала. Таблетки и частицы порошков могут быть снабжены покрытием. Для покрытия частиц кишечно-растворимых порошков могут быть использованы такие вещества, как ацетат целлюлозы фталевой кислоты, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилового спирта, карбоксиметилэтилцеллюлоза, сополимер стирола и малеиновой кислоты, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата и т.п., а при желании эти вещества могут быть использованы вместе с подходящими смягчителями и/или разрыхлители. Таблетка, снабженная покрытием, может иметь это покрытие на своей внешней поверхности, или же это может быть таблетка, полученная прессованием снабженных покрытием гранул или частиц порошка.

После ознакомления с описанием определенных предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения для специалиста в данной отрасли станут очевидными и другие возможные варианты его осуществления. Дальнейшее описание предлагаемого изобретения проводится на конкретных примерах, в которых детально рассматривается приготовление фармацевтических композиций по предлагаемому изобретению и способы их применения. Для специалиста в данной отрасли должно быть понятно, что без выхода за пределы предлагаемого изобретения возможны его многочисленные модификации как в отношении материалов, так и в отношении способов.

Примеры

Приготовление композиции аторвастатина в Примере 9

Раствор для гранулирования: Витамин Е (d-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцинат; TPGS) и гидроксипропилцеллюлоза были растворены в 95%-ном этаноле.

Часть I. В мешалку с большими сдвиговыми усилиями производства компании «Диосна» (Diosna) зафужались в порядке упоминания следующие вещества: моногидрат лактозы, кроскармеллоза натрия, полукальциевая соль аторвастатина, меглюмин, бикарбонат натрия, двухосновный фосфат кальция безводный, смешанный метасиликат магния и алюминия, полакрилин калия и микрокристаллическая целлюлоза. Перемешивание осуществлялось в течение 3 минут, после чего полученная смесь подвергалась сухому гранулированию в сушилке с псевдоожиженным слоем марки Glatt GPCS-15 до потери 2,2% на сушке. Полученные гранулы калибровались по размеру путем пропускания со средней скоростью через вибрирующий гранулятор марки «Фрюитт» (Frewitt), снабженный набором 0,8-миллиметровых сит, после чего загружались в сухой смеситель.

Часть II. С полученными гранулами в течение 10 минут перемешивался кросповидон.

Часть III. К полученной смеси добавлялись тальк и стеарат магния, осуществлялось перемешивание в течение 5 минут, после чего полученный перемешанный материал прессовался в таблетки массой 963 мг.

Таблетки снабжались покрытием из суспензии белого Опадри YS 1R 7003 Н в очищенной воде для получения покрытых оболочкой таблеток при следующих условиях: температура входящего воздуха 55-65°С, температура выходящего воздуха 38-44°С, норма расхода суспензии при опрыскивании 15-25 г/мин, все для партии из 2500 таблеток.

В Примерах 1-8, 10 и 11 может быть использована аналогичная технология.

Результаты биологической доступности композиций аторвастатина

В приводимой ниже таблице сведены данные по композициям и биологической доступности композиций аторвастатина, приготовленных в Примерах 1-11.

Композиции в Примерах 1-8 содержат удовлетворяющую требованиям к активным фармацевтическим ингредиентам API (аббревиатура от active pharmaceutical ingredients - активные фармацевтические ингредиенты) полукальциевую соль аторвастатина Формы VIII, не являющуюся тонкоизмельченной. Композиция в Примере 9 содержит удовлетворяющую требованиям к активным фармацевтическим ингредиентам полукальциевую соль аторвастатина Формы VIII, тонкоизмельченную с помощью воздухоструйной мельницы. Тонкоизмельченный аторвастатиновый продукт содержит 90% частиц с размером меньше 10 микрон и 50% частиц с размером меньше 6 микрон.

Композиция в Примере 10 содержит удовлетворяющую требованиям к активным фармацевтическим ингредиентам тонкоизмельченную полукальциевую соль аторвастатина Формы V. Композиция в Примере 11 содержит удовлетворяющую требованиям к активным фармацевтическим ингредиентам полукальциевую соль аторвастатина Формы V, не являющуюся тонкоизмельченной.

Как можно видеть в Таблице 1, эффект пищи при приеме аторвастатина у накормленных испытуемых уменьшается при приеме лекарственных форм по предлагаемому изобретению, полученных в Примерах 9, 10 и 11.

Испытуемые, принимавшие композиции аторвастатина натощак перед приемом не ели в течение 10 часов (ночь), доза составляла 80 мг. Средняя площадь под кривой для накормленных испытуемых добровольцев в количестве от 12 до 18, принимавших композиции аторвастатина по предлагаемому изобретению, больше, чем площадь под кривой для них же, принимавших в накормленном состоянии препарат аторвастатина, выпускаемый на рынок под товарным знаком «Липитор» (Lipitor®).

Результаты растворения композиций аторвастатина

В помещаемой ниже таблице содержатся данные по растворению в Примерах 1-11, полученные с помощью лопаточного способа (США тип II) при скорости вращения 50 оборотов в минуту, при этом в качестве среды, в которой осуществлялось растворение, использовалась вода в количестве 900 мл при температуре 37°С.

Предложены фармацевтические композиции аторвастатина, содержащие эффективное количество аторвастатина для снижения уровня липопротеина низкой плотности и фармацевтически приемлемый носитель, и способы приготовления таких композиций. Композиция содержит аторвастатин со средним размером частиц максимум 50 микрон или микронизированный аторвастатин. Композиции по изобретению обеспечивают уменьшение влияния пищи на биологическую доступность аторвастатина. 9 н. и 39 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Фармацевтическая лекарственная форма, способная уменьшать влияние пищи при приеме аторвастатина, содержащая
(а) эффективное количество аторвастатина для снижения уровня липопротеина низкой плотности и
(б) фармацевтически приемлемый наполнитель,
у которой показатель влияния пищи, определенный на основе значений максимальной плазменной концентрации аторвастатина С_mах, меньше приблизительно 45%, а аторвастатин содержит по меньшей мере одну из форм аторвастатина, выбранную из группы, состоящей из аторвастатина со средним размером частиц максимум 50 мкм, микронизированного аторвастатина.

2. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, содержащая микронизированный аторвастатин.

3. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, у которой показатель влияния пищи меньше приблизительно 30%.

4. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, у которой показатель влияния пищи меньше приблизительно 20%.

5. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, обеспечивающая значение максимальной плазменной концентрации аторвастатина для группы накормленных испытуемых пациентов C_max-fed по меньшей мере приблизительно 20 нг/мл при дозе аторвастатина приблизительно 80 мг.

6. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, обеспечивающая значение максимальной плазменной концентрации аторвастатина для группы накормленных испытуемых пациентов C_max-fed по меньшей мере приблизительно 30 нг/мл при дозе аторвастатина приблизительно 80 мг.

7. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, обеспечивающая значение максимальной плазменной концентрации аторвастатина для группы накормленных испытуемых пациентов C_max-fed по меньшей мере приблизительно 40 нг/мл при дозе аторвастатина приблизительно 80 мг.

8. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой аторвастатин со средним размером частиц максимум 50 мкм и микронизированный аторвастатин являются полукальциевой солью аторвастатина в Форме V.

9. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой аторвастатин со средним размером частиц максимум 50 мкм и микронизированный аторвастатин являются полукальциевой солью аторвастатина в Форме VIII.

10. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, содержащая по меньшей мере одну из следующих форм аторвастатина: этанолат полукальциевой соли аторвастатина, изопропанолат полукальциевой соли аторвастатина, гидрат полукальциевой соли аторвастатина.

11. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, содержащая аторвастатин со средним размером частиц максимум 50 мкм.

12. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, содержащая аторвастатин со средним размером частиц максимум 20 мкм.

13. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, содержащая аторвастатин со средним размером частиц максимум 10 мкм.

14. Фармацевтическая лекарственная форма по п.2, содержащая тонкоизмельченный аторвастатин со средним размером частиц максимум 50 мкм.

15. Фармацевтическая лекарственная форма по п.2, содержащая тонкоизмельченный аторвастатин со средним размером частиц максимум 20 мкм.

16. Фармацевтическая лекарственная форма по п.2, содержащая тонкоизмельченный аторвастатин со средним размером частиц максимум 10 мкм.

17. Фармацевтическая лекарственная форма по п.2, содержащая тонкоизмельченную полукальциевую соль аторвастатина Формы V со средним размером частиц максимум 50 мкм.

18. Фармацевтическая лекарственная форма по п.2, содержащая тонкоизмельченную полукальциевую соль аторвастатина Формы VIII со средним размером частиц максимум 50 мкм.

19. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой инертный наполнитель является по меньшей мере одним из веществ из следующего перечня: витамин Е, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, бикарбонат натрия, меглюмин, полакрилин, фосфат кальция, лактоза, коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, кроскармеллоза, карбонат натрия, полипласдон, смешанный силикат магния и алюминия, стеарил-фумарат натрия, и включает покрытие.

20. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой инертный наполнитель является по меньшей мере одним из веществ из следующего перечня: маннит, кросповидон, поливинилпирролидон, витамин Е, трис-гидроксиметиламиноэтан, двухосновный фосфат кальция безводный, стеарилфумарат натрия, и включает покрытие.

21. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой инертный наполнитель является по меньшей мере одним из веществ из следующего перечня: оксид кальция, оксид магния, смешанный карбонат кальция и магния, карбонаты или бикарбонаты натрия, калия или аммония, соли фосфорной или пирофосфорной кислот и аммония или щелочных металлов, соли карбоксиловых или жирных кислот и аммония или щелочных металлов, смешанный ацетат кальция и магния, соли аспарагиновой или глутаминовой кислот и аммония или щелочных металлов, карбонаты лизина или аргинина, бикарбонаты лизина, аргинина, цистина или гистидина, свободные основные формы лизина, аргинина, триптофана, гистидина, аспарагина или глутамина, соли карбоксиловой кислоты и лизина, аргинина или гистидина, солевые формы цистина, фенолов, биофенолов или флавоноидов, витамин Р, тирозин, изофлавоны, полимеры - носители функций аминов, полимеры - носители кислотных функций в своих солевых формах, поливинилацетат или фталат, пептиды или протеины с изоэлектрической точкой выше 4,5.

22. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, представляющая собой лекарственную форму для перорального приема.

23. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, представляющая собой таблетку.

24. Способ получения фармацевтической композиции, способной уменьшать влияние пищи при приеме аторвастатина, включающий следующие стадии:
(а) приготовление смеси аторвастатина и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя и
(б) приготовление из полученной смеси лекарственной формы, при этом у упомянутой лекарственной формы показатель влияния пищи, определенный на основе значений максимальной плазменной концентрации аторвастатина С_max, меньше приблизительно 45%, а аторвастатин является по меньшей мере одной из форм аторвастатина, выбранных из группы, состоящей из аторвастатина со средним размером частиц максимум 50 мкм, микронизированного аторвастатина.

25. Способ по п.24, при котором аторвастатин содержит микронизированный аторвастатин.

26. Способ по п.24, при котором значение максимальной плазменной концентрации аторвастатина для группы накормленных испытуемых пациентов С_mах-fed составляет по меньшей мере приблизительно 20 нг/мл при дозе аторвастатина приблизительно 80 мг.

27. Способ по п.24, при котором значение максимальной плазменной концентрации аторвастатина для группы накормленных испытуемых пациентов C_max-fed составляет по меньшей мере приблизительно 30 нг/мл при дозе аторвастатина приблизительно 80 мг.

28. Способ по п.24, при котором значение максимальной плазменной концентрации аторвастатина для группы накормленных испытуемых пациентов C_max-fed составляет по меньшей мере приблизительно 40 нг/мл при дозе аторвастатина приблизительно 80 мг.

29. Способ по п.24, в котором аторвастатин со средним размером частиц максимум 50 мкм и микронизированный аторвастатин представляют собой полукальциевую соль аторвастатина Формы V.

30. Способ по п.24, в котором аторвастатин со средним размером частиц максимум 50 мкм и микронизированный аторвастатин представляют собой полукальциевую соль аторвастатина Формы VIII.

31. Способ по п.24, в котором аторвастатин содержит аторвастатин со средним размером частиц максимум 50 мкм.

32. Способ по п.24, в котором инертный наполнитель является по меньшей мере одним из веществ, выбранных из следующего перечня: витамин Е, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, бикарбонат натрия, меглюмин, полакрилин, фосфат кальция, лактоза, коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, кроскармеллоза, карбонат натрия, полипласдон, смешанный силикат магния и алюминия, стеарилфумарат натрия, и включает покрытие.

33. Способ по п.24, в котором инертный наполнитель является по меньшей мере одним из веществ, выбранных из следующего перечня: маннит, кросповидон, поливинилпирролидон, витамин Е, трис-гидроксиметиламиноэтан, двухосновный фосфат кальция безводный, стеарилфумарат натрия, и включает покрытие.

34. Способ по п.24, в котором инертный наполнитель является по меньшей мере одним из веществ, выбранных из следующего перечня: оксид кальция, оксид магния, смешанный карбонат кальция и магния, карбонаты или бикарбонаты натрия, калия или аммония, соли фосфорной или пирофосфорной кислот и аммония или щелочных металлов, соли карбоксиловых или жирных кислот и аммония или щелочных металлов, смешанный ацетат кальция и магния, соли аспарагиновой или глутаминовой кислот и аммония или щелочных металлов, карбонаты лизина или аргинина, бикарбонаты лизина, аргинина, цистина или гистидина, свободные основные формы лизина, аргинина, триптофана, гистидина, аспарагина или глутамина, соли карбоксиловой кислоты и лизина, аргинина или гистидина, солевые формы цистина, фенолов, биофенолов или флавоноидов, витамин Р, тирозин, изофлавоны, полимеры - носители функций аминов, полимеры - носители кислотных функций в своих солевых формах, поливинилацетат или фталат, пептиды или протеины с изоэлектрической точкой выше 4,5.

35. Способ по п.24, включающий следующие стадии:
(а) приготовление смеси аторвастатина и фармацевтически приемлемого инертного наполнителя,
(б) гранулирование полученной смеси для получения гранул,
(в) изготовление из полученных гранул лекарственной формы.

36. Способ по п.24, включающий следующие стадии:
(а) приготовление смеси аторвастатина и фармацевтически приемлемого инертного наполнителя,
(б) приготовление раствора, содержащего витамин Е и гидроксипропилцеллюлозу,
(в) гранулирование полученной смеси с полученным раствором для получения гранул,
(г) смешивание с полученными гранулами по меньшей мере одного из следующих веществ: кросповидон, коллоидный диоксид кремния,
(д) добавление по меньшей мере одного из следующих веществ: стеарат магния, тальк, - для получения лекарственной формы.

37. Способ по п.36, дополнительно содержащий стадию добавления к смеси, полученной на стадии (а), по меньшей мере одного вещества из следующего перечня: микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, бикарбонат натрия, меглюмин, полакрилин калия, двухосновный фосфат кальция безводный, моногидрат лактозы.

38. Способ по п.24, при котором из полученной смеси приготовляют лекарственную форму для перорального приема.

39. Способ по п.24, при котором полученную смесь прессуют в таблетку.

40. Способ по п.35, дополнительно включающий стадию нанесения покрытия на полученную таблетку.

41. Способ по п.24, включающий следующие стадии:
(а) приготовление смеси из следующих веществ: полукальциевая соль аторвастатина, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, бикарбонат натрия, меглюмин, полакрилин калия, двухосновный фосфат кальция безводный, моногидрат лактозы,
(б) приготовление раствора, содержащего витамин Е и гидроксипропилцеллюлозу,
(в) гранулирование полученной смеси с полученным раствором для получения гранул,
(г) смешивание с полученными гранулами кросповидона и коллоидного диоксида кремния,
(д) добавление стеарата магния и талька,
(е) прессование полученной смеси в таблетку,
(ж) нанесение на указанную таблетку покрытия для получения
лекарственной формы.

42. Лекарственная форма, приготовленная способом по п.24.

43. Лекарственная форма, приготовленная способом по п.25.

44. Способ снижения содержания липопротеина низкой плотности, включающий прием пациентом, нуждающимся в таком лечении, лекарственной формы, приготовленной способом по п.24.

45. Способ снижения содержания липопротеина низкой плотности, включающий прием пациентом, нуждающимся в таком лечении, лекарственной формы, приготовленной способом по п.25.

46. Способ уменьшения влияния пищи при приеме лекарственной формы аторвастатина, включающий пероральный прием пациентом, нуждающимся в уменьшении влияния пищи при пероральном приеме аторвастатина, фармацевтической лекарственной формы аторвастатина, выбранной из следующего перечня: полукальциевая соль аторвастатина Формы V, аторвастатин со средним размером частиц максимум 50 микрон, микронизированный аторвастатин.

47. Применение аторвастатина, выбранного из группы, состоящей из полукальциевой соли аторвастатина Формы V, аторвастатина со средним размером частиц максимум 50 мкм и микронизированного аторвастатина, для получения медикамента для снижения уровня липопротеина низкой плотности и уменьшения влияния пищи при пероральном приеме аторвастатина.

48. Применение аторвастатина, выбранного из группы, состоящей из полукальциевой соли аторвастатина Формы V, аторвастатина со средним размером частиц максимум 50 мкм и микронизированного аторвастатина, с целью уменьшения влияния пищи при пероральном приеме аторвастатина.