ПРОИЗВОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И СРЕДСТВА, СОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНЫХ ИНГРЕДИЕНТОВ Российский патент 2007 года по МПК C07D413/14 C07D263/32 C07D417/04 C07D417/10 C07D413/04 C07D413/10 A61K31/55 A61K31/421 A61K31/496 A61K31/433 A61K31/422 A61K31/5377 A61K31/4523 A61K31/4427 

Настоящее изобретение относится к производным соединениям карбоновой кислоты.

Более конкретно настоящее изобретение относится к

(1) производному соединению карбоновой кислоты, представленному формулой (I)

(где все символы имеют такие же значения, которые описаны ниже), или к его нетоксичной соли,

(2) способу получения указанного соединения, и

(3) средству, содержащему указанное соединение в качестве активного ингредиента.

Недавно, при исследовании факторов транскрипции, принимающих участие в экспрессии маркерных генов при дифференцировке адипоцитов, внимание было привлечено к рецептору, активируемому пероксисомным пролифератором (сокращенно в тексте обозначенному как PPAR), который является одним из внутриядерных рецепторов. кДНК рецептора PPAR клонировали от различных видов животных, и были обнаружены множественные изоформы генов, в частности, у млекопитающих известно три типа изоформ (α, δ, γ) (смотри J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994); Gene Expression., 4, 281 (1995); Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996); Mol. Endocrinology., 6, 1634 (1992)). Изоформа PPAR γ преимущественно экспрессируется в жировых тканях, иммунных клетках, надпочечниках, селезенке, тонкой кишке. Изоформа PPAR α преимущественно экспрессируется в жировой ткани, печени, сетчатой оболочке, и PPAR δ изоформа широко экспрессируется, не проявляя специфичности к какой-либо ткани (смотри Endocrinology., 137, 354 (1996)).

С другой стороны, следующие тиазолидиновые производные известны в качестве средств, используемых для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM), и они представляют собой гипогликемические средства, которые используют для снижения гипергликемии у больных, страдающих диабетом. Они также являются эффективными средствами для коррекции гиперинсулинемии, толерантности к глюкозе и снижению уровня липидов сыворотки, и поэтому на них в значительной степени возлагают надежды как на средства, применяемые с целью лечения инсулинорезистентности.

Одним из белков-мишеней в клетках для указанных тиазолидиновых производных является именно PPAR γ и, как полагают, данные производные повышают транскрипционную активность PPAR γ (смотри Endocrinology., 137, 4189 (1996); Cell, 83, 803 (1995); Cell, 83, 813 (1995); J. Biol. Chem., 270, 12953 (1995)). Поэтому полагают, что активатор (агонист) PPAR γ, который повышает его транскрипционную активность, является гипогликемическим средством и/или гиполипидемическим средством. Кроме того, так как агонист PPAR γ, как известно, стимулирует экспрессию самого белка PPAR γ (Genes & Development, 10, 974 (1996)), то полагают, что средство, которое повышает экспрессию белка PPAR γ, а также средство, активирующее PPAR γ, может быть клинически применимым.

Белок PPAR γ связан с дифференцировкой адипоцитов (смотри J. Biol. Chem., 272, 5637 (1997) and Cell, 83, 803 (1995)). Известно, что тиазолидиновые производные, которые активируют данный рецептор, стимулируют дифференцировку адипоцитов. Недавно было сообщено, что тиазолидиновые производные повышают жировую массу, и человек увеличивается в весе и страдает от ожирения (смотри Lancet., 349, 952 (1997)). Поэтому полагают, что антагонисты, которые ингибируют активность PPAR γ, и агенты, которые снижают экспрессию самого белка PPAR γ, сами являются также клинически эффективными средствами. С другой стороны, исследователи сообщают о соединении, которое фосфорилирует белок PPAR γ и уменьшает его активность (Science, 274, 2100 (1996)). Полагают, что агент, который не связывается с белком PPAR γ в качестве лиганда, но ингибирует его активность, также является клинически применимым.

Полагают, что из указанных соединений активаторы (агонисты) PPAR γ и регуляторы экспрессии PPAR γ, которые могут повышать экспрессию самого белка, могут быть применимы в качестве гипогликемических средств, гиполипидемических средств и средств для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с нарушением метаболизма, таких как диабет, ожирение, синдром Х, гиперхолестеринемия и гиперлипопротеинемия и т.д., гиперлипидемия, атеросклероз, гипертензия, болезни, протекающие с расстройством кровообращения, и переедание и т.д.

С другой стороны, полагают, что антагонисты, которые ингибируют транскрипционную активность PPAR γ, или регуляторы PPAR γ, которые ингибируют экспрессию самого белка, можно применять в качестве гипогликемических средств и средств для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с расстройствами метаболизма, таких как диабет, ожирение и синдром Х и т.д., гиперлипидемия, атеросклероз, гипертензия и переедание и т.д.

Следующее производное соединение фибрата (например, хлофибрат) известно как гиполипидемическое средство.

Кроме того, полагают, что одним из белков-мишеней в клетках для производных соединений фибрата является белок PPAR α (смотри Nature, 347, 645 (1990); J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994); Biochemistry, 32, 5598 (1993)). На основании полученных результатов, полагают, что регуляторы PPAR α, которые могут быть активированы производными соединениями фибрата, обладают гиполипидемическим действием, и также их можно использовать в качестве средств, предназначенных для предотвращения и/или лечения гиперлипидемии и т.д.

Кроме того, в международной публикации WO 9736579 было сообщено, что PPAR α проявляет активность, направленную против ожирения. Кроме того, исследователями было сообщено, что повышение уровня холестерина, связанного с липопротеидами высокой плотности (HLD), и снижение уровня холестерина, связанного с липопротеидами низкой плотности (LDL), снижение уровней холестерина, связанного с липопротеидами очень низкой плотности (VLDL), и триглицеридов было обусловлено активацией PPAR α (J. Lipid Res., 39, 17 (1998)). Также было сообщено, что введение безафибрата, являющегося одним из производных соединений фибрата, положительно влияет на состав жирных кислот в крови, гипертензию и инсулинорезистентность (Diabetes, 46, 348 (1997)). Поэтому агонисты, которые активируют PPAR α, и регуляторы PPAR α, которые стимулируют экспрессию самого белка PPAR α, можно применять в качестве гиполипидемических средств и средств для лечения гиперлипидемии, и в связи с этим исследователи полагают, что они могут способствовать повышению уровня холестерина в комплексе с HLD, снижению уровня холестерина в комплексе с LDL и/или VLDL, торможению развития атеросклероза, и могут быть эффективными средствами от ожирения. На основании вышеизложенного исследователи заключают, что указанные соединения представляют собой перспективные гипогликемические средства для лечения и/или предотвращения диабета, для ослабления гипертензии, для снижения фактора риска возникновения синдрома Х и для предотвращения случаев ишемической болезни сердца.

С другой стороны, было опубликовано несколько сообщений о лигандах, которые в значительной степени активируют PPAR δ, или о биологической активности, связанной с PPAR δ.

Иногда белок PPAR δ называют как белок PPAR β, или его также называют NUC1 у человека. Известно относительно активности PPAR δ, раскрытой в международной публикации WO 9601430, что hNUC1B (подтип PPAR, чья структура отличается от структуры NUC1 человека одной аминокислотой) ингибирует транскрипционные активности PPAR α человека и рецептора тироидного гормона. Недавно в международной публикации WO 9728149 было сообщено, что найдены соединения, которые обладают высоким сродством к белку PPAR δ и которые могут активировать в значительной степени (т.е. являются агонистами) PPAR δ, а также повышать уровень холестерина, связанного с HDL (липопротеиды высокой плотности). Поэтому полагают, что агонисты, которые могут активировать PPAR δ, обладают активностью, направленной на повышение уровня холестерина, связанного с HDL, и следовательно, их можно использовать с целью торможения развития атеросклероза и лечения этого заболевания в качестве гиполипидемических средств и гипогликемических средств, для лечения диабета, для устранения фактора риска возникновения синдрома Х и для предотвращения случаев ишемической болезни сердца.

Предпосылки к созданию изобретения

В международной публикации WO 01/21602 описываются окса-производные и тиазол-производные формулы (А)

где Х^А равно 1, 2, 3 или 4, mA равно 1 или 2, n равно 1 или 2, Q^A представляет собой C или N, А^А представляет собой O или S, Z^A представляет собой О или связь, R^1A представляет собой атом водорода или алкил, Х^А является CH или N, R^2A является Н, алкилом и т.д., R^2аA, R^2bA и R^2сА представляют собой атом водорода, алкил, алкокси, атом галогена, амин или замещенный амин (замещенный амин представляет собой амин, замещенный одним или двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными, такими как алкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, тиоалкил. Кроме того, заместители аминогруппы могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-азепинила, 4-морфолинила, 4-тиаморфолинила, 1-пиперазинила, 4-алкил-1-пиперазинила, 4-арилалкил-1-пиперазинила, 4-диарилалкила-1-пиперазинила, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила или 1-азепинила (необязательно, замещенного алкилом, алкокси, алкилтио, галоидом, трифторметилом, гидроксилом). R^3A представляет собой Н, алкил, арилалкил и т.д., Y является CO₂R^4A (R^4A представляет собой атом водорода, алкил и т.д.), и их фармацевтически приемлемые соли применяют в качестве средств против диабета и ожирения.

С целью выявления соединения, обладающего модулирующей активностью по отношению к PPAR, авторы настоящего изобретения провели обширные исследования и в результате обнаружили, что указанной активности можно достичь с помощью соединения, представленного формулой (I), и, таким образом, настоящее изобретение можно считать завершенным.

Настоящее изобретение относится к

(1) производному соединению карбоновой кислоты, представленному формулой (I)

(где X и Y, каждый независимо, представляют собой С_1-4 алкилен,

Z является -О- или -S-,

R¹, R², R³ и R⁴, каждый независимо, представляет собой атом водорода или С_1-8 алкил,

R⁵ является С_2-8 алкенилом,

А является -О- или -S-,

D является D¹, D², D³, D⁴ или D⁵,

D¹ является С_1-8 алкилом,

D² представляет собой

кольцо 1 является насыщенным 3-7-членным моногетероарилом, содержащим один атом азота и, необязательно, один гетероатом, выбранный из атома кислорода, серы и азота,

D³ представляет собой

кольцо 2 представляет собой

(1) необязательно частично или полностью насыщенный С_3-10 моно- или бикарбоциклический арил или

(2) необязательно частично или полностью насыщенный 3-10-членный моно- или бигетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, азота и серы,

D⁴ представляет собой

D⁵ представляет собой

R⁶ представляет собой (1) атом водорода, (2) С_1-8 алкил, (3) С_1-8 алкокси, (4) CF₃, (5) OCF₃, (6) атом галогена, (7) нитро или (8) NR⁷R⁸,

R⁷ или R⁸ является атомом водорода или С_1-8 алкилом, или

R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 3-7-членный моногетероарил, содержащий один атом азота и, возможно, другой один гетероатом, выбранный из атома кислорода, серы и азота, и насыщенный гетероарил, является, необязательно, насыщенным С_1-8 алкилом,

Е является СН или атомом азота, и

m равно целому числу 1-3),

или к его нетоксичной соли,

(2) способу получения указанного соединения, и

(3) средству, содержащему указанное соединение в качестве активного ингредиента.

В описании С_1-8 алкил означает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил или их изомерные группы.

В описании С_2-8 алкенил означает этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил или их изомерные группы.

В описании С_1-8 алкокси означает метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси или их изомерные группы.

В описании С_1-4 алкилен означает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен или их изомерные группы.

В описании галогеном является хлор, бром, фтор или йод.

В описании насыщенный 3-7-членный моногетероарил, содержащий один атом азота и, необязательно, другой один гетероатом, выбранный из атома кислорода, серы и азота, представленного кольцом 1, представляет собой, например, азиридин, азетидин, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, пергидроазепин, пергидродиазепин, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (тиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), тетрагидрооксазин, пергидрооксазепин, тетрагидротиазин, пергидротиазепин, морфолин, тиоморфолин и т.д.

В описании насыщенный 3-6-членный моногетероарил, содержащий один атом азота и, необязательно, другой один гетероатом, выбранный из атома кислорода, серы и азота, представленного R⁶ и R⁷, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляет собой, например, азиридин, азетидин, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (тиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), тетрагидрооксазин, тетрагидротиазин, морфолин, тиоморфолин и т.д.

В описании частично или полностью, необязательно, насыщенный С_3-10 моно- или бикарбоциклический арил представляет собой, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензен, пентален, азулен, пергидроазулен, пергидропентален, инден, пергидроинден, индан, нафталин, тетрагидронафталин или пергидронафталин и т.д.

В описании среди частично или полностью, необязательно, насыщенного 3-10-членного моно- или бигетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, азота или серы, представленного кольцом 2, 3-10-членный моно- или бигетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, азота или серы, означает, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тианин, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол и т.д.

Также частично или полностью насыщенный 3-10-членный моно- или бигетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, азота или серы, означает азиридин, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксиран, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, трииран, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиаин (дигидротиопиран), тетрагидротиаин (тетрагидротиопиран), дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан, диоксаиндан, бензодиоксан, хроман, бензодитиолан, бензодитиан и т.д.

Если не указано особо, все изомеры включены в настоящее изобретение. Например, алкильная группа, алкоксигруппа и алкиленовая группа состоят из прямых или разветвленных углеводородных цепей. Кроме того, изомеры при наличии двойной связи, кольца, сопряженного кольца (E-, Z-, цис-, транс-изомер), изомеры, образованные при наличии асимметричного атома(ов) углерода (R-, S-, α-, β-изомер, энантиомер, диастереомер), оптически активные изомеры (D-, L-, d-, l-изомер), полярные соединения, полученные путем хроматографического разделения (более полярное соединение, менее полярное соединение), равновесные соединения, ротамер, их смеси при произвольных отношениях и рацемические смеси также включены в настоящее изобретение.

Согласно настоящему изобретению, если не указано особо и очевидно квалифицированным специалистам в данной области, символ указывает, что связь расположена с обратной стороны плоскости (а именно, α-конфигурация), символ указывает, что связь расположена с передней стороны плоскости (а именно, β-конфигурация), символ указывает на α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь и символ указывает на смесь α-конфигурации и β-конфигурации.

Соединение согласно настоящему изобретению может быть превращено в нетоксичную соль известными способами.

Предпочтительно, нетоксичная соль является фармацевтически приемлемой и водорастворимой.

Нетоксичная соль означает, например, соли щелочных металлов (калия, натрия, лития и т.д.), соли щелочноземельных металлов (кальция, магния и т.д.), соли аммония (тетраметиламмония, тетрабутиламмония и т.д.), соли органических аминов (триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенэтиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)метиламина, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.д.), кислотно-аддитивные соли (соли неорганических кислот (хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, сульфат, фосфат, нитрат и т.д.), соли органических кислот (ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат и т.д.) и т.д.

Кроме того, сольваты соединений согласно настоящему изобретению и указанные выше щелочные (щелочноземельные) металлы, аммоний, органические амины и кислотно-аддитивные соли включены в настоящее изобретение.

Предпочтительно, сольват является нетоксичным и водорастворимым. Соответствующие сольваты означают, например, сольваты, образованные с таким растворителем, как вода, спирт (этанол и т.д.) и т.д.

В настоящем изобретении, регулятор PPAR включает в себя все регуляторы PPAR α, γ, δ, α+γ, α+δ и α+γ+δ. Предпочтительным типом регуляторов является регулятор PPAR α, регулятор PPAR γ, регулятор PPAR δ, регулятор PPAR α+γ, регулятор PPAR α+δ, более предпочтительно регулятор PPAR α+γ.

Регулятор PPAR также включает в себя агонист PPAR и антагонист PPAR. Регулятором PPAR предпочтительно является агонист PPAR, более предпочтительно агонист PPAR α, агонист PPAR γ, агонист PPAR δ, агонист PPAR α+γ или агонист PPAR α+δ, наболее предпочтительно агонист PPAR α+γ.

В описании R⁵ предпочтительно представляет собой пропенил и более предпочтительно аллил.

В описании Х предпочтительно представляет собой С_1-2 алкилен (метилен, этилен) и более предпочтительно метилен.

В описании Y предпочтительно представляет собой С_1-2 алкилен (метилен, этилен) и более предпочтительно этилен.

В описании Z предпочтительно представляет собой -О- или -S- и более предпочтительно -О-.

В описании А предпочтительно представляет собой -О- или -S- и более предпочтительно -О-.

В описании D предпочтительно представляет собой D¹, D², D³ или D⁴ и более предпочтительно D³ или D⁴ и наиболее предпочтительно D⁴.

Среди соединений, представленных формулой (I), предпочтительными соединениями являются соединения, представленные формулой (I-A)

(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше),

соединения, представленные формулой (I-B)

(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше),

соединения, представленные формулой (I-С)

(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше),

соединения, представленные формулой (I-D)

(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше),

и соединения, представленные формулой (I-E)

(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше).

Конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают в себя соединения, представленные в таблицах 1-5, соединения, описанные в примерах, и их нетоксичные соли.

В каждой таблице Me означает метильную группу, Et означает этильную группу, Pr означает пропильную группу, i-Pr означает изопропильную группу, t-Bu означает трет-бутильную группу, и другие символы имеют такие же значения, как описаны выше.

Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3

Таблица 4

Таблица 5

Способы получения соединений согласно настоящему изобретению

Среди соединений согласно настоящему изобретению, представленных формулой (I), соединение, в котором R¹ представляет собой С_1-8 алкил, т.е. соединение, представленное формулой (IA)

(где R^1-1 представляет собой С_1-8 алкил, и другие символы имеют такие же значения, как описаны выше) может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного формулой (II)

(где R⁹ представляет собой удаляемую группу (атом галогена, мезилокси или тозилокси и т.д.), D⁶ имеет такое же значение как D, при условии, что амин в группе, представленной D⁶, может быть защищен, если необходимо, и другие символы имеют такие же значения, как описаны выше), с соединением, представленным формулой (III)

(где R¹⁰ представляет собой OH или SH, и другие символы имеют такие же значения, как описаны выше), если необходимо, с последующей реакцией снятия защитной группы.

Указанная реакция является известной. Например, ее проводят при температуре от 0 до 80°С в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране (THF), диэтиловом эфире, метиленхлориде, хлороформе, четыреххлористом углероде, пентане, гексане, бензоле, толуоле, диметилформамиде (DMF), диметилсульфоксиде (DMSO), гексаметилфосфорамиде (HMPA), и т.д.) в присутствии основания (гидрида натрия, карбоната калия, триэтиламина, пиридина, йодида натрия, карбоната цезия и т.д.).

Реакция снятия защитной группы может быть выполнена следующим способом.

Реакция снятия защитной группы с аминогруппы хорошо известна, и примеры указанной реакции включают в себя:

(1) реакцию снятия защиты в кислых условиях, или

(2) реакцию снятия защиты путем гидрогенолиза и т.д.

Указанные способы описаны ниже подробнее.

(1) Реакция снятия защиты в кислых условиях может быть проведена, например, в органическом растворителе (метиленхлориде, хлороформе, диоксане, этилацетате, анизоле, метаноле, этаноле, изопропиловом спирте и т.д.) или в отсутствие органического растворителя, или в водном растворе с использованием органической кислоты (уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфокислоты и т.д.) или неорганической кислоты (хлористоводородной кислоты, серной кислоты и т.д.) или их смеси (бромистого водорода/уксусной кислоты и т.д.) при температуре от 0 до 100°С.

(2) Реакция снятия защиты путем гидрогенолиза может быть проведена, например, в растворителе типа простого эфира (тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и т.д.), типа спирта (например, метанол, этанол и т.д.), типа бензола (например, бензол, толуол и т.д.), типа кетона (например, ацетон, метилэтилкетон и т.д.), типа нитрила (например, ацетонитрил и т.д.), типа амида (например, диметилформамид и т.д.), в воде, этилацетате, уксусной кислоте или в смешанном растворителе или в смеси из двух или более указанных растворителей и т.д.), в присутствии катализатора (например, палладий-на-угле, палладиевая чернь, гидроокись палладия, окись платины, никель Ренея и т.д.), при обычном или принудительном давлении в атмосфере водорода или в присутствии формиата аммония, при температуре от 0 до 200°С.

Защитная группа, защищающая аминогруппу, включает в себя, например, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трифторацетил, 9-флуоренилметоксикарбонил и т.д.

Защитная группа, защищающая аминогруппу, не очень ограничена указанными выше защитными группами, и другие группы также могут быть использованы, поскольку они могут быть легко и селективно удалены. Например, группы, описанные в публикации T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., Wiley, New York, 1999, могут быть применены.

Заявленные соединения согласно изобретению могут быть легко получены посредством выбора реакции снятия защиты, которую легко может осмыслить любой специалист в данной области.

(2) Среди соединений согласно настоящему изобретению, представленных формулой (I), соединение, в котором R¹ представляет собой С_1-8 алкил и Z представляет собой -О-, т.е. соединение, представленное формулой (IB)

(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше), может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного формулой (IV)

(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше), с соединением, представленным формулой (III-1)

(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше), если необходимо, с последующей реакцией снятия защитной группы.

Указанная реакция является известной. Например, ее проводят при температуре от 0 до 60°С путем взаимодействия с соответствующим спиртовым соединением в органическом растворителе (дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, ацетонитриле, бензоле, толуоле и т.д.) в присутствии азосоединения (диэтилазодикарбоксилата, диизопропилазодикарбоксилата, 1,1^'-(азодикарбонил)дипиперидина, 1,1'-азобис(N,N-диметилформамида), и т.д.).

Реакция снятия защитной группы может быть проведена способами, описанными выше.

(3) Среди соединений согласно настоящему изобретению, представленных формулой (I), соединение, в котором R¹ представляет собой водород, т.е. соединение, представленное формулой (IC)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше), может быть получено путем проведения реакции гидролиза указанного выше соединения, представленного формулой (IA) или (IB).

Указанная выше реакция гидролиза является известной. Ее проводят, например, (1) в органическом растворителе, приемлемом для смешивания с водой (THF, диоксане, этаноле, метаноле и т.д.) или в смеси растворителей, используя водный раствор щелочи (гидроокиси калия, гидроокиси натрия, гидроокиси лития, карбоната калия, карбоната натрия и т.д.), или

(2) в спирте (метаноле, этаноле и т.д.), используя вышеуказанную щелочь в безводных условиях. Указанные реакции можно проводить при температуре от 0 до 100°С в нормальных условиях.

Соединения, представленные формулами (II) и (IV), являются известными соединениями или могут быть легко получены известными способами, описанными в примерах.

Например, среди соединений формулы (IV), 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этанол может быть получен способами, описанными в публикации J. Med. Chem.,35, 1853-1864 (1992).

Например, среди соединений формулы (IV), 2-(5-метил-2-(морфолин-4-ил)оксазол-4-ил)этанол может быть получен способами, описанными в публикации J. Med. Chem.,41, 5037-5054 (1998).

Например, соединение, представленное формулой (III), может быть получено способами, показанными в следующей схеме реакции 1.

В схеме реакции 1, R¹¹ представляет собой защитную группу, защищающую гидроксигруппу, Х¹ представляет собой С_1-3 алкилен, и другие символы имеют такие же значения, как описано выше.

Схема реакции 1

В схеме реакции 1 соединения, которые применяют в качестве исходных материалов, представленные формулами (V) и (VII), являются известными соединениями или могут быть легко получены известными способами.

При проведении каждой реакции, описанной в описании, реакционный продукт может быть очищен обычными способами очистки, такими как дистилляция при обычном или пониженном давлении, высокоэффективная жидкостная хроматография, тонкослойная хроматография или колоночная хроматография с использованием силикагеля или кремнекислого магния, промывка и перекристаллизация. Очистка может быть осуществлена при проведении каждой реакции или по завершении нескольких реакций.

Фармакологическая активность

С помощью следующих экспериментов исследователями было подтверждено, что соединения согласно настоящему изобретению формулы (I) регулируют активности PPAR.

Измерение агонистической активности соединений по отношению к PPAR α и агонистической активности соединений по отношению к PPAR γ:

(1) получение материалов для исследования с помощью люциферазы, используя PPAR α или PPAR γ человека.

Все операции выполняли основными методами, применяемыми в генной инженерии, и методами, которые обычно применяют для дрожжевой одногибридной или двухгибридной системы.

В качестве экспрессирующего вектора, включающего ген люциферазы, под контролем промотора тимидинкиназы (ТК), структурный ген люциферазы «высекали» из PicaGene Basic Vector 2 (торговое название, Toyo Ink Inc., catalogue No. 309-04821), чтобы получить вектор экспрессии гена люциферазы pTK-Luc. под контролем ТК промотора (-105/+51), обладающего минимальной необходимой промоторной активностью от pTKβ, имеющего ТК промотор (Chrontech Inc., catalogue No. 6179-1). В обратном направлении ТК промотора вводили четыре раза повторенную последовательность UAS, которая представляет собой ответный элемент Gal4 белка, основного фактора транскрипции в дрожжах, чтобы построить 4 Х UAS-TK-Luc. в качестве репортерного гена. Далее представлена используемая последовательность энхансера (SEQ ID NO.:1).

SEQ ID NO:1: Последовательность энхансера, повторяющая ответный элемент Gal4 четыре раза подряд.

5'-T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG)x4 AGCT-3'

Вектор получали, как описано далее, который экспрессировал химерный рецепторный белок, где в карбоксиконце дрожжевого Gal4 белка ДНК-связывающий домен был конденсирован с лиганд-связывающим доменом PPAR α или γ человека. То есть, PicaGene Basic Vector 2 (торговое название, Toyo Ink Inc., catalogue No. 309-04821) использовали в качестве основного экспрессирующего вектора, структурный ген обменивался на ген химерного рецепторного белка, в то время как домены промотора и энхансера сохранялись, как были.

ДНК, кодирующую слитый белок, состоящий из ДНК-связывающего домена Gal4, представленного последовательностью от 1-ой до 147-ой аминокислоты, связанного с лиганд-связывающим доменом человеческого PPAR α или γ в рамке, вводили в прямом направлении промотора/энхансера в PicaGene Basic Vector 2 (торговое название Toyo Ink Inc., catalogue No. 309-04821). В данном случае ДНК встраивали следующим образом: в аминоконец лигандсвязывающего домена человеческого PPAR α или γ добавляли сигнал ядерной транслокации, произведенный от Т-антигена вируса SV-40, Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly (SEQ ID NO:2), чтобы получить слитый белок, локализующийся внутри ядра. С другой стороны, в карбоксиконец указанного выше домена добавляли эпитоп гемагглютинина вируса гриппа, Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala (SEQ ID NO:3) и стоп-кодон для трансляции в таком порядке, чтобы определить экспрессированный конденсированный белок, меченный последовательностью эпитопа.

Согласно сравнению структур PPAR человека, описанных в литературе R. Mukherjee et al. (смотри J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994)), M.E. Green et al., (смотри Gene Expression., 4, 281 (1995)), A. Elbrecht et al. (смотри Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996)) или A. Schmidt et al. (смотри Mol. Endocrinology., 6, 1634 (1992)), частью структурного гена, применяемого в качестве лигандсвязывающего домена человеческого PPAR α или γ, является ДНК, кодирующая следующий пептид:

лигандсвязывающий домен PPAR α человека: Ser¹⁶⁷-Tyr⁴⁶⁸

лигандсвязывающий домен PPAR γ человека: Ser¹⁷⁶-Tyr⁴⁷⁸

(каждый лигандсвязывающий домен PPAR γ1 человека и лигандсвязывающий домен PPAR γ2 человека представляет собой последовательность Ser²⁰⁴-Tyr⁵⁰⁶, которая является идентичной друг другу последовательностью).

Для того чтобы измерить базальный уровень транскрипции, получали экспрессирующий вектор, содержащий ДНК-связывающий домен белка Gal4, отсутствующий в лигандсвязывающем домене PPAR, который исключительно кодирует синтез аминокислотной последовательности от 1-ой аминокислоты до 147-ой аминокислоты в белке Gal4.

(2) Анализ люциферазы с использованием PPAR α или γ.

Клетки CV-1, используемые как хозяйские клетки, культивировали обычным способом. То есть, для культивирования CV-1 клеток использовали модифицированную по способу Дюльбекко среду Игла (DMEM), снабженную 10% фетальной сывороткой крупного рогатого скота (GIBCO BRL Inc., catalogue No. 26140-061) и 50 ед./мл пенициллина G и 50 мкг/мл сульфата стрептомицина, в атмосфере газа 5% двуокиси углерода при 37°С.

Клетки в количестве 2х10⁶ вносили в чашки диаметром 10 см и промывали средой без сыворотки, далее добавляли среду (10 мл). Репортерный ген (10 мкг), Gal4-PPAR экспрессирующий вектор (0,5 мкг) и 50 мкл LipofectAMINE (GIBCO BRL Inc., catalogue No. 18324-012) тщательно смешивали и добавляли к культуре, чтобы ввести указанные ДНК в хозяйские клетки. Клетки культивировали при 37°С в течение от 5 до 6 часов и к ним добавляли 10 мл среды, содержащей 20% диализованной фетальной сыворотки крупного рогатого скота (GIBCO BRL Inc., catalogue No. 26300-061) и затем культивировали при 37°С в течение ночи. Клетки "разгоняли" трипсином, и их вновь высевали в 96-луночные планшеты при плотности 8000 клеток/100 мл DMEM-10% диализованной сыворотки/лунку. Через несколько часов после завершения культивирования, когда клетки прикреплялись к пластиковой поверхности, добавляли 100 мкл DMEM-10% диализованной сыворотки, содержащей соединения согласно настоящему изобретению, концентрация которых составляла в два раза выше конечной концентрации. Культуру клеток оставляли при 37°С в течение 42 часов, и клетки растворялись, чтобы измерить активность люциферазы согласно инструкции производителя.

Что касается агонистической активности PPAR α, относительная активность соединений согласно настоящему изобретению (10 мкМ) представлена в таблице 6 при условии, что активность люциферазы составляет 1,0 в случае карбациклина (10 мкМ), используемого в качестве положительного контрольного соединения, который может в значительной степени активировать транскрипцию гена люциферазы по отношению к PPAR α (смотри Eur. J. Biochem., 233, 242 (1996); Genes & Development, 10, 974 (1996)).

Что касается агонистической активности PPAR γ, относительная активность соединений согласно настоящему изобретению (10 мкМ) представлена в таблице 7, при условии, что активность люциферазы составляет 1,0 в случае троглитазона (10 мкМ), используемого в качестве положительного контрольного соединения, который может в значительной степени активировать транскрипцию гена люциферазы по отношению к PPAR γ (смотри Cell, 83, 863 (1995); Endocrinology, 137, 4189 (1996) and J. Med. Chem., 39, 665 (1996)) и который был уже выпущен как гипогликемический агент.

Кроме того, анализ каждого соединения проводили три раза для проверки воспроизводимости полученных результатов и подтверждения дозо-зависимой активности.

Таблица 6Соединение No.Относительная активность к положительному контрольному соединению (карбациклин=1)Пример 20,9Таблица 7Соединение No.Относительная активность к положительному контрольному соединению (троглитазон=1)Пример 211,5

Например, гипогликемический и гиполипидемический эффекты соединений согласно настоящему изобретению могут быть измерены следующими способами. Гипогликемический и гиполипидемический эффекты (1):

Самцов, 8-недельных мышей линии KKAy/Ta Jcl (пять мышей на группу) предварительно кормили индивидуально в отдельных клетках в течение приблизительно одной недели и пищу давали в виде гранул и поили водопроводной водой из бутылки с питьевой водой сколько угодно. Мышей приспосабливали к переходу на измельченную пищу в течение трех дней. В первый день эксперимента (день 0) определяли вес тела мышей. Образцы крови собирали из копчиковой вены с помощью микрокапилляра для измерения концентрации глюкозы в плазме. На основании измеренной концентрации глюкозы в плазме мышей разделяли на несколько групп (пять мышей на группу), используя стратифицированный безвыборочный метод. Вес тела мышей определяли утром следующего дня и от следующего дня в течение шести дней им давали соединения с пищевой смесью, содержащей 0,03% (мас./мас.), 0,01% (мас./мас.) или 0,003% (мас./мас.) соединения согласно настоящему изобретению, или измельченную пищу только. Утром четвертого и седьмого дня у мышей определяли вес тела и количество употребляемой пищи, чтобы рассчитать среднюю вводимую дозу. Утром седьмого дня образцы крови собирали из копчиковой вены для измерения уровней глюкозы и триглицеридов (TG). На седьмой день после определения веса тела образцы крови собирали из абдоминальной полой вены в условиях анестезии эфиром для определения инсулина плазмы, неэтерифицированной жирной кислоты (NEFA), уровней GOT и GPT с использованием коммерчески доступных наборов. И затем удаляли печень и взвешивали. Тотальные РНК получали из левой доли печени и измеряли уровень генной экспрессии бифункционального белка методом нозерн-блоттинга. В действительности, существенного различия в потреблении пищи между контрольной группой (только измельченная пища) и группой, обработанной соединениями (измельченная пища, содержащая 0,03%, 0,01% или 0,003% соединений), не наблюдали. Рассчитанная доза составляла приблизительно 40 мг/кг/день в группе, получающей пищу, содержащую 0,03% соединения.

Исходя из полученных данных, свидетельствующих об улучшении уровней глюкозы в плазме, инсулина в плазме, NEFA или TG у откормленных KKAy/Ta мышей, предполагают, что исследуемое соединение возможно применять в качестве средства для предотвращения и/или лечения сахарного диабета, гиперлипидемии, атеросклероза и т.д. Указанное действие, вероятно, опосредовано через активацию PPAR γ in vivo. Кроме того, вероятно, что увеличение веса печени и повышение уровня экспрессии HD mPHK зависит от активации PPAR α in vivo.

Гипогликемический и гиполипидемический эффекты (2):

Самцов, 8-недельных крыс Zucker fa/fa (линия: Crj-[ZUC]-fa/fa), и здоровых крыс Zucker lean (линия: Crj-[ZUC]-lean), которых сравнивали, предварительно кормили индивидуально в отдельных клетках в течение приблизительно двух недель и давали пищу в виде гранул и водопроводную воду из автоматической поилки сколько угодно. В течение пяти дней до обработки крыс приспосабливали к пероральному введению пищи через желудочный зонд. В течение указанного периода общее состояние крыс наблюдали, и здоровых 10-недельных крыс использовали для эксперимента. Вес тела каждой крысы определяли утром первого дня эксперимента (день 0), и образцы крови собирали из копчиковой вены, используя микрокапилляр для измерения концентраций глюкозы в плазме, TG, NEFA и HbA1c. На основании данных HbA1c и веса тела крыс разделяли на группы, состоящие из пяти животных каждая, с помощью стратифицированного безвыборочного метода. Кроме того, крыс заменяли, возможно, чтобы предотвратить отклонение средних величин других параметров между группами. Вес тела каждого животного определяли каждое утро со дня после разделения животных на группы. Вводимые объемы рассчитывали на основании измеренного веса тела на день введения, и пероральное введение через желудочный зонд соединения согласно настоящему изобретению или только носителя (0,5% метилцеллюлоза) проводили один раз в день в течение 13 дней. Здоровым животным (тощим крысам) давали только носитель.

Количество потребляемой пищи измеряли утром на 1, 4, 7, 10 и 13 день, чтобы рассчитать среднее значение потребления пищи. На седьмой день образцы крови отбирали из копчиковой вены с помощью микрокапилляра для измерения концентраций глюкозы в плазме, TG, NEFA и HbA1c. И на 14-ый день проводили пероральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT), чтобы оценить эффект улучшения состояния непереносимости к глюкозе. Крыс держали голодными в предыдущий перед исследованием день (день 13), чтобы провести OGTT. После того, как образцы крови собирали на следующий день (день 14), крыс нагружали 40% раствором глюкозы при объеме 2 г/5 мл/кг при пероральном введении. Через 60 и 120 минут после нагрузки образцы крови собирали из копчиковой вены с помощью микрокапилляра для определения уровней глюкозы в плазме.

Животным давали пищу после OGTT и вводили соединение согласно настоящему изобретению на 15-ый день. Утром на 16-ый день после определения веса тела образцы крови собирали из копчиковой полой вены в условиях анестезии эфиром для определения уровней глюкозы в плазме, инсулина в плазме, TG, NEFA, GOT и GPT. И, наконец, печень удаляли и взвешивали.

Исходя из полученных данных, свидетельствующих об улучшении уровней глюкозы в плазме, инсулина в плазме, TG, NEFA или HbA1c у откормленных крыс линии Zucker fa/fa, предполагают, что исследуемое соединение возможно применять в качестве средства для предотвращения и/или лечения сахарного диабета, гиперлипидемии, атеросклероза и т.д. Кроме того, снижение уровня глюкозы в плазме, измеренного натощак, и улучшение состояния непереносимости к глюкозе в течение OGTT предполагает возможное существование средства для предотвращения и/или лечения сахарного диабета. Указанное действие, вероятно, опосредовано через активацию PPAR γ in vivo. Кроме того, полагают, что увеличение веса печени зависит от активации PPAR α in vivo.

Гипогликемический и гиполипидемический эффекты (3):

Самцов обезьян cynomolgus от 3 до 4 лет (средний вес тела приблизительно 3 кг) подвергали медицинскому осмотру и приспосабливали к приему пищи один раз в день в виде гранул в количестве 100 г и водопроводной воды из автоматической поилки сколько угодно, их содержали индивидуально в отдельных клетках для обезьян в течение более одного месяца. После этого животные начинали принимать пищу в течение одного часа. Кроме того, животных предварительно кормили в течение 14 дней. На 14-ый день и 7-ой день до обработки у обезьян определяли вес тела, и затем собирали образцы крови из подкожной вены задней конечности для определения гематологических параметров (эритроцитов, гематокрита, гемоглобина, тромбоцитов и лейкоцитов) и биохимических параметров (GOT, GPT, щелочной фосфатазы, общего белка, азота мочевины крови, креатинина, креатининкиназы, общего билирубина, глюкозы, общего холестерина, HDL, LDL и TG). Кроме того, общее состояние животных наблюдали в течение акклиматизации и предварительного кормления, и здоровых животных использовали для эксперимента. Также потребление пищи измеряли каждый день.

На основании определения веса тела в последний день периода акклиматизации, животных разделяли на несколько групп (трех животных на группу) с помощью стратифицированного безвыборочного метода. Утром дня 1, 3, 7, 10 и 14 определяли вес тела. Вводимые объемы рассчитывали на основании последнего замера веса тела, и осуществляли пероральное введение через желудочный зонд соединения согласно настоящему изобретению (3-100 мг/кг/день) или только носителя (разбавленный раствор) один раз в день в течение 14 дней. На 1, 7 и 14 день после обработки образцы крови собирали для измерения упомянутых выше гематологических и биохимических параметров до введения соединения согласно настоящему изобретению. Полученные данные свидетельствуют о том, что уровень глюкозы в крови не изменяется с приемом соединения согласно настоящему изобретению. Три недели до и 14 дней после начала обработки образцы крови собирали из подкожной вены задней конечности или предплечной вены через 1, 2 и 4 часа после перорального введения через желудочный зонд и также через 1, 2 и 3 часа после обеспечения пищей, чтобы измерить уровни глюкозы и TG в плазме.

Исходя из полученных данных, свидетельствующих об улучшении уровней TG в плазме у обезьян, которых держали на голодной диете, предполагают, что исследуемое соединение возможно применять в качестве средства для предотвращения и/или лечения гиперлипидемии и атеросклероза и т.д. Указанное действие, вероятно, опосредовано через активацию PPAR α in vivo. Также исследователи наблюдали эффект подавления послеобеденного увеличения TG. Кроме того, можно оценить, несет ли в себе соединение риск токсичности, исходя из других биохимических параметров.

Токсичность

Токсичность соединений, представленных формулой (I) согласно настоящему изобретению, является настолько низкой, что соединение рассматривают как достаточно безопасное для применения его в качестве фармацевтического препарата.

Применение для фармацевтики

Поскольку соединение, представленное формулой (I) согласно настоящему изобретению, и его нетоксичная соль обладают активностью, модулирующей PPAR, полагают, что их возможно применять в качестве гипогликемических средств, гиполипидемических средств, средств, предназначенных для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с нарушениями метаболизма, такими как диабет, ожирение, синдром Х, гиперхолестеринемия и гиперлипопротеинемия и т.д., гиперлипидемия, атеросклероз, гипертензия, болезни, протекающие с расстройством кровообращения, переедание, ишемические болезни сердца и т.д., агентов, повышающих уровень холестерина, связанного с HDL, агентов, понижающих уровень холестерина, связанного с LDL и/или VLDL, и агентов, предназначенных для устранения факторов риска диабета или синдрома Х.

Кроме того, поскольку соединение, представленное формулой (I) согласно настоящему изобретению, и его нетоксичная соль проявляют активность агониста PPAR α и/или активность агониста PPAR γ, полагают, что их возможно применять в качестве гипогликемических средств, гиполипидемических средств, средств, предназначенных для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с нарушениями метаболизма, такими как диабет, ожирение, синдром Х, гиперхолестеринемия и гиперлипопротеинемия и т.д., а также таких заболеваний, как гиперлипидемия, атеросклероз, гипертензия, болезни, протекающие с расстройством кровообращения, и переедание и т.д., агентов, повышающих уровень холестерина, связанного с HDL, агентов, понижающих уровень холестерина, связанного с LDL и/или VLDL, агентов, предназначенных для торможения развития атеросклероза и его лечения и направленных против ожирения. Полагают, что указанные средства также можно применять для лечения и/или предотвращения диабета в качестве гипогликемических средств, для снижения гипертензии, для устранения факторов риска синдрома Х, и в качестве средств, предназначенных для предотвращения случаев ишемической болезни сердца.

В настоящем изобретении, соединение, представленное формулой (I), может быть введено в комбинации с другими лекарственными средствами с целью 1) дополнения и/или повышения предупредительных мер и/или возможностей лечения, 2) улучшения динамических параметров и всасывающих свойств соединения, и снижения дозы и/или 3) снижения побочных эффектов соединения.

Соединение, представленное формулой (I), может быть введено в комбинации с другими лекарственными средствами в виде композиции в одном лекарственном продукте, содержащем указанные компоненты, или может быть введено отдельно. В случае, когда компоненты вводят независимо, их можно вводить одновременно или с промежутком времени. Введение с промежутком времени включает в себя способ введения соединения, представленного формулой (I), до других лекарственных средств, и наоборот; их можно вводить одним и тем же путем или разными путями.

Указанная выше комбинация оказывает воздействие на какое-либо заболевание, лечение и/или предотвращение которого посредством соединения, представленного формулой (I), дополняется и/или усиливается.

В качестве других лекарственных средств, которые дополняют или усиливают эффект соединения, представленного формулой (I), или которые усиливают эффект лечения осложнений диабета, используют, например, гипогликемический агент типа сульфонилмочевины, препараты группы бигуанида, ингибитор альфа-глюкозидазы, быстрый стимулятор секреции инсулина, препарат инсулина, агонист PPAR, сенсибилизатор инсулина без агонистической активности PPAR, активатор бета-3 рецептора адреналина, ингибитор альдозоредуктазы или ингибитор дипептидилпептидазы IV и т.д.

Примеры препаратов сульфонилмочевины включают в себя ацетогексамид, глибенкламид, гликлазид, гликлопирамид, хлорпропамид, толазамид, толбутамид и глимепирид и т.д.

Примеры препаратов бигуанида включают в себя хлоргидрат буформина и хлоргидрат метформина и т.д.

Примеры ингибиторов альфа-глюкозидазы включают в себя акарбозу и воглибозу и т.д.

Примеры быстрых стимуляторов секреции инсулина включают в себя натеглинид и репаглинид и т.д.

Примеры агонистов PPAR включают в себя пиоглитазон, троглитазон, розиглитазон и JTT-501 и т.д.

Примеры сенсибилизаторов инсулина, не обладающих активностью агониста PPAR, включают в себя ONO-5816 и YM-440 и т.д.

Примеры активаторов бета-3 рецептора адреналина включают в себя AJ9677, L750355 и CP331648 и т.д.

Примеры ингибиторов альдозоредуктазы включают в себя эпалрестат, фидарестат и зенарестат и т.д.

Весовое отношение соединения, представленного формулой (I), и других лекарственных средств не очень ограничено.

В комбинацию произвольно может быть введено два или более других лекарственных средств.

Примеры других лекарственных средств, предназначенных для компенсации и/или для повышения эффекта предотвращения и/или лечения, обусловленного соединением, представленным формулой (I), включают в себя не только те соединения, которые найдены до настоящего времени, но также те соединения, которые будут найдены на основании вышеупомянутого механизма.

В случае, когда соединение, представленное формулой (I) согласно настоящему изобретению, или комбинация соединения, представленного формулой (I), с другими лекарственными средствами применяют для вышеописанной цели, то соединение или комбинацию обычно вводят системно или местно пероральным или парентеральным путем.

Вводимые дозы определяют в зависимости, например, от возраста, веса тела, симптома, желаемого терапевтического эффекта, способа введения и продолжительности лечения. Для одного взрослого человека дозы обычно составляют от 1 нг до 100 мг при пероральном введении, вводимые вплоть до нескольких раз в день, и от 0,1 нг до 10 мг при парентеральном введении, вводимые вплоть до нескольких раз в день, или при непрерывном введении от 1 до 24 часов в день через вену.

Как упомянуто выше, используемые дозы зависят от различных условий. Поэтому имеются случаи, когда используют дозы, которые являются ниже или выше обозначенных выше областей.

В случае, когда соединение, представленное формулой (I) согласно настоящему изобретению, или комбинацию соединения, представленного формулой (I), с другими лекарственными средствами применяют для вышеописанной цели, то соединение или комбинацию обычно вводят системно или местно пероральным или парентеральным путем. С целью лечения желательно выбрать самый эффективный способ введения.

Вводимые дозы определяют в зависимости, например, от возраста, веса тела, симптома, желаемого терапевтического эффекта, способа введения и продолжительности лечения. Для одного взрослого человека дозы обычно составляют от 1 нг до 100 мг при пероральном введении, вводимые вплоть до нескольких раз в день, и от 0,1 нг до 10 мг при парентеральном введении, вводимые вплоть до нескольких раз в день, или при непрерывном введении от 1 до 24 часов в день через вену.

Как упомянуто выше, используемые дозы зависят от различных условий. Поэтому имеются случаи, когда используют дозы, которые являются ниже или выше обозначенных выше областей.

Соединение, представленное формулой (I), согласно настоящему изобретению или комбинацию соединения, представленного формулой (I), с другими лекарственными средствами можно вводить в композиции в виде, например, твердых препаратов для внутреннего употребления и жидких препаратов для внутреннего употребления, каждый препарат предназначен для перорального введения, или в виде инъекционных препаратов для наружного употребления или суппозиториев, каждый препарат предназначен для парентерального введения.

Примеры твердых пероральных препаратов для внутреннего употребления включают в себя таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы и тому подобное. Капсулы включают в себя твердые капсулы и мягкие капсулы.

Подобный твердый препарат для внутреннего употребления получают обычным способом изготовления лекарственного средства, содержащего одно или более активных веществ либо как таковых, либо в виде смеси с наполнителем (лактозой, маннитом, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом и т.д.), связующим веществом (гидроксипропилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, метасиликаталюминатом магния и т.д.), дезинтегрирующим реагентом (кальциевой солью гликолята целлюлозы и т.д.), смазывающим реагентом (стеаратом магния и т.д.), стабилизатором и веществом, способствующим растворению (глутаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой и т.д.). Если необходимо, твердый препарат покрывают слоем агента (сахарозы, желатина, гидроксипропилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и т.д.). Препарат может быть покрыт двумя или более слоями. Кроме того, капсулы, изготовленные из абсорбируемого материала, такого как желатин, включены в сферу изобретения.

Жидкие препараты для внутреннего употребления для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, эликсиры и тому подобное. Такой жидкий препарат получают путем растворения, суспендирования или эмульгирования одного или более активных веществ в разбавителе, применяемом обычно для таких целей (очищенная вода, этанол, их смесь и т.д.). Кроме этого, такие жидкие формы могут содержать также некоторые добавки, такие как увлажнители, суспендирующие реагенты, эмульгаторы, подсластители, вкусовые вещества, ароматизаторы, консерванты или буферные реагенты и т.д.

Инъекционные препараты для парентерального введения включают в себя растворы, суспензии, эмульсии и твердые вещества для инъекций, которые растворяют или суспендируют до использования. Такой инъекционный препарат используют путем растворения, суспендирования или эмульгирования одного или более активных веществ в растворителе. В качестве растворителя можно использовать, например, дистиллированную воду для инъекций, физиологический солевой раствор, растительные масла, спирты, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или этанол и их смеси. Кроме того, инъекционный препарат может содержать стабилизатор, вещество, способствующее растворению (глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, полисорбат 80 (зарегистрированное торговое название), и т.д.), суспендирующий реагент, эмульгатор, успокоительное средство, буфер, консервант и т.д. Такой инъекционный препарат может быть получен с помощью стерилизации на конечной стадии или асептического способа. В качестве альтернативы, также возможно асептический твердый продукт, такой как лиофилизированный продукт, получить и стерилизовать или растворить в асептической дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе до употребления.

Лекарственные формы препаратов для парентерального введения для наружного употребления включают в себя мази, гели, кремы, препараты для компресса, пластыри, линименты, распыляемые жидкости, ингаляции, спреи, глазные капли, капли для носа и тому подобное. Такой препарат содержит одно или более активных веществ, и его получают хорошо известным способом или в соответствии с применяемым обычно способом приготовления лекарственной формы.

Мази приготовляют в соответствии с общеизвестными способами приготовления лекарственных форм или способами, применяемыми обычно в производстве лекарственных форм. Например, их получают путем растирания в порошок или плавления одного или более активных веществ в основе. Основу мази выбирают среди общеизвестных основ или основ, обычно применяемых для приготовления мазей. Например, можно использовать одну основу или смесь двух или более основ, выбранных из высших жирных кислот или эфиров высших жирных кислот (адипиновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, сложные эфиры адипиновой кислоты, сложные эфиры миристиновой кислоты, сложные эфиры пальмитиновой кислоты, сложные эфиры стеариновой кислоты, сложные эфиры олеиновой кислоты и т.д.), восков (пчелиный воск, китовый воск, церезин и т.д.), поверхностно-активных веществ (сложные эфиры полиоксиэтиленалкиловых эфиров и фосфорной кислоты и т.д.), высших спиртов (цетанол, стеариловый спирт, цетостеариловый спирт и т.д.), кремнийорганических масел (диметилполисилоксан и т.д.), углеводородов (гидрофильный вазелин, белый вазелин, очищенный ланолин, жидкий парафин и т.д.), гликолей (этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, макрогол и т.д.), растительных масел (касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, терпентинное масло и т.д.), животных масел (норковое масло, желтковое масло, сквалан, сквален и т.д.), воды, веществ, способствующих всасыванию, и веществ против раздражения кожи. Кроме того, мази могут содержать увлажнитель, консервант, стабилизатор, антиоксидант, отдушку и т.д.

Гели приготовляют в соответствии с общеизвестными способами приготовления лекарственных форм или способами, применяемыми обычно в производстве лекарственных форм. Например, их получают путем плавления одного или более активных веществ в основе. Гелевую основу выбирают среди общеизвестных основ или основ, обычно применяемых для приготовления гелей. Например, можно использовать одну основу или смесь двух или более основ, выбранных из низших спиртов (этанол, изопропиловый спирт и т.д.), агентов желатинизации (карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза и т.д.), нейтрализующих реагентов (триэтаноламин, диизопропаноламин и т.д.), поверхностно-активных веществ (моностеарат полиэтиленгликоля и т.д.), камедей, воды, веществ, способствующих всасыванию, и веществ, предохраняющих от раздражения кожи. Кроме того, гели могут содержать консервант, стабилизатор, антиоксидант, отдушку и т.д.

Кремы изготовляют в соответствии с общеизвестными способами приготовления лекарственных форм или способами, применяемыми обычно в производстве лекарственных форм. Например, их получают путем плавления или эмульгирования одного или более активных веществ в основе. Основу кремов выбирают среди общеизвестных основ или основ, обычно применяемых для приготовления кремов. Например, можно использовать одну основу или смесь двух или более основ, выбранных из сложных эфиров высших жирных кислот, низших спиртов, углеводородов, многоатомных спиртов (пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль и т.д.), высших спиртов (2-гексилдеканол, цетанол и т.д.), эмульгаторов (полиоксиэтиленалкиловые эфиры, сложные эфиры жирных кислот и т.д.), воды, веществ, способствующих всасыванию, и веществ против раздражения кожи. Кроме того, кремы могут содержать консервант, антиоксидант, отдушку и т.д.

Препараты для компресса получают в соответствии с общеизвестными способами приготовления лекарственных форм или способами, применяемыми обычно в производстве лекарственных форм. Например, их получают путем плавления одного или более активных веществ в основе, смешивания до получения однородной массы и затем нанесения смеси на субстрат и распределения ее по поверхности субстрата. Основу препаратов для компресса выбирают среди общеизвестных основ или основ, обычно применяемых для приготовления препаратов для компресса. Например, можно использовать одну основу или смесь двух или более основ, выбранных из загустителей (полиакриловая кислота, поливинилпирролидон, аравийская камедь, крахмал, желатин, метилцеллюлоза и т.д.), увлажнителей (мочевина, глицерин, пропиленгликоль и т.д.), наполнителей (каолин, окись цинка, тальк, кальций, магний и т.д.), воды, добавок, способствующих растворению, реагентов придающих клейкость, и веществ, предохраняющих от раздражения кожи. Кроме того, препараты для компресса могут содержать консервант, антиоксидант, отдушку и т.д.

Пластыри изготовляют в соответствии с общеизвестными способами приготовления лекарственных форм или способами, применяемыми обычно в производстве лекарственных форм. Например, их получают путем плавления одного или более активных веществ в основе и затем нанесения их на субстрат и распределения по поверхности субстрата. Основу пластыря выбирают из общеизвестных основ или основ, обычно применяемых для изготовления пластырей. Например, можно использовать одну основу или смесь двух или более основ, выбранных из полимерных основ, жиров и масел, высших жирных кислот, реагентов, придающих клейкость и веществ, предохраняющих от раздражения кожи. Кроме того, пластыри могут включать в себя консервант, антиоксидант, отдушку и т.д.

Линименты приготовляют в соответствии с общеизвестными способами приготовления лекарственных форм или способами, применяемыми обычно в производстве лекарственных форм. Например, их получают путем растворения, суспендирования или эмульгирования одного или более активных веществ в одной среде или более чем в одной среде, выбранной из воды, спиртов (этанол, полиэтиленгликоль и т.д.), высших жирных кислот, глицерина, мыла, эмульгаторов, суспендирующих реагентов и тому подобное. Кроме того, линименты могут содержать консервант, антиоксидант, отдушку и т.д.

Распыляемые препараты, ингаляционные препараты и спреи могут содержать, кроме применяемого обычно для таких целей разбавителя, стабилизатор, такой как бисульфит натрия, буфер, создающий изотоничность, например, изотонический реагент, такой как хлорид натрия, цитрат натрия или лимонная кислота. Способы изготовления спрея описаны подробно, например, в патенте США 2868691 и патенте США 3095355. Кроме того, можно применять аэрозольные реагенты.

В случае введения препаратов в нос в виде капель, их обычно распыляют в определенном количестве интраназально в виде жидкости или порошка, содержащего лекарственные препараты, с помощью специального устройства для назальных капель или распылителя.

Глазные капли для парентерального введения могут находиться в виде жидкости, суспензии, эмульсии, жидкости, растворенной в растворителе при использовании, или мази.

Указанные глазные капли приготовляют любым известным способом. Например, одно или более активных веществ растворяют, суспендируют или эмульгируют в растворителе. В качестве такого растворителя для глазных капель может быть использована стерилизованная очищенная вода, физиологический раствор и другие водные или неводные растворители (например, растительное масло), отдельно или в комбинации растворителей. Глазные капли могут содержать один или более растворителей, необязательно выбранных из изотонического реагента (например, хлорид натрия, концентрированный глицерин), буферного реагента (например, фосфат натрия, ацетат натрия), поверхностно-активных веществ (например, полисольват 80 (торговое название), полиоксистеарат 40, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло), стабилизатора (цитрат натрия, эдетат натрия), консерванта (например, хлорид бензалкония, парабен), и т.д. Глазные капли стерилизуют на конечной стадии или приготовляют асептическим способом. В качестве альтернативы асептический твердый реагент, такой как лиофилизированный продукт, который ранее был получен, может быть асептическим или может быть растворенным в асептической дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе до использования.

Ингаляционные препараты для парентерального введения включают в себя аэрозоли, порошки для ингаляции и жидкости для ингаляции. Такие ингаляционные препараты могут быть в виде раствора или суспензии в воде или другой адекватной среде до использования.

Ингаляционные препараты могут быть получены в соответствии с общеизвестным способом.

Например, жидкие препараты для ингаляции могут быть приготовлены, если необходимо, с добавлением выбранного соответствующим образом консерванта (хлорид бензалкония, парабен и т.д.), красителя, буфера (фосфат натрия, ацетат натрия и т.д.), изотонического реагента (хлорид натрия, концентрированный глицерин и т.д.), загустителя (карбоксивинилполимер и т.д.), вещества, способствующего всасыванию, и т.д.

Порошки для ингаляции могут быть приготовлены, если необходимо, с добавлением выбранного соответствующим образом смазывающего реагента (стеариновая кислота, ее соль и т.д.), связующего вещества (крахмал, декстрин и т.д.), наполнителя (лактоза, целлюлоза и т.д.), красителя, консерванта (хлорид бензалкония, парабен и т.д.), вещества, способствующего всасыванию, и т.д.

В случае, когда вводят жидкости для ингаляции, обычно используют пульверизатор (аэрозольный ингалятор, распылитель). В случае, когда используют порошки для ингаляции, введение ингаляционного препарата обычно осуществляют с помощью устройства для ингаляции порошковых реагентов.

Другие композиции для парентерального введения включают в себя суппозитории и пессарии для вагинального введения, содержащие одно или более активных веществ, и их изготовляют в соответствии с обычно применяемыми способами изготовления лекарственных форм.

Настоящее изобретение раскрывают подробно ниже на основании ссылочных примеров и примеров, однако настоящее изобретение не ограничивается данными примерами.

Растворители, представленные в круглых скобках, означают проявляющий растворитель или элюирующий растворитель, и соотношение используемых растворителей при хроматографических разделениях или ТСХ представлено по объему. Растворители, представленные в круглых скобках в ЯМР, означают растворители, применяемые для измерения. МОМО означает метоксиметоксигруппу.

Ссылочный пример 1

3-Метоксиметоксибензальдегид

К раствору 3-гидроксибензальдегида (1,0 г) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляют гидрид натрия (374 мг) при 0°С, и смесь перемешивают при 0°С в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляют метоксиметилхлорид (0,92 мл), смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в холодную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 8:1→5:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,69 (гексан:этилацетат = 2:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 9,98 (с, 1H), 7,62-7,40 (м, 3H), 7,30 (м, 1H), 5,24 (с, 2H), 3,50 (с, 3H).

Ссылочный пример 2

3-Метоксиметоксибензиловый спирт

В суспензию литий-алюминийгидрида (178 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) по каплям добавляют раствор соединения, полученного в ссылочном примере 1 (1,30 г) в тетрагидрофуране (24 мл) при 0°С, и смесь перемешивают при 0°С в течение 20 минут. В реакционную смесь по каплям добавляют насыщенный водный раствор сульфата натрия, и затем к смеси добавляют эфир. Реакционную смесь сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением сырого, указанного в заголовке соединения (1,39 г), имеющего следующие физические характеристики. Полученное соединение используют в следующей реакции без очистки.

ТСХ: Rf 0,25 (гексан:этилацетат = 2:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,28 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 1H), 7,10-6,92 (м, 3H), 5,19 (с, 2H), 4,67 (шир.д, J=3,0 Гц, 2H), 3,48 (с, 3H).

Ссылочный пример 3

Этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-метоксиметоксибензил)амино)уксусной кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 2, в тетрагидрофуране (16 мл) добавляют триэтиламин (2,0 мл) и тозилхлорид (0,72 мл) при 0°С, и смесь перемешивают в течение 40 минут при 0°С. К реакционной смеси добавляют этанол (0,23 мл), смесь перемешивают в течение 20 минут при 0°С. К реакционной смеси добавляют раствор ацетонитрила (5,0 мл), карбоната калия (2,16 г) и этилового эфира N-аллилглицина (1,68 г) в ацетонитриле (18 мл), смесь перемешивают в течение 40 минут при 75°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в холодную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 8:1→6:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,84 г), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,40 (гексан:этилацетат = 5:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,23 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 1H), 7,08-6,90 (м, 3H), 5,88 (ддт, J=16,8, 10,2, 6,6 Гц, 1H), 5,28-5,10 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,16 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,77 (с, 2H), 3,48 (с, 3H), 3,32 (с, 2H), 3,28 (д, J=6,6 Гц, 2H), 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Ссылочный пример 4

Этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-гидроксибензил)амино)уксусной кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 3 (1,80 г), в этаноле (6,1 мл) добавляют 4н. раствор хлористый водород-диоксан (3,1 мл), и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в холодный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (1,61 г), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,39 (гексан:этилацетат = 2:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,17 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 1H), 6,94-6,84 (м, 2H), 6,73 (м, 1H), 5,87 (ддт, J=16,8, 10,2, 6,6 Гц, 1H), 5,28-5,10 (м, 2H), 4,15 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,73 (с, 2H), 3,31 (с, 2H), 3,26 (д, J=6,6 Гц, 2H), 1,26 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Ссылочный пример 5

6-(Пергидроазепин-1-ил)никотиновая кислота

Суспензию 6-хлорникотиновой кислоты (5,0 г) и пергидроазепина (7,16 мл) в ксилене (20 мл) перемешивают при 140°С в течение 30 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют гексаном и фильтруют. Нерастворимый материал растворяют в этилацетате. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли последовательно, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (3,19 г), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,21 (хлороформ:метанол = 9:1).

Ссылочный пример 6

Бензиловый эфир 3-метоксикарбонил-2-(6-пергидроазепин-1-ил)пиридин-3-илкарбониламино)пропионовой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 5 (3,19 г), и хлоргидрата метилового эфира 3-амино-3-бензилоксикарбонилпропионовой кислоты (4,38 г) в безводном диметилформамиде (40 мл) добавляют 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (3,34 г) и триэтиламин (4,45 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли последовательно, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,94 г), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,77 (хлороформ:метанол = 9:1).

Ссылочный пример 7

3-Метоксикарбонил-2-(6-(пергидроазепин-1-ил)пиридин-3-илкарбониламино)пропионовая кислота

К суспензии 10% палладия-на-угле (300 мг, 50% влаги) в этаноле (10 мл) добавляют раствор соединения, полученного в ссылочном примере 6 (2,94 г), в этаноле (15 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,20 (гексан:метанол = 9:1).

Ссылочный пример 8

Метиловый эфир 3-ацетил-3-(6-(пергидроазепин-1-ил)пиридинин-3-илкарбониламино)пропионовой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 7, и 4-диметиламинопиридина (40 мг) в безводном пиридине (10 мл) добавляют уксусный ангидрид (1,26 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,20 (гексан:этилацетат = 1:1).

Ссылочный пример 9

Метиловый эфир 2-(2-(6-(пергидроазепин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)уксусной кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 8, в уксусном ангидриде (20 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (2 мл), и смесь перемешивают при 90°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют насыщенным водным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли последовательно, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,44 г), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,44 (гексан:этилацетат = 1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 6,50 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,67 (дд, J=6,0, 5,7 Гц, 4H), 3,54 (с, 2H), 2,33 (с, 3H), 1,83-1,77 (м, 4H), 1,60-1,52 (м, 4H).

Ссылочный пример 10

2-(2-(6-(Пергидроазепин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этанол

В суспензию литийалюминийгидрида (166 мг) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляют раствор соединения, полученного в ссылочном примере 9 (1,44 г), в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают при 0°С. В реакционную смесь по каплям добавляют метанол (1,0 мл), смесь перемешивают в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляют диизопропиловым эфиром. К разбавленной реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия (10 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют через фильтр с наслоенным сверху сульфатом натрия. Нерастворимый материал промывают диизопропиловым эфиром. Объединенные органические слои концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,45 (этилацетат);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,72 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 6,51 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,94-3,87 (м, 2H), 3,68 (дд, J=6,3, 5,7 Гц, 4H), 3,47-3,40 (м, 1H), 2,69 (т, 6,0 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,83-1,77 (м, 4H), 1,62-1,52 (м, 4Н).

Пример 1

Этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-(пергидроазепин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 10 (500 мг), и соединения, полученного в ссылочном примере 4 (623 мг), в безводном метиленхлориде (30 мл) в атмосфере аргона добавляют трифенилфосфин (656 мг) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (631 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют, и остаток разбавляют диэтиловым эфиром и фильтруют. Фильтрат промывают 2н. водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным раствором соли последовательно, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1) с получением соединения согласно настоящему изобретению (777 мг), имеющему следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,47 (гексан:этилацетат = 1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=7,8, 7,5 Гц, 1H), 6,92-6,88 (м, 2H), 6,82-6,77 (м, 1H), 6,50 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,94-5,80 (м, 1H), 5,23-5,12 (м, 2H), 4,22 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,14 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,68 (дд, J=6,3, 5,7 Гц, 4H), 3,30 (с, 2H), 3,27 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,95 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H), 1,83-1,77 (м, 4H), 1,58-1,52 (м, 4H), 1,24 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 1(1) - пример 1(17)

Посредством такой же процедуры, которая описана в примере 1, с использованием соответствующих спиртовых производных вместо соединения, полученного в ссылочном примере 11, и соединения, полученного в ссылочном примере 5, или соответствующих фенольных производных были получены следующие соединения согласно настоящему изобретению.

Пример 1(1)

Этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-изопропил-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,35 (гексан:этилацетат = 4:1).

Пример 1(2)

Этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-метилтиазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,19 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 6,93-6,86 (м, 2H), 6,78 (м, 1H), 5,87 (ддт, J=16,5, 10,0, 6,4 Гц, 1H), 5,21 (м, 1H), 5,15 (м, 1H), 4,19 (т, J=7,0 Гц, 2H), 4,15 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,46-3,37 (м, 4H), 3,30 (с, 2H), 3,27 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,95 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,56-2,48 (м, 4H), 2,33 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Пример 1(3)

Этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,66 (гексан:этилацетат = 1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,71 (с, 1H), 8,13 (с, 4H), 7,21 (дд, J=7,9, 7,9 Гц, 1H), 6,98-6,75 (м, 3H), 5,87 (м, 1H), 5,30-5,08 (м, 2H), 4,26 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,14 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,38-3,20 (м, 4H), 3,00 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 1(4)

Этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-циклогексилфенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,65 (гексан:этилацетат = 2:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,94-7,84 (м, 2H), 7,32-7,23 (м, 2H), 7,19 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 1H), 6,96-6,86 (м, 2H), 6,79 (м, 1H), 5,87 (ддт, J=17,1, 10,2, 6,6 Гц, 1H), 5,28-5,10 (м, 2H), 4,23 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,14 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,29 (с, 2H), 3,26 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,97 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,53 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 1,96-1,28 (м, 10H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 1(5)

Этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-(тетрагидропиран-4-ил)фенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,20 (гексан:этилацетат = 2:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,96-7,88 (м, 2H), 7,34-7,24 (м, 2H), 7,20 (дд, J=8,1, 8,1 Гц, 1H), 6,96-6,86 (м, 2H), 6,79 (м, 1H), 5,87 (ддт, J=17,1, 10,2, 6,6 Гц, 1H), 5,28-5,10 (м, 2H), 4,23 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,20-4,04 (м, 4H), 3,74 (с, 2H), 3,60-3,48 (м, 2H), 3,30 (с, 2H), 3,26 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,97 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,79 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 1,94-1,70 (м, 4H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 1(6)

Этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(5-метил-2-пиперидинотиазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ЯМР (CDCl₃): δ 7,19 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,92-6,87 (м, 2H), 6,69 (м, 1H), 5,87 (м, 1H), 5,26-5,12 (м, 2H), 4,19 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,14 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,40-3,32 (м, 4H), 3,30 (с, 2H), 3,27 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,94 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,71-1,54 (м, 6H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 1(7)

Этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-фенил-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,46 (гексан:этилацетат = 2:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,03-7,93 (м, 2H), 7,49-7,36 (м, 3H), 7,20 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 1H), 6,96-6,87 (м, 2H), 6,80 (м, 1H), 5,87 (м, 1H), 5,28-5,10 (м, 2H), 4,24 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,14 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,30 (с, 2H), 3,28 (м, 2H), 2,98 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Пример 1(8)

Этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,28 (гексан:этилацетат = 2:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,74 (м, 1H), 7,99 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,0 8,0 Гц, 1H), 6,94-6,86 (м, 2H), 6,79 (м, 1H), 6,53 (м, 1H), 5,87 (ддт, J=16,8, 10,0, 6,5 Гц, 1H), 5,21 (м, 1H), 5,14 (м, 1H), 4,22 (т, J=7,0 Гц, 2H), 4,14 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,30 (с, 2H), 3,27 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,14 (с, 6H), 2,95 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Пример 1(9)

Этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-диметиламинофенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,26(гексан:этилацетат = 4:1).

Пример 1(10)

Метиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)-2-метилпропионовой кислоты

ТСХ: Rf 0,48 (гексан:этилацетат = 4:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,02-7,94 (м, 2H), 7,48-7,37 (м, 3H), 7,17 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 6,98-6,88 (м, 2H), 6,73 (м, 1H), 5,78 (ддт, J=16,5, 10,0, 6,5 Гц, 1H), 5,00 (м, 1H), 4,90 (м, 1H), 4,24 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,77 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,28 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,98 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 1,38 (с, 6H).

Пример 1(11)

Этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-морфолинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,76 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,19 (т, J=9,2 Гц, 1H), 6,96-6,85 (м, 2H), 6,83-6,74 (м, 1H), 6,64 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,98-5,74 (м, 1H), 5,27-5,04 (м, 2H), 4,28-4,06 (м, 4H), 3,87-3,78 (м, 4H), 3,74 (с, 2H), 3,65-3,55 (м, 4H), 3,32-3,22 (м, 4H), 2,95 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 1,25 (м, 3H).

Пример 1(12)

Этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-пиперидинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол =10:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,72 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,96-6,85 (м, 2H), 6,79 (м, 1H), 6,64 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,98-5,73 (м, 1H), 5,27-5,04 (м, 2H), 4,28-4,03 (м, 4H), 3,74 (с, 2H), 3,61 (шир.с, 4H), 3,32-3,22 (м, 4H), 2,94 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H), 1,65 (шир.с, 6H), 1,25 (м, 3H).

Пример 1(13)

Этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-диэтиламинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,71 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=9,2, 2,6 Гц, 1H), 7,19 (т, J=6,8 Гц, 1H), 6,95-6,75 (м, 3H), 6,47 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,85 (м, 1H), 5,21 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,14 (д, J=10,3 Гц, 1H), 4,22 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,14 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,55 (кв, J=7,0 Гц, 4H), 3,29 (с, 2H), 3,27 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,91 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H), 1,35-1,15 (м, 9H).

Пример 1(14)

Этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-пирролидинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,80 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,19 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,93-6,75 (м, 2H), 6,91 (с, 1H), 6,37 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,98-5,74 (м, 1H), 5,29-5,09 (м, 2H), 4,22 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,16 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,50 (м, 4H), 3,29 (с, 2H), 3,26 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,94 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,02 (м, 4H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 1(15)

Этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-морфолинофенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,20 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,95-6,87 (м, 4H), 6,79 (м, 1H), 5,86 (м, 1H), 5,25-5,11 (м, 2H), 4,23 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,14 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,87 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,74 (с, 2H), 3,32-3,20 (м, 8H), 2,96 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 1,25 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 1(16)

Трет-бутиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-морфолино-5-метилтиазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,85 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,19 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,94-6,87 (м, 2H), 6,77 (м, 1H), 5,86 (м, 1H), 5,26-5,10 (м, 2H), 4,19 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,79 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,75 (с, 2H), 3,37 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,26 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,21 (с, 2H), 2,95 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,05 (с, 3H), 1,46 (с, 9H).

Пример 1(17)

Этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(4-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,64 (гексан:этилацетат = 1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,00-7,95 (м, 2H), 7,44-7,39 (м, 3H), 7,23 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,94-5,80 (м, 1H), 5,23-5,11 (м, 2H), 4,23 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,14 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,27 (с, 2H), 3,24 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,97 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 2

2-(N-Аллил-N-(3-(2-(2-(6-(пергидроазепин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусная кислота

К раствору соединения, полученного в примере 1 (777 мг), в этаноле и тетрагидрофуране (20 мл, 1:1) добавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (3,0 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 15 часов. Реакционную смесь доводят до рН, приблизительно рН 5 с помощью 2 н. хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением соединения согласно настоящему изобретению (546 мг), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,18 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=7,8, 7,5 Гц, 1H), 6,93-6,82 (м, 3H), 6,51 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,96-5,80 (м, 1H), 5,35-5,26 (м, 2H), 4,23 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,81 (с, 2H), 3,67 (дд, J=6,0, 6,0 Гц, 4H), 3,34 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,29 (с, 2H), 3,00-2,70 (шир., 1H), 2,94 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H), 1,84-1,72 (м, 4H), 1,59-1,50 (м, 4H).

Пример 2(1) - пример 2(17)

Посредством такой же процедуры, которая описана в примере 2, с использованием соединений, полученных в примере 1(1)-примере 1(17), вместо соединения, полученного в примере 1, и, если необходимо, с последующим превращением в соответствующую соль стандартным способом были получены следующие соединения согласно настоящему изобретению.

Пример 2(1)

2-(N-Аллил-N-(3-(2-(2-изопропил-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=100:10:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,20 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 6,94-6,78 (м, 3H), 5,92 (м, 1H), 5,30 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,29 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,15 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,88 (с, 2H), 3,38 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,31 (с, 2H), 2,99 (септ, J=7,0 Гц, 1H), 2,86 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,30 (д, J=7,0 Гц, 6H).

Пример 2(2)

2-(N-Аллил-N-(3-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-метилтиазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,69 (хлороформ:метанол:вода = 50:20:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,20 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 6,95-6,87 (м, 2H), 6,81 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 5,93 (м, 1H), 5,28 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,27 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,19 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,88 (с, 2H), 3,45 (дд, J=5,0, 5,0 Гц, 4H), 3,38 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,31 (с, 2H), 2,92 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,59 (дд, J=5,0, 5,0 Гц, 4H), 2,37 (с, 3H), 2,24 (с, 3H).

Пример 2(3)

Натриевая соль 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол = 8:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,74 (с, 1H), 8,28 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,07 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,16 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 1H), 6,95-6,70 (м, 3H), 5,80 (м, 1H), 5,19-4,96 (м, 2H), 4,20 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,67 (с, 2H), 3,19 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,94 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,38 (с, 3H).

Пример 2(4)

2-(N-Аллил-N-(3-(2-(2-(4-циклогексилфенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол = 8:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,86 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,30-7,18 (м, 3H), 7,12-7,00 (м, 2H), 6,88 (м, 1H), 6,03 (м, 1H), 5,56 (шир.с, 1H), 5,48-5,30 (м, 2H), 4,36-4,04 (м, 4H), 3,68 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,52 (с, 2H), 2,93 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,51 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 1,96-1,68 (м, 5H), 1,52-1,14 (м, 5H).

Пример 2(5)

2-(N-Аллил-N-(3-(2-(2-(4-(тетрагидропиран-4-ил)фенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол = 4:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,91 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,36-7,24 (м, 3H), 7,16 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 6,92 (м, 1H), 6,14 (м, 1H), 5,54-5,38 (м, 2H), 5,08 (шир.с, 1H), 4,34-4,02 (м, 6H), 3,76 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,62-3,54 (м, 4H ), 2,94 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,80 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 1,92-1,70 (м, 4H).

Пример 2(6)

1/2 Кальциевой соли 2-(N-аллил-N-(3-(2-(5-метил-2-пиперидинотиазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ТСХ: 0,55 (хлороформ:метанол = 5:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,13 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,89-6,80 (м, 2H), 6,72 (м, 1H), 5,80 (м, 1H), 5,16-4,98 (м, 2H), 4,09 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,67 (с, 2H), 3,36-3,12 (м, 6H), 2,92 (с, 2H), 2,80 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,58-1,48 (м, 6H).

Пример 2(7)

2-(N-Аллил-N-(3-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусная кислота

Свободная форма

ТСХ: Rf 0,21 (хлороформ:метанол = 8:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,02-7,90 (м, 2H), 7,48-7,35 (м, 3H), 7,23 (м, 1H), 7,05-6,83 (м, 3H), 5,96 (м, 1H), 5,44-5,28 (м, 2H), 4,22 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,12 (с, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,47 (с, 2H), 2,94 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H).

Натриевая соль

ТСХ: Rf 0,61 (хлороформ:метанол = 4:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,95-7,90 (м, 2H), 7,55-7,45 (м, 3H), 7,15 (дд, J=8, 8 Гц, 1H), 6,95-6,70 (м, 3H), 5,80 (м, 1H), 5,20-5,00 (м, 2H), 4,20 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,20 (д, J=7 Гц, 2H), 2,95 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,80 (с, 2H), 2,35 (с, 3H).

Пример 2(8)

2-(N-Аллил-N-(3-(2-(2-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,26 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=100:10:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=2,4, 9,0, 1,5 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 6,94-6,81 (м, 3H), 6,52 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,90 (м, 1H), 5,31 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,30 (д, J=15,8 Гц, 1H), 4,22 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,85 (с, 2H), 3,36 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,31 (с, 2H), 3,14 (с, 6H), 2,93 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H).

Пример 2(9)

2-(N-Аллил-N-(3-(2-(2-(4-диметиламинофенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=100:10:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,83 (м, 2H), 7,22 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 6,94-6,80 (м, 3H), 6,70 (м, 2H), 5,89 (м, 1H), 5,29 (д, J=11,8 Гц, 1H), 5,28 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,22 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,84 (с, 2H), 3,35 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,29 (с, 2H), 3,00 (с, 6H), 2,93 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H).

Пример 2(10)

2-(N-Аллил-N-(3-(2-(2-фенил-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)-2-метилпропионовая кислота

Свободная форма

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,02-7,95 (м, 2H), 7,47-7,39 (м, 3H), 7,25 (м, 1H), 6,96-6,89 (м, 2H), 6,85 (м, 1H), 5,85 (ддт, J=16,8, 10,2, 6,6 Гц, 1H), 5,21 (м, 1H), 5,18 (м, 1H), 4,25 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,32 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,98 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 1,45 (с, 6H).

Натриевая соль

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,96-7,86 (м, 2H), 7,56-7,43 (м, 3H), 7,12 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 6,99 (шир.с, 1H), 6,89 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 5,75 (ддт, J=17,0, 10,5, 6,0 Гц, 1H), 4,92 (м, 1H), 4,76 (м, 1H), 4,18 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,29 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,92 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 1,17 (с, 6H).

Пример 2(11)

2-(N-Аллил-N-(3-(2-(2-(6-морфолинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,76 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=9,0, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,96-6,82 (м, 3H), 6,64 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,01-5,78 (м, 1H), 5,32 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,31 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,22 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,84 (с, 2H), 3,82 (т, J=5,0 Гц, 4H), 3,59 (т, J=5,0 Гц, 4H), 3,37 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,31 (с, 2H), 2,94 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H).

Пример 2(12)

2-(N-Аллил-N-(3-(2-(2-(6-пиперидинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=9,0, 2,2 Гц, 1H), 7,23 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,97-6,79 (м, 3H), 6,64 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,02-5,77 (м, 1H), 5,31 (д, J=9,8 Гц, 1H), 5,29 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,21 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,85 (с, 2H), 3,60 (шир.с, 4H), 3,36 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,30 (с, 2H), 2,92 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 1,65 (шир.с, 6H).

Пример 2(13)

2-(N-Аллил-N-(3-(2-(2-(6-диэтиламинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,23 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,97-6,81 (м, 3H), 6,47 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,00-5,78 (м, 1H), 5,31 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,30 (д, J=15,8 Гц, 1H), 4,22 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,84 (с, 2H), 3,55 (кв, J=7,2 Гц, 4H), 3,36 (д, J=7,4 Гц, 2H), 3,30 (с, 2H), 2,93 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 1,99 (т, J=7,2 Гц, 6H).

Пример 2(14)

2-(N-Аллил-N-(3-(2-(2-(6-пирролидинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол = 6:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,73 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,23 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,97-6,81 (м, 3H), 6,38 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,04-5,77 (м, 1H), 5,30 (д, J=10,4 Гц, 1H), 5,29 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,22 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,80 (с, 2H), 3,50 (м, 4H), 3,33 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,28 (с, 2H), 2,93 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,02 (м, 4H).

Пример 2(15)

Хлоргидрат 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-морфолинофенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,25 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,74 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,20 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,01 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,91-6,77 (м, 3H), 5,81 (м, 1H), 5,22-5,09 (м, 2H), 4,17 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,73 (т, J=4,2 Гц, 4H), 3,68 (с, 2H), 3,52-3,08 (м, 9H), 2,87 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,31 (с, 3H).

Пример 2(16)

Дихлоргидрат 2-(N-аллил-N-(3-(2-(5-метил-2-морфолинотиазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,96 (шир., 1H), 7,34 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,09 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 6,03 (м, 1H), 5,56-5,47 (м, 2H), 4,35 (с, 2H), 4,24 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,89 (с, 2H), 3,82 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,76-3,54 (м, 8H), 3,07 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H).

Пример 2(17)

2-(N-Аллил-N-(4-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,14 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,00-7,95 (м, 2H), 7,43-7,39 (м, 3H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,95-5,80 (м, 1H), 5,37-5,28 (м, 2H), 4,24 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,84 (с, 2H), 3,35 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,29 (с, 2H), 2,98 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,60-2,20 (шир.с, 1H), 2,38 (с, 3H).

Препаративный пример 1

Следующие компоненты смешивали стандартным способом, прессовали с получением 100 таблеток, содержащих каждая 50 мг активного ингредиента.

2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-(пергидроазепин-1-ил)пиридин-3-ил)-5- метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусная кислота5,0 гКальция карбоксиметилцеллюлоза (дезинтегратор)0,2 гМагния стеарат (смазывающий реагент)0,1 гМикрокристаллическая целлюлоза4,7 г

Препаративный пример 2

После смешивания следующих компонентов стандартным способом приготовленный раствор стерилизовали обычным способом и порциями по 5 мл разливали в ампулы соответственно и лиофилизировали стандартным способом с получением 100 ампул с инъекционным препаратом, содержащих каждая 20 мг активного ингредиента.

2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-(пергидроазепин-1-ил)пиридин-3-ил)-5- метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусная кислота2,0 гМаннит20 гДистиллированная вода1000 мл

Изобретение относится к производному соединению карбоновой кислоты, представленному формулой (I)

где Х и Y, каждый независимо, представляет собой С_1-4 алкилен; Z означает -O-; R¹, R², R³ и R⁴, каждый независимо, означает атом водорода, или C_1-8 алкил; R⁵ означает C_2-8 алкенил; А означает -О- или -S-; D является D¹, D², D³, D⁴ или D⁵; D¹ означает C_1-8 алкил;

D² является

кольцо 1 является насыщенным 6-членным моногетероарилом, содержащим один атом азота и, необязательно, другой один гетероатом, выбранный из атома кислорода, серы и азота;

D³ является

кольцо 2 является (1) полностью насыщенным C_3-10 монокарбоциклическим арилом, или (2) необязательно насыщенным 5-членным моногетероарилом, содержащим 3 гетероатома, выбранных из атомов азота и серы, или полностью насыщенным 6-членным моногетероарилом, содержащим 1 гетероатом, представляющий собой кислород;

D⁴ является

D⁵ является

R⁶ представляет собой (1) атом водорода, (2) C_1-8 алкил, (3) NR⁷R⁸; R⁷ или R⁸ представляют собой атом водорода или C_1-8 алкил, или R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-6-членный моногетероарил, содержащий один атом азота и, необязательно, другой один гетероатом, представляющий собой атом кислорода; Е означает СН или атом азота; и m равно целому числу 1-3, или его нетоксичная соль. Изобретение относится к регулятору активируемого пероксисомным пролифератором рецептора, средству для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с нарушениями метаболизма, таких как диабет, ожирение, синдром X, гиперхолестеринемия или гиперлипопротеинемия, гиперлипидемия, атеросклероз, гипертензия, болезни, протекающие с расстройством кровообращения, переедание или ишемическая болезнь сердца, а также к средству, которое повышает уровень холестерина, связанного с HDL, снижает уровень холестерина, связанного с LDL и/или VLDL, устраняет фактор риска появления диабета и/или синдрома X, содержащие в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой (I) или его нетоксичную соль и необязательно носитель, наполнитель или растворитель. Технический результат - производные соединения карбоновой кислоты, обладающие модулирующей активностью по отношению к рецептору, активируемому пероксисомным пролифератором (PRAR). 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 7 табл.

1. Производное соединения карбоновой кислоты, представленное формулой (I)

где Х и Y каждый независимо представляет собой C_1-4 алкилен;

Z означает -O-;

R¹, R², R³ и R⁴ каждый независимо означает атом водорода или C_1-8 алкил;

R⁵ означает C_2-8 алкенил;

А означает -О- или -S-;

D является D¹, D ², D³, D⁴ или D⁵;

D¹ означает C_1-8 алкил;

D² является

кольцо 1 является насыщенным 6-членным моногетероарилом, содержащим один атом азота и, необязательно, другой один гетероатом, выбранный из атома кислорода, серы и азота;

D³ является

кольцо 2 является

(1) полностью насыщенным C_3-10 монокарбоциклическим арилом или

(2) необязательно насыщенным 5-членным моногетероарилом, содержащим 3 гетероатома, выбранных из атомов азота и серы, или полностью насыщенным 6-членным моногетероарилом, содержащим 1 гетероатом, представляющий собой кислород;

D⁴ является

D⁵ является

R⁶ представляет собой (1) атом водорода, (2) C_1-8 алкил, (3) NR⁷R⁸;

R⁷ или R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-8 алкил или

R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-6-членный моногетероарил, содержащий один атом азота и, необязательно, другой один гетероатом, представляющий собой атом кислорода;

Е означает СН или атом азота и

m равно целому числу 1-3,

или его нетоксичная соль.

(1) этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-изопропил-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты или

(2) 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-изопропил-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусную кислоту, или его нетоксичная соль.

(1) этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-метилтиазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты,

(2) этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(5-метил-2-пиперидинотиазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты,

(3) трет-бутиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-морфолино-5-метилтиазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты,

(4) 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-метилтиазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусную кислоту,

(5) 2-(N-аллил-N-(3-(2-(5-метил-2-пиперидинотиазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусную кислоту или

(6) 2-(N-аллил-N-(3-(2-(5-метил-2-морфолинотиазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусную кислоту,

или его нетоксичная соль.

(1) этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты,

(2) этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-циклогексилфенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты,

(3) этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-(тетрагидропиран-4-ил)фенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты,

(4) 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусную кислоту,

(5) 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-циклогексилфенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусную кислоту или

(6) 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-(тетрагидропиран-4-ил)фенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусную кислоту,

или его нетоксичная соль.

(1) этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-(пергидроазепин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты или

(2) 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-(пергидроазепин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусную кислоту,

или его нетоксичная соль.

(1) этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-фенил-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты,

(2) этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты,

(3) этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-диметиламинофенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты,

(4) метиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)-2-метилпропионовой кислоты,

(5) этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-морфолинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты,

(6) этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-пиперидинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты,

(7) этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-диэтиламинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты,

(8) этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-пирролидинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты,

(9) этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-морфолинофенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты,

(10) этиловый эфир 2-(N-аллил-N-(4-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусной кислоты,

(11) 2-(N-аллил-N-(3-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусную кислоту,

(12) 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусную кислоту,

(13) 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-диметиламинофенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусную кислоту,

(14) 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-фенил-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)-2-метилпропионовую кислоту,

(15) 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-морфолинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусную кислоту,

(16) 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-пиперидинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусную кислоту,

(17) 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-диэтиламинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусную кислоту,

(18) 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(6-пирролидинопиридин-3-ил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусную кислоту,

(19) 2-(N-аллил-N-(3-(2-(2-(4-морфолинофенил)-5-метилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусную кислоту, или

(20) 2-(N-аллил-N-(4-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси)бензил)амино)уксусную кислоту,

или его нетоксичная соль.