СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА IIA СТАДИИ Российский патент 2012 года по МПК A61N5/10 A61K31/16 A61K31/17 A61K31/475 A61K31/704 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии и радиологии, и может найти применение в лечении лимфом.

Показатели заболеваемости лимфомой Ходжкина (ЛХ) не превышают 2-4 случая на 100000 человек в год. Лимфома Ходжкина составляет приблизительно 30% от общего числа злокачественных лимфом. Смертность от ЛХ с конца 90-х годов до начала 2000-х сократилась на 60% в странах Западной Европы и Америке, составив 0,5 на 100000 у мужчин и 0,3 на 100000 человек у женщин.

В соответствии с классификацией Анн-Арбор ко II стадии ЛХ относятся такие клинические варианты заболевания, при которых поражены две или более лимфатические области по одну сторону диафрагмы или имеется локализованное поражение одного экстралимфатического органа/ткани с поражением регионарных лимфатических узлов и других лимфатических узлов на той же стороне диафрагмы. В 97% случаев поражаются лимфатические коллекторы выше диафрагмы. К подстадии А относят пациентов без симптомов специфической интоксикации. При наличии необъяснимой потери массы тела >10% за 6 месяцев необъяснимого другими причинами длительного (не менее двух недель) повышения температуры тела выше 38,0°С, профузной ночной потливости, устанавливают подстадию В.

Основным методом лечения больных ЛХ является химиолучевая терапия. Терапевтический выигрыш данной комбинации состоит в снижении частоты рецидивов (в среднем, на 20%), развивающихся при проведении у больных ЛХ I-II стадии только лучевого лечения, а у пациентов с III-IV стадиями - только химиотерапии.

По сводным литературным данным, пятилетняя выживаемость пациентов на ранних стадиях заболевания (I-II A) составляет 90%. Это выделяет ЛХ из ряда прочих лимфопролиферативных заболеваний. Увеличение продолжительности жизни больных ЛХ выявило новые проблемы: абсолютное большинство исследований показывают, что общая выживаемость оказалась значительно ниже выживаемости, зависящей от заболевания. Данное наблюдение обусловлено, в первую очередь, развитием вторых опухолей и гибелью находящихся в полной ремиссии больных от поздних осложнений.

Проведя анализ исследований относительно различных подходов к терапии ЛХ IIA стадии без факторов риска, большинство авторов рекомендуют проведение только лучевого лечения в объеме субтотального/тотального нодального облучения расширенными полями до суммарной очаговой дозы (СОД) 30-36 Гр или 4-6 циклов химиотерапии и облучения пораженных зон до СОД 20-36 Гр. Обычно пациенту сначала проводят курсы химиотерапии, а после, не ранее чем через месяц, осуществляют лучевую терапию.

В настоящее время продолжается поиск оптимальных программ терапии пациентов ЛХ IIA стадии, в рамках которых адекватные суммарные очаговые дозы лучевой терапии позволят улучшить результаты лечения и качество жизни больных, снизив частоту и выраженность осложнений. Настоящее изобретение касается лечения именно этой стадии ЛХ.

В РНЦРХТ с 1999 года при лучевом и химиолучевом лечении первичных больных ЛХ применяется метод модифицированного мультифракционирования дозы облучения, при котором лучевая терапия проводится в разовой очаговой дозе (РОД) 1,2 Гр, 2 раза в сутки с интервалом 4 ч, до СОД 30-36 Гр (патент №2191049 от 20.10.2002). Были показаны такие важные преимущества данного режима лучевой терапии, как снижение выраженности и частоты лучевых легочных повреждений. С 2003 года данный режим применяется после курсов химиотерапии при облучении пораженных зон.

Понятие «пораженные зоны» подразумевает разделение на функциональные лимфатические регионы (Ann. Oncol. - 2002. - V.13 (11). - Р.79-83). Для ЛХ IIA стадии с поражением лимфатических коллекторов выше диафрагмы это: 1) шейный (левый и правый), включающий шейные, надключичные и подключичные лимфатические узлы; 2) средостение (1 регион), включающий лимфатические узлы корней легких с обеих сторон; 3) подмышечный (левый и правый), включающий в себя подмышечные, надключичные и подключичные лимфатические узлы. Уменьшение объема ЛТ при облучении только пораженных зон не ухудшает непосредственные результаты комбинированного лечения ЛХ по сравнению с использованием субтотального/тотального нодального облучения, но способствует снижению частоты ранних и поздних осложнений лучевой терапии и вторых опухолей.

Наиболее близким к предлагаемому является способ, описанный в публикации Ильина Н.В. и соавт. Лучевое и комбинированное лечение больных лимфомой Ходжкина II стадии (Вопросы онкологии. - 2010. - Т.56. - №.5. - С.623-625). В данной публикации суммирован опыт по лечению 179 больных II стадии ЛХ. Пациенты были разделены на несколько групп, получавших различные протоколы лечения, наиболее оптимальным, с точки зрения авторов статьи, являлся способ лечения, включавший химиотерапию и облучение первично пораженных зон, взятый нами за прототип.

Согласно способу-прототипу пациентам с установленным диагнозом ЛХ IIA стадии курс лечения начинается с проведения химиотерапии по схеме ABVD (адриабластин, блеомицин, винбластин, дакарбазин в 1-й и 14-й дни внутривенно). Пациентам проводится 3-4 цикла химиотерапии по данной схеме, а через месяц после завершения курсов химиотерапии проводят лучевую терапию на первично-пораженные зоны. Поля облучения формируют индивидуально для каждого пациента, используя методику облучения через протяженные поля сложной конфигурации с учетом первичного распространения заболевания. Лучевая терапия осуществляется в разовой очаговой дозе 1,2 Гр на основные точки учета ежедневно 2 раза в день с интервалом 4 часа. Облучение проводят на линейных ускорителях SL 75-5 с граничной энергией тормозного излучения 6 МэВ. Суммарные дозы на первично-пораженные зоны при наличии после химиотерапии остаточных новообразований составляют 36 Гр, при их отсутствии - 30 Гр.

В прототипе способ описан для II стадии ЛХ, не указано, сколько больных в данной группе было со стадией IIA (вероятно, большинство), поскольку по описанию проводимого лечения для специалиста очевидно, что больных II В стадией в данном исследовании было незначительное количество (современные протоколы их лечения предполагают больший вклад химиотерапии и в ряде случаев не предполагают лучевой терапии вовсе).

Данный способ позволяет снизить число рецидивов заболевания и число гематологических осложнений лечения. Недостатками способа является длительность курса лечения (не менее 5 месяцев), авторам не удалось полностью решить проблему возникновения рецидивов, в том числе и в поле облучения. Кроме того, данный способ лечения не учитывает размеров первичного очага. На современном этапе нам кажется необоснованным подведение дозы 30 Гр тем пациентам, у которых достигнут полный регресс лимфатических узлов, но при первичном стадировании имелись крупные опухолевые очаги (более 5 см), поскольку это может способствовать возникновению рецидива заболевания.

Технический результат настоящего изобретения состоит в сокращении общего времени лечения пациента, снижении риска рецидивов за счет интенсификации лечения совместного химиолучевого лечения.

Данный технический результат достигается тем, что в известном способе лечения лимфомы Ходжкина IIA стадии с поражением лимфатических узлов выше диафрагмы, включающем проведение 3-4 курсов химиотерапии по схеме ABVD (адриабластин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) и сеансов лучевой терапии на первично пораженные зоны с разовой очаговой дозой 1,2 Гр, ежедневно 2 раза в день с интервалом между сеансами 4 часа, согласно изобретению последний курс химиотерапии выполняют по схеме AVD (адриабластин, винбластин, дакарбазин), а лучевую терапию начинают со 2-го дня этого курса химиотерапии при размерах первичного опухолевого очага менее 5 см до суммарной очаговой дозы 30 Гр, а при очагах более 5 см - до 36 Гр.

Предпосылками к изобретению данного способа явились наш многолетний опыт лечения больных лимфомой Ходжкина и клиническая ситуация, с которой мы столкнулись. К нам поступил больной лимфомой Ходжкина IIA стадии с поражением средостения. У пациента развивался синдром сдавления верхней полой вены, была начата химиотерапия по схеме ABVD, однако на 3-й день после введения препаратов улучшения не было, у пациента сохранялась выраженная одышка, нарастал отек лица и цианоз. В связи с прогрессирующим ухудшением состояния больного, вопреки общепринятым методам лечения ЛХ (продолжение химиотерапии через 14 дней), нами было принято решение на фоне проведения химиотерапии присоединить лучевую терапию на пораженный регион, а именно на средостение с разовой очаговой дозой 1,2 Гр, ежедневно 2 раза в день с интервалом между сеансами 4 часа. Мы планировали подвести суммарную очаговую дозу не более 20 Гр, поскольку закономерно опасались развития серьезных гематологических осложнений. На фоне лечения состояние пациента стало улучшаться. К нашему удивлению, к моменту подведения дозы 19,2 Гр не возникло никаких гематологических осложнений. В связи с этим мы продолжили плановое введение препаратов курса химиотерапии и одновременно продолжили облучение средостения до суммарной дозы 36 Гр. Это позволило купировать синдром сдавления верхней полой вены. В последующем пациенту было проведено еще 4 цикла химиотерапии. Достигнута клиническая ремиссия. Поздних осложнений лечения не было.

На основании данного клинического опыта нами и был разработан предлагаемый способ лечения лимфомы Ходжкина IIA стадии, который после накопленных положительных результатов лечения больных и представлен нами в качестве настоящего изобретения.

Проведение лучевой терапии на следующий день после начала последнего цикла химиотерапии обеспечивает сокращение сроков лечения как минимум на 2 месяца, кроме того, комбинация химиотерапевтического и лучевого воздействия усиливает эффект воздействия, что приводит к уменьшению риска истинных (локальных) рецидивов. Кроме того, данная комбинация, как нами показано, обеспечивает профилактику поздних осложнений лучевой терапии и вторых опухолей, поскольку позволяет уменьшить дозу как лучевой терапии (традиционно подводится доза 36-44 Гр), так и исключить из последнего цикла химиотерапии пульмонтоксичный препарат «Блеомицин».

Оказалось, что исключение из последнего цикла химиотерапии препарата Блеомицин не только не ухудшало результатов лечения, но способствовало профилактике таких поздних осложнений лечения как пульмониты.

Проведение лучевой терапии при полном регрессе опухолевых очагов размерами менее 5 см после химиотерапии до суммарной дозы 30 Гр и до 36 Гр у пациентов с крупными (более 5 см) очагами заболевания при первичном стадировании обеспечивает полный локальный контроль и является необходимым и достаточным.

Способ лечения осуществляется следующим образом.

Пациенту с установленным диагнозом лимфомы Ходжкина IIA стадии курс лечения начинается с проведения химиотерапии по схеме ABVD (адриабластин, блеомицин, винбластин, дакарбазин). Проводится 3-4 цикла химиотерапии по данной схеме. При полном регрессе ранее увеличенных лимфатических узлов последний курс химиотерапии выполняют по схеме AVD (адриабластин, винбластин, дакарбазин). Лучевую терапию начинают со 2-го дня этого курса химиотерапии. Поля облучения при этом обязательно формируют индивидуально для каждого пациента, используя методику облучения через протяженные поля сложной конфигурации с учетом первичного распространения заболевания. Облучение проводят через передне-задние протяженные поля сложной конфигурации на линейных ускорителях SL 75-5 с граничной энергией тормозного излучения 6 МэВ. Лучевая терапия осуществляется в разовой очаговой дозе 1,2 Гр на основные точки учета 2 раза в день с интервалом 4 часа. Лучевую терапию при очагах менее 5 см при первичном стадировании проводят до суммарной очаговой дозы 30 Гр, при очагах более 5 см - до 36 Гр.

Сущность способа поясняется следующими примерами.

Пример 1.

Пациентка Т., 1983 г. рождения, история болезни №3465, госпитализирована в РНЦРХТ 21.09.2009 с жалобами на увеличение шейных лимфатических узлов слева.

Из анамнеза - летом 2009 г. после острого респираторного заболевания отметила увеличение шейного лимфатического узла. В августе 2009 в городском онкологическом диспансере г.Санкт-Петербурга была проведена биопсия данного узла, гистологическое заключение: лимфома Ходжкина, нодулярной склероз.

При поступлении: состояние удовлетворительное, конституция нормостеническая, рост 165 см, вес 54 кг. Кожные покровы чистые, зев - без патологии, костно-суставной аппарат - в норме. Увеличены до 1,5 см шейные лимфатические узлы слева. Щитовидная железа не увеличена, отеков нет. Границы сердца в пределах нормы, частота сердечных сокращений (ЧСС) 86 в мин, тоны сердца чистые, ритмичные. Грудная клетка правильной формы, симметрично участвует в дыхании, дыхание жесткое, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный, печень у края реберной дуги, селезенка не увеличена. Почки не пальпируются. Индекс Карновского 90.

По данным обследования:

Ультразвуковое исследование (УЗИ): На шее слева определяются 2 гипоэхогенных лимфатических узла диаметром 2 см и 1,5 см. Органы брюшной полости без патологии.

Компьютерная томография грудной клетки: лимфаденопатия средостения, узлы от 1,5 до 2 см.

Диагноз: Лимфома Ходжкина, нодулярный склероз, клиническая стадия IIA (08.2009). Поражение шейных лимфатических узлов и средостения.

С 28.09.2009 начат курс химиотерапии по схеме ABVD (адриабластин 45 мг, блеомицин 15 мг, винбластин 10 мг, дакарбазин 650 мг внутривенно в 1-й и 14-й дни курса). Перенесла удовлетворительно, отмечена положительная динамика в виде уменьшения пораженных лимфатических узлов. С 12.10.2009 проведен второй курс терапии по той же схеме. Перенесла удовлетворительно. Отмечен полный регресс шейных лимфатических узлов и лимфатических узлов средостения. Выписана 28.12.2009 на перерыв в лечении.

Следующая госпитализация с 09.11.2009. Жалоб при поступлении не предъявляла. Состояние удовлетворительное. Кожные покровы чистые, зев - без патологии, костно-суставной аппарат - в норме. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Щитовидная железа не увеличена, отеков нет. Границы сердца в пределах нормы, ЧСС 76 в мин, тоны сердца чистые, ритмичные. Грудная клетка правильной формы, симметрично участвует в дыхании, дыхание жесткое, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный, печень у края реберной дуги, селезенка не увеличена. Почки не пальпируются. Индекс Карновского 100.

По данным контрольного УЗИ, полный регресс ранее увеличенных шейных лимфатических узлов. По данным компьютерной томографии, отмечен полный регресс лимфатических узлов средостения.

С 16.11.2009 в связи с положительной динамикой заболевания и полным регрессом лимфатических узлов начат курс химиотерапии по схеме AVD (адриабластин 45 мг, винбластин 10 мг, дакарбазин 650 мг внутривенно в 1-й и 14-й дни курса). На второй день курса химиотерапии 17.11.2009 была начата лучевая терапия на первично пораженные зоны (шейные лимфатические узлы слева и средостение) в режиме мультифракционирования с разовой очаговой дозой 1,2 Гр, ежедневно 2 раза в день с интервалом между сеансами 4 часа до суммарной дозы 30 Гр. Лечение перенесла удовлетворительно. Гематологических осложнений в процессе лечения не отмечалось. Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии 23.12.2009.

При амбулаторном осмотре 18.02.2010 отмечена полная клиническая ремиссия, поздних осложнений лечения не выявлено. Пациентка наблюдается по настоящее время, сохраняется клиническая ремиссия.

Пример 2.

Пациент С., 1978 г. рождения, история болезни №3593 госпитализирован в РНЦРХТ 12.11.2009 с жалобами на увеличение шейных лимфатических узлов.

Из анамнеза - в сентябре 2009 г. отметил увеличение подчелюстного лимфатического узла справа. 16.10.2009 в городской больнице №2 г.Санкт-Петербурга было проведено удаление данного узла, гистологическое заключение: лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный вариант.

При поступлении: состояние удовлетворительное, конституция гиперстеническая, рост 178 см, вес 108 кг. Кожные покровы чистые, зев - без патологии, костно-суставной аппарат - в норме. Увеличены до 2 см подчелюстные лимфатические узлы, до 1,5 см - шейные лимфатические узлы. Щитовидная железа не увеличена, отеков нет. Границы сердца в пределах нормы, ЧСС 76 в мин, тоны сердца чистые, ритмичные. Грудная клетка правильной формы, симметрично участвует в дыхании, дыхание жесткое, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный, печень у края реберной дуги, селезенка не увеличена. Почки не пальпируются. Индекс Карновского 90.

Данные обследования:

УЗИ: конгломерат гипоэхогенных лимфатических узлов на шее справа 51×21 мм (более 5 см) и 24×13 мм, слева - 24×13 мм, в подчелюстной области слева - 12×10 мм. Органы брюшной полости без патологии. Позитронно-эмиссионная томография всего тела с 18-фтордезоксиглюкозой: - поражение шейных и подчелюстных лимфатических узлов справа.

Диагноз: Лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный вариант, клиническая стадия IIA (10.2009). Поражение шейных и подчелюстных лимфатических узлов с обеих сторон.

С 24.11.2009 начат курс химиотерапии по схеме ABVD (адриабластин 50 мг, блеомицин 15 мг, винбластин 10 мг, дакарбазин 700 мг внутривенно в 1-й и 14-й дни курса). Перенес удовлетворительно. С 22.12.2009 проведен второй курс терапии по той же схеме. Перенес удовлетворительно. Отмечен положительный эффект в виде регресса периферических лимфатических узлов. Выписан 29.12.2009 на перерыв в лечении.

Следующая госпитализация с 11.01.2010, история болезни №208. Жалоб при поступлении не предъявляет. Состояние удовлетворительное, конституция гиперстеническая, рост 178 см, вес 105 кг. Кожные покровы чистые, зев - без патологии, костно-суставной аппарат - в норме. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Щитовидная железа не увеличена, отеков нет. Границы сердца в пределах нормы, ЧСС 76 в мин, тоны сердца чистые, ритмичные. Грудная клетка правильной формы, симметрично участвует в дыхании, дыхание жесткое, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный, печень у края реберной дуги, селезенка не увеличена. Почки не пальпируются. Индекс Карновского 90.

По данным контрольного УЗИ, на шее справа сохраняются увеличенные до 23×10 мм и 22×15 мм два лимфатических узла, остальные ранее увеличенные лимфатические узлы не определяются.

В связи с наличием неполного регресса лимфатических узлов с 25.01.2010 начат третий курс химиотерапии по схеме ABVD. Перенес удовлетворительно.

По данным УЗИ от 06.02.2010, отмечен полный регресс ранее увеличенных шейных лимфатических узлов. В связи с этим с 08.02.2010 начат курс химиотерапии по схеме AVD (адриабластин 50 мг, винбластин 10 мг, дакарбазин 700 мг внутривенно в 1-й и 14-й дни курса). Со второго дня химиотерапии (09.02.2010) была начата лучевая терапия на первично пораженные зоны (шейные и подчелюстные лимфатические узлы с обеих сторон) в режиме мультифракционирования с разовой очаговой дозой 1,2 Гр, ежедневно 2 раза в день с интервалом между сеансами 4 часа до суммарной дозы на шейные лимфатические узлы справа - 36 Гр (т.к. при первичном обследовании в них имелись очаги более 5 см), на подчелюстные лимфатические узлы с обеих сторон и шейные лимфатические узлы слева до суммарной дозы 30 Гр (поскольку при первичном стадировании они были менее 5 см).

Лечение перенес удовлетворительно.

В клиническом анализе крови при выписке 10.03.2010: лейкоциты 6,71*10⁹/л, гемоглобин 150 г/л, эритроциты 5,18*10¹²/л, тромбоциты 253*10⁹/л.

При последующем амбулаторном осмотре 12.04.2010 отмечена полная клиническая ремиссия, поздних осложнений лучевой терапии не выявлено. Пациент наблюдается по настоящее время, сохраняется клиническая ремиссия.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 12 больных IIA стадией лимфомы Ходжкина. У всех пациентов лечение было проведено без поздних осложнений, достигнута клиническая ремиссия. Срок наблюдения за пациентами составляет от 1,5 до 2,5 лет, все пациенты находятся в полной клинической ремиссии и продолжают наблюдаться.

Предлагаемый способ лечения в сравнении с известными имеет преимущества.

1) Сокращение общего времени лечения, как минимум, на 2 месяца (до 3-4 месяцев при предлагаемом способе, в то время как лечение по способу-прототипу занимает 5-6 месяцев).

2) Уменьшение риска истинных рецидивов - ни у одного больного не было выявлено рецидивов.

3) Снижение вероятности развития вторых опухолей и поздних осложнений лучевой терапии - мы не наблюдали поздних осложнений ни у одного больного, тогда как при лечении по способу-прототипу таковые наблюдались. Предлагаемый способ лечения разработан в отделении лучевой терапии системных заболеваний и лучевой патологии ФГУ РНЦРХТ и прошел клиническую апробацию в лечении 12 больных с положительным результатом.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и радиологии, и может быть использовано для лечения лимфом Ходжкина IIA стадии. Для этого проводят 3-4 курса химиотерапии по схеме ABVD - адриабластин, блеомицин, винбластин, дакарбазин. Затем проводят курс химиотерапии по схеме AVD - адриабластин, винбластин, дакарбазин. Со 2-го дня AVD - курса проводят лучевую терапию на первично пораженные зоны с разовой очаговой дозой 1,2 Гр, ежедневно 2 раза в день с интервалом между сеансами 4 часа. При этом при размерах первичного опухолевого очага менее 5 см лучевую терапию осуществляют до суммарной очаговой дозы 30 Гр, а при очагах более 5 см - до 36 Гр. Способ обеспечивает сокращение общего времени лечения пациента как минимум на 2 месяца, уменьшение риска рецидивов, снижение вероятности развития вторых опухолей и поздних осложнений лучевой терапии за счет интенсификации лечения совместного химиолучевого лечения. 2 пр.

Способ лечения лимфомы Ходжкина IIA стадии с поражением лимфатических узлов выше диафрагмы, включающий проведение 3-4 курсов химиотерапии по схеме ABVD (адриабластин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) и сеансов лучевой терапии на первично пораженные зоны с разовой очаговой дозой 1,2 Гр, ежедневно 2 раза в день с интервалом между сеансами 4 ч, отличающийся тем, что последний курс химиотерапии выполняют по схеме AVD (адриабластин, винбластин, дакарбазин), а лучевую терапию начинают со 2-го дня этого курса химиотерапии при размерах первичного опухолевого очага менее 5 см до суммарной очаговой дозы 30 Гр, а при очагах более 5 см - до 36 Гр.