НОВОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ИЛОПЕРИДОНА Российский патент 2007 года по МПК A61K31/454 A61P25/18 A61P25/24 

Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому применению 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксифенил]этанона (илоперидона) и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обозначены далее как «агенты по изобретению».

Агенты по изобретению и процесс их получения являются известными, они описаны, например, в ЕР 402644. В этом патенте описано также применение агентов по изобретению в качестве антипсихотических средств.

При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что агенты по изобретению можно применять для лечения аффективных расстройств, включая нарушения, связанные с биполярным настроением.

Эффективность агентов по изобретению при их применении для такого лечения можно продемонстрировать, например, с помощью описанных ниже тестов, пригодных для выявления лекарственных средств, обладающих потенциальной активностью в качестве растормаживающих поведение и/или социотропных агентов, которые, вероятно, могут способствовать облегчению состояния ухода от общества, являющегося основным признаком депрессии и родственных психиатрических состояний.

а) Тест с использованием полузакрытой платформы

Этот тест в целом описан в Psychopharmacology, 89 (1986), с.31-37.

Самцам мышей линии OF-1, разделенным на группы по 12 особей, вводили носитель или субстанцию за 1 ч до начала теста на платформе. Устройство представляло собой прозрачную платформу, перфорированную двадцатью пятью расположенными на равном расстоянии друг от друга отверстиями диаметром 1 см. Платформу разделяли на две одинаковые половины с помощью стенки в форме половины параллелепипеда высотой 15 см, закрывающей одну половину платформы, вторая половина имела открытые края. Вся платформа находилась на 4 ножках высотой 15 см. Линия раздела проходила от края одной стенки до противоположной стенки. Эксперимент предусматривал помещение мыши на среднюю линию и оценку поведения животного во время 5-минутного нахождения на платформе. В частности, фиксировали среднюю частоту и продолжительность поведенческих элементов и осуществляли сравнение с помощью «Н»-критерия Крускала-Валлиса (Kruskal-Wallis) с последующими парными сравнениями контрольных и опытных групп с помощью U-теста Манна-Уитни (Mann-Whitney). Оценку достоверности (р≤0,05) проводили с помощью двунаправленного анализа.

При использовании в дозах от примерно 0,3 до примерно 10 мг/кг перорально (р.о.) агенты по изобретению в значительной степени усиливали исследовательское поведение, такое как напряженная поза внимания, поднятие головы и движение вперед, в открытой половине платформы, и снижали частоту стационарных элементов, таких как сидение на месте и отсутствие активности, в закрытой половине платформы.

б) Тест по оценке поведения мышей в каскадном плюс-лабиринте

Этот тест описан в целом в Behav. Pharmacol, 8 (1998), с.477-496.

Дозы агентов по изобретению, составляющие от примерно 1 до примерно 10 мг/кг р.о., в значительной степени увеличивали время, проведенное в открытых рукавах лабиринта. Полученные результаты согласуются с данными теста с использованием полузакрытой платформы.

в) Тест по оценке, индуцированной амфетамином повышенной подвижности

Тест осуществляли согласно методу, описанному Arnt J. в Eur. J. Pharmacol, 283 (1995), с.55-62.

Дозы агентов по изобретению, составляющие от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг р.о., в значительной степени ингибировали индуцированную амфетамином подвижность животных.

С учетом их растормаживающей поведение (т.е. типа антифобической или антидепрессантной) и социотропной активности агенты по изобретению можно применять для лечения аффективных расстройств, включая нарушения, связанные с биполярным настроением, например маниакальные и депрессивные нарушения, маниакально-депрессивный психоз, шизоаффективные расстройства и резкие колебания настроения, при которых требуется стабилизация настроения. Кроме того, соединения показаны при ДВГР (расстройства, которые обусловлены гиперактивностью, связанной с дефицитом внимания) и поведенческих нарушениях, связанных с деменцией и болезнью Паркинсона. Тест в каскадном лабиринте позволяет предположить действие в отношении состояния страха (например, генерализованное состояние страха, боязнь общества и агорафобия), а также таких поведенческих состояний, для которых характерен уход от общества (например, аутизм и психозы с доминирующими негативными симптомами [гебефрения]).

Для вышеуказанных показаний соответствующие дозы должны варьироваться в зависимости, например, от применяемого соединения пути введения и природы и серьезности состояния, подлежащего лечению. Однако в целом удовлетворительные результаты на животных были получены при использовании суточной дозы примерно от 1 до примерно 50 мг/кг веса тела животного. Суточные дозы для более крупных млекопитающих, таких как человек, зависят от результата клинических исследований различных поведенческих нарушений и варьируются примерно от 1 до примерно 50 мг агента по изобретению, причем эти дозы удобно вводить в виде разделенных доз до двух раз в день.

Агенты по изобретению можно вводить любым принятым путем, например, перорально, например, в форме таблеток или капсул, или парентерально, например, в форме инъецируемых растворов или суспензий.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим агент по изобретению в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтическим носителем или разбавителем для применения с целью лечения аффективных расстройств и нарушений внимания. Такие композиции можно приготавливать общепринятым методом. Стандартные дозы могут содержать, например, примерно от 0,1 до примерно 25 мг соединения формулы I.

Изобретение относится также к применению агента по изобретению для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения аффективных расстройств и нарушений внимания/поведения.

Изобретение относится также к способу лечения аффективных расстройств и нарушения внимания у пациента, который нуждается в таком лечении, предусматривающему введение пациенту терапевтически эффективного количества агента по изобретению.

Предложен способ лечения биполярного расстройства у животного, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксифенил]этанона (илоперидона) или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Изобретение обеспечивает лечение не только психозов, но и способствует облегчению состояния ухода от общества - основного признака депрессии. Стандартные дозы могут содержать от 0,1 до 25 мг соединения.

Способ лечения биполярного расстройства у животного, которое нуждается в таком лечении, предусматривающий введение такому животному терапевтически эффективного количества 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксифенил]этанона или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.