МЕТАБОЛИТ ИЛОПЕРИДОНА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ Российский патент 2018 года по МПК A61K31/454 A61P25/18 

Перекрестные ссылки на родственные заявки

В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с находящейся на рассмотрении предварительной заявкой US №61/610664, поданной 14 марта 2012 г., которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Область настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к области лечения расстройств, которые поддаются лечению атипичными нейролептиками. Предпосылки создания настоящего изобретения Илопериодон (1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксифенил]этанон) описан в патенте US 5364866, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. В настоящем изобретении были использованы активные метаболиты илоперидона, например S-P88 (другое название (S)-P-88-8891). См., например, заявку WO 2003020707, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. В некоторых случаях целесообразнее использовать илоперидон, предпочтительно для пациентов с определенными генотипами, как описано, например, в заявках WO 2006039663 и WO 2003054226, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Фанапт® илоперидон в настоящее время одобрен в США для кратковременного лечения шизофрении. Запланированная к исследованию доза фанапта® в таблетках составляет от 12 до 24 мг/сут, введенная два раза в сутки. Интервал запланированной к исследованию дозы оценивали при ежедневном подборе доз для предупреждения симптомов ортостатической гипотензии. Фанапт® следует титровать медленно, начиная с низкой начальной дозы, чтобы исключить ортостатическую гипотензию за счет его свойств, блокирующих альфа-адренергические рецепторы. Рекомендованная начальная доза таблеток фанапта® составляет 1 мг два раза в сутки. Повышение дозы для достижения интервала запланированной к исследованию дозы 6-12 мг два раза в сут можно осуществлять при введении ежедневно 2 мг два раза в сут, 4 мг два раза в сут, 6 мг два раза в сут, 8 мг два раза в сут, 10 мг два раза в сут и 12 мг два раза в сут в дни 2, 3, 4, 5, 6 и 7. Максимальная рекомендованная доза составляет 12 мг два раза в сут (24 мг/сут).

Краткое описание сущности настоящего изобретения

В настоящем изобретении предлагается лечение расстройств, которые поддаются лечению атипичными нейролептиками, прежде всего илоперидоном, которое включает введение пациенту R-P88 в дозировке, рассчитанной по данным фармакокинетических исследований R-P88 в организме.

Прежде всего, в типичном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения пациента, страдающего от расстройства, поддающегося лечению илоперидоном, который заключается во введении пациенту эффективного количества R-P88 один раз в сутки.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения пациента, страдающего от расстройства, поддающегося лечению илоперидоном, который заключается во введении пациенту эффективного количества R-P88 два раза в сутки, причем эффективное количество составляет от 3 до 9 мг два раза в сутки (общая доза от 6 до 18 мг/сут).

Иллюстративные аспекты настоящего изобретения представлены для решения описанных в данном контексте проблем и других проблем, которые не обсуждаются в данном контексте и которые представляются очевидными для специалиста в данной области медицины.

Подробное описание настоящего изобретения

Известно три основных пути метаболизма, по которым илоперидон выводится из организма человека. Более подробно, илоперидон:

(1) превращается в S-P88, который превращается по двум механизмам: (а) превращается обратно в илоперидон при динамическом равновесии (Р88↔илоперидон) и (б) в дальнейшем подвергается метаболизму и выводится через путь CYP2D6,

(2) подвергается метаболизму через путь CYP2D6 и превращается в Р95, который затем выводится,

(3) подвергается метаболизму через путь CYP3D4 и превращается в Р89, который затем выводится.

В настоящем изобретении предлагается способ лечения пациента, страдающего от расстройства, которое поддается лечению нейролептиком, таким как илоперидон, и указанный способ включает пероральное введение R-P88.

Р88 известен под химическим названием 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксифенил]этанол и в другом варианте 4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метокси-α-метилбензолметанол. В организме человека Р88 был выявлен только в S-энантиомерной форме со следующей структурой:

Однако Р88 можно также синтезировать в R-энантиомерной форме со следующей структурой:

Р88 и его S и R формы описаны в патенте US 7977356, который в полном объеме включен в настоящее описание в качестве ссылки.

Хотя R-P88 не выявлен в организме человека, он характеризуется профилем связывания с соответствующими рецепторами, который аналогичен илоперидону и S-P88 в составе важных путей, и следовательно их можно использовать в качестве атипичного нейролептика.

В плазме человека in vitro R-P88 снова превращается в илоперидон с более низкой скоростью по сравнению с S-P88. Преимущество настоящего изобретения заключается в этом неожиданном открытии при использовании R-P88 вместо илоперидона, или вместо рацемического Р88 или S-P88, для лечения расстройств, для которых показан атипичный нейролептик. Более подробно, в то время как илоперидон вводят два раза в сутки в максимальной дозе 24 мг/сут, R-Р88 можно вводить один раз в сутки или в более низких дозах по сравнению с дозами илоперидона (или S-P88), два раза в сутки.

Таким образом, в типичном объекте настоящего изобретения эффективное количество R-P88 или его соли или сольвата вводят перорально человеку, страдающему от психического расстройства, такого как шизофрения, шизоаффективное расстройство, биполярное расстройство (мания и/или депрессия), депрессия, большая депрессия, психотические эпизоды, аутизм, расстройства аутического спектра, синдром ломкой Х-хромосомы и первазивное расстройство развития. Эффективное количество означает количество, которое в ходе курса лечения будет оказывать профилактический или ослабляющий эффект на психическое расстройство, такое как шизофрения, или ее симптомы, или на биполярное расстройство. Эффективное количество может изменяться в зависимости, например, от пациента, тяжести расстройства или симптома, подлежащих лечению, или от способа введения.

Следует понимать, что протокол дозировки, включая количество действительно введенных R-P88, или его соли, или сольвата, определяется квалифицированным специалистом здравоохранения с учетом соответствующих обстоятельств, включающих, например, состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, возраст, массу тела и ответную реакцию индивидуального пациента, а также тяжесть симптомов у пациента. Пациентов, конечно, следует обследовать на наличие возможных отрицательных эффектов, включая, например, отрицательные эффекты, связанные с введением илоперидона, например, синдром удлиненного интервала QT и ортостатическую гипотензию.

Протоколы дозировки один раз в сутки

В типичном варианте осуществления настоящего изобретения пациент проглатывает фармацевтичскую композицию, включающую эффективное количество R-P88, один раз в сутки, например, в количестве от 1 до 24 мг/сут, от 6 до 24 мг/сут, от 12 до 24 мг/сут, от 6 до 18 мг/сут, от 6 до 12 мг/сут, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22 или 24 мг/сут.В начале лечения количество R-P88, вводимого каждый день, можно титровать с увеличением до достижения конечной дозы, то есть до максимальной дозы, аналогично способу титрования илоперидона в начале лечения. Например, пациенту можно вводить R-P88 один раз в сутки для титрования с увеличением дозы по следующей схеме:

1 мг один раз в сутки, 2 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки, 6 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки, 10 мг один раз в сутки, 12 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы, то есть конечной дозы 12 мг/сут, или

2 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки, 12 мг один раз в сутки, 16 мг один раз в сутки, 20 мг один раз в сутки, 24 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы 24 мг/сут, или

2 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки, 12 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы 12 мг/сут.

В другом типичном варианте протокола дозировки один раз в сутки по настоящему изобретению титрование с увеличением до конечной дозы можно проводить быстрее, например, быстрее, чем титрование илоперидона, или титрование с увеличением дозы можно совсем исключить, то есть вводя пациенту конечную дозу при первом введении. Например, в типичном варианте осуществления настоящего изобретения сокращенная схема титрования с увеличением дозы может включать следующую схему:

1 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки и 12 мг один раз в сутки в дни 1, 2, 3 и 4 до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

2 мг один раз в сутки, 6 мг один раз в сутки и 12 мг один раз в сутки в дни 1, 2 и 3 до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки, 16 мг один раз в сутки и 24 мг один раз в сутки в дни 1, 2, 3 и 4 до достижения максимальной дозы 24 мг/сут, или

8 мг один раз в сутки и 24 мг один раз в сутки в дни 1 и 2 до достижения максимальной дозы 24 мг/сут.

Таким образом, типичные схемы титрования для введения один раз в сутки включают, например:

1 мг один раз в сутки в день 1, 2 мг один раз в сутки в день 2, 4 мг один раз в сутки в день 3, 6 мг один раз в сутки в день 4, 8 мг один раз в сутки в день 5,

10 мг один раз в сутки в день 6 и 12 мг один раз в сутки в день 7, и так далее, или

2 мг один раз в сутки в день 1, 4 мг один раз в сутки в день 2, 8 мг один раз в сутки в день 3, 12 мг один раз в сутки в день 4, 16 мг один раз в сутки в день 5, 20 мг один раз в сутки в день 6 и 24 мг один раз в сутки в день 7, и так далее или

2 мг один раз в сутки в дни 1 и 2, 4 мг один раз в сутки в дни 3 и 4, 8 мг один раз в сутки в дни 5 и 6, и 12 мг один раз в сутки в день 7, и так далее

1 мг один раз в сутки в день 1, 4 мг один раз в сутки в день 2, 8 мг один раз в сутки в день 3 и 12 мг один раз в сутки в день 4 и так далее или

2 мг один раз в сутки в дни 1 и 2, 6 мг один раз в сутки в дни 3 и 4 и 12 мг один раз в сутки в день 5, и так далее или

4 мг один раз в сутки в день 1, 8 мг один раз в сутки в день 2, 16 мг один раз в сутки в день 3 и 24 мг один раз в сутки в день 4 и так далее или

8 мг один раз в сутки в дни 1 и 2 и 24 мг один раз в сутки в день 3 и так далее.

Протоколы дозировки два раза в сутки

В типичном варианте осуществления настоящего изобретения пациент проглатывает фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество R-P88, два раза в сутки в количестве от 1 до 24 мг/сут, например, от 2 до 18 мг/сут, например, от 6 до 18 мг/сут, например, 6 мг/сут, 12 мг/сут, 16 мг/сут или 18 мг/сут. В таком типичном варианте в начале лечения количество R-P88, вводимого каждый день, можно титровать с увеличением до достижения конечной дозы. Например, пациенту можно вводить R-P88 один раз в сутки для титрования с увеличением дозы по следующей схеме:

1 мг два раза в сутки, 2 мг два раза в сутки и 3 мг два раза в сутки до достижения максимальной дозы 6 мг/сут, или

1 мг два раза в сутки, 2 мг два раза в сутки, 3 мг два раза в сутки, 4 мг два раза в сутки, 5 мг два раза в сутки и 6 мг два раза в сутки до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

1 мг два раза в сутки, 2 мг два раза в сутки, 4 мг два раза в сутки, 6 мг два раза в сутки и 8 мг два раза в сутки до достижения максимальной дозы 16 мг/сут, или

1 мг два раза в сутки, 2 мг два раза в сутки, 4 мг два раза в сутки, 6 мг два раза в сутки, 8 мг два раза в сутки, 10 мг два раза в сутки и 12 мг два раза в сутки до достижения максимальной дозы 24 мг/сут.

В другом типичном варианте протокола дозировки два раза в сутки по настоящему изобретению титрование с увеличением до конечной дозы можно проводить быстрее, например, быстрее, чем титрование илоперидона, или титрование с увеличением дозы можно совсем исключить, то есть вводя пациенту конечную дозу при первом введении. Например, в типичном варианте осуществления настоящего изобретения сокращенная схема титрования с увеличением дозы может включать следующую схему:

1 мг два раза в сутки, 4 мг два раза в сутки и 6 мг два раза в сутки в дни 1, 2, 3 и 4 до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

2 мг два раза в сутки и 6 мг два раза в сутки в дни 1 и 2 до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

1 мг два раза в сутки, 4 мг два раза в сутки и 12 мг два раза в сутки в дни 1, 2 и 3 до достижения максимальной дозы 24 мг/сут, или

2 мг два раза в сутки, 6 мг два раза в сутки и 12 мг два раза в сутки в дни 1, 2 и 3 до достижения максимальной дозы 24 мг/сут.

Таким образом, типичные схемы титрования для введения два раза в сутки включают, например:

1 мг два раза в сутки в день 1, 2 мг два раза в сутки в день 2, 3 мг два раза в сутки в день 3 и так далее, или

1 мг два раза в сутки в день 1, 2 мг два раза в сутки в день 2, 3 мг два раза в сутки в день 3, 4 мг два раза в сутки в день 4, 5 мг два раза в сутки в день 5, 6 мг два раза в сутки в день 6 и так далее, или

1 мг два раза в сутки в день 1, 2 мг два раза в сутки в день 2, 4 мг два раза в сутки в день 3, 6 мг два раза в сутки в день 4, 8 мг два раза в сутки в день 5 и так далее, или

1 мг два раза в сутки в день 1, 2 мг два раза в сутки в день 2, 4 мг два раза в сутки в день 3, 6 мг два раза в сутки в день 4, 8 мг два раза в сутки в день 5, 10 мг два раза в сутки в день 6, 12 мг два раза в сутки в день 7 и так далее.

Фармацевтические композиции и способы ведения

При терапевтическом или профилактическом применении R-P88 или его соль или сольват обычно вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей R-P88 в качестве основного активного фармацевтического ингредиента в смеси с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с фармацевтически приемлемыми эксципиентами с использованием стандартных и общепринятых технологий.

Фармацевтические композиции, используемые на практике согласно настоящему изобретению, включают приемлемые лекарственные формы для перорального введения. Таким образом, если используют твердый носитель, препарат можно таблетировать, помещать в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или пеллет или использовать в форме пастилки или леденца. Твердый носитель может включать стандартные эксципиенты, такие как связывающие агенты, наполнители, смазывающие агенты для таблеток, дезинтегрирующие агенты, увлажнители и т.п. На таблетку при необходимости можно наносить пленочное покрытие по стандартной технологии. Если используют жидкий носитель, препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильного носителя для инъекции, водной или неводной жидкой суспензии или может быть в форме сухого продукта для растворения в воде или другом приемлемом носителе непосредственно перед использованием. Жидкие препараты могут содержать стандартные добавки, такие как суспендирующие агенты, эмульгаторы, неводный носитель (включая пищевые масла), консерванты, а также ароматизаторы и/или красители.

Фармацевтические композиции можно приготовить стандартными методами, которые являются пригодными для получения требуемого препарата, содержащего соответствующие количества R-P88. См., например, справочник Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 17-e издание, (1985).

Некоторые примеры пригодных носителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, манит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Составы могут дополнительно включать смазывающие вещества, увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консерванты, подсластители или ароматизаторы. Композиции по изобретению можно перерабатывать в такие формы, которые обеспечивают быстрое, замедленное или пролонгированное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту.

Композиции можно перерабатывать в стандартную лекарственную форму. Термин «стандартная лекарственная форма» означает физически дискретные единицы, пригодные для однократного введения дозы человеку и другим млекопитающим, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного материала, которое оказывает требуемое профилактическое или терапевтическое действие в период курса лечения, в смеси с требуемым фармацевтическим носителем. В такую стандартную лекарственную форму можно включать определенное количество R-P88, требуемое для его введения в соответствии с любым протоколом дозировки, описанным в настоящем описании. Например, если пациент проходит курс лечения препаратом R-P88 в дозе 6 мг/сут два раза в сутки, каждая лекарственная форма может включать 6 мг R-P88 и пациент может принимать одну лекарственную форму утром и одну после полудня или вечером. Или, если пациент проходит курс лечения препаратом R-P88 в дозе 12 мг/сут два раза в сутки, каждая лекарственная форма может включать 6 мг R-P88 и пациент может вводить две лекарственные формы утром и две после полудня или вечером.

Способы введения илоперидона предназначены, наряду с прочим, для снижения или сведения к минимуму продолжительности скорректированного интервала QT на кардиограмме (QTc), ассоциированного с повышенной концентрацией илоперидона или его производных, описанных в заявках WO 2006/039663, WO 2008/121899, WO 2009/036056, WO 2009/036100, WO 2010/117931, WO 2010/117937, WO 2010/117941, WO 2010/117943 и WO2010/132866, которые все включены в настоящее описание в качестве ссылок. Эти способы можно также использовать для введения R-P88 способом по настоящему изобретению.

Таким образом, настоящее изобретение включает R-P88, а также фармацевтическую композицию, включающую R-P88, предназначенную для лечения расстройств, которые поддаются лечению атипическим нейролептиком согласно схемам дозировки, которые в общих чертах и более подробно описаны в данном контексте.

Синтез

R-P88 можно синтезировать по известным методикам, описанным в патенте US №7977356. Как описано в этом документе, R-P88 можно синтезировать в условиях стереоспецифического восстановления илоперидона формулы III

в присутствии оптически активного комплекса борана формулы IV:

Реакции можно проводить по стандартным методикам. Обработку реакционных смесей и очистку полученных соединений можно проводить по известным методикам.

Кислотно-аддитивные соли можно получить из свободных оснований или, наоборот, по известным методикам. Пригодные кислотно-аддитивные соли для применения по настоящему изобретению включают, например, гидрохлорид.

Комплексы борана, использованные в качестве исходных материалов, можно получить из соответствующих соединений формул Va и Vb по известным методикам.

Исходные материалы Va и Vb являются известными соединениями.

Пример

Цель настоящего исследования заключалась в оценке возможного превращения (R)-P88 и (S)-P88 в илоперидон во фракции S9 печени человека в присутствии НАД и НАДФ. К настоящему описанию прилагается копия заключительного отчета этого исследования с названием «Метаболизм in vitro (R)-P88 и (S)-P88 в илоперидон во фракции S9 печени человека».

(R)-P88 и (S)-P88 в трех концентрациях (1, 10 и 100 мкМ) инкубировали с фракциями S9 печени человека в присутствии НАД и НАДФ. (R)-P88 и (S)-P88 в 13 концентрациях (от 1 до 100 мкМ) инкубировали в исходных скоростных условиях с фракциями S9 печени человека для определения кинетических ферментативных констант Михаэлиса-Ментен, Km и Vmax, для образования илоперидона.

Полученные результаты свидетельствуют о том, S-P88 значительно быстрее превращается в илоперидон, чем R-P88. При некоторых концентрациях субстрата скорость превращения R-P88 в илоперидон более чем в два раза ниже скорости превращения S-P88 в илоперидон. Статистически значимые данные представлены в следующей таблице.

Кроме того, результаты эксперимента включают тот факт, что превращение (R)-P88 в илоперидон характеризуется лишь незначительной S-формой графика, а колоколообразная форма графика Эдди-Хофсти указывает на аллостерические взаимодействия.

И наоборот, превращение (S)-P88 в илоперидон наилучшим образом соответствует бифазной модели насыщения фермента, что свидетельствует о вкладе двух ферментов в метаболизм (S)-P88, один высокоаффинный фермент с нормальной кинетикой насыщения и другой низкоаффинный фермент с линейной (ненасыщенной) ферментативной кинетикой.

Кроме того, можно ожидать, что более медленное превращение R-P88 в илоперидон будет снижать образование Р95 следующей структуры с химическим названием:

4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксибензойная кислота, и которая принимает участие в эпизодах ортостатической гипотензии, которые наблюдаются после введения илоперидона.

R-P88 может образовывать фармацевтически приемлемые соли, а также может образовывать сложные эфиры жирных кислот, например, с участием гидроксигруппы в составе этанольного фрагмента и фармацевтически приемлемых солей, описанных в заявке US 20070197595, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Настоящее изобретение включает применение таких солей, сложных эфиров или солей сложных эфиров вместо R-Р88 или дополнительно к нему.

Представленное выше описание различных объектов настоящего изобретения представлено для его иллюстрации и описания. Такое описание не является исчерпывающим и такая явно определенная форма не ограничивает объем настоящего изобретения, при этом очевидно, что возможны множество модификаций и вариантов. Такие модификации и варианты представляются очевидными для специалиста в данной области и включены в объем изобретения, как определено в прилагаемых пунктах формулы изобретения.

Группа изобретений относится к медицине и касается применения (1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксифенил]этанола) в форме R-энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли или его сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли такого сложного эфира, для лечения пациента, страдающего от психического расстройства. Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая указанное активное вещество. Группа изобретений обеспечивает лечение пациента, страдающего от психического заболевания, за счет разработанной схемы лечения. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

1. Применение (1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксифенил]этанола) в форме R-энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли или его сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли такого сложного эфира, для лечения пациента, страдающего от психического расстройства, в котором пациенту вводят от 12 до 24 мг в соответствии с одной из следующих схем дозировки:

1 мг один раз в сутки, 2 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки, 6 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки, 10 мг один раз в сутки, 12 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

2 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки, 12 мг один раз в сутки, 16 мг один раз в сутки, 20 мг один раз в сутки, 24 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы 24 мг/сут, или

2 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки, 12 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

1 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки и 12 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

2 мг один раз в сутки, 6 мг один раз в сутки и 12 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки, 16 мг один раз в сутки и 24 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы 24 мг/сут, или

8 мг один раз в сутки и 24 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы 24 мг/сут.

2. Применение по п. 1, в котором расстройством является одно из расстройств, которое поддается лечению илоперидоном.

3. Применение по п. 1, в котором расстройством является одно из следующих расстройств: шизофрения, шизоаффективное расстройство, биполярное расстройство (мания и/или депрессия), депрессия, большая депрессия, психотические эпизоды, аутизм, расстройства аутического спектра, синдром ломкой Х-хромосомы и первазивное расстройство развития.

4. Применение п. 1, в котором схема дозировки представляет собой одну из следующих схем:

1 мг один раз в сутки в день 1, 2 мг один раз в сутки в день 2, 4 мг один раз в сутки в день 3, 6 мг один раз в сутки в день 4, 8 мг один раз в сутки в день 5,

10 мг один раз в сутки в день 6, и 12 мг один раз в сутки в день 7, и так далее, или

2 мг один раз в сутки в день 1, 4 мг один раз в сутки в день 2, 8 мг один раз в сутки в день 3, 12 мг один раз в сутки в день 4, 16 мг один раз в сутки в день 5, 20 мг один раз в сутки в день 6 и 24 мг один раз в сутки в день 7, и так далее, или

2 мг один раз в сутки в день 1, 4 мг один раз в сутки в день 3, 8 мг один раз в сутки в день 5 и 12 мг один раз в сутки в день 7, и так далее, или

1 мг один раз в сутки в день 1, 4 мг один раз в сутки в день 2, 8 мг один раз в сутки в день 3 и 12 мг один раз в сутки в день 4, и так далее, или

2 мг один раз в сутки в день 1, 6 мг один раз в сутки в день 3 и 12 мг один раз в сутки в день 5, и так далее, или

4 мг один раз в сутки в день 1, 8 мг один раз в сутки в день 2, 16 мг один раз в сутки в день 3 и 24 мг один раз в сутки в день 4, и так далее, или

8 мг один раз в сутки в день 1 и 24 мг один раз в сутки в день 3 и так далее.

5. Применение (1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксифенил]этанола) в форме R-энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли или его сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли такого сложного эфира, для лечения пациента, страдающего от психического расстройства, в котором пациент получает дозу в соответствии с одной из следующих схем дозировки:

от 1 до 24 мг/сут, введенных два раза в сутки (то есть от 0,5 до 12 мг два раза в сутки), или

от 2 до 18 мг/сут, введенных два раза в сутки (то есть от 1 до 9 мг два раза в сутки), или

от 2 до 12 мг/сут, введенных два раза в сутки (то есть от 1 до 6 мг два раза в сутки), или

от 2 до 10 мг/сут, введенных два раза в сутки (то есть от 1 до 5 мг два раза в сутки).

6. Применение по п. 5, в котором расстройством является одно из расстройств, которое поддается лечению илоперидоном.

7. Применение по п. 5, в котором схема дозировки представляет собой одну из следующих схем:

1 мг два раза в сутки в день 1, 2 мг два раза в сутки в день 2, 3 мг два раза в сутки в день 3, и так далее, или

1 мг два раза в сутки в день 1, 2 мг два раза в сутки в день 2, 3 мг два раза в сутки в день 3, 4 мг два раза в сутки в день 4, 5 мг два раза в сутки в день 5, 6 мг два раза в сутки в день 6, и так далее, или

1 мг два раза в сутки в день 1, 2 мг два раза в сутки в день 2, 4 мг два раза в сутки в день 3, 6 мг два раза в сутки в день 4, 8 мг два раза в сутки в день 5, и так далее, или

1 мг два раза в сутки в день 1, 2 мг два раза в сутки в день 2, 4 мг два раза в сутки в день 3, 6 мг два раза в сутки в день 4, 8 мг два раза в сутки в день 5, 10 мг два раза в сутки в день 6, 12 мг два раза в сутки в день 7 и так далее.

8. Фармацевтическая композиция для лечения пациента, страдающего от психического заболевания, включающая (1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксифенил]этанол) в форме R-энантиомера или его фармацевтически приемлемую соль или его сложный эфир или его сложный эфир фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель, причем пациенту вводят указанное соединение в соответствии с одной из схем дозировки по любому из пп. 1-7.