Уровень техники
Настоящее изобретение относится к новым имидазопиразинам, их солям и содержащим их композициям. В частности, настоящее изобретение относится к имидазопиразинам как новым ингибиторам тирозинкиназ, которые ингибируют ферменты тирозинкиназы в организме животных, в том числе у людей, и которые пригодны для лечения и/или профилактики различных заболеваний и состояний, таких как рак.
Фосфорилтрансферазы являются большим семейством ферментов, которые переносят содержащие фосфор группы от одного субстрата к другому. Киназы являются классом ферментов, которые функционируют в катализе переноса фосфорила. Фосфорилированием обычно является реакция переноса фосфатной группы от АТФ к белковому субстрату. Почти все киназы содержат одинаковый каталитический домен из 250-300 аминокислот. Протеинкиназы, по меньшей мере, 400 которых являются идентифицированными, составляют самое большое подсемейство структурно родственных фосфорилтрансфераз и являются ответственными за регуляцию большого числа процессов трансдукции сигналов в клетке. Протеинкиназы можно классифицировать по семействам на основе субстратов, которые они фосфорилируют (например, протеинтирозин, протеинсерин/треонин и так далее). Идентифицированы мотивы последовательностей протеинкиназ, которые обычно соответствуют каждому из семейств этих киназ. Липидкиназы (например, Р13К) образуют отдельную группу киназ со структурной аналогией с протеинкиназами.
«Домен киназы» имеется в ряде полипептидов, которые выполняют различные функции. Такие полипептиды включают в себя, например, трансмембранные рецепторы, связанные с внутриклеточными рецепторами полипептиды, цитоплазматические локализованные полипептиды, ядерные локализованные полипептиды и субклеточные локализованные полипептиды. Активность протеинкиназ может регулироваться различными механизмами, и любой отдельный белок может регулироваться более чем одним механизмом. Такие механизмы включают в себя, например, аутофосфорилирование, трансфосфорилирование другими киназами, взаимодействия белок-белок, взаимодействия белок-липид, взаимодействия белок-полинуклеотид, связывание лиганда и послетрансляционную модификацию.
Фосфорилирование белков-мишеней имеет место в ответ на различные внеклеточные сигналы (гормоны, нейротрансмиттеры, факторы роста и дифференциации и так далее), события клеточного цикла, стрессы окружающих условий или пищевые стрессы и так далее. Протеин- и липидкиназы регулируют многие процессы различных клеток присоединением фосфатных групп к мишеням, таким как белки или липиды. Такие клеточные процессы включают в себя, например, пролиферацию, рост, дифференциацию, метаболизм, события клеточного цикла, апоптоз, подвижность, транскрипцию, трансляцию и другие процессы передачи сигналов. Киназа, катализированная фосфорилированием, действует в качестве средства молекулярных включений/выключений для модуляции или регуляции биологической функцией белка-мишени. Таким образом, протеин- и липидкиназы могут функционировать в путях передачи сигналов, чтобы активировать, или инактивировать, или модулировать активность (либо непосредственно, или косвенно) мишени. Эти мишени могут включать в себя, например, метаболические ферменты, регуляторные белки, рецепторы, цитоскелетные белки, ионные каналы, или насосы, или факторы транскрипции.
Частичный список протеинкиназ включает в себя abl, AKT, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSFir, CSK, EGFR, ErbB2, ErB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ron, tie, tie2, TRK, Yes и Zap70. Таким образом, протеинкиназы представляют собой большое семейство белков, которые играют центральную роль в регуляции большого числа клеточных процессов, поддерживая регуляцию на протяжении клеточной функции. Неконтролируемая передача сигнала вследствие нарушенной регуляции фосфорилирования белка предполагается в ряде заболеваний и патологических состояний, включающих, например, воспаление, рак, аллергию/астму, заболевание и состояния иммунной системы, заболевание и состояния центральной нервной системы (ЦНС), сердечно-сосудистое заболевание, дерматологическое заболеваний и развитие кровеносных сосудов (ангиогенез).
Начальный интерес к протеинкиназам в качестве фармакологических мишеней был стимулирован открытиями, что многие вирусные онкогены кодируют структурно модифицированные клеточные протеинкиназы с конститутивной ферментативной активностью. Одним ранним примером был вирус саркомы Рауса (RSV) или вирус птичьей саркомы (ASV), который вызывает очень злокачественные опухоли одного и того же типа или саркомы у инфицированных птиц. Затем нарушенная активность протеинкиназ, являющаяся результатом различных механизмов, принимает участие в патофизиологии ряда важных нарушений у человека, включающих в себя, например, рак, состояния ЦНС и иммунологически родственных заболеваний. Разработка селективных ингибиторов протеинкиназ, которые могут блокировать патологии и/или симптомы заболеваний, являющиеся результатов аберрантной активности протеинкиназы, становится, следовательно, важной терапевтической целью.
Протеинтирозинкиназы (РТКs) являются ферментами, которые катализируют фосфорилирование специфических остатков тирозина в клеточных белках. Такие посттрансляционные модификации субстратных белков, часто самих ферментов, действуют в качестве молекулярного переключателя, регулирующего пролиферацию, активацию или дифференциацию клеток (см. обзор Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9:383-391). Абберантную или чрезмерную активность РТК наблюдали при многих патологических состояниях, включающих в себя доброкачественные и злокачественные пролиферативные нарушения, а также заболевания, являющиеся результатом нежелательной активации иммунной системы (например, аутоиммунных нарушений), отторжение трансплантата и гомологичную болезнь. Кроме того, специфичные для эндотелиальных клеток рецепторные РТК, такие как KDR и Tie-2, опосредуют ангиогенный процесс и, таким образом, принимают участие в обеспечении развития раковых заболеваний и других заболеваний, включающих в себя нежелательную васкуляризацию (например, диабетическую ретинопатию, хороидальную реваскуларизацию вследствие связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, псориаз, артрит, ретролетальную фиброплазию, младенческие гемангиомы).
Тирозинкиназы могут быть рецепторного типа (имеющие внеклеточные, трансмембранные и внутриклеточные домены) или нерецепторного типа (являющиеся полностью внутриклеточными). Рецепторные тирозинкиназы (RTKs) включают в себя большое семейство трансмембранных рецепторов, по меньшей мере, с девятнадцатью различными подсемействами RTK, имеющими различные биологические активности. Семейство RTK включает в себя рецепторы, которые являются решающими для роста и дифференциации различных типов клеток (Yarden and Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57:433-478, 1988; Ullrich and Schlessinger, Cell 61:243-254, 1990). Присущая функция RTKs активируется при связывании лиганда, которое приводит к фосфорилированию рецептора и многих клеточных субстратов и затем к различным клеточным реакциям (Ullrich & Schlessinger, 1990, Cell 61:203-212). Таким образом, опосредованная RTK трансдукция сигнала инициируется внеклеточным взаимодействием со специфическим фактором роста (лигандом), обычно с последующей димеризацией рецептора, стимуляцией присущей активности протеинтирозинкиназы и трансфосфорилированием рецептора. Посредством этого создаются сайты связывания для молекул трансдукции внутриклеточного сигнала и это приводит к образованию комплексов с разнообразными цитоплазматическими молекулами передачи сигнала, которые содействуют присущей клеточной реакции, такой как деление, дифференциация клеток, метаболические действия и изменения во внеклеточном микроокружении (см. Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9:1-20).
Белки с доменом SHA (гомология-2 src) или фосфотирозинсвязывающим (РТВ) доменом связывают активированные рецепторы тирозинкиназы и их субстраты с высоким сродством к сигналами размножения в клетки. Оба из этих доменов распознают фосфотирозин. (Fantl et al., 1992, Cell 69:4-13-423; Songyang et al., 1994, Mol. Cell. Biol. 14:2777-2785; Songyang et al., 1993, Cell 72:767-778; and Koch et al., 1991, Science 252:66Z-618 Shoelson, Curr Opin. Chem. Biol. (1997), 1(2), 227-234; Cowburn, Curr Opin. Struct. Biol. (1997), 7(6), 835-838.) Было идентифицировано несколько внутриклеточных субстратных белков, которые ассоциируются с RTKs. Их можно разделить на две основные группы: (1) субстраты, которые имеют каталитический домен, и (2) субстраты, у которых отсутствует такой домен, но которые служат в качестве адаптеров и ассоциируются с каталитически активными молекулами (Songyang et al., 1993, Cell 72:767-778). Специфичность взаимодействий между рецепторами или белками и доменами SH2 или РТВ их субстратов определяется аминокислотными остатками, непосредственно окружающими остаток фосфорилированного тирозина. Например, различия в связывающем сродстве между доменами SID и аминокислотными последовательностями, окружающими остатки фосфотирозина на определенных рецепторах, коррелируют с наблюдаемыми различиями в их профилях фосфорилирования субстрата (Songyang et al.,1993,Cell 72:767-778). Наблюдения позволяют предположить, что функция каждой рецепторной тирозинкиназы определяется не только ее характером экспрессии и доступностью лиганда, но также рядом путей, находящихся далее по ходу трансдукции их сигнала, которые активируются определенным рецептором, а также согласованием во времени и продолжительностью этих стимулов. Таким образом, фосфорилирование обеспечивает важную регуляторную стадию, которая определяет селективность путей передачи сигналов, рекрутируемых рецепторами специфического фактора роста, а также рецепторами фактора дифференциации.
Было предположено, что несколько рецепторных тирозинкиназ, таких как FGFR-1, PDGFR, Tie-2 и c-Met, и факторы роста, которые связываются с ними, играют роль в ангиогенезе, хотя некоторые могут стимулировать ангиогенез непосредственно (Mustonen and Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898, 1995). Одна такая рецепторная тирозинкиназа, известная как «киназа 1 плодной печени» (FLK-1), является членом подкласса RTKs типа III. FLK-1 человека известна, так же как «рецептор, содержащий инсертированный домен киназы» (KDR) (Terman et al., Oncogene 6:1677-83,1991). Ее называют также «рецептором 2 фактора роста васкулярных эндотелиальных клеток» (VEGFR-2), так как она связывает фактор роста васкулярных эндотелиальных клеток с большим сродством. Мышиную версию FLK-1/VEGFR-2 обозначают также NYK. (Oelrichs et al., Oncogene 8(1):11-15, 1993.) Многочисленные исследования (такие как исследования, описанные Millauer et al., supra), позволяют предположить, что VEGF и FLK-1/KDR/VEGFR-2 являются парой лиганд-рецептор, которая играет важную роль в пролиферации васкулярных эндотелиальных клеток (образование и развитие сосудов), и образовании, и развитии кровеносных сосудов (ангиогенез). Согласно этому, VEGF играет роль в стимуляции как нормального, так и патологического ангиогенеза (Jakeman et al., Endocrinology 133:848-859, 1993; Kolch et al., Breast Cancer Research and Treatment 36: 139-155, 1995; Ferrara et al., Endocrine Reviews 18(1); 4-25, 1997; Ferrara et al., Regulation of Angiogenesis (ed. L D. Goldberg and E.M. Rosen), 209-232, 1997). Кроме того, VEGF участвует в регуляции и повышении васкулярной проницаемости (Connolly et al., 1, Biol. Chem. 264: 20017-20024, 1989; Brown et al., Regulation of Angiogenesis (ed. LD. Goldberg and E.M. Rosen), 233-269, 1997).
Другой RTK подкласса типа III, относящийся к FLK-1/KDR (DeVries at al., Science 255:989-991, 1992, Shibuya et al., Oncogene 5:519-524, 1990), является “fms-подобной тирозинкиназой-I” (Flt-1), называемой также «рецептором 1 фактора роста васкулярных эндотелиальных клеток» (VEGFR-1). Члены подсемейств FLK-1/KDR/VEGFR-2 и Flt-1/VEGPR-1 экспрессируются главным образом на эндотелиальных клетках. Эти члены подкласса специфически стимулируются членами семейства VEGF лигандов (Klagsbum and D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7: 259270, 1996). VEGF связывается с Flt-1 с более высоким сродством, чем с FLK-1/KDR, и является митогенным по отношению к васкулярным эндотелиальным клеткам (Terman et al., 1992, supra; Mustonen et al. supra; DeVries et al., supra). Считается, что Flt-1 является существенной для эндотелиальной организации во время васкулярного развития. Экспрессия Flt-1 ассоциируется с ранним васкулярным развитием в мышиных эмбрионах и с образованием новых сосудов во время заживления раны (Mustonen and Alitalo, supra). Экспрессия Flt-1 в моноцитах, остеокластах и остеобластах, а также в тканях взрослых особей, например, клубочках почек, предполагает дополнительную функцию для этого рецептора, которая не связана с ростом клеток (Mustonen and Alitalo, supra).
Фактор роста плаценты (P1GF) имеет аминокислотную последовательность, которая проявляет значительную гомологию с последовательностью VEGF (Park et al., 1, Biol. Chem. 269:25646-54, 1994; Maglione et al. Oncogene 8:925-31, 1993). Как в случае VEGF, различные виды P1GF являются результатом альтернативного сплайсинга мРНК, и этот белок существует в димерной форме (Park et al., supra). P1GF-1 и P1GF-2 связываются с Flt-1 с высоким сродством, и P1GF-2 также авидно связывается с нейропилином-1 (Migdal et al., 1. Biol. Chem. 273 (35):22272-22278), но не связывается ни с одним из FLK-1/KDR (Park et al., supra). Описано, что P1GF потенцирует как васкулярную проницаемость, так и митогенное действие VEGF на эндотелиальные клетки, когда VEGF присутствует при низких концентрациях (подразумевается, что вследствие образования гетеродимера) (Park et al., supra).
Считается, что VEGF-B играет роль в регуляции деградации внеклеточного матрикса, адгезии клеток и миграции посредством модуляции экспрессии и активности активатора плазминогена урокиназного типа и ингибитора 1 активатора плазминогена (Pepper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1998), 95(20):11709-11714).
VEGF-C может также связывать KDR/VEGFR-2 и стимулировать пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток in vitro и развитие кровеносных сосудов на моделях in vivo (Lymboussaki et al., Am. J. Pathol. (1998), 153(2):395-403; Witzenbichler et al., Am. J. Pathol. (1998), 153(2), 381-394). Трансгенная сверхэкспрессия VEGF-C вызывает пролиферацию и развитие только лимфатических сосудов, тогда как на кровеносные сосуды она не влияет. В отличие от VEGF, экспрессия VEGF-С не индуцируется гипоксией (Ristimaki et al., J. Biol. Chem. (1998), 273(14), 8413-8418).
Описано, что структурно сходный с VEGF-С VEGF-D связывается, по меньшей мере, с двумя VEGFR, VEGF-3/Flt-4 и KDR/VEGF-2 и активирует их. Он первоначально клонируется в качестве c-fos-индуцируемого митогена для фибробластов и наиболее обычно экспрессируется в мезенхимальных клетках легких и кожи (Achen et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1998), 95(2), 548-553 и ссылки в этой публикации). Утверждается, что VEGF, VEGF-С и VEGF-D индуцируют увеличение в васкулярной проницаемости in vivo в анализе Miles при инъекции в кожную ткань (РСТ/US97/14696; WO98/07832, Witzenbichler et al., supra). Физиологическая роль и значение этих лигандов в модуляции васкулярной гиперпроницаемости и эндотелиальных реакций в тканях, когда они экспрессируются, остается неопределенной.
Tie-2 (TEK) является членом недавно открытого семейства специфичных для эндотелиальных клеток RTК, принимающих участие в критических ангиогенных процессах, таких как разветвление, развитие, коррекция, созревание и стабильность сосудов. Tie-2 является первой RTK млекопитающих, для которой идентифицированы как лиганды-агонисты (например, ангиопоиэтин1 (“Angl”), которая стимулирует аутофосфорилирование рецептора и трансдукцию сигнала), так и лиганды-антагонисты (например, ангиопоиэтин2 (“Ang2”)). Современная модель позволяет предположить, что стимуляция киназы Tie-2 лигандом Ang1 непосредственно принимает участие в разветвлении, развитии и отрастании новых сосудов и рекрутинге и взаимодействии периэндотелиальных поддерживающих клеток, важных в сохранении целостности и индуцировании состояния покоя сосудов. Отсутствие стимуляции Tie-2 посредством Ang1 или ингибирование аутофосфорилирования Tie-2 посредством Ang2, который продуцируется с высокими уровнями у сайтов васкулярного регресса, может вызвать потерю в васкулярной структуре и контактов матриксов, приводящую к гибели эндотелиальных клеток, особенно, в отсутствие стимулов роста/выживания. Недавно значительная позитивная регуляция экспрессии Tie-2 была обнаружена в васкулярном синовиальном паннусе суставов при артрите у людей, что согласуется с ее ролью при нежелательном образовании новых сосудов, позволяя предположить, что Tie-2 играет роль в развитии ревматоидного артрита. Точковые мутации, продуцирующие конститутивные активированные формы Tie-2, идентифицировали в связи с нарушениями типа венозной мальформации у человека. Ингибиторы Tie-2, следовательно, являются применимыми при лечении таких заболеваний и при других состояниях с нежелательным образованием новых сосудов.
Нерецепторные тирозинкиназы представляют собой совокупность клеточных ферментов, у которых не имеются внеклеточные и трансмембранные последовательности (см. Bohlen, 1993, Oncogene 8:2025-2031). Было идентифицировано больше двадцати четырех индивидуальных нерецепторных тирозинкиназ, включающих в себя одиннадцать (11) подсемейств (Src, Frk, Btk, Csk, Ab1, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack и LIMK). Подсемейство Src нерецепторных тирозинкиназ состоит из большого числа PTК и включает в себя Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr и Yrk. Подсемейство Src ферментов связано с онкогенезом и иммунными реакциями.
Plk-1 является серин/треонинкиназой, которая является важным регулятором развития клеточного цикла. Она играет решающие роли в сборке и динамической функции аппарата митотического веретена. Было обнаружено, что Plk-1 и родственные киназы принимают непосредственное участие в активации и инактивации других регуляторов клеточного цикла, таких как циклинзависимые киназы. Высокие уровни экспрессии Plk-1 связаны с активностями пролиферации клеток. Ее часто обнаруживают в злокачественных опухолях различного происхождения. Предполагается, что ингибиторы Plk-1 блокируют пролиферацию раковых клеток нарушением процессов, включающих в себя митотические веретена и нежелательно активированные циклинзависимые киназы.
Cdc2(cdk1)/циклин В является другим ферментом серин/треонинкиназ, который принадлежит к семейству циклинзависимых киназ (cdks). Эти ферменты принимают участие в критических переходах между различными фазами развития клеточного цикла. Считается, что неконтролируемая пролиферация клеток, отличительный признак рака, зависит от повышенных активностей cdk в этих клетках. Потеря контроля над регуляцией cdk является частым случаем при гиперпролиферативных заболеваниях и раке (Pines, Current Opinion in cell Biology, 4:144-148 (1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology, 7:773-780(1995); Hunter and Pines, Cell, 79:573-582(1994)). Ингибирование повышенных активностей cdk в раковых клетках ингибиторами cdc2/циклин В-киназы может подавлять пролиферацию и может восстанавливать нормальный контроль развития клеточного цикла.
Злокачественные клетки связаны с потерей контроля над одним или несколькими элементами клеточного цикла. Эти элементы простираются от рецепторов поверхности клеток до регуляторов транскрипции и трансляции, включая инсулиноподобные факторы роста, инсулиновый фактор-1 роста (IGF-1), инсулиновый фактор-2 роста (IGF-2). [M.J. Ellis, “The Insulin-Like Growth Factor Network and Breast Cancer”, Breast Cancer, Molecular Genetics, Pathogenesis and Therapeutics, Humana Press 1999.] Система инсулиновых факторов роста состоит из семейств лигандов, связывающих инсулиновый фактор роста белков и рецепторов.
Основной физиологической ролью системы IGF-1 является стимуляция нормального роста и регенерации, сверхэкспрессированный IGF-1R может стимулировать митогенез и активировать лигандозависимую неопластическую трансформацию. Кроме того, IGF-1R играет важную роль в создании и поддержании злокачественного фенотипа.
IGF-1R существует в виде гетеродимера с несколькими дисульфидными мостиками. Каталитический сайт и АТФ-связывающий сайт тирозинкиназы расположены на цитоплазматической части бета-субъединицы. В отличие от рецептора эпидермального фактора роста (EGF), никакие мутантные онкогенные формы IGF-1R не были идентифицированы. Однако было показано, что несколько онкогенов оказывают влияние на экспрессию IGF-1 и IGF-1R. Показана корреляция между снижением экспрессии IGF-1R и резистентностью к трансформации. Воздействие клеток на мРНК, антисмысловую в отношении РНК IGF-1R, предотвращает рост на мягком агаре нескольких опухолевых клеточных линий человека.
Апоптоз является повсеместным физиологическим процессом, применяемым для элиминирования поврежденных или нежелательных клеток в многоклеточных организмах. Считается, что нарушение регуляции апоптоза принимает участие в патогенезе многих заболеваний человека. Отсутствие гибели апоптотических клеток предполагается при различных раковых заболеваниях, а также аутоиммунных нарушениях. Наоборот, повышенный апоптоз связывают с различными заболеваниями, включающими в себя потерю клеток, такими как нейродегенеративные нарушения и СПИД. Как таковые, регуляторы апоптоза стали важной терапевтической мишенью. Теперь установлено, что основным способом выживания опухоли является ее способность избежать апоптоз. IGF-1R подавляет развитие в апоптоз как in vivo, так и in vitro. Обнаружено также, что снижение уровня IGF-1R ниже уровней природного типа вызывает апоптоз опухолевых клеток in vivo. Оказывается, что способность нарушения индуцирования апоптоза IGF-1R является пониженной в нормальных, неонкогенных клетках.
Нежелательно высокая активность протеинкиназ предполагается при многих заболеваниях, являющихся результатом аномальной клеточной функции. Она может возникать либо непосредственным, либо косвенным образом повреждением механизмов присущей регуляции для киназы, относящейся к мутации, сверхэкспрессии или нежелательной активации фермента, или сверхпродуцированием, или недостаточным продуцированием цитокинов или факторов роста, также принимающих участие в трансдукции сигналов киназы до или после по ходу процесса передачи сигнала. Во всех этих случаях можно ожидать, что селективное ингибирование действия киназы имеет благотворное действие.
Рецептор инсулиноподобного фактора роста типа 1 (IGF-1R) является трансмембранной RTK, которая связывается в основном с IGF-1, но также с IGF-II и инсулином с более низким сродством. Связывание IGF-1 с его рецептором приводит к олигомеризации рецептора, активации тирозинкиназы, межмолекулярному аутофосфорилированию рецептора и фосфорилированию клеточных субстратов (основными субстратами являются IRS1 и Shc). Активированный лигандом IGF-1R индуцирует митогенную активность в нормальных клетках и играет важную роль при аномальном росте.
Несколько клинических публикаций подчеркивают важную роль пути IGF-1 в развитии опухолей человека: 1) сверхэкспрессию IGF-1R часто обнаруживают в различных опухолях (молочной железы, толстой кишки, легких, саркоме) и часто связывают ее с агрессивным фенотипом, 2) высокие концентрации циркулирующего IGF-1 убедительно коррелируют с риском рака простаты, легкого и молочной железы. Кроме того, IGF-1R требуется для создания и сохранения трансформированного фенотипа in vitro и in vivo (Baserga R. Exp. Cell. Res., 1999, 253, 1-6). Киназная активность IGF-1R является существенной для трансформирующей активности нескольких онкогенов: EGFR, PDGFR, антигена SV40 T, активированного Ras, Raf и v-Src. Экспрессия IGF-1R в нормальных фибробластах индуцирует неопластические фенотипы, которые могут затем образовывать опухоли in vivo. Экспрессия IGF-1R играет важную роль в «безъякорном» росте. Обнаружено также, что IGF-1R защищает клетки от апоптоза, индуцированного химиотерапией, излучением и цитокинами. Наоборот, обнаружено, что ингибирование эндогенного IGF-1R доминантным негативным IGF-1R, образованием тройной спирали или вектором антисмысловой экспрессии подавляет перерождающую активность in vitro и рост опухоли на животных моделях.
Обнаружено, что многие из тирозинкиназ, независимо от того, являются ли они RTK или нерецепторной тирозинкиназой, принимают участие в клеточных путях передачи сигнала, принимающих участие в многочисленных патогенных условиях, включающих в себя рак, псориаз и другие гиперпролиферативные нарушения или гипериммунные реакции. Поэтому продолжается проведение многих исследований по ингибированию киназ, вовлеченных в опосредование или поддержание патологических состояний, для лечения таких заболеваний. Примеры такого исследования киназ включают в себя, например, (1) ингибирование с-Src (Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis, 3:401-406 (1992); Courtneidge, Seminars in Cancer Biology, 5:236-246 (1994), raf (Powis, Pharmacology & Therapeutics, 62:57-95 (1994)) и циклинзависимых киназ (CDKs) 1, 2 и 4 при раке cancer (Pines, Current Opinion in Cell Biology, 4:144-148 (1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology, 7:173-7S0 (1995); Hunter and Pines, Cell, 79:573-582 (1994)), (2) ингибирование киназы CDK2 или PDGF-R при стенозе (Buchdunger et al., Proceedigs of the National Academy of Science USA, 92:2258-2262 (1995)), (3) ингибирование киназ CDK5 и GSK3 при болезни Альцгеймера (Hosoi et al., Journal of Biochemistry (Tokyo), 117:741-749 (1995); Aplin et al., Journal of Neurochemistry, 67:699-707 (1996), (4) ингибирование киназы с-Src при остеопорозе (Tanaka et al., Nature, 383:528-531 (1996), (5) ингибирование киназы GSK-3 при диабете типа 2 (Borthwick et al., Biochemical & Biophysical Research Communications, 210:738-745 (1995)), (6) ингибирование киназы р38 при воспалении (Badger et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279:1453-1461 (1996)), (7) ингибирование киназ VEGF-R 1-3 и TIE-1 и -2 при заболеваниях, которые включают в себя развитие кровеносных сосудов (Shawver et al., Drug Discovery Today, 2:50-63 (1997)), (8) ингибирование киназы UL97 при вирусных инфекциях (He et al., Journal of Virology, 71:405-411 (1997)), (9) ингибированием киназы CSF-1R при костных и гемопоэтических заболеваниях (Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:421-424 (1997)) и (10) ингибирование киназы Lck при аутоиммунных заболеваниях и отторжении трансплантата (Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:417-420 (1997)).
Ингибиторы некоторых киназ могут быть применимыми при лечении заболеваний, при которых киназа не является ошибочно регулированной, но тем не менее она является важной для сохранения патологического состояния. В этом случае ингибирование активности киназы может служить либо в качестве лечения, либо в качестве временного облегчения или ослабления при таких заболеваниях. Например, многие вирусы, такие как вирус папилломы человека, нарушают клеточный цикл и заставляют клетки переходить в S-фазу клеточного цикла (Vousden, FASEB Journal, 7:8720879 (1993)). Препятствие клеткам для вступления в синтез ДНК после вирусной инфекции ингибированием важных, инициирующих S-фазу активностей, таких как CDK2, может нарушить вирусный жизненный цикл предотвращением репликации вируса. Такой же самый принцип можно применять для защиты нормальных клеток организма от токсичности цикл-специфических химиотерапевтических агентов (Stone et al., Cancer Research, 56:3199-3202 (1996); Kohn et al., Journal of Cellular Biochemistry, 54:44-452 (1994)). Ингибирование CDK 2 или 4 может предотвратить продвижение в цикл в нормальных клетках и ограничить токсичность цитотоксических средств, которые действуют в S-фазе, G2 или митозе.
Кроме того, было также обнаружено, что активность ферментов CDK2/циклин Е регулирует NF-kB. Ингибирование активности CDK2 стимулирует экспрессию NF-kB-зависимого гена, случай, опосредованный путем взаимодействий с соактиватором р300 (Perkins et al., science, 275:523-527 (1997)). NF-kB регулирует гены, которые принимают участие в воспалительных реакциях (такие как гены гемопоэтических факторов роста, хемокинов и молекул адгезии лейкоцитов) (Baeuerle and Henkel, Annual Review of Immunology, 12:141-179 (1994)) и могут принимать участие в подавлении апоптотических сигналов в клетке (Beg and Baltimore, Science, 274:782-784 (1996); Wang et al., Science, 274:784-787 (1996); Van Antwerp et al., Science, 274:787-789 (1996)). Таким образом, ингибирование CDK2 может подавлять апоптоз, индуцированный цитотоксическими лекарственными средствами, посредством механизма, который включает в себя участие NF-kB, и может быть применимо, когда регуляция NF-kB играет роль в этиологии заболевания.
Следующим примером пригодности ингибирования киназ являются грибковые инфекции: аспергиллез является обычной инфекцией у пациентов с ослабленной иммунной системой (Armstrong, Clinical Infectious Disease, 16: 1-7 (1993)). Ингибирование киназ Aspergillus Cdc2/CDC28 или Nim A (Osmani et al., EMBO Journal, 10:2669-2679 (1991); Osmani et al., Cell, 67:283-291 (1991)) может вызвать подавление развития или гибель грибов, что позволяет эффективно лечить эти инфекции.
Следовательно, желательной является идентификация эффективных маленьких соединений, которые специфически ингибируют трансдукцию сигнала и клеточную пролиферацию модуляцией активности рецепторной и нерецепторной тирозин- и серин/треонинкиназ, для регуляции и модуляции аномальной или нежелательной клеточной пролиферации, дифференциации или метаболизма. В частности, может быть полезной идентификация методов и соединений, которые специфически ингибируют функцию тирозинкиназы, которая является важной для ангиогенных процессов или образования васкулярной гиперпроницаемости, приводящей к отеку, асцитам, выпотам, экссудатам и макромолекулярной транссудации и матриксному отложению, а также связанных с ними нарушениям.
Ввиду важности PTKs для контроля, регуляции и модуляции клеточной пролиферации и заболеваний и нарушений, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, много попыток было предпринято для нахождения ингибиторов рецепторных и нерецепторных тирозинкиназ с применением различных подходов, включающих в себя применение видоизмененных лигандов (патенте США 4966849), растворимых рецепторов и антител (публикация Международной патентной заявки № WO 94/10202; Kendall & Thomas, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci 90:10705-09; Kim et al., 1993, Nature 362:841-844), лигандов РНК (Jellinek, et al., Biochemistry 33:1045056; Takano, et al., 1993, Mol Bio. Cell 4:358A; Kinsella, et al., 1992, Exp. Cell Res. 199:56-62; Wright, et al., 1992,1. Cellular Phys. 152:448-57) и ингибиторов тирозинкиназы (публикации Международных патентных заявок №№ 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WО 94/14808; патент США № 5330992; Mariani, et al., 1994, Froc. Am. Assoc. Cancer Res. 35:2268).
Позднее были предприняты попытки нахождения маленьких молекул, которые действуют как ингибиторы тирозинкиназы. Бисарильные соединения, моноциклические, бициклические или гетероциклические арильные соединения (публикация Международной патентной заявки № WO 92/20642) и производные виниленазаиндола (публикация Международной патентной заявки № WO 94/14808) были описаны в общем как ингибиторы тирозинкиназы. Стирилсоединения (патент США № 5217999), стирилзамещенные пиридильные соединения (патент США № 5302606), некоторые производные хиназолина (заявка на Европейский патент № 0566266 А1; Expert Opin. Ther. Pat. (1998), 8(4): 475-478), селоноиндолы и селениды (публикация Международной патентной заявки № WO 94/03427), трициклические полигидроксильные соединения (публикация Международной патентной заявки № WO 92/21660) и производные бензилфосфоновой кислоты (публикация Международной патентной заявки № WO 91/15495) были описаны как соединения для применения в качестве ингибиторов тирозинкиназы при лечении рака. Анилиноциннолины (РСТ WO97/34876) и соединения, являющиеся производными хиназолина (публикация Международной патентной заявки № WO 97/22596; публикация Международной патентной заявки № WO 97/42187), были описаны в качестве ингибиторов развития кровеносных сосудов и васкулярной проницаемости. Производные бис(индолилмалеимида) были описаны как ингибирующие определенные изоформы серин/треонинкиназы РКС, функция трансдукции сигналов которых связана с измененной васкулярной проницаемостью при связанных с VEGF заболеваниях (публикации Международных патентных заявок №№ WO 97/40830 и WO 97/40831).
IGF-1R играет важную роль в клеточном делении, развитии и метаболизме и в своем активированном состоянии играет роль в онкогенезе и подавлении опоптоза. Известно, что IGF-1R сверхэкспрессируется в ряде раковых клеточных линий (сверхэкспрессия IGF-1R связана с акромегалией и раком простаты). В противоположность этому обнаружено, что регуляция по типу отрицательной связи экспрессии IGF-1R приводит к ингибированию онкогенеза и повышенному апоптозу клеток опухоли.
В публикациях Международных патентных заявок №№ WO 03/018021 и WO 03/018022 описаны пиримидины для лечения связанных с IGR-1R заболеваний, в публикациях Международных патентных заявок №№ WO 02/102804 и WO 02/102805 описаны циклолигнаны и циклолигнаны в качестве ингибиторов IGF-1R, в публикации Международной патентной заявки № WO 02/092599 описаны пирролопиримидины для лечения заболевания, которое поддается лечению ингибированием тирозинкиназы IGF-1R, в публикации Международной патентной заявки № WO 01/72751 описаны пирролопиримидины в качестве ингибиторов тирозинкиназы. В публикации Международной патентной заявки № WO 00/71129 описаны пирролотриазиновые ингибиторы киназ. В публикации Международной патентной заявки № WO 97/28161 описаны пирроло[2,3-d]пиримидины и их применение в качестве ингибиторов тирозинкиназы.
Parrizas et al. описали тирфостины с ингибирующей IGF-1R активностью in vitro и in vivo (Endocrinology, 138:1427-1433 (1997)) и в публикация Международной патентной заявки № WO 00/35455 описаны гетероариларилмочевины в качестве ингибиторов IGF-1R. В публикации Международной патентной заявки № WO 03/048133 описаны производные пиримидина в качестве модуляторов IGF-1R. В публикации Международной патентной заявки № WO 03/024967 описаны химические соединения с ингибирующими действиями в отношении протеинкиназ. В публикации Международной патентной заявки № WO 03/068265 описаны методы и композиции для лечения гиперпролиферативных состояний. В публикации Международной патентной заявки № WO 00/17203 описаны пирролопиримидины в качестве ингибиторов протеинкиназ. В публикации заявки на патент Японии № JP 07/133280 описано производное цефема, его получение и антимикробная композиция. A. Albert et al., Journal of the Chemical Society, 11:1540-1547 (1970) описали исследования птеридина и птеридинов, не замещенных в 4-положении, синтез их из пиразинов через образование 3,4-дигидроптеридинов. A. Albert et al., Chem. Biol. Pteridines Proc. Int. Symp., 4th, 4: 1-5 (1969) описали синтез птеридинов (не замещенных в 4-положении) из пиразинов через образование 3,4-дигидроптеридинов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:
или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы I ингибируют фермент IGF-1R и являются применимыми для лечения и/или профилактики различных заболеваний и состояний, которые поддаются лечению ингибированием IGF-1R. Соединения данного изобретения являются применимыми в качестве ингибиторов серин/треонин- и тирозинкиназ. В частности, соединения данного изобретения являются применимыми в качестве ингибиторов тирозинкиназ, которые являются важными при гиперпролиферативных заболеваниях, особенно раке.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где
Q1 представляет собой арил1, гетероарил1, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил или гетероциклоалкенил, любой из которых необязательно замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
R1 представляет собой алкил, циклоалкил, бициклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетеробициклоалкил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями G11;
G1 и G41 представляют собой, каждый независимо, галоген, оксо, -CF3, -OCF3, -OR2, -NR2R3(R3a)j1, -C(O)R2, -CO2R2, -CONR2R3, -NO2, -CN, -S(O)j1R2, -SO2NR2R3, NR2(C=O)R3, NR2(C=O)OR3, NR2(C=O)NR2R3, NR2S(O)j1R3, -(C=S)OR2, -(C=O)SR2, -NR2(C=NR3)NR2aR3a, -NR2(C=NR3)OR2a, -NR2(C=NR3)SR3a, -O(C=O)OR2, -O(C=O)NR2R3, -O(C=O)SR2, -S(C=O)OR2, -S(C=O)NR2R3, C0-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C1-10алкоксиC1-10алкил, C1-10алкоксиC2-10алкенил, C1-10алкоксиC2-10алкинил, C1-10алкилтиоC1-10алкил, C1-10алкилтиоC2-10алкенил, C1-10алкилтиоC2-10алкинил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил, циклоС3-8алкилС1-10алкил, циклоС3-8алкенилС1-10алкил, циклоС3-8алкилС2-10алкенил, циклоС3-8алкенилС2-10алкенил, циклоС3-8алкилС2-10алкинил, циклоС3-8алкенилС2-10алкинил, гетероциклил-С0-10алкил, гетероциклил-С2-10алкенил или гетероциклил-С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R333a)j1a, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j1aR222, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j1aR333, -(C=S)OR222, -(C=O)SR222, -NR222(C=NR333)NR222aR333a, -NR222(C=NR333)OR222a, -NR222(C=NR333)SR333a, -O(C=O)OR222, -O(C=O)NR222R333, -O(C=O)SR222, -S(C=O)OR222 или -S(C=O)NR222R333; или -(X1)n-(Yl)m-R4; или арил-C0-10алкил, арил-C2-10алкенил или арил-C2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R333a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j2aR333, -(C=S)OR222, -(C=O)SR222, -NR222(C=NR333)NR222aR333a, -NR222(C=NR333)OR222a, -NR222(C=NR333)SR333a, -O(C=O)OR222, -O(C=O)NR222R333, -O(C=O)SR222, -S(C=O)OR222 или -S(C=O)NR222R333; или гетарил-С0-10алкил, гетарил-С2-10алкенил или гетарил-С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R333a)j3a, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j3aR222, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j3aR333, -(C=S)OR222, -(C=O)SR222, -NR222(C=NR333)NR222aR333a, -NR222(C=NR333)OR222a, -NR222(C=NR333)SR333a, -O(C=O)OR222, -O(C=O)NR222R333, -O(C=O)SR222, -S(C=O)OR222 или -S(C=O)NR222R333;
G11 представляет собой галоген, оксо, -CF3, -OCF3, -OR21, -NR21R31(R3a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -CONR21R31, -NO2, -CN, -S(O)j4R21, -SO2NR21R31, NR21(C=O)R31, NR21(C=O)OR31, NR21(C=O)NR21R31, NR2S(O)j4R31, -(C=S)OR21, -(C=O)SR21, -NR21(C=NR31)NR2a1R3a1, -NR21(C=NR31)OR2a1, -NR21(C=NR31)SR3a1, -O(C=O)OR21, -O(C=O)NR21R31, -O(C=O)SR21, -S(C=O)OR21, -S(C=O)NR21R31, Р(О)OR21OR31, C0-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C1-10алкоксиC1-10алкил, C1-10алкоксиC2-10алкенил, C1-10алкоксиC2-10алкинил, C1-10алкилтиоC1-10алкил, C1-10алкилтиоC2-10алкенил, C1-10алкилтиоC2-10алкинил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил, циклоС3-8алкилС1-10алкил, циклоС3-8алкенилС1-10алкил, циклоС3-8алкилС2-10алкенил, циклоС3-8алкенилС2-10алкенил, циклоС3-8алкилС2-10алкинил, циклоС3-8алкенилС2-10алкинил, гетероциклил-С0-10алкил, гетероциклил-С2-10алкенил или гетероциклил-С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333a1)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, NR2221(C=O)NR2221R3331, NR222S(O)j4aR3331, -(C=S)OR2221, -(C=O)SR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221(C=NR3331)OR222a1, -NR2221(C=NR3331)SR333a1, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)NR2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)OR2221, -Р(О)OR2221OR3331 или -S(C=O)NR2221R3331; или арил-C0-10алкил, арил-C2-10алкенил или арил-C2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, NR2221(C=O)NR2221R3331, NR222S(O)j5aR3331, -(C=S)OR2221, -(C=O)SR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221(C=NR3331)OR222a1, -NR2221(C=NR3331)SR333a1, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)NR2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)OR2221, -Р(О)OR2221OR3331 или -S(C=O)NR2221R3331; или гетарил-C0-10алкил, гетарил-C2-10алкенил или гетарил-C2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333a1)j6a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j6aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, NR2221(C=O)NR2221R3331, NR222S(O)j6aR3331, -(C=S)OR2221, -(C=O)SR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221(C=NR3331)OR222a1, -NR2221(C=NR3331)SR333a1, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)NR2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)OR2221, -Р(О)OR2221OR3331 или -S(C=O)NR2221R3331; или G11 взят вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, с образованием двойной связи, которая замещена R5 и G111;
R2, R2a, R3, R3a, R222, R222a, R333, R333a, R21, R2al, R31, R3al, R2221, R222al, R3331 и R333al представляют собой, каждый независимо, C0-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C1-10алкоксиC1-10алкил, C1-10алкоксиC2-10алкенил, C1-10алкоксиC2-10алкинил, C1-10алкилтиоC1-10алкил, C1-10алкилтиоC2-10алкенил, C1-10алкилтиоC2-10алкинил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил, циклоС3-8алкилС1-10алкил, циклоС3-8алкенилС1-10алкил, циклоС3-8алкилС2-10алкенил, циклоС3-8алкенилС2-10алкенил, циклоС3-8алкилС2-10алкинил, циклоС3-8алкенилС2-10алкинил, гетероциклил-С0-10алкил, гетероциклил-С2-10алкенил или гетероциклил-С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями G111; или арил-С0-10алкил, арил-С2-10алкенил или арил-С2-10алкинил, гетарил-С0-10алкил, гетарил-С2-10алкенил или гетарил-С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями G111; или в случае -NR2R3(R3a)j1 или -NR222R333(R333а)j1a, или -NR222R333(R333a)j2a, или -NR2221R3331(R333al)j3a, или -NR2221R3331(R333a1)j4a, или -NR2221R3331(R333a1)j5a, или -NR2221R3331(R333a1)j6a R2 и R3 или R222 и R333, или R2221 и R3331, взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями G111;
X1 и Y1 представляют собой, каждый независимо, -O-, -NR7-, -S(O)j7-, -CR5R5-, -N(C(O)OR7)-, -N(C(O)R7)-, -N(SO2R7)-, -CH2O-, -CH2S- -CH2N(R7)-, -CH(NR7)-, -CH2N(C(O)R7)-, -CH2N(C(O)OR7)-, -CH2N(SO2R7)-, -CH(NHR7)-, -CH(NHC(O)R7)-, -CH(NHSO2R7)-, -CH(NНC(O)OR7)-, -CH(OC(O)R7)-, -CH(OC(O)NHR7)-, -CH=CH-, -C≡C-, -C(=NOR7)-, -C(O)-, -CH(OR7)-, -C(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)-,-N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -NR7C(O)O-, -S(O)N(R7)-, -S(O)2N(R7)-, -N(C(O)R7)S(O)-, -N(C(O)R7)S(O)2-, -N(R7)S(O)N(R7)-, -N(R7)S(O)2N(R7)-, -C(O)N(R7)C(O)-, -S(O)N(R7)C(О)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -OS(O)N(R7)-, -OS(O)2N(R7)-, -N(R7)S(O)O-, -N(R7)S(O)2O-, -N(R7)S(O)C(O)-, -N(R7)S(O)2C(O)-, -SON(C(O)R7)-, -SO2N(C(O)R7)-, -N(R7)SON(R7)-, -N(R7)SO2N(R7)-, -C(O)O-, -N(R7)P(OR8)O-, -N(R7)P(OR8), -N(R7)P(O)(OR8)O-, -N(R7)P(O)(OR8)-, -N(C(O)R7)P(OR8)O-, -N(C(O)R7)P(OR8)-, -N(C(O)R7)P(O)(OR8)O- -N(C(O)R7)P(OR8)-, -CH(R7)S(O)-, -CH(R7)S(O)2-, -CH(R7)N(C(O)OR7)-, -CH(R7)N(C(O)R7)-, -CH(R7)N(SO2R7)- -CH(R7)O-, -CH(R7)S-, -CH(R7)N(R7)-, -CH(R7)N(C(O)R7)-, -CH(R7)N(C(O)OR7)-, -CH(R7)N(SO2R7)-, -CH(R7)C(=NOR7)- -CH(R7)C(O)- -CH(R7)CH(OR7)-, -CH(R7)C(O)N(R7)-, -CH(R7)N(R7)C(O)-, -CH(R7)N(R7)S(O)-, -CH(R7)N(R7)S(O)2-, -CH(R7)OC(O)N(R7)-, -CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)-, -CH(R7)NR7C(O)O-, -CH(R7)S(O)N(R7)-, -CH(R7)S(O)2N(R7)-, -CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-, -CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-, -CH(R7)N(R7)S(O)N(R7)-, -CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)-, -CH(R7)C(O)N(R7)C(O)-, -CH(R7)S(O)N(R7)C(O)-, -CH(R7)S(О)2N(R7)C(O)-, -CH(R7)OS(O)N(R7)-, -CH(R7)OS(O)2N(R7)-, -CH(R7)N(R7)S(O)O-, -CH(R7)N(R7)S(O)2O-, -CH(R7)N(R7)S(O)C(O)-, -CH(R7)N(R7)S(O)2C(O)-, -CH(R7)SON(C(O)R7)-, -CH(R7)SO2N(C(O)R7)-, -CH(R7)N(R7)SON(R7)-, -CH(R7)N(R7)SO2N(R7)-, -CH(R7)C(O)O-, -CH(R7)N(R7)P(OR8)O-, -CH(R7)N(R7)P(OR8)-, -CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)O-, -CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)-, -CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)O-, CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-, -CH(R7)N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-, или - CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-;
или X1 и Y1 представляют собой, каждый независимо, одну или следующих структур:
R10, взятый вместе с фосфинамидом или фосфоноамидом, представляет собой систему 5-, 6- или 7-членного арильного, гетероарильного или гетероциклильного кольца;
R5, R6 и G111 представляют собой, каждый независимо, C0-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C1-10алкоксиC1-10алкил, C1-10алкоксиC2-10алкенил, C1-10алкоксиC2-10алкинил, C1-10алкилтиоC1-10алкил, C1-10алкилтиоC2-10алкенил, C1-10алкилтиоC2-10алкинил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил, циклоС3-8алкилС1-10алкил, циклоС3-8алкенилС1-10алкил, циклоС3-8алкилС2-10алкенил, циклоС3-8алкенилС2-10алкенил, циклоС3-8алкилС2-10алкинил, циклоС3-8алкенилС2-10алкинил, гетероциклил-С0-10алкил, гетероциклил-С2-10алкенил или гетероциклил-С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR77, -NR77R87, -C(O)R77, -CO2R77, -CONR77R87, -NO2, -CN, -S(O)j5aR77, -SO2NR77R87, NR77(C=O)R87, NR77(C=O)OR87, NR77(C=O)NR78R87, NR77S(O)j5aR87, -(C=S)OR77, -(C=O)SR77, -NR77(C=NR87)NR78R88, -NR77(C=NR87)OR78, -NR77(C=NR87)SR78, -O(C=O)OR77, -O(C=O)NR77R87, -O(C=O)SR77, -S(C=O)OR77, -P(O)OR77OR87 или -S(C=O)NR77R87; или арил-С0-10алкил, арил-С2-10алкенил или арил-С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR77, -NR77R87, -C(O)R77, -CO2R77, -CONR77R87, -NO2, -CN, -S(O)j5aR77, -SO2NR77R87, NR77(C=O)R87, NR77(C=O)OR87, NR77(C=O)NR78R87, NR77S(O)j5aR87, -(C=S)OR77, -(C=O)SR77, -NR77(C=NR87)NR78R88, -NR77(C=NR87)OR78, -NR77(C=NR87)SR78, -O(C=O)OR77, -O(C=O)NR77R87, -O(C=O)SR77, -S(C=O)OR77, -P(O)OR77OR87 или -S(C=O)NR77R87; или гетарил-С0-10алкил, гетарил-С2-10алкенил или гетарил-С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR77, -NR77R87, -C(O)R77, -CO2R77, -CONR77R87, -NO2, -CN, -S(O)j5aR77, -SO2NR77R87, NR77(C=O)R87, NR77(C=O)OR87, NR77(C=O)NR78R87, NR77S(O)j5aR87, -(C=S)OR77, -(C=O)SR77, -NR77(C=NR87)NR78R88, -NR77(C=NR87)OR78, -NR77(C=NR87)SR78, -O(C=O)OR77, -O(C=O)NR77R87, -O(C=O)SR77, -S(C=O)OR77, -P(O)OR77OR87 или -S(C=O)NR77R87; или R5 с R6, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому они присоединены, образую 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено R69; или R5 с R6, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено R69;
R7 и R8 представляют собой, каждый независимо, Н, ацил, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями G111;
R4 представляет собой Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил или гетероциклоалкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями G41;
R69 представляет собой галоген, -OR78, -SH, -NR7SR88, -CO2R78, -CONR78R88, -NO2, -CN, -S(O)j8R78, -SO2NR78R88, C0-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C1-10алкоксиC1-10алкил, C1-10алкоксиC2-10алкенил, C1-10алкоксиC2-10алкинил, C1-10алкилтиоC1-10алкил, C1-10алкилтиоC2-10алкенил, C1-10алкилтиоC2-10алкинил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил, циклоС3-8алкилС1-10алкил, циклоС3-8алкенилС1-10алкил, циклоС3-8алкилС2-10алкенил, циклоС3-8алкенилС2-10алкенил, циклоС3-8алкилС2-10алкинил, циклоС3-8алкенилС2-10алкинил, гетероциклил-С0-10алкил, гетероциклил-С2-10алкенил или гетероциклил-С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, циано, нитро, -OR778, -SO2NR778R888 или -NR778R888', или арил-С0-10алкил, арил-С2-10алкенил или арил-С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, циано, нитро, -OR778, C1-10алкила, C2-10алкенила, C2-10алкинила, галогенC1-10алкила, галогенC2-10алкенила, галогенC2-10алкинила, -СООН, С1-4алкоксикарбонила, -CONR778R888, -SO2NR778R888 или -NR778R888; или гетарил-С0-10алкил, гетарил-С2-10алкенил или гетарил-С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, циано, нитро, -OR778, C1-10алкила, C2-10алкенила, C2-10алкинила, галогенC1-10алкила, галогенC2-10алкенила, галогенC2-10алкинила, -СООН, С1-4алкоксикарбонила, -CONR778R888, -SO2NR778R888 или -NR778R888; или моно(С1-6алкил)аминоС1-6алкил, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил, моно(арил)аминоС1-6алкил, ди(арил)аминоС1-6алкил или -N(С1-6алкил)-С1-6алкил-арил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, циано, нитро, -OR778, C1-10алкила, C2-10алкенила, C2-10алкинила, галогенC1-10алкила, галогенC2-10алкенила, галогенC2-10алкинила, -СООН, С1-4алкоксикарбонила, -CONR778R888, -SO2NR778R888 или -NR778R888; или в случае -NR78R88 R78 и R88, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, циано, гидрокси, нитро, С1-10алкокси, -SO2NR778R888 или -NR778R888;
R77, R78, R87, R88, R778 и R888 представляют собой, каждый независимо, C0-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C1-10алкоксиC1-10алкил, C1-10алкоксиC2-10алкенил, C1-10алкоксиC2-10алкинил, C1-10алкилтиоC1-10алкил, C1-10алкилтиоC2-10алкенил, C1-10алкилтиоC2-10алкинил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил, циклоС3-8алкилС1-10алкил, циклоС3-8алкенилС1-10алкил, циклоС3-8алкилС2-10алкенил, циклоС3-8алкенилС2-10алкенил, циклоС3-8алкилС2-10алкинил, циклоС3-8алкенилС2-10алкинил, гетероциклил-С0-10алкил, гетероциклил-С2-10алкенил, гетероциклил-С2-10алкинил, C1-10алкилкарбонил, C2-10алкенилкарбонил, C2-10алкинилкарбонил, C1-10алкоксикарбонил, C1-10алкоксикарбонилС1-10алкил, моноС1-6алкиламинокарбонил, диС1-6алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С1-10алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, циано, гидрокси, нитро, С1-10алкокси, -SO2N(С0-4алкил)(С0-4алкила) или -N(С0-4алкил)(С0-4алкила), или арил-C0-10алкил, арил-C2-10алкенил или арил-C2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, циано, нитро, -О(С0-4алкила), C1-10алкила, C2-10алкенила, C2-10алкинила, галогенC1-10алкила, галогенC2-10алкенила, галогенC2-10алкинила, -СООН, С1-4алкоксикарбонила, -CON(С0-4алкил)(С0-10алкила), -SO2N(С0-4алкил)(С0-4алкила) или N(С0-4алкил)(С0-10алкила), или гетарил-C0-10алкил, гетарил-C2-10алкенил или гетарил-C2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, циано, нитро, -О(С0-4алкила), C1-10алкила, C2-10алкенила, C2-10алкинила, галогенC1-10алкила, галогенC2-10алкенила, галогенC2-10алкинила, -СООН, С1-4алкоксикарбонила, -CON(С0-4алкил)(С0-10алкила), -SO2N(С0-4алкил)(С0-4алкила) или N(С0-4алкил)(С0-4алкила); или моно(С1-6алкил)аминоС1-6алкил, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил, моно(арил)аминоС1-6алкил, ди(арил)аминоС1-6алкил или -N(С1-6алкил)-С1-6алкил-арил, любой из которых необязательно замещен независимо одним или несколькими заместителями из галогена, циано, нитро, -О(С0-4алкила), C1-10алкила, C2-10алкенила, C2-10алкинила, галогенC1-10алкила, галогенC2-10алкенила, галогенC2-10алкинила, -СООН, С1-4алкоксикарбонила, -CON(C0-4алкил)(С0-4алкила), -SO2N(С0-4алкил)(С0-4алкила) или N(С0-4алкил)(С0-4алкила); и
n, m, j1, j1a, j2a, j3a, j4, j4a, j5a, j6a, j7 и j8, каждый независимо, равен 0, 1 или 2.
В аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероциклил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями G11 и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
Во втором аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11 и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В варианте осуществления данного второго аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
G1 представляет собой галоген, -OR2, -NR2R3, -C(O)R2, -CO2R2, -CONR2R3, -SO2NR2R3, NR2(C=O)R3, NR2(C=O)OR3, NR2(C=O)NR2R3, NR2S(O)j1R3, -O(C=O)OR2, -O(C=O)NR2R3, C0-10алкил, C2-10алкенил, C1-10алкоксиC1-10алкил, C1-10алкилтиоC1-10алкил, C1-циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил, или гетероциклил-С0-10алкил или гетероциклил-С2-10алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)jlaR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(С=О)NR222R333; или -(X1)n-(Y1)m-R4; или арил-С0-10алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j2aR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(C=O)NR222R333; или гетарил-С0-10алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j3aR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(C=O)NR222R333;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного второго аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
G1 представляет собой галоген, -OR2, -NR2R3, -C(O)R2, -CO2R2, -CONR2R3, -SO2NR2R3, NR2(C=O)R3, NR2(C=O)OR3, NR2(C=O)NR2R3, NR2S(O)j1R3, -O(C=O)OR2, -O(C=O)NR2R3, C0-10алкил, C2-10алкенил, C1-10алкоксиC1-10алкил, C1-10алкилтиоC1-10алкил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил, или гетероциклил-С0-10алкил или гетероциклил-С2-10алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)jlaR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(С=О)NR222R333; или -(X1)n-(Y1)m-R4;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного второго аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
по меньшей мере один из указанных заместителей G1 представляет собой -(X1)n-(Y1)m-R4;
X1 и Y1 представляют собой, каждый независимо, -О-, -NR7-, -CR5R6-, -S(O)j7- или -С(О)-;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного второго аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; где Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой -(X1)n-(Y1)m-R4;
X1 и Y1 представляют собой, каждый независимо, -О- или -CR5R6-;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного второго аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой -(X1)n-(Y1)m-R4;
X1 и Y1 представляют собой, каждый независимо, -О- или -СН2-;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного второго аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
по меньшей мере один из указанных заместителей G1 представляет собой -(X1)n-(Y1)m-R4;
R4 представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил или гетероциклоалкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями G41;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного второго аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
по меньшей мере один из указанных заместителей G1 представляет собой -(X1)n-(Y1)m-R4;
R4 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G41;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного второго аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
по меньшей мере один из указанных заместителей G1 представляет собой -(X1)n-(Y1)m-R4;
R4 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного второго аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11;
G11 представляет собой -OR21, -NR21R31(R31a)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -CONR21R31, NR21(C=O)R31, NR21(C=O)OR31, NR21(C=O)NR2lR31, NR21S(O)j4R31, -O(C=O)OR21, -O(C=O)NR21R31, С0-10-алкил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил, гетероциклил-С0-10алкил или гетероциклил-С2-10алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333a)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, NR2221(C=O)NR2221R3331, NR222IS(O)j4aR3331, -(C=S)OR2221, -(C=O)SR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222alR333al, -NR2221(C=NR3331)OR222al, -NR2221(C=NR3331)SR333al, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)NR2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)OR2221 или -S(C=O)NR2221R3331; или арил-C0-10алкил, арил-C2-10алкенил или арил-C2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333al)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, NR2221(C=O)NR2221R3331, NR2221S(O)j5aR3331, -(C=S)OR2221, -(C=O)SR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222alR333al, -NR2221(C=NR3331)OR222al, -NR2221(C=NR3331)SR333al, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)NR2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)OR2221 или -S(C=O)NR222IR3331; или гетарил-С0-10алкил, гетарил-С2-10алкенил или гетарил-С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333al)j6a, -C(O)R222, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j6aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, NR2221(C=О)NR222lR333I, NR2221S(O)j6aR3331, -(C=S)OR2221, (C=O)SR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222alR333a1, -NR2221(C=NR3331)OR222aI, -NR2221(C=NR3331)SR333aI, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)NR2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)OR2221 или -S(C=O)NR222IR3331;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного второго аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11;
G11 представляет собой -OR21, -NR21R31, -CO2R21, -C(O)R21, -CONR21R31, NR21(C=O)R31, NR21(C=O)OR31, NR21(C=O)NR2lR31, NR21S(O)j4R31, -O(C=O)OR21, -O(C=O)NR21R31, С0-10-алкил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил, гетероциклил-С0-10алкил или гетероциклил-С2-10алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333a1)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, NR2221(C=O)NR2221R3331, NR222IS(O)j4aR3331, -(C=S)OR2221, -(C=O)SR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222alR333al, -NR2221(C=NR3331)OR222al, -NR2221(C=NR3331)SR333al, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)NR2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)OR2221 или -S(C=O)NR2221R3331;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного второго аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой цис- или транс-циклобутил, замещенный в 3-положении G11;
G11 представляет собой -OH, -NH2, -N(CH3)2, -NHAc, -NH(CO)NHCH3, -NH(CO)OCH3, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHAc, CO2H, CONH2, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CO)NHMe, -CH2NH(CO)OCH3, CO2CH3, CONHCH3,
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного второго аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой цис- или транс-циклогексил, замещенный в 4-положении G11;
G11 представляет собой -OH, -NH2, -N(CH3)2, -NHAc, -NH(CO)NHCH3, -NH(CO)OCH3, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHAc, CO2H, CONH2, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CO)NHMe, -CH2NH(CO)OCH3, CO2CH3, CONHCH3,
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного второго аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где
Q1 представляет собой арил1, замещенный одним-пятью независимыми заместителями G1; по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой -(Х1)n-(Y1)m-R4; n и m, оба, равны 1;
Х1 представляет собой -О-;
Y1 представляет собой -СН2-;
R4 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G41;
R1 представляет собой цис- или транс-циклогексил, замещенный в 4-положении G11;
G11 представляет собой -OH, -NH2, -N(CH3)2, -NHAc, -NH(CO)NHCH3, -NH(CO)OCH3, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHAc, CO2H, CONH2, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CO)NHMe, -CH2NH(CO)OCH3, CO2CH3, CONHCH3,
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
Еще в одном варианте осуществления указанного второго аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где
Q1 представляет собой арил1, замещенный одним-пятью независимыми заместителями G1; по меньшей мере один из указанных заместителей G1 представляет собой -(Х1)n-(Y1)m-R4; n и m, оба, равны 1;
Х1 представляет собой -О-;
Y1 представляет собой -СН2-;
R4 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G41;
R1 представляет собой цис- или транс-циклогексил, замещенный в 3-положении G11;
G11 представляет собой -OH, -NH2, -N(CH3)2, -NHAc, -NH(CO)NHCH3, -NH(CO)OCH3, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHAc, CO2H, CONH2, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CO)NHMe, -CH2NH(CO)OCH3, CO2CH3, CONHCH3,
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В третьем аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где R1 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11, и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В варианте осуществления указанного третьего аспекта соединение представлено формулой I или его солью, где R1 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11, Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью заместителями G1;
G1 представляет собой галоген, -OR2, -NR2R3, -C(O)R2, -CO2R2, -CONR2R3, -SO2NR2R3, NR2(C=O)R3, NR2(C=O)OR3, NR2(C=O)NR2R3, NR2S(O)j1R3, -O(C=O)OR2, -O(C=O)NR2R3, C0-10алкил, C2-10алкенил, C1-10алкоксиC1-10алкил, C1-10алкилтиоC1-10алкил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил или гетероциклил-С0-10алкил или гетероциклил-С2-10алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)jlaR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(С=О)NR222R333; или -(X1)n-(Y1)m-R4; или арил-С0-10алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j2aR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(C=O)NR222R333; или гетарил-С0-10алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j3aR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(C=O)NR222R333;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного третьего аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
G1 представляет собой галоген, -OR2, -NR2R3, -C(O)R2, -CO2R2, -CONR2R3, -SO2NR2R3, NR2(C=O)R3, NR2(C=O)OR3, NR2(C=O)NR2R3, NR2S(O)j1R3, -O(C=O)OR2, -O(C=O)NR2R3, C0-10алкил, C2-10алкенил, C1-10алкоксиC1-10алкил, C1-10алкилтиоC1-10алкил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил или гетероциклил-С0-10алкил или гетероциклил-С2-10алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)jlaR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(С=О)NR222R333; или -(X1)n-(Y1)m-R4;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного третьего аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой (Х1)n-(Y1)m-R4;
X1 и Y1 представляют собой, каждый независимо, -О-, -NR7-, CR5R6-, -S(O)j1- или -С(О)-;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного третьего аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой (Х1)n-(Y1)m-R4;
X1 и Y1 представляют собой, каждый независимо, -О- или -CR5R6-;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного третьего аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой (Х1)n-(Y1)m-R4;
X1 и Y1 представляют собой, каждый независимо, -О- или -СН2-;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного третьего аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой (Х1)n-(Y1)m-R4;
R4 представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил или гетероциклоалкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями G41;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного третьего аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой (Х1)n-(Y1)m-R4;
R4 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G41;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного третьего аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой (Х1)n-(Y1)m-R4;
R4 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G41;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного третьего аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где
R1 представляет собой циклоалкил, замещенный одним или несколькими заместителями G11;
G11 представляет собой -OR21, -NR21R31(R31a)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -CONR21R31, NR21(C=O)R31, NR21(C=O)OR31, NR21(C=O)NR2lR31, NR21S(O)j4R31, -O(C=O)OR21, -O(C=O)NR21R31, С0-10-алкил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил, гетероциклил-С0-10алкил или гетероциклил-С2-10алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333a)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, NR2221(C=O)NR2221R3331, NR222IS(O)j4aR3331, -(C=S)OR2221, -(C=O)SR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222alR333al, -NR2221(C=NR3331)OR222al, -NR2221(C=NR3331)SR333al, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)NR2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)OR2221 или -S(C=O)NR2221R3331; или арил-С0-10алкил, арил-С2-10алкенил или арил-С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333al)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, -NR2221(C=О)NR222lR333I, -NR2221S(O)j5aR3331, -(C=S)OR2221, -(C=O)OR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222alR333a1, -NR2221(C=NR3331)OR222a1, -NR2221(C=NR3331)SR333a1, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)NR2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)OR2221 или -S(C=O)NR222IR3331; или гетарил-С0-10алкил, гетарил-С2-10алкенил или гетарил-С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333al)j6a, -C(O)R222, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j6aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, -NR2221(C=О)NR222lR333I, -NR2221S(O)j6aR3331, -(C=S)OR2221, (C=O)OR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222alR333a1, -NR2221(C=NR3331)OR222aI, -NR2221(C=NR3331)SR333aI, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)NR2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)OR2221 или -S(C=O)NR222IR3331;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного третьего аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где
R1 представляет собой циклоалкил, замещенный одним или несколькими заместителями G11;
G11 представляет собой -OR21, -NR21R31, -CO2R21, -C(O)R21, -CONR21R31, NR21(C=O)R31, NR21(C=O)OR31, NR21(C=O)NR2lR31, NR21S(O)j4R31, -O(C=O)OR21, -O(C=O)NR21R31, С0-10-алкил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил, гетероциклил-С0-10алкил или гетероциклил-С2-10алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R333I(R333a1)j4a, -C(O)R222, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, NR2221(C=O)NR2221R3331, NR222IS(O)j4aR3331, -(C=S)OR2221, -(C=O)SR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222alR333al, -NR2221(C=NR3331)OR222al, -NR2221(C=NR3331)SR333al, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)NR2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)OR2221 или -S(C=O)NR2221R3331;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного третьего аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где
R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
Еще в одном варианте осуществления указанного третьего аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где
Q1 представляет собой арил1, замещенный одним-пятью заместителями G1; по меньшей мере, один из заместителей G1 представляет собой (Х1)n-(Y1)m-R4;
X1 представляет собой -О-;
Y1 представляет собой -СН2-;
R4 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G41;
R1 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В четвертом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где R1 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11, и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В варианте осуществления указанного четвертого аспекта настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
G1 представляет собой галоген, -OR2, -NR2R3, -C(O)R2, -CO2R2, -CONR2R3, -SO2NR2R3, NR2(C=O)R3, NR2(C=O)OR3, NR2(C=O)NR2R3, NR2S(O)j1R3, -O(C=O)OR2, -O(C=O)NR2R3, C0-10алкил, C2-10алкенил, C1-10алкоксиC1-10алкил, C1-10алкилтиоC1-10алкил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил или гетероциклил-С0-10алкил или гетероциклил-С2-10алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)jlaR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(С=О)NR222R333; или -(X1)n-(Y1)m-R4; или арил-С0-10алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j2aR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(C=O)NR222R333; или гетероарил-С0-10алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j3aR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(C=O)NR222R333;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного четвертого аспекта настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
G1 представляет собой галоген, -OR2, -NR2R3, -C(O)R2, -CO2R2, -CONR2R3, -SO2NR2R3, NR2(C=O)R3, NR2(C=O)OR3, NR2(C=O)NR2R3, NR2S(O)j1R3, -O(C=O)OR2, -O(C=O)NR2R3, C0-10алкил, C2-10алкенил, C1-10алкоксиC1-10алкил, C1-10алкилтиоC1-10алкил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил или гетероциклил-С0-10алкил или гетероциклил-С2-10алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)jlaR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(С=О)NR222R333; или -(X1)n-(Y1)m-R4;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного четвертого аспекта настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
где, по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой -(Х1)n-(Y1)m-R4;
X1 и Y1 представляют собой, каждый независимо, -О-, -NR7-, -CR5R6-, -S(O)j1 или -С(О)-;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного четвертого аспекта настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой -(Х1)n-(Y1)m-R4;
X1 и Y1 представляют собой, каждый независимо, -О- или -CR5R6-;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного четвертого аспекта настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой -(Х1)n-(Y1)m-R4;
X1 и Y1 представляют собой, каждый независимо, -О- или -СН2-;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного четвертого аспекта настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
где, по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой -(Х1)n-(Y1)m-R4;
R4 представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил или гетероциклоалкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями G41;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного четвертого аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G11; Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
где, по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой -(Х1)n-(Y1)m-R4;
R4 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G41;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного четвертого аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых замещен одним-пятью независимыми заместителями G1;
где, по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой -(Х1)n-(Y1)m-R4;
R4 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G41;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного четвертого аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где
R1 представляет собой гетероциклил, представленный структурной формулой:
;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного четвертого аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где
R1 представляет собой гетероциклил, представленный структурной формулой:
;
где G11 представляет собой -C(O)R2, -CO2R2, -CONR2R3, -SO2NR2R3, -S(O)j1R3, С0-10-алкил, С2-10-алкенил, С1-10-алкоксиС1-10-алкил, С1-10-алкилтиоС1-10-алкил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил или гетероциклил-С0-10алкил или гетероциклил-С2-10алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(О)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j1aR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(C=O)NR222R333; или -(X1)n-(Y1)m-R4; или арил-С0-10алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j2аR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(C=O)NR222R333; или гетарил-С0-10алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j3аR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(C=O)NR222R333;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте указанного четвертого аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где
R1 представляет собой гетероциклил, представленный структурной формулой:
;
где G11 представляет собой -C(O)R2, -CO2R2, -CONR2R3, -SO2NR2R3, -S(O)j1R3, С0-10-алкил, С2-10-алкенил, С1-10-алкоксиС1-10-алкил, С1-10-алкилтиоС1-10-алкил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил или гетероциклил-С0-10алкил или гетероциклил-С2-10алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(О)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j1aR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(C=O)NR222R333; или -(X1)n-(Y1)m-R4;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
В другом варианте осуществления указанного четвертого аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где
R1 представляет собой гетероциклил, представленный структурной формулой:
;
где G11 представляет собой -C(O)R2, -CO2R2, -CONR2R3, -SO2NR2R3, -S(O)j1R3, С0-10-алкил, С2-10-алкенил, С1-10-алкоксиС1-10-алкил, С1-10-алкилтиоС1-10-алкил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил или гетероциклил-С0-10алкил или гетероциклил-С2-10алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(О)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j1aR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(C=O)NR222R333; или -(X1)n-(Y1)m-R4; или арил-С0-10арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j2аR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(C=O)NR222R333; или гетарил-С0-10арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j3аR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(C=O)NR222R333;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
Еще в одном варианте осуществления указанного четвертого аспекта соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1 представляет собой гетероциклил, представленный структурной формулой:
;
где G11 представляет собой -C(O)R2, -CO2R2, -CONR2R3, -SO2NR2R3, -S(O)j1R3, С0-10-алкил, С2-10-алкенил, С1-10-алкоксиС1-10-алкил, С1-10-алкилтиоС1-10-алкил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил или гетероциклил-С0-10алкил или гетероциклил-С2-10алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(О)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j1aR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(C=O)NR222R333; или -(X1)n-(Y1)m-R4;
и другие символы имеют значения, описанные выше для формулы I.
Соединения настоящего изобретения включают в себя соединения, представленные формулой I, или их фармацевтически приемлемые соли,
где Q1 представляет собой арил1 или гетероарил1, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями G1; или
где Q1 представляет собой гетероарил1, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями G1; или
где Q1 представляет собой арил1, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями G1; или
где G1 представляет собой галоген, -CF3, -OCF3, -OR2, -NR2R3, -C(O)R2, -CO2R2, -CONR2R3, -S(O)j1R2, -SO2NR2R3, NR2(C=O)R3, NR2(C=O)OR3, NR2(C=O)NR2R3, NR2S(O)j1R3, -O(C=O)OR2, -O(C=O)NR2R3, C0-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C1-10алкоксиC1-10алкил, C1-10алкоксиC2-10алкенил, C1-10алкоксиC2-10алкинил, C1-10алкилтиоC1-10алкил, C1-10алкилтиоC2-10алкенил, C1-10алкилтиоC2-10алкинил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил, циклоС3-8алкилС1-10алкил, циклоС3-8алкенилС1-10алкил, циклоС3-8алкилС2-10алкенил, циклоС3-8алкенилС2-10алкенил, циклоС3-8алкилС2-10алкинил, циклоС3-8алкенилС2-10алкинил, гетероциклил-С0-10алкил, гетероциклил-С2-10алкенил или гетероциклил-С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, NR222R333(R333a)j1a, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -NO2, -CN, -S(O)jlaR222, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j1aR333,-(C=S)OR222, -(C=O)SR222, -NR222(C=NR333)NR222aR333a, -NR222(C=NR333)OR222a, -NR222(C=NR333)SR333a, -O(C=O)OR222, -O(C=O)NR222R333, -O(C=O)SR222, -S(C=O)OR222 или -S(C=O)NR222R333 или -(X1)n-(Y1)m-R4; или арил-С0-10алкил, арил-С2-10алкенил или арил-С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R333a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j2aR333, -(C=S)OR222, -(C=O)SR222, -NR222(C=NR333)NR222aR333a, -NR222(C=NR333)OR222a, -NR222(C=NR333)SR333a, -O(C=O)OR222, -O(C=O)NR222R333, -O(C=O)SR222, -S(C=O)OR222 или -S(C=O)NR222R333; или гетарил-С0-10алкил, гетарил-С2-10алкенил или гетарил-С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R333a)j3a, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j3aR222, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j3aR333, -(C=S)OR222, -(C=O)SR222, -NR222(C=NR333)NR222aR333a, -NR222(C=NR333)OR222a, -NR222(C=NR333)SR333a, -O(C=О)OR222, -O(C=O)NR222R333, -O(C=O)SR222, -S(C=O)OR222 или -S(C=O)NR222R333; или
где G1 представляет собой галоген, -OR2, -NR2R3, -C(O)R2, -CO2R2, -CONR2R3, -SO2NR2R3, NR2(C=O)R3, NR2(C=O)OR3, NR2(C=O)NR2R3, NR2S(O)j1R3, -O(C=O)OR2, -O(C=O)NR2R3, C0-10алкил, C2-10алкенил, C1-10алкоксиC1-10алкил, C1-10алкоксиC2-10алкенил, C1-10алкилтиоC1-10алкил, C1-10алкилтиоC2-10алкенил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил, циклоС3-8алкилС1-10алкил, циклоС3-8алкенилС1-10алкил, циклоС3-8алкилС2-10алкенил, циклоС3-8алкенилС2-10алкенил или гетероциклил-С0-10алкил или гетероциклил-С2-10алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями из оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)jlaR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(C=O)NR222R333; или -(X1)n-(Y1)m-R4; или арил-С0-10алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j2aR333, -NR222(С=NR333)NR222aR333a или -O(C=O)NR222R333; или гетарил-C0-10алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j3aR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(С=О)NR222R333; или
где G1 представляет собой галоген, -OR2, -NR2R3, -C(O)R2, -CO2R2, -CONR2R3, -SO2NR2R3, NR2(С=O)R3, NR2(C=O)OR3, NR2(C=O)NR2R3, NR2S(O)j1R3, -O(C=O)OR2, -O(CO)NR2R3, C0-10алкил, C2-10алкенил, C1-10алкоксиC1-10алкил, C1-10алкилтиоC1-10алкил, циклоC3-8алкил, циклоC3-8алкенил или гетероциклилC0-10алкил или гетероциклилC2-10алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j1aR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(С=О)NR222R333; или -(Xl)n-(Yl)m-R4; или арил-С0-10алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j2aR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(С=О)NR222R333; или гетарил-С0-10алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j3aR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(С=О)NR222R333; или
где G1 представляет собой галоген, -OR2, -NR2R3, -C(O)R2, -CO2R2, -CONR2R3, -SO2NR2R3, NR2(С=О)R3, NR2(C=O)OR3, NR2(C=O)NR2R3, NR2S(O)j1R3, -O(C=O)OR2, -O(CO)NR2R3, C0-10алкил, C2-10алкенил, C1-10алкоксиC1-10алкил, C1-10алкилтиоC1-10алкил, циклоC3-8алкил, циклоC3-8алкенил или гетероциклилC0-10алкил или гетероциклилC2-10алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями из оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -SO2NR222R333, NR222(C=O)R333, NR222(C=O)OR333, NR222(C=O)NR222R333, NR222S(O)j1aR333, -NR222(C=NR333)NR222aR333a или -O(С=О)NR222R333; или -(Xl)n-(Yl)m-R4; или
где X1 и Y1 представляют собой, каждый независимо, -O-, -NR7-, -S(O)j7-, -CR5R6-, -N(C(O)OR7)-, -N(C(O)R7)-, -N(SO2R7)-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2N(R7)-, -CH(NR7)-, -CH2N(C(O)R7)-, -CH2N(C(O)OR7)-, -CH2N(SO2R7)-, -CH(NHR7)-, -CH(NHC(O)R7)-, -CH(NHSO2R7)-, -CH(NHC(O)OR7)-, CH(OC(O)R7)-, -CH(OC(O)NHR7)-, -C(O)-, -CH(OR7)-, -C(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)-, -N(R7)S(O)2-, OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -NR7C(O)O-, -S(O)N(R7)-, -S(O)2N(R7)-, -N(C(O)R7)S(O)-, -N(C(O)R7)S(O)2-, -N(R7)S(O)N(R7)-, -N(R7)S(O)2N(R7)-, -C(O)N(R7)C(O)-, -S(O)N(R7)C(O)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -OS(O)N(R7)-, -OS(О)2N(R7)-, -N(R7)S(O)O-, N(R7)S(O)2O-, -N(R7)S(O)C(O)-, -N(R7)S(O)2C(O)-, -SON(C(O)R7)-, -SO2N(C(O)R7)-, -N(R7)SON(R7)-, -N(R7)SO2N(R7)-, -C(O)O- -CH(R7)S(O)-, -CH(R7)S(O)2-, -CH(R7)N(C(O)OR7)-, -CH(R7)N(C(O)R7)-, -CH(R7)N(SO2R7)-, -CH(R7)O-, -CH(R7)S-, -CH(R7)N(R7)-, -CH(R7)N(C(O)R7)-, -CH(R7)N(C(O)OR7)-, -CH(R7)N(SO2R7)-, -CH(R7)C(=NOR7)-, -CH(R7)C(O)-, -CH(R7)CH(OR7)-, -CH(R7)C(O)N(R7)-, -CH(R7)N(R7)C(O)-, -CH(R7)N(R7)S(O)-, -CH(R7)N(R7)S(O)2-, -CH(R7)OC(O)N(R7)-, -CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)-, -CH(R7)NR7C(O)O-, -CH(R7)S(O)N(R7)-, -CH(R7)S(O)2N(R7)-, -CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-, -CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-, -CH(R7)N(R7)S(O)N(R7)-, -CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)-, -CH(R7)C(O)N(R7)C(O)-, -CH(R7)S(O)N(R7)C(O)-, -CH(R7)S(O)2N(R7)C(O)-, -CH(R7)OS(O)N(R7)-, -CH(R7)OS(O)2N(R7)-, -CH(R7)N(R7)S(O)O-, -СH(R7)N(R7)S(O)2O-, -CH(R7)N(R7)S(O)C(O)-, -CH(R7)N(R7)S(O)2C(O)-, -CH(R7)SON(C(O)R7)-, -CH(R7)SO2N(C(O)R7)-, -CH(R7)N(R7)SON(R7)-, -CH(R7)N(R7)SO2N(R7)- или -CH(R7)C(O)O-; или
где Q1 замещен одним-пятью указанными независимыми заместителями G1, где, по меньшей мере, один из указанных заместителей представляет собой (X1)n-(Y1)m-R4, и где Х1 и Y1 представляют собой, каждый независимо, -О-, -NR7-, -CR5R6-, -S(O)j7 или -С(О)- и где n и m, оба, равны 1 и j7 равно 1 или 2, или
где Q1 замещен одним-пятью указанными независимыми заместителями G1, где, по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой (X1)n-(Y1)m-R4, и где Х1 и Y1 представляют собой, каждый независимо, -О- или -CR5R6-, и где n и m, оба, равны 1; или
где R1 представляет собой циклоалкил, бициклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетеробициклоалкил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил или гетероциклил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклоалкил или гетероциклил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой арил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где G11 представляет собой -OR21, -NR21R31(R31a)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -CONR21R31, NR21(C=O)R31, NR31(C=O)OR31, NR21(C=O)NR21R31, NR21S(O)j4R31, -O(C=O)OR21, -O(C=O)R21R31, С0-10-алкил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкенил, гетероциклил-С0-10алкил или гетероциклил-С2-10алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333a)j4a, -C(О)R2221, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, NR2221(C=O)NR2221R3331, NR2221S(O)j4aR3331, -C(=S)OR221, -C(=O)SR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1, NR2221(C=NR3331)OR222a1, NR2221(C=NR3331)SR333a1, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)NR2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)OR2221 или -S(C=O)NR2221R3331; или арил-С0-10алкил, арил-С2-10алкенил или арил-С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, NR2221(C=O)NR2221R3331, NR2221S(O)j5аR3331, -(C=S)OR2221, -(C=O)SR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221(C=NR3331)OR222a1, -NR2221(C=NR3331)SR222a1, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)N2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)SR2221 или -S(C=O)NR2221R3331; или гетарил-С0-10алкил, гетарил-С2-10алкенил или гетарил-С2-10алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333a1)j6a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j6aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, NR2221(C=O)NR2221R3331, NR2221S(O)j6аR3331, -(C=S)OR2221, -(C=O)OR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221(C=NR3331)OR222a1, -NR2221(C=NR3331)SR333a1, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)N2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)ОR2221 или -S(C=O)NR2221R3331; или
G11 представляет собой -OR21, -NR21R31, -CO2R21, -C(O)R2I, -CONR21R31, NR21(C=O)R31, NR21(C=O)OR31, NR21(C=O)NR2IR31, NR21S(O)j4R31, -О(C=O)OR21, -O(C=O)NR21R31, C0-10алкил, циклоC3-8алкил, циклоC3-8алкенил, гетероциклил-C0-10-алкил или гетероциклил-С2-10-алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333a1)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, NR2221(C=O)NR2221R3331, NR2221S(O)j4аR3331, -(C=S)OR2221, -(C=O)SR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221(C=NR3331)OR222a1, -NR2221(C=NR3331)SR333a1, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)N2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)ОR2221 или -S(C=O)NR2221R3331; или
где R4 представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил или гетероциклоалкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями G41, или
где R4 представляет собой алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил или гетероциклоалкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями G41, или
где R4 представляет собой алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил или гетероциклоалкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями G41; или где Q1 представляет собой фенил, замещенный одним-пятью указанными независимыми заместителями G1, где, по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой -(Х1)n-(Y1)m-R4, и где n равно 1 и Х1 представляет собой 3-(-О-), m равно 1 и Y1 представляет собой -(-СН2-), и R4 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G41, или
где R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклобутил, циклопентил или циклогексил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11, или
где G11 представляет собой -OR21, -NR21R31, -CO2R21, -C(O)R21, -CONR21R31, NR21(C=O)R31, NR21(C=O)OR31, NR21(C=O)NR21R31, NR21S(O)j4R31, -O(C=O)OR21, -O(C=O)NR21R31, C0-10алкил, циклоC3-8алкил, циклоC3-8алкенил, гетероциклил-C0-10-алкил или гетероциклил-С2-10-алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333a1)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, NR2221(C=O)NR2221R3331, NR2221S(O)j4аR3331, -(C=S)OR2221, -(C=O)SR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221(C=NR3331)OR222a1, -NR2221(C=NR3331)SR333a1, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)N2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)ОR2221 или -S(C=O)NR2221R3331; или
где Q1 представляет собой фенил, замещенный одним-пятью независимыми заместителями G1, где, по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой -(X1)n-(Y1)m-R4, и где n равно 1 и X1 представляет собой 4-(-O-), m равно 1 и Y1 представляет собой -(-CН2-), и R4 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями G41; или
где R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11;
где R1 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклобутил, циклопентил или циклогексил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где G11 представляет собой -OR21, -NR21R31, -CO2R21, -C(O)R21, -CONR21R31, NR21(C=O)R31, NR21(C=O)OR31, NR21(C=O)NR21R31, NR21S(O)j4R31, -O(C=O)OR21, -O(C=O)NR21R31, C0-10алкил, циклоC3-8алкил, циклоC3-8алкенил, гетероциклил-C0-10-алкил или гетероциклил-С2-10-алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333a1)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, NR2221(C=O)NR2221R3331, NR2221S(O)j4аR3331, -(C=S)OR2221, -(C=O)SR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221(C=NR3331)OR222a1, -NR2221(C=NR3331)SR333a1, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)N2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)ОR2221 или -S(C=O)NR2221R3331; или
где Q1 представляет собой фенил, замещенный одним-пятью указанными независимыми заместителями G1, где, по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой -(X1)n-(Y1)m-R4, и где n равно 1 и Х1 представляет собой 3-(-О-), m равно 0 и R4 представляет собой (С0-С8)алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G41; или
где R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклобутил, циклопентил или циклогексил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где G11 представляет собой -OR21, -NR21R31, -CO2R21, -C(O)R21, -CONR21R31, NR21(C=O)R31, NR21(C=O)OR31, NR21(C=O)NR21R31, NR21S(O)j4R31, -O(C=O)OR21, -O(C=O)NR21R31, C0-10алкил, циклоC3-8алкил, циклоC3-8алкенил, гетероциклил-C0-10-алкил или гетероциклил-С2-10-алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333a1)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, NR2221(C=O)NR2221R3331, NR2221S(O)j4аR3331, -(C=S)OR2221, -(C=O)SR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221(C=NR3331)OR222a1, -NR2221(C=NR3331)SR333a1, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)NR2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)ОR2221 или -S(C=O)NR2221R3331; или
где R4 представляет собой (С0-С6)алкил; или
где R4 представляет собой Н или метил; или
где R4 представляет собой Н или метил; или
где Q1 представляет собой фенил, замещенный одним-пятью указанными независимыми заместителями G1, где, по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой -(X1)n-(Y1)m-R4, и где n равно 1 и Х1 представляет собой 3-(-О-), m равно 0 и R4 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G41; или
где R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклоалкил, или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклобутил, циклопентил или циклогексил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где G11 представляет собой -OR21, -NR21R31, -CO2R21, -C(O)R21, -CONR21R31, NR21(C=O)R31, NR21(C=O)OR31, NR21(C=O)NR21R31, NR21S(O)j4R31, -O(C=O)OR21, -O(C=O)NR21R31, C0-10алкил, циклоC3-8алкил, циклоC3-8алкенил, гетероциклил-C0-10-алкил или гетероциклил-С2-10-алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333a1)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, NR2221(C=O)NR2221R3331, NR2221S(O)j4аR3331, -(C=S)OR2221, -(C=O)SR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221(C=NR3331)OR222a1, -NR2221(C=NR3331)SR222a1, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)N2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)ОR2221 или -S(C=O)NR2221R3331; или
где R4 представляет собой фенил, необязательно замещенный G41; или
где Q1 представляет собой фенил, замещенный одним-пятью указанными независимыми заместителями G1, где, по меньшей мере, один из указанных заместителей G1 представляет собой -(X1)n-(Y1)m-R4, и где n равно 1 и Х1 представляет собой 3-или 4-(-NH-), m равно 1 и Y1 представляет собой -(-SO2-) и R4 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G41; или
где R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклобутил, циклопентил или циклогексил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11; или
где G11 представляет собой -OR21, -NR21R31, -CO2R21, -C(O)R21, -CONR21R31, NR21(C=O)R31, NR21(C=O)OR31, NR21(C=O)NR21R31, NR21S(O)j4R31, -O(C=O)OR21, -O(C=O)NR21R31, C0-10алкил, циклоC3-8алкил, циклоC3-8алкенил, гетероциклил-C0-10-алкил или гетероциклил-С2-10-алкенил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R333a1)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -CONR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, NR2221(C=O)R3331, NR2221(C=O)OR3331, NR2221(C=O)NR2221R3331, NR2221S(O)j4аR3331, -(C=S)OR2221, -(C=O)SR2221, -NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221(C=NR3331)OR222a1, -NR2221(C=NR3331)SR222a1, -O(C=O)OR2221, -O(C=O)N2221R3331, -O(C=O)SR2221, -S(C=O)ОR2221 или -S(C=O)NR2221R3331; или
где R1 представляет собой цис- или транс-циклобутил, замещенный в 3-положении G11, где G11 представляет собой -OH, -NH2, -N(CH3)2, -NHAc, -NH(CO)NHCH3, -NH(CO)OCH3, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHAc, CO2H, CONH2, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CO)NHMe, -CH2NH(CO)OCH3, CO2CH3, CONHCH3,
или
где R1 представляет собой цис- или транс-циклогексил, замещенный в 4-положении G11, где G11 представляет собой -OH, -NH2, -N(CH3)2, -NHAc, -NH(CO)NHCH3, -NH(CO)OCH3, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHAc, CO2H, CONH2, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CO)NHMe, -CH2NH(CO)OCH3, CO2CH3, CONHCH3,
или
где соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из:
[1-(3-Бензилоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина],
1-(3-Бензилоксифенил)-3-фенилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина,
3-Бензил-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилоксифенил)-3-нафталин-1-илимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилоксифенил)-3-нафталин-2-илимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилоксифенил)-3-циклопентилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилоксифенил)-3-циклогексилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилоксифенил)-3-циклогептилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилоксифенил)-3-(тетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина,
транс-3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанола,
1-(3-Бензилоксифенил)-3-(1-метилпиперидин-4-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина,
Амида цис-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты
Амида транс-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты
цис-{4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанола,
транс-{4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанола,
цис-2-{4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}изоиндол-1,3-диона,
транс-2-{4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}изоиндол-1,3-диона,
цис-3-(4-Аминометилциклогексил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина,
транс-3-(4-Аминометилциклогексил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина,
цис-N-{4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}ацетамида или
транс-N-{4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}ацетамида;
и другие символы имеют значения, указанные выше для формулы I.
Настоящее изобретение включает в себя способ ингибирования активности протеинкиназы, включающий в себя введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ ингибирования активности IGF-IR, включающий в себя введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ ингибирования активности протеинкиназы, где активность указанной протеинкиназы оказывает влияние на гиперпролиферативные нарушения, включающий в себя введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ ингибирования активности протеинкиназы, где активность указанной протеинкиназы оказывает влияние на развитие кровеносных сосудов, васкулярную проницаемость, иммунную реакцию, клеточный апоптоз, рост опухоли или воспаление, включающий в себя введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью IGF-1R, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего гиперпролиферативное нарушение, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где активность указанной протеинкиназы оказывает влияние на развитие кровеносных сосудов, васкулярную проницаемость, иммунную реакцию, клеточный апоптоз, рост опухоли или воспаление, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где протеинкиназой является протеинсерин/треонинкиназа или протеинтирозинкиназа, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, является одна или несколько язв, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, является одна или несколько язв, где язва или язвы вызваны бактериальной или грибковой инфекцией, или язвой или язвами являются разъедающие язвы роговицы, или язва или язвы являются симптомом неспецифического язвенного колита, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, является болезнь Лайма, сепсис или инфекция простым герпесом, опоясывающий лишай, инфекция вируса иммунодефицита человека, парапоксивируса или простейшими или токсоплазмоз, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, является болезнь Лайма, сепсис или инфекция простым герпесом, опоясывающий лишай, инфекция вируса иммунодефицита человека, парапоксивируса или простейшего или токсоплазмоз, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, является болезнь Гиппеля-Ландау, пемфигоид, псориаз, болезнь Педжета или поликистозное заболевание почек, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, является фиброз, саркоидоз, цирроз, тироидит, синдром повышенной вязкости, болезнь Рандю-Вебера-Ослера, хроническая обструктивная болезнь легких, астма, экссудаты, асциты, плевральные выпоты, отек легких, отек мозга или отек после ожогов, травма, лучевое поражение, мозговое кровоизлияние, гипоксия или ишемия, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, является синдром овариальной гиперстимуляции, преэклампсия, менометроррагия или эндометриоз, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, является хроническое воспаление, системная красная волчанка, гломерулонефрит, синовит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, гломерулонефрит, ревматоидный артрит и остеоартрит, рассеянный склероз или отторжение трансплантата, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, является серповидноклеточная анемия, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, является глазное состояние, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, является глазное состояние, где глазным состоянием является глазной или макулярный отек, глазное заболевание, связанное с образованием новых сосудов, селерит, радиальная кератотомия, увеит, витрит, миопия, врожденные ямки в диске зрительного нерва, хроническая отслойка сетчатки, осложнения после лазерной терапии, конъюнктивит, болезнь Старгардта, болезнь Илза, ретинопатия или дегенерация желтого пятна, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, является состояние сердечно-сосудистой системы, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, является атеросклероз, рестеноз, повреждение при ишемии/реперфузии, окклюзия сосуда, венозная мальформация, закупоривающее заболевание сонной артерии, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, является рак, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, является рак, где раком является солидная опухоль, саркома, фибросаркома, остеома, меланома, ретинобластома, рабдомиосаркома, глиобластома, нейробластома, тератокарцинома, гемопоэтическая злокачественность или злокачественные асциты, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, является рак, где раком является саркома Капоши, болезнь Ходжкина, лимфома, миелома или лейкоз, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, является сочетание полинейропатии (р), спланхномегалии (о), эндокриопатии (е), моноклональной гаммапатии (m) и патологии кожи (s) (синдром POEMS) или диабетическое состояние, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, является сочетание полинейропатии (p), спланхномегалии (o), эндокриопатии (e), моноклональной гаммапатии (m) и патологии кожи (s) (синдром POEMS) или диабетическое состояние, где диабетическим состоянием является глаукома на почве инсулинзависимого сахарного диабета, диабетическая ретинопатия или микроангиопатия, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, где активность протеинкиназы принимает участие в активации Т-клеток, активации В-клеток, дегрануляции тучных клеток, активации моноцитов, трансдукции сигнала, апоптозе, потенцировании воспалительной реакции или их комбинации, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает в себя композицию, включающую в себя соединение согласно формуле I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение включает в себя композицию, включающую в себя соединение согласно формуле I или его фармацевтически приемлемую соль и антибластомный, противоопухолевый, антиангиогенный или химиотерапевтический агент.
Настоящее изобретение включает в себя композицию, включающую в себя соединение согласно формуле I или его фармацевтически приемлемую соль и цитотоксический противоопухолевый терапевтический агент.
Настоящее изобретение включает в себя композицию, включающую в себя соединение согласно формуле I или его фармацевтически приемлемую соль и ингибирующий развитие кровеносных сосудов противораковый терапевтический агент.
Настоящее изобретение включает в себя лечение пациента, имеющего состояние, которое опосредуется активностью протеинкиназы, причем указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей в себя соединение согласно формуле I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Если не оговорено особо, связи частей названия соединения находятся у самой правой перечисленной части. То есть название заместителя начинается с концевой части, продолжается с любыми мостиковыми частями и заканчивается соединяющей частью. Например, гетероарилтиоС1-4алкил имеет гетероарильную группу, соединенную через атом серы с С1-4алкилом, который соединяется с химическим остатком, имеющим заместитель.
Применяемый здесь, например, термин «С0-4алкил» применяют для обозначения алкила, имеющего 0-4 атомов углерода, то есть 0, 1, 2, 3 или 4 атомов углерода в неразветвленной или разветвленной цепи (конфигурации). Алкилом, не имеющим атом углерода, является водород, когда алкил является концевой группой. Алкилом, не имеющим атом углерода, является прямая связь, когда алкил представляет собой мостиковую (связывающую) группу.
Во всех вариантах осуществления данного изобретения термин «алкил» включает в себя алкильные группы как с разветвленной, так и неразветвленной цепью. Типичными алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, н-гептил, изооктил, нонил, децил, ундецил, додецил, тетрадецил, гексадецил, октадецил, эйкозил и тому подобное.
Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, замещенной одной или несколькими атомами галогена, например, хлорметилу, 2-бромэтилу, 3-йодпропилу, трифторметилу, перфторпропилу, 8-хлорнонилу и тому подобное.
Термин «циклоалкил» относится к структуре циклоалифатического кольца, необязательно замещенного алкилом, гидрокси и галогеном, такой как циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, 2-гидроксициклопентил, циклогексил, 4-хлорциклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное.
Термин «алкилкарбонилоксиалкил» относится к остатку сложного эфира, например, ацетоксиметилу, н-бутирилоксиэтилу и тому подобное.
Термин «алкинилкарбонил» относится к функциональной алкинилкетогруппе, например, пропиноилу и тому подобное.
Термин «гидроксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной одной или несколькими гидроксигруппами, например, гидроксиметилу, 2,3-дигидроксибутилу и тому подобное.
Термин «алкилсульфонилалкил» относится к алкильной группе, замещенной алкилсульфонильной частью, например, мезилметилу, изопропилсульфонилэтилу и тому подобное.
Термин «алкилсульфонил» относится к сульфонильной части, замещенной алкильной группой, например, мезилу, н-пропилсульфонилу и тому подобное.
Термин «ацетиламиноалкил» относится к алкильной группе, замещенной амидной частью, например, ацетиламинометилу и тому подобное.
Термин «ацетиламиноалкенил» относится к алкенильной группе, замещенной амидной частью, например, 2-(ацетиламино)винилу и тому подобное.
Термин «алкенил» относится к ненасыщенной углеводородной группе этиленового ряда с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей 1 или 2 этиленовые связи, например, винилу, аллилу, 1-бутенилу, 2-бутенилу, изопропенилу, 2-пентенилу и тому подобное.
Термин «галогеналкил» относится к алкенильной группе, замещенной одним или несколькими атомами галогена.
Термин «циклоалкенил» относится к структуре циклоалифатического кольца, необязательно замещенного алкилом, гидрокси и галогеном и имеющего 1 или 2 этиленовые связи, такой как метилциклопропенил, трифторметилциклопропенил, циклопентенил, циклогексенил, 1,4-циклогексадиенил и тому подобное.
Термин «алкинил» относится к ненасыщенной углеводородной группе, неразветвленной или разветвленной, имеющей 1 или 2 ацетиленовые связи, например, этинилу, пропаргилу и тому подобное.
Термин «галогеналкинил» относится к алкинильной группе, замещенной одним или несколькими атомами галогена.
Термин «алкилкарбонил» относится к функциональной алкилкетогруппе, например, ацетилу, н-бутирилу и тому подобное.
Термин «алкенилкарбонил» относится к функциональной алкенилкетогруппе, например, пропеноилу и тому подобное.
Термин «арил» относится к фенилу или нафтилу, который может быть необязательно замещен. Типичные арильные заместители включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-бромфенил, 3-нитрофенил, 2-метоксифенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 2-метил-3-метоксифенил, 2,4-дибромфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-диметилфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 4-метоксифенил, нафтил, 2-хлорнафтил, 2,4-диметоксифенил, 4-(трифторметил)фенил и 2-йод-4-метилфенил.
Термин «арил1» относится в фенилу, который может быть необязательно замещен. Типичные заместители арилы1 включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-бромфенил, 3-нитрофенил, 2-метоксифенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 2-метил-3-метоксифенил, 2,4-дибромфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-диметилфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 4-метоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 4-(трифторметил)фенил и 2-йод-4-метилфенил.
Термины «гетероарил» или «гетарил» относятся к замещенному или незамещенному 5- или 6-членному ненасыщенному кольцу, содержащему один, два, три или четыре гетероатома, предпочтительно, один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, азота и серы, или бициклической ненасыщенной системе колец, содержащей до 10 атомов, включающих в себя один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы. Примеры гетероарилов включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, 2-, 3- или 4-пиридинил, пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, имидазолил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензофуранил и бензотиенил. Гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено не более чем двумя заместителями.
Термины «гетероарил1» или «гетарил1» относятся к замещенному или незамещенному 5- или 6-членному ненасыщенному кольцу, содержащему один, два, три или четыре гетероатома, предпочтительно, один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы. Примеры «гетероарила1 включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, 2-, 3- или 4-пиридинил, пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, имидазолил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено не более чем двумя заместителями.
Термины «арил-алкил» или «арилалкил» применяют для описания группы, в которой алкильная цепь может быть разветвленной или неразветвленной цепью с арильной частью, как указано здесь выше, образующей мостиковую часть арил-алкильной группы. Примеры арил-алкильных групп включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, необязательно замещенный бензил, фенетил, фенпропил и фенбутил, такие как 4-хлорбензил, 2,4-дибромбензил, 2-метилбензил, 2-(3-фторфенил)этил, 2-(4-метилфенил)этил, 2-(4-трифторметил)фенил)этил, 2-(2-метоксифенил)этил, 2-(3-нитрофенил)этил, 2-(2,4-дихлорфенил)этил, 2-(3,5-диметоксифенил)этил, 3-фенилпропил, 3-(3-хлорфенил)пропил, 3-(2-метилфенил)пропил, 3-(4-метоксифенил)пропил, 3-(4-трифторметил)фенил)пропил, 3-(2,4-дихлорфенил)пропил, 4-фенилбутил, 4-(4-хлорфенил)бутил, 4-(2-метилфенил)бутил, 4-(2,4-дихлорфенил)бутил, 4-(2-метоксифенил)бутил и 10-фенилдецил.
Термины «арил-циклоалкил» или «арилциклоалкил» применяют для описания группы, в которой арильная группа присоединена к циклоалкильной группе, например, фенилциклопентила и тому подобное.
Термины «арил-алкенил» или «арилалкенил» применяют для описания группы, в которой алкенильная цепь может быть разветвленной или неразветвленной цепью с арильной частью, как указано здесь выше, образующей мостиковую часть аралкенильной части, например, стирила (2-фенилвинила), фенпропенила и тому подобное.
Термины «арил-алкинил» или «арилалкинил» применяют для описания группы, в которой алкинильная цепь может быть разветвленной или неразветвленной цепью с арильной частью, как указано здесь выше, образующей мостиковую часть арилалкинильной части, например, 3-фенил-1-пропинила и тому подобное.
Термины «арил-окси» или «арилокси» применяют для описания концевой арильной группы, присоединенной к мостиковому атому кислорода. Типичные арилоксигруппы включают в себя фенокси, 3,4-дихлорфенокси и тому подобное.
Термины «арил-оксиалкил» или «арилоксиалкил» применяют для описания группы, в которой алкильная группа замещена арилоксигруппой, например, пентафторфеноксиметила и тому подобное.
Термины «гетарил-окси», или «гетероарил-окси», или «гетарилокси», или «гетероарилокси» применяют для описания концевой гетарильной группы, присоединенной к мостиковому атому кислорода. Типичные гетарилоксигруппы включают в себя 4,6-диметоксипиримидин-2-илокси и тому подобное.
Термины «гетарилалкил», или «гетероарилалкил», или гетарил-алкил», или «гетероарил-алкил» применяют для описания группы, в которой алкильная цепь может быть разветвленной или неразветвленной цепью с гетероарильной частью, как указано здесь выше, образующей мостиковую часть гетероаралкильной части, например, 3-фурилметила, тенила, фурфурила и тому подобное.
Термины «гетарилалкенил», или «гетероарилалкенил», или «гетарил-алкенил», или «гетероарил-алкенил» применяют для описания группы, в которой алкенильная цепь может быть разветвленной или неразветвленной цепью с гетероарильной частью, как указано здесь выше, образующей мостиковую часть гетероаралкенильной части, например, 3-(4-пиридил)-1-пропенила.
Термины «гетарилалкинил», или «гетероарилалкинил», или «гетарил-алкинил», или «гетероарил-алкинил» применяют для описания группы, в которой алкинильная цепь может быть разветвленной или неразветвленной цепью с гетероарильной частью, как указано здесь выше, образующей мостиковую часть гетероаралкинильной части, например, 4-(2-тиенил)-1-бутинила.
Термин «гетероциклил» относится к замещенному или незамещенному 5- или 6-членному насыщенному кольцу, содержащему один, два или три гетероатома, предпочтительно, один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, или бициклической системе колец, содержащей до 10 атомов, включающих в себя один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где кольцо, содержащее гетероатом, является насыщенным. Примеры гетероциклилов включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, тетрагидрофуранил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пиперидинил, 4-пиранил, тетрагидропиранил, тиоланил, морфолинил, пиперазинил, диоксоланил, диоксанил, индолинил, 5-метил-6-хроманил и
Термины «гетероциклилалкил» или «гетероциклил-алкил» применяют для описания группы, в которой алкильная цепь может быть разветвленной или неразветвленной цепью с гетероциклильной частью, как указано здесь выше, образующей мостиковую часть гетероциклилалкильной части, например, 3-пиперидинилметила и тому подобное.
Термины «гетероциклилалкенил» или «гетероциклил-алкенил» применяют для описания группы, в которой алкенильная цепь может быть разветвленной или неразветвленной цепью с гетероциклильной частью, как описано здесь выше, образующей мостиковую часть гетероциклилалкенильной части, например, 2-морфолинил-1-пропенила.
Термины «гетероциклилалкинил» или «гетероциклил-алкинил» применяют для описания группы, в которой алкинильная цепь может быть разветвленной или неразветвленной цепью с гетероциклильной частью, как указано здесь выше, образующей мостиковую часть гетероциклилалкинильной части, например, 2-пирролидинил-1-бутинила.
Термин «карбоксилалкил» включает в себя алкильные группы как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, как указано здесь выше, присоединенные к карбоксильной (-СООН) группе.
Термин «карбоксилалкенил» включает в себя алкенильные группы как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, как указано здесь выше, присоединенные к карбоксильной (-СООН) группе.
Термин «карбоксилалкинил» включает в себя алкинильные группы как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, как указано здесь выше, присоединенные к карбоксильной (-СООН) группе.
Термин «карбоксилциклоалкил» относится к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к структуре циклоалифатического кольца, как указано здесь выше.
Термин «карбоксилциклоалкенил» относится к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к структуре циклоалифатического кольца, имеющего 1 или 2 этиленовые связи, как указано здесь выше.
Термины «циклоалкилалкил» или «циклоалкил-алкил» относятся к циклоалкильной группе, как указано здесь выше, присоединенной к алкильной группе, например, циклопропилметилу, циклогексилэтилу и тому подобное.
Термины «циклоалкилалкенил» или «циклоалкил-алкенил» относятся к циклоалкильной группе, как указано здесь выше, присоединенной к алкенильной группе, например, циклогексилвинилу, циклогептилаллилу и тому подобное.
Термин «циклоалкилалкинил» или «циклоалкил-алкинил» относятся к циклоалкильной группе, как указано здесь выше, присоединенной к алкинильной группе, например, циклопропилпропаргилу, 4-циклопентил-2-бутинилу и тому подобное.
Термины «циклоалкенилалкил» или «циклоалкенил-алкил» относятся к циклоалкенильной группе, как указано здесь выше, присоединенной к алкильной группе, например, 2-(циклопентен-1-ил)этилу и тому подобное.
Термины «циклоалкенилалкенил» или «циклоалкенил-алкенил» относятся к циклоалкенильной группе, как указано здесь выше, присоединенной к алкенильной группе, например, 1-(циклогексен-3-ил)аллилу и тому подобное.
Термины «циклоалкенилалкинил» или «циклоалкенил-алкинил» относятся к циклоалкенильной группе, как указано здесь выше, присоединенной к алкинильной группе, например, 1-(циклогексен-3-ил)пропаргилу и тому подобное.
Термин «карбоксилциклоалкилалкил» относится к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к части циклоалкильного кольца циклоалкилалкильной группы, как указано здесь выше.
Термин «карбоксилциклоалкилалкенил» относится к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к части циклоалкильного кольца циклоалкилалкенильной группы, как указано здесь выше.
Термин «карбоксилциклоалкилалкинил» относится к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к части циклоалкильного кольца циклоалкилалкинильной группы, как указано здесь выше.
Термин «карбоксилциклоалкенилалкил» относится к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к части циклоалкенильного кольца циклоалкенилалкильной группы, как указано здесь выше.
Термин «карбоксилциклоалкенилалкенил» относится к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к части циклоалкенильного кольца циклоалкенилалкенильной группы, как указано здесь выше.
Термин «карбоксилциклоалкенилалкинил» относится к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к части циклоалкенильного кольца циклоалкенилалкинильной группы, как указано здесь выше.
Термин «алкокси» включает в себя концевые алкильные группы как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, присоединенные к мостиковому атому кислорода. Типичные алкоксигруппы включают в себя метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, трет-бутокси и тому подобное.
Термин «галогеналкокси» относится к алкоксигруппе, замещенной одним или несколькими атомами галогена, например, хлорметокси, трифторметокси, дифторметокси, перфторизобутокси и тому подобное.
Термин «алкоксиалкоксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной алкоксигруппой, которая в свою очередь замещена второй алкоксигруппой, например, метоксиметоксиметилу, изопропоксиметоксиэтилу и тому подобное.
Термин «алкилтио» включает в себя алкильные группы как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, присоединенные к мостиковому атому серы, например, метилтио.
Термин «галогеналкилтио» относится к алкилтиогруппе, замещенной одной или несколькими атомами галогена, например, трифторметилтио.
Термин «алкоксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной алкоксигруппой, например, изопропоксиметилу.
Термин «алкоксиалкенил» относится к алкенильной группе, замещенной алкоксигруппой, например, 3-метоксиаллилу.
Термин «алкоксиалкинил» относится к алкинильной группе, замещенной алкоксигруппой, например, 3-метоксипропаргилу.
Термин «алкоксикарбонилалкил» относится к алкилу с неразветвленной или разветвленной цепью, замещенному алкоксикарбонилом, например, этоксикарбонилметилу, 2-(метоксикарбонил)пропилу и тому подобное.
Термин «алкоксикарбонилалкенил» относится к алкенилу с неразветвленной или разветвленной цепью, как указано здесь выше, замещенному алкоксикарбонилом, например, 4-(этоксикарбонил)-2-бутенилу и тому подобное.
Термин «алкоксикарбонилалинкил» относится к алкинилу с неразветвленной или разветвленной цепью, как указано здесь выше, замещенному алкоксикарбонилом, например, 4-(этоксикарбонил)-2-бутинилу и тому подобное.
Термин «галогеналкоксиалкил» относится к алкилу с неразветвленной или разветвленной цепью, как указано здесь ранее, замещенному галогеналкокси, например, 2-хлорэтоксиметилу, трифторметоксиметилу и тому подобное.
Термин «галогеналкоксиалкенил» относится к алкенилу с неразветвленной или разветвленной цепью, как указано здесь ранее, замещенному галогеналкокси, например, 4-(хлорметокси)-2-бутенилу и тому подобное.
Термин «галогеналкоксиалкинил» относится к алкинилу с неразветвленной или разветвленной цепью, как указано здесь ранее, замещенному галогеналкокси, например, 4-(2-фторэтокси)-2-бутинилу и тому подобное.
Термин «алкилтиоалкил» относится к алкилу с неразветвленной или разветвленной цепью, как указано здесь ранее, замещенному алкилтиогруппой, например, метилтиометилу, 3-(изобутилтио)гептилу и тому подобное.
Термин «алкилтиоалкенил» относится к алкенилу с неразветвленной или разветвленной цепью, как указано здесь ранее, замещенному алкилтиогруппой, например, 4-(метилтио)-2-бутенилу и тому подобное.
Термин «алкилтиоалкинил» относится к алкинилу с неразветвленной или разветвленной цепью, как указано здесь ранее, замещенному алкилтиогруппой, например, 4-(этилтио)-2-бутинилу и тому подобное.
Термин «галогеналкилтиоалкил» относится к алкилу с неразветвленной или разветвленной цепью, как указано здесь ранее, замещенному галогеналкилтиогруппой, например, 2-хлорэтилтиометилу, трифторметилтиометилу и тому подобное.
Термин «галогеналкилтиоалкенил» относится к алкенилу с неразветвленной или разветвленной цепью, как указано здесь ранее, замещенному галогеналкилтиогруппой, например, 4-(хлорметилтио)-2-бутенилу и тому подобное.
Термин «галогеналкилтиоалкинил» относится к алкинилу с неразветвленной или разветвленной цепью, как указано здесь ранее, замещенному галогеналкилтиогруппой, например, 4-(2-фторэтилтио)-2-бутинилу и тому подобное.
Термин «диалкоксифосфорилалкил» относится к двум алкоксигруппам с неразветвленной или разветвленной цепью, как указано здесь выше, присоединенным к пятивалентному атому фосфора, содержащему оксозаместитель, который в свою очередь присоединен к алкилу, например, диэтоксифосфорилметилу.
Термин «олигомер» относится к полимеру с низкой молекулярной массой, среднечисленная молекулярная масса которого обычно меньше чем приблизительно 500 г/моль и степень полимеризации которого (среднее число мономерных звеньев на цепь) больше чем единица и обычно равна приблизительно 50 или числу меньше чем 50.
Описанные здесь соединения содержат один или несколько асимметричных центров и поэтому могут обуславливать присутствие диастереомеров и оптических изомеров. Настоящее изобретение включает в себя все такие возможные диастереомеры, а также их рацемические смеси, их по существу чистые разделенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры, и их фармацевтически приемлемые соли. Вышеуказанная формула I показана без определенной стереохимии у некоторых положений. Настоящее изобретение включает в себя все стереоизомеры формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, включены также смеси стереоизомеров, а также выделенные определенные стереоизомеры. Во время выполнения синтетических методик, применяемых для получения таких соединений или при применении методик рацемизации или эпимеризации, известных специалистам в данной области, продуктами таких методик может быть смесь стереоизомеров.
Изобретение включает в себя также фармацевтическую композицию, которая включает в себя соединение формулы I в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Композиция, предпочтительно, состоит из фармацевтически приемлемого носителя и нетоксичного, терапевтического эффективного количества соединения формулы I, как описано выше (или его фармацевтически приемлемой соли).
Кроме того, в этом предпочтительном варианте осуществления изобретение включает в себя фармацевтическую композицию для лечения заболевания ингибированием киназ, включающую в себя фармацевтически приемлемый носитель и нетоксичное, терапевтически эффективное количество соединения формулы I, как описано выше (или его фармацевтически приемлемой соли).
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. Когда соединение настоящего изобретения является кислотным, его соответствующую соль можно пригодным образом получить из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включающих неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из таких неорганических оснований, включают в себя соли алюминия, аммония, кальция, меди (II и I), железа (III и II), лития, магния, марганца (III и II), калия, натрия, цинка и подобные соли. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, марганца, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают в себя соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов и замещенных аминов, таких как существующих в природе и синтезированных замещенных аминов. Другие фармацевтически приемлемые органические нетоксичные основания, из которых можно получить соли, включают в себя ионообменные смолы, такие основания, как, например, аргинин, бетаин, кофеин, холин, N',N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное.
Когда соединение настоящего изобретения является основным, его соответствующую соль можно пригодным образом получить из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают в себя, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорасульфоновую, лимонную, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизиевую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоты и тому подобное. Предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, муравьиная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты. Особенно предпочтительными являются муравьиная и хлористоводородная кислоты.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают в себя соединение, представленное формулой I (или его фармацевтически приемлемую соль) в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, другие терапевтические ингредиенты или вспомогательные вещества. Композиции включают в себя композиции, пригодные для перорального, ректального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее подходящий путь в любом данном случае будет зависеть от конкретного хозяина и природы и тяжести состояний, для лечения которых вводят активный ингредиент. Фармацевтические композиции могут быть подходящим образом представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть получены любым из методов, хорошо известных в области фармации.
На практике соединения, представленные формулой I, или их пролекарства или метаболиты, или фармацевтически приемлемые соли данного изобретения можно применять в качестве активного ингредиента в тесной смеси с фармацевтическим носителем согласно общепринятым методиками получения фармацевтических композиций. Носитель может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, нужного для введения, например, перорального или парентерального препарата (включая внутривенный препарат). Так, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть представлены в виде отдельных единиц, подходящих для перорального введения, таких как капсулы, каше или таблетки, причем каждая содержит предварительно установленное количество активного ингредиента. Кроме того, композиции могут быть представлены в виде порошка, в виде гранул, в виде раствора, в виде суспензии в водной жидкости, в виде неводной жидкости, в виде эмульсии типа масло в воде или в виде эмульсии типа вода в масле. Помимо обычных лекарственных форм, указанных выше, соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль можно ввести способом регулируемого высвобождения и/или устройствами для доставки. Композиции можно получить любым из методов фармации. В общем, такие методы включают в себя стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких необходимых ингредиентов. Обычно композиции получают равномерным и тесным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или теми и другими. Продукт можно затем пригодным образом превратить в нужную форму.
Таким образом, фармацевтические композиции данного изобретения могут включать в себя фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть также включены в фармацевтические композиции в комбинации с одним или несколькими другими терапевтически активными соединениями.
Применяемый фармацевтический носитель может быть, например, твердым, жидким или газообразным. Примеры твердых носителей включают в себя лактозу, сульфат кальция, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примерами жидких носителей являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода. Примеры газообразных носителей включают в себя диоксид углерода и азот.
При получении композиций для пероральной лекарственной формы можно применять любую подходящую фармацевтическую среду. Например, воду, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красящие агенты и тому подобное можно применять для получения пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, тогда как такие носители, как крахмалы, сахара, макрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и тому подобное можно применять для получения пероральных твердых препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки. Вследствие легкости их введения таблетки и капсулы являются предпочтительными пероральными лекарственными формами, в которых применяют твердые фармацевтические носители. Необязательно, таблетки могут быть покрыты оболочками стандартными водными или неводными методиками.
Таблетка, содержащая композицию данного изобретения, может быть получена прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами или вспомогательными средствами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящей машине активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно, смешанного со связывающим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка, предпочтительно, содержит приблизительно от 0,05 мг до приблизительно 5 г активного ингредиента и каждое каше или капсула, предпочтительно, содержит приблизительно от 0,05 мг до приблизительно 5 г активного ингредиента.
Например, препарат, предназначенный для перорального введения людям, может содержать приблизительно от 0,5 мг до 5 г активного ингредиента, смешанного с соответствующим и подходящим количеством материала-носителя, которое может варьировать приблизительно от 5 до приблизительно 95 процентов общей композиции. Стандартные лекарственные формы обычно содержат от приблизительно 1 мг до приблизительно 2 г активного ингредиента, обычно, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1000 мг.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, подходящие для парентерального введения, могут быть получены в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. В состав их может быть включено подходящее поверхностно-активное вещество, такое как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут быть получены также в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Кроме того, в состав их может быть включен консервант для предотвращения роста вредных микроорганизмов.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, подходящие для инъекционного применения, включают в себя стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, композиции могут быть в форме стерильных порошков для импровизированного получения таких стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях конечная инъецируемая форма должна быть стерильной и должна быть достаточно жидкой для легкого введения в шприц. Фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях изготовления и хранения, поэтому, предпочтительно, они должны быть защищены от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носителем может быть растворитель или дисперсная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их подходящие смеси.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть в форме, подходящей для местного применения, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, присыпки или тому подобное. Кроме того, композиции могут быть в форме, подходящей для применения в чрескожных устройствах. Эти препараты могут быть получены с применением соединения, представленного формулой I данного изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли посредством общепринятых методов обработки. В качестве примера, крем или мазь получают смешиванием гидрофильного материала и воды вместе с приблизительно 5 мас.% - приблизительно 10 мас.% соединения с образованием крема или мази, имеющей нужную консистенцию.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть в форме, подходящей для ректального введения, в такой форме носитель является твердым. Предпочтительно, чтобы смесь образовывала суппозитории со стандартной дозой. Подходящие носители включают в себя какао-масло и другие вещества, обычно применяемые в данной области. Суппозитории могут быть пригодным образом получены сначала смешиванием композиции со смягченным или расплавленным носителем(ями) с последующим охлаждением и формованием в формах.
Помимо вышеуказанных ингредиентов-носителей фармацевтические препараты, описанные выше, могут включать в себя, если требуется, один или несколько дополнительных ингредиентов-носителей, такие как разбавители, буферы, корригенты, связывающие вещества, поверхностно-активные вещества, загустители, смазывающие вещества, консерванты (в том числе антиоксиданты) и тому подобное. Кроме того, в препарат могут быть включены другие вспомогательные вещества, чтобы сделать его изотоническим с кровью предполагаемого реципиента. Композиции, содержащие соединение, описанное формулой I, или его фармацевтически приемлемые соли, можно также получить в форме порошка или жидкого концентрата.
Обычно уровни доз в порядке возрастания приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг массы тела в день являются применимыми при лечении вышеуказанных состояний или, в альтернативном случае, приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 7 г на пациента в день. Например, воспаление, рак, аллергию/астму, заболевание и состояния иммунной системы, заболевание и состояния центральной нервной системы (ЦНС), сердечно-сосудистое заболевание, дерматологическое заболевание и развитие кровеносных сосудов можно эффективно лечить введением приблизительно от 0,01 до 50 мг соединения на килограмм массы тела в день или, в альтернативном случае, приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 3,5 г на пациента в день.
Однако понятно, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включающих в себя возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, путь введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и тяжесть подвергаемого терапии конкретного заболевания.
Описанные здесь соединения содержат один или несколько асимметричных центров и поэтому могут обуславливать присутствие диастереомеров и оптических изомеров. Настоящее изобретение включает в себя все такие возможные диастереомеры, а также их рацемические смеси, их по существу чистые разделенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры, и их фармацевтически приемлемые соли. Вышеуказанная формула I показана без определенной стереохимии у некоторых положений. Настоящее изобретение включает в себя все стереоизомеры формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, включены также смеси стереоизомеров, а также выделенные определенные стереоизомеры. Во время выполнения синтетических методик, применяемых для получения таких соединений или при применении методик рацемизации или эпимеризации, известных специалистам в данной области, продуктами таких методик может быть смесь стереоизомеров.
Изобретение включает в себя также фармацевтическую композицию, которая включает в себя соединение формулы I в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Композиция, предпочтительно, состоит из фармацевтически приемлемого носителя и нетоксичного, терапевтического эффективного количества соединения формулы I, как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, в этом предпочтительном варианте осуществления изобретение включает в себя фармацевтическую композицию для лечения заболевания ингибированием ферментов тирозинкиназ, приводящих к клеточной пролиферации, росту, дифференциации, метаболизму, событиям клеточного цикла, апоптозу, подвижности, транскрипции, фосфорилированию, трансляции и другим процессам передачи сигналов, включающую в себя фармацевтически приемлемый носитель и нетоксичное, терапевтически эффективное количество соединения формулы I, как описано выше (или его фармацевтически приемлемой соли).
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. Когда соединение настоящего изобретения является кислотным, его соответствующую соль можно пригодным образом получить из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включающих неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из таких неорганических оснований, включают в себя соли алюминия, аммония, кальция, меди (II и I), железа (III и II), лития, магния, марганца (III и II), калия, натрия, цинка и подобные соли. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, марганца, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований включают в себя соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов и замещенных аминов, таких как существующих в природе и синтезированных замещенных аминов. Другие фармацевтически приемлемые органические нетоксичные основания, из которых можно получить соли, включают в себя ионообменные смолы, такие основания, как, например, аргинин, бетаин, кофеин, холин, N',N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное.
Когда соединение настоящего изобретения является основным, его соответствующую соль можно пригодным образом получить из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают в себя, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорасульфоновую, лимонную, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизиевую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоты и тому подобное. Предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, муравьиная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают в себя соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, другие терапевтические ингредиенты или вспомогательные вещества. Композиции включают в себя композиции, пригодные для перорального, ректального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее подходящий путь в любом данном случае будет зависеть от конкретного хозяина и природы и тяжести состояний, для лечения которых вводят активный ингредиент. Фармацевтические композиции могут быть подходящим образом представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть получены любым из методов, хорошо известных в области фармации.
На практике соединения, представленные формулой I, или их фармацевтически приемлемые соли данного изобретения можно применять в качестве активного ингредиента в тесной смеси с фармацевтическим носителем согласно общепринятым методиками получения фармацевтических композиций. Носитель может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, нужного для введения, например, перорального или парентерального препарата (включая внутривенный препарат). Так, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть представлены в виде отдельных единиц, подходящих для перорального введения, таких как капсулы, каше или таблетки, причем каждая содержит предварительно установленное количество активного ингредиента. Кроме того, композиции могут быть представлены в виде порошка, в виде гранул, в виде раствора, в виде суспензии в водной жидкости, в виде неводной жидкости, в виде эмульсии типа масло в воде или в виде эмульсии типа вода в масле. Помимо обычных лекарственных форм, указанных выше, соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль можно ввести способом регулируемого высвобождения и/или устройствами для доставки. Композиции можно получить любым из методов фармации. В общем, такие методы включают в себя стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких необходимых ингредиентов. Обычно композиции получают равномерным и тесным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или теми и другими. Продукт можно затем пригодным образом превратить в нужную форму.
Таким образом, фармацевтические композиции данного изобретения могут включать в себя фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть также включены в фармацевтические композиции в комбинации с одним или несколькими другими терапевтически активными соединениями.
Применяемый фармацевтический носитель может быть, например, твердым, жидким или газообразным. Примеры твердых носителей включают в себя лактозу, сульфат кальция, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примерами жидких носителей являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода. Примеры газообразных носителей включают в себя диоксид углерода и азот.
При получении композиций для пероральной лекарственной формы можно применять любую подходящую фармацевтическую среду. Например, воду, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красящие агенты и тому подобное можно применять для получения пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, тогда как такие носители, как крахмалы, сахара, макрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и тому подобное можно применять для получения пероральных твердых препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки. Вследствие легкости их введения таблетки и капсулы являются предпочтительными пероральными лекарственными формами, в которых применяют твердые фармацевтические носители. Необязательно, таблетки могут быть покрыты оболочками стандартными водными или неводными методиками.
Таблетка, содержащая композицию данного изобретения, может быть получена прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами или вспомогательными средствами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящей машине активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно, смешанного со связывающим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка, предпочтительно, содержит приблизительно от 0,05 мг до приблизительно 5 г активного ингредиента и каждое каше или капсула, предпочтительно, содержит приблизительно от 0,05 мг до приблизительно 5 г активного ингредиента.
Например, препарат, предназначенный для перорального введения людям, может содержать приблизительно от 0,5 мг до 5 г активного ингредиента, смешанного с соответствующим и подходящим количеством материала-носителя, которое может варьировать приблизительно от 5 до приблизительно 95 процентов общей композиции. Стандартные лекарственные формы обычно содержат от приблизительно 1 мг до приблизительно 2 г активного ингредиента, обычно, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1000 мг.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, подходящие для парентерального введения, могут быть получены в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. В состав их может быть включено подходящее поверхностно-активное вещество, такое как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут быть получены также в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Кроме того, в состав их может быть включен консервант для предотвращения роста вредных микроорганизмов.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, подходящие для инъекционного применения, включают в себя стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, композиции могут быть в форме стерильных порошков для импровизированного получения таких стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях конечная инъецируемая форма должна быть стерильной и должна быть достаточно жидкой для легкого введения в шприц. Фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях изготовления и хранения, поэтому, предпочтительно, они должны быть защищены от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носителем может быть растворитель или дисперсная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их подходящие смеси.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть в форме, подходящей для местного применения, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, присыпки или тому подобное. Кроме того, композиции могут быть в форме, подходящей для применения в чрескожных устройствах. Эти препараты могут быть получены с применением соединения, представленного формулой I данного изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли посредством общепринятых методов обработки. В качестве примера, крем или мазь получают смешиванием гидрофильного материала и воды вместе с приблизительно 5 мас.% - приблизительно 10 мас.% соединения с образованием крема или мази, имеющей нужную консистенцию.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть в форме, подходящей для ректального введения, в такой форме носитель является твердым. Предпочтительно, чтобы смесь образовывала суппозитории со стандартной дозой. Подходящие носители включают в себя какао-масло и другие вещества, обычно применяемые в данной области. Суппозитории могут быть пригодным образом получены сначала смешиванием композиции со смягченным или расплавленным носителем(ями) с последующим охлаждением и формованием в формах.
Помимо вышеуказанных ингредиентов-носителей фармацевтические препараты, описанные выше, могут включать в себя, если требуется, один или несколько дополнительных ингредиентов-носителей, такие как разбавители, буферы, корригенты, связывающие вещества, поверхностно-активные вещества, загустители, смазывающие вещества, консерванты (в том числе антиоксиданты) и тому подобное. Кроме того, в препарат могут быть включены другие вспомогательные вещества, чтобы сделать его изотоническим с кровью предполагаемого реципиента. Композиции, содержащие соединение, описанное формулой I, или его фармацевтически приемлемые соли, можно также получить в форме порошка или жидкого концентрата.
Обычно уровни доз в порядке возрастания приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг массы тела в день являются применимыми при лечении вышеуказанных состояний или, в альтернативном случае, приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 7 г на пациента в день. Например, воспаление, рак, аллергию/астму, заболевание и состояния иммунной системы, заболевание и состояния центральной нервной системы (ЦНС), сердечно-сосудистое заболевание, дерматологическое заболевание и развитие кровеносных сосудов можно эффективно лечить введением приблизительно от 0,01 до 50 мг соединения на килограмм массы тела в день или, в альтернативном случае, приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 3,5 г на пациента в день.
Однако понятно, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включающих в себя возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, путь введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и тяжесть подвергаемого терапии конкретного заболевания.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ
Эффективность соединений формулы I примеров изобретения в качестве ингибиторов рецептора инсулиноподобного фактора-1 роста (IGF-1R) демонстрировали и подтверждали рядом фармакологических анализов in vitro. Следующие анализы и их соответствующие методы проводили с соединениями согласно изобретению. Активность, которой обладают соединения формулы I, можно демонстрировать in vivo.
Анализ тирозинкиназы in vitro
Ингибирующую активность в отношении IGF-1R соединения формулы I можно показать в анализе тирозинкиназы с применением очищенного белка слияния CST, содержащего цитоплазматический домен киназы человека IGF-1R, экспрессированный в клетках SF9. Данный анализ проводят в конечном объеме 90 мкл, содержащем 1-100 нм (в зависимости от специфической активности) в 96-луночном планшете иммулон-1 (Thermo Labsystems), предварительно покрытым 1 мкг/лунку субстрата поли-glu-tyr (отношение 4:1) в буфере для киназы (50 мМ Hepes, рН 7,4, 125 мМ NaCl, 24 мМ MgCl2, 1 мМ MnCl2, 1% глицерина, 200 мкМ Na3VO4 и 2 мМ DTT). Ферментативную реакцию инициировали добавлением АТФ при конечной концентрации 100 мкМ. После инкубации при комнатной температуре в течение 30 минут планшеты промывали забуференном 2 мМ имидазолом солевым раствором с 0,02% твина-20. Затем планшет инкубировали с мышиным моноклональным антителом рY-20 против фосфотирозина, конъюгированным с пероксидозой из хрена (HRP) (Calbiochem) при 167 нг/мл, разведенном в забуференном фосфатом солевом растворе (PBS), содержащем 3% альбумин бычьей сыворотки (BSA), 0,5% твина-20 и 200 мкМ Na3VO4, в течение 2 часов при комнатной температуре. После промываний 3 х 250 мкл связанное антитело против фосфотирозина детектировали инкубацией с 100 мкл/лунку ABTS (Kirkegaard & Perry Labs, Inc.) в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл/лунку 1% SDS и фосфотирозинзависимый сигнал измеряли планшет-ридером при 405/490 нм.
Примеры 1-21 показали ингибирование IGF-1R. Примеры 1-21 показали эффективность и активность ингибированием IGF-1R в биохимическом анализе с величинами IC50 меньше чем 15 мкМ. Предпочтительно, величина IC50 была меньше чем 5 мкМ. Более подходящей была величина IC50 меньше чем 1 мкМ. Еще более подходящей была величина IC50 меньше чем 200 нМ.
Наиболее предпочтительные соединения примеров являются селективными в отношении IGR-1R.
Анализ аутофосфотирозина на основе клеток
Клетки NIH 3T3, стабильно экспрессирующие полноразмерный IGR-1R человека, засевали при плотности 1×404 клеток/лунку в 0,1 мл минимальной эссенциальной среды Дульбекко (DMEM), дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой (FCS), на лунку в 96-луночных планшетах. На день 2 среду заменяли минимальной средой для выращивания клеток (DMEM, содержащая 0,5% FCS) в течение 2 часов и соединение разбавляли в 100% диметилсульфоксиде (ДМСО), добавляли к клеткам при шести конечных концентрациях в двух повторностях (20, 6,6, 2,2, 0,74, 0,25 и 0,082 мкМ) и инкубировали при 37°С в течение дополнительных 2 часов. После добавления рекомбинантного IGF-1 человека (100 нг/мл) при 37°С в течение 15 минут среду затем удаляли и клетки промывали один раз PBS (забуференный фосфатом солевой раствор), затем лизировали холодным буфером TGH (1% тритон-100, 10% глицерина, 50 мМ Hepes [pH 7,4]), дополненным 150 мМ NaCl, 1,5 мМ MgCl2, 1 мМ EDTA и свежей протеазой и ингибиторами фосфатазы [10 мкг/мл лейпептина, 25 мкг/мл апротинина, 1 мМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF) и 200 мкм Na3VO4]. Лизаты клеток переносили в 96-луночный планшет на 2 микролитра (Corning CoStar #3922), покрытый 10 нг/лунку антителами IGF-1R (Calbiochem, Cat#GR31L), и инкубировали при 4°С на протяжении ночи. После промывания буфером TGH планшет инкубировали с моноклональным антителом рY-20 против мышиного фосфотирозина, конъюгированным с пероксидазой из хрена (HRP) в течение 2 часов при комнатной температуре. Аутофосфотирозин затем детектировали добавлением субстрата с максимальной чувствительностью для ELISA Femto к суперсигналу (Pierce) и хемилюминесцению считывали на счетчике для нескольких меток Wallac Victor2 1420. Кривые IC50 соединений строили с применением программы ExcelFit.
Нижеследующие примеры соединений показали эффективность и активность ингибированием IGR-1R в указанном выше анализе с величинами IC50 между 100 мкМ и приблизительно 8 нМ с селективностью по сравнению с ожидаемой селективностью рецептора инсулина в 1-15-кратном диапазоне. 5-кратная селективность является предпочтительной, еще более предпочтительной является 10-кратная селективность. Предпочтительной является величина IC50 меньше, чем 5 мкМ. Более подходящей является величина IC50 меньше чем 1 мкМ. Еще более подходящей является величина IC50 меньше, чем 200 нМ. Анализы на аутофосфотирозин рецептора инсулина проводили по существу, как описано выше для анализов IGF-1R на основе клеток, но применяли инсулин (10 нМ) в качестве активирующего лиганда и антитело против рецептора инсулина в качестве захватывающего антитела с клетками HepG2, экспрессирующими эндогенный рецептор инсулина человека.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
На схемах 1-13, приведенных ниже, а также в примерах, которые приведены ниже, показано, как синтезировать соединения изобретения, причем применяли следующие аббревиатуры: Ме для метила, Et для этила, iPr или iPr для изопропила, n-Bu для н-бутила, t-Bu для трет-бутила, Ас для ацетила, Ph для фенила, 4-Cl-Ph или (4Cl)Ph для 4-хлорфенила, 4Ме-Ph или (4Ме)Ph для 4-метилфенила, (p-CH3O)Ph для п-метоксифенила, (p-NO2)Ph для п-нитрофенила, 4-Br-Ph или (4Br)Ph для 4-бромфенила, 2-CF3-Ph или (2СF3)Ph для 2-трифторметилфенила, DMAP для 4-(диметиламино)пиридина, DCC для 1,3-дициклогексилкарбодиимида, EDC для гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, HOBt для 1-гидроксибензотриазола, НОAt для 1-гидрокси-7-азабензотриазола, CDI для 1,1'-карбонилдиимидазола, NMO для N-оксида 4-метилморфолина, DEAD для диэтилазодикарбоксилата, DIAD для диизопропилазодикарбоксилата, DBAD для ди-трет-бутилазодикарбоксилата, ВЭФХ для высокоэффективной флэш-хроматографии, к.т. для комнатной температуры, мин для минуты, ч для часа и Bn для бензила.
В соответствии с этим, нижеследующими соединениями являются соединения, которые являются применимыми в качестве промежуточных соединений при получении примеров соединений, ингибирующих IGF-1R.
Соединения формулы I данного изобретения и промежуточные соединения, применяемые в синтезе соединений данного изобретения, получали согласно следующим способам. Способ А применяли при получении соединений формулы I, как показано ниже на схеме 1:
Метод А:
Схема 1
где Q и R1 имеют значения, указанные ранее для соединения формулы I.
При типичном получении соединений формулы I соединение формулы II подвергают взаимодействию с аммиаком в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения в вышеуказанном способе включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), глим (диметоксиэтан) и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (СНСl3). При необходимости применяли смеси указанных растворителей, однако предпочтительным растворителем был изопропанол. Вышеуказанный способ проводили при температурах между приблизительно -78°С и приблизительно 120°С. Предпочтительно, реакцию проводили при температуре между 80°С и приблизительно 100°С. Вышеуказанный способ для получения соединений настоящего изобретения предпочтительно проводили приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если было нужно, применяли более высокие или более низкие давления. По существу предпочтительно применяли эквимолярные количества реагентов, хотя, если было нужно, применяли большие или меньшие количества.
Соединения формулы II схемы 1 получали, как показано ниже на схеме 2.
Схема 2
где Q и R1 имеют значения, указанные ранее для соединения формулы I.
При типичном получении соединения формулы II промежуточное соединение формулы III обрабатывают POCl3 в подходящем растворителе при подходящей температуре реакции. Подходящие растворители для применения в вышеуказанном способе включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), глим и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). При необходимости применяют смеси указанных растворителей. Предпочтительным растворителем является метиленхлорид. Указанный выше способ проводят при температуре между приблизительно -78°С и приблизительно 120°С. Реакцию, предпочтительно, проводят при температуре между 40°С и приблизительно 70°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения, предпочтительно, проводят приблизительно при атмосферном давлении, хотя при желании применяют более высокое и более низкое давление. По существу предпочтительно применяют эквимолярные количества реагентов, хотя при желании применяют большие или меньшие количества.
Соединения формулы III схемы 2 получают, как показано ниже на схеме 3:
Схема 3
где Q1 и R1 имеют значения, указанные ранее для соединения формулы I, и А1 представляет собой ОН, алкокси или уходящую группу, такую как хлор или имидазол.
При типичном получении соединения III соединение формулы IV и соединение формулы V подвергают взаимодействию в подходящих условиях амидного сочетания. Подходящие условия включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, обработку соединений формулы IV и V (когда А1 представляет собой ОН) реагентами сочетания, такими как DCC или EDC, в сочетании с DMAP, HOBt, HOAt и тому подобное. Подходящие растворители для применения в указанном выше способе, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), глим и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. При необходимости применяют смеси указанных растворителей, однако предпочтительным растворителем является метиленхлорид. Указанный выше способ проводят при температурах между приблизительно 0°С и приблизительно 80°С. Реакцию, предпочтительно, проводят при 22°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения проводят, предпочтительно, приблизительно при атмосферном давлении, хотя если нужно, применяют более высокие или более низкие давления. По существу предпочтительно применяют эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяют большие и меньшие количества. Помимо этого, другие подходящие условия реакции для превращения RNH2 в CONHR можно найти в Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, pp 1941-1949.
Соединения формулы IV схемы 3 получают, как показано ниже на схеме 4:
Схема 4
где Q1 имеет значения, указанные ранее для соединения формулы I, и А2 представляет собой фталимидо или N3.
При типичном получении соединения формулы IV соединение формулы VI подвергают взаимодействию в подходящих условия в подходящем растворителе. Когда А2 представляет собой фталимидо, подходящие условия включают в себя обработку соединения формулы VI гидразином в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения в указанном выше способе включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), глим и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол. При необходимости можно применять смеси указанных растворителей, однако предпочтительным растворителем является этанол. Указанный выше способ проводят при температурах между приблизительно 0°С и приблизительно 80°С. Реакцию, предпочтительно, проводят при 22°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения проводят, предпочтительно, приблизительно при атмосферном давлении, хотя если нужно, применяют более высокие или более низкие давления. По существу предпочтительно применяют эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяют большие и меньшие количества.
Соединения формулы IV схемы 3 в альтернативном случае можно получать, как показано ниже на схеме 4а:
Схема 4а
где Q1 имеет значения, указанные ранее для соединения формулы I.
При типичном получении соединения формулы IV альдегид Q1-СНО подвергают взаимодействию в подходящих условиях реакции в подходящем растворителе с литийгексаметилдисилазидом с получением N-TMS-имина Q1-C=N-Si(CH3)3. Подходящие растворители для применения в указанном выше способе включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), глим и тому подобное. Предпочтительным растворителем является ТГФ. Указанный выше способ проводят при температурах между приблизительно -78°С и приблизительно 20°С. Предпочтительной температурой является приблизительно 0°С. Полученный таким образом имин Q1-C=N-Si(CH3)3 затем охлаждают приблизительно до -78°С и обрабатывают литиированным 2-хлорпиразином в подходящих условиях реакции в подходящем растворителе, получая при этом соединение формулы IV. Литиированный 2-хлорпиразин можно получить обработкой 2-хлорпиразина основанием, таким как литийтетраметилпиперидид (Li-TMP). Литийтетраметилпиперидид можно получить взаимодействием тетраметилпиперидина с н-бутиллитием при -78°С и нагреванием до 0°С. Подходящие растворители для применения в указанном выше способе включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), глим и тому подобное. Если необходимо, могут быть добавлены полярные растворители, такие как гексаметилфосфорамид (HMPA), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон (DMPU) и тому подобное. При необходимости применяют смеси указанных растворителей, однако предпочтительным растворителем является ТГФ. Указанный выше способ можно проводить при температурах между приблизительно -80°С и приблизительно 20°С. Реакцию, предпочтительно, проводят при температуре от -78°С до 0°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно проводят приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости применяют более высокие или более низкие давления. По существу предпочтительно применяют эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости можно применять большие и меньшие количества.
Соединения формулы VI схемы 4 получают, как показано ниже на схеме 5:
Схема 5
где Q1 имеет значения, указанные ранее для соединения формулы I, и А2 представляет собой фталимидо или N3.
При типичном получении соединения формулы VI (когда А2 представляет собой фталимидо) соединение формулы VII подвергают взаимодействию с фталимидом в типичных условиях Мицунобу в подходящем растворителе в присутствии подходящих реагентов. Подходящие растворители для применения в указанном выше способе включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), глим и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил (CH3CN); хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). При желании применяют смеси указанных растворителей, однако предпочтительным растворителем является ТГФ. Подходящие реагенты для применения в указанном выше способе включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, трифенилфосфин и тому подобное, и азодикарбоксилат (DIAD, DEAD, DBAD). Желательными реагентами являются трифенилфосфин и DIAD. Указанный выше способ можно проводить при температурах между приблизительно -78°С и приблизительно 100°С. Реакцию, предпочтительно, проводят при 22°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно проводят приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости применяют более высокие и более низкие давления. По существу предпочтительно применяют эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости можно применять большие и меньшие количества. Обычно один эквивалент трифенилфосфина, DIAD и фталимид применяют на один эквивалент соединения формулы VII. Соединения формулы VII получают согласно известным методикам (Ple, N.; et al. Tetrahedron, 1998, 54, 9701-9710) из альдегидов Q1-CHO. Кроме того, соединение формулы VII может быть подвергнуто взаимодействию с Ts2O, Ms2O, Tf2O, TsCl, MsCl или SOCl2 для превращения гидроксигруппы в уходящую группу, такую как ее соответствующий тозилат, мезилат, трифлат или галоген, такой как хлор, и затем подвергнуты взаимодействию с аминовым эквивалентом, таким как NH(Boc)2, фталимид или азид. Превращение аминовых эквивалентов известными методами, такими как обработка в кислотных условиях (NH(Boc)2) гидразином (фталимидом), как показано на схеме 4, или системой трифенилфосфин/вода (азид), даст требуемый амин, как показано на схеме 4.
Соединения формулы I-A (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-CONR2R3) получают, как показано ниже на схеме 6:
Схема 6
где Q1, R2 и R3 имеют значения, указанные ранее для соединения формулы I, и А3 представляет собой водород или алкил, такой как метил или этил.
При типичном получении соединения формулы I-А (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-CONR2R3), когда А3 представляет собой алкил и R2, и R3 представляют собой, оба, Н, взаимодействие соединения формулы II-A с аммиаком в подходящем растворителе дает соединение формулы I-А. Подходящие растворители для применения в указанном выше растворителе включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), глим и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). При желании применяют смеси указанных растворителей, однако предпочтительным растворителем является изопропанол. Указанный выше способ проводят при температурах между приблизительно -78°С и приблизительно 120°С. Реакцию, предпочтительно, проводят при температуре между -80°С и приблизительно 100°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно проводят приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости применяют более высокие и более низкие давления. По существу предпочтительно применяют эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяют большие и меньшие количества. Кроме того, при типичном получении соединения формулы I-А (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-CONR2R3), соединение формулы II-A (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-CO2А3) подвергают взаимодействию с HNR2R3, затем с аммиаком в подходящем растворителе. Когда А3 представляет собой Н, применяют обычные методики сочетания, как описано на схеме 3 (превращение СО2Н в COCl посредством обработки SOCl2 или оксалилхлоридом с последующим взаимодействием с HNR2R3 или обработки СО2Н или NHR2R3 EDC или DCC в сочетании с DMAP, HOBT или HOAt и тому подобное), для осуществления превращения карбоновой кислоты в амид. Когда А3 представляет собой алкил, такой как метил или этил, обработка сложного эфира Al(NR2R3) приводит к превращению СО2А3 в СО(NR2R3). Последующая обработка аммиаком дает соединения формулы I-А.
Соединения формулы II-B (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-CH2OH) и I-B (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-CH2OH) получают, как показано ниже на схеме 7:
Схема 7
где Q1 имеет значения, указанные ранее для соединения формулы I, и А3 представляет собой водород или алкил, такой как метил или этил.
При типичном получении соединения формулы I-B (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-CH2OH) соединение формулы II-А (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-CО2А3) обрабатывают подходящим восстанавливающим агентом, таким как литийалюминийгидрид, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения формулы II-B (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-CH2OH). Последующая обработка соединения формулы II-B (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-CH2OH) аммиаком в подходящем растворителе дает соединение формулы I-B (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-CH2OH). Подходящие растворители для применения в указанном выше способе включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), глим и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). При желании применяют смеси указанных растворителей. Предпочтительным растворителем является изопропанол. Указанный выше способ проводят при температурах между приблизительно -78°С и приблизительно 120°С. Реакцию, предпочтительно, проводят при температуре между приблизительно 80°С и приблизительно 120°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения проводят предпочтительно приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости применяют более высокие и более низкие давления. По существу предпочтительно применяют эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяют большие и меньшие количества.
Соединения формулы II-B (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-CH2OH), II-C (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-CН2А4), II-D (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-A5(R2)(R3)d), I-B (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-CH2OH) и IC (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-A5(R2)(R3)d), получают, как показано ниже на схеме 8:
Схема 8
где Q1, R2 и R3 имеют значения, указанные ранее для соединения формулы I; А4 представляет собой уходящую группу, такую как ОTs, OMs, OТf или галоген, такой как хлор, бром или йод; d равно 0 или 1 и А5 представляет собой N, O или S.
При типичном получении соединения формулы I-С (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-A5(R2)(R3)d) гидроксигруппу соединения формулы II-B (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-СН2ОН) превращают в подходящую уходящую группу, А4, такую как Cl или OTs, OMs или OTf, взаимодействием с SOCl2 или Ts2O, Ms2O или Tf2O с получением соединения формулы II-C (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-CH2A4). Реакция соединения формулы II-C (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-CH2A4) с НА5(R2)(R3)d дает соединение формулы II-D (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-A5(R2)(R3)d). Последующее взаимодействие соединения формулы II-D (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-A5(R2)(R3)d) с аммиаком в подходящем растворителе, таком как изопропанол или метанол, дает соединение формулы I-С (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-A5(R2)(R3)d). Кроме того, соединение формулы II-B (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-CH2OH) превращают в соединение формулы I-В (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-CH2OH), как описано ранее на схеме 7. Дальнейшее превращение соединения формулы I-В (соединений формулы I, где R1 представляет собой Z-CH2OH) в соединение формулы I-С (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-A5(R2)(R3)d) выполняют выдерживанием его в ранее описанных условиях для превращения соединения формулы II-В (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-CH2OH) в соединение формулы II-C (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-CН2А4) и для дальнейшего превращения соединения формулы II-C (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-CН2А4) в соединение формулы II-D (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-A5(R2)(R3)d) (результирующее превращение ОН в A5(R2)(R3)d). Кроме того, соединение формулы II-B (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-CH2OH) можно непосредственно превратить в соединение формулы II-D (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-A5(R2)(R3)d) обработкой соединения формулы II-B различными алкилирующими агентами или фенолами посредством реакции Мицунобу с образованием соединений формулы II-D (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-A5(R2)(R3)d), где А5 представляет собой О, d равно 0 и R2 представляет собой алкил или арил.
Соединения формулы I-C' (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-СН2-A2), I-C” (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-СН2-NH2) и I-C''' (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-СН2-N(R2)(R3)) получают, как показано ниже на схеме 8а:
Схема 8а
где Q1, R2 и R3 имеют значения, указанные ранее для соединения формулы I, и А4 представляет собой фталимидо.
При типичном получении соединений формулы I-С' (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-СН2-A2), I-C” (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-СН2-NH2) и I-C''' (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-СН2-N(R2R3)) гидроксигруппу соединения формулы I-В (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-CH2OH) превращают в А2, фталимидную группу, по методикам, как описано на схеме 5, для превращения соединения формулы VII в соединение формулы VI. Взаимодействие соединения формулы I-С' в условиях, описанных на схеме 4, дает соединение формулы I-C”. Реакция соединения формулы I-C” с различными алкилирующими агентами, различными альдегидами/кетонами в условиях восстановительного аминирования, различными ацилирующими агентами, такими как уксусный ангидрид, бензоилхлорид, или с карбоновыми кислотами в присутствии EDC или DCC с НОВТ или НОАТ, или с сульфонилирующими агентами, такими как Ts2O или МеSO2Cl, причем применяемые агенты не ограничиваются перечисленными, дает соединения формулы I-C'''. Например, при типичном получении соединений формулы I-C''' (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z-CH2-N(R2)(R3)) соединение формулы I-C” обрабатывают подходящим ацилирующим агентом в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения в указанном выше способе включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), глим и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). При желании применяют смеси указанных растворителей, однако предпочтительным растворителем является хлороформ. Подходящие растворители для применения в указанном выше способе, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, триалкиламины, такие как диизопропилэтиламин, триэтиламин или смола, связанная с триалкиламинами, такая как PS-DIEA. Предпочтительным основанием является PS-DIEA. В случае, когда подходящим ацилирующим агентом является уксусный ангидрид, выполняют превращение соединения формулы I-C” в соединение формулы I-C''', где R2 представляет собой Н и R3 представляет собой СОСН3. Указанный выше способ проводят при температурах между приблизительно -78°С и приблизительно 120°С. Реакцию, предпочтительно, проводят при температуре между приблизительно 0°С и приблизительно 20°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно проводят приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости применяют более высокие и более низкие давления. По существу предпочтительно применяют эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяют большие и меньшие количества.
Соединения формулы I-D (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z2-H и Z2 представляет собой кольцо гетероциклила, содержащее атом азота, соединенный с Н) и I-E (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z2-R2 и Z2 представляет собой кольцо гетероциклила, содержащее атом азота, соединенный с R2) получают, как указано ниже на схеме 9:
Схема 9
где Q1 и R2 имеют значения, указанные ранее для соединения формулы I, G1 представляет собой С(=О)А6 или СО2А6 и А6 представляет собой алкил, арил или аралкил.
При типичном получении соединения формулы I-Е (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z2-R2 и Z2 представляет собой кольцо гетероциклила, содержащее атом азота, соединенный с R2) соединение II-E (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z2-G2 и Z2 представляет собой кольцо гетероциклила, содержащее атом азота, связанный с G1) обрабатывают подходящими реагентами, способными заменить защитную группу G1 на Н, и таким образом получают соединение формулы I-D (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z2-Н и Z2 представляет собой кольцо гетероциклила, содержащее атом азота, связанный с Н). Например, обработка соединения формулы II-E (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z2-G1 и Z2 представляет собой кольцо гетероциклила, содержащее атом азота, соединенный с G1), когда G1 представляет собой С(=О)СF3, аммиаком в метаноле дает соединение формулы I-D (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z2-Н и Z2 представляет собой кольцо гетероциклила, содержащее атом азота, соединенный с Н). Соединение формулы I-D (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z2-Н и Z2 представляет собой кольцо гетероциклила, содержащее атом азота, соединенный с Н) можно подвергнуть различным условиям, включающим в себя, но не ограничивающимся перечисленным, восстановительные аминирования, алкилирования и ар(гетар)илирования и ацилирования, для получения амидов, мочевин, гуанидинов, карбаматов, тиокарбаматов и различных аддуктов с замещенным азотом для результирующего превращения NH в NR2.
Соединения формулы II-G (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z3-OH), II-H (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z3-A5(R2)(R3)d), I-F (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-OH) и I-G (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-A5(R2)(R3)d) получают, как описано ниже на схеме 10:
Схема 10
где Q1 и R2 и R3 имеют значения, указанные ранее для соединения формулы I; d равно 0 или 1 и А6 представляет собой N, O или S.
При типичном получении соединения формулы I-F (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-OН) и I-G (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-A5(R2)(R3)d) проводят следующие превращения: соединение формулы II-F (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-C=O) восстанавливают подходящим восстанавливающим агентом в подходящем растворителе, таком как борогидрид натрия в метаноле, с получением соединения формулы II-G (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z3-OН). Соединение формулы II-G (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z3-OН) подвергают действию аммиака в метаноле, получая при этом соединение формулы I-F (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-OН). Кроме того, соединения формулы II-F (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-C=O) можно подвергнуть взаимодействию различными аминами в условиях восстановительного аминирования (NaBH3СN с HA5(R2)(R3)d, где d равно 0, А5 представляет собой N, и R2 и R3 имеют значения, указанные ранее для соединения формулы I) для получения соединений формулы II-H (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z3-A5(R2)(R3)d), где d равно 0, А5 представляет собой N, и R2 и R3 имеют значения, указанные ранее для соединения формулы I. Последующее взаимодействие соединений формулы II-H (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z3-A5(R2)(R3)d, где d равно 0, А5 представляет собой N, и R2 и R3 имеет значения, указанные ранее для соединения формулы I) с аммиаком в метаноле дает соединения формулы I-G (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-A5(R2)(R3)d). Кроме того, соединения формулы II-H из соединения II-G и соединения формулы I-G из I-F можно синтезировать в соответствии с условиями, описанными на схеме 8 для превращения II-B в II-D и I-B в I-C соответственно.
Соединения формулы II-F (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z3=O) и II-B (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z3-СН2ОН) получают, как описано ниже на схеме 11:
Схема 11
где Q1 имеет значения, указанные ранее для соединения формулы I.
При типичном получении соединения формулы II-F (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z3=О), соединения формулы II-J (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z2=СН2) обрабатывают в подходящих окисляющих условиях для превращения экзоциклической метиленовой части а ее соответствующий кетон (см. 3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанон (соединение формулы II-F, где Z3 представляет собой 3-циклобутил и Q представляет собой Ph-(3-OВn)) в разделе примеров). Кроме того, соединение формулы II-B (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-CH2ОН) можно получить превращением соединений формулы II-J (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z3=СН2) в подходящих условиях гидроборирования-окисления (см. {3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанол в разделе примеров). Следует отметить, что соединения формулы II-B (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-CH2OH) можно обработать в подходящих окислительных условиях, таких как условия, описанные в примере 65(а) для получения соединений формулы II-A (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z-CO2A3).
Соединения формулы I-Н (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-OН(СН2ОН)), I-J (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-ОН(СН2А4)) и I-К (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-ОН(СН2А5(R2)R3)d) получают, как описано ниже на схеме 12:
Схема 12
где Q1, R2 и R3 имеют значения, указанные ранее для соединения формулы I; A4 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как OTs, OMs или OTf; d равно 0 или 1 и А5 представляет собой N, O или S.
При типичном получении соединений формулы I-H (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-ОН(СН2ОН)), I-J (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-ОН(СН2A4)) и I-K (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-ОН(СН2А5(R2)R3)d)) экзоциклическую олефиновую часть соединения формулы II-J (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z3=CH2) подвергают взаимодействию с подходящим дигидроксилирующим агентом, таким как тетраоксид осмия, в присутствии NMO в подходящем растворителе, таком как ТГФ, получая при этом соединение формулы II-K (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z3-ОН(СН2ОН)) в виде смеси цис- и трансизомеров. Соединение формулы II-K (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z3-ОН(СН2ОН)) подвергают условиям аммонолиза в подходящем растворителе, таком как изопропанол, в герметизированном аппарате высокого давления при 110°С, получая при этом соединение формулы I-Н (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-ОН(СН2ОН)). Первичную гидроксигруппу соединения формулы I-Н (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-ОН(СН2ОН)) превращают в подходящую уходящую группу, А4, такую как OTs, OMs или OТf, взаимодействием с Ts2O, Ms2O или Tf2O в присутствии подходящего основания, такого как диизопропиламин или пиридин, и растворителя, такого как ТГФ или метиленхлорид, получая при этом соединение формулы I-J (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-ОН(СН2А4)). Реакция соединения формулы I-J (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-ОН(СН2А4)) с НА5(R2)(R3)d в подходящем растворителе, таком как ТГФ или метиленхлорид, дает соединение формулы I-К (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-ОН(СН2А4(R2)(R3)d).
Соединения формулы I-L (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-OH(G11)) получают, как показано на Схеме 13:
Схема 13
где Q1 и G11 имеют значения, указанные ранее для соединения формулы I.
При типичном получении соединений формулы I-L (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-OH(G11)) кетонную часть соединения формулы II-F (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z3=O) подвергают взаимодействию с подходящим нуклеофильным реагентом, таким как MeMgBr или MeLi, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, получая при этом соединение формулы II-L (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z3-OH(G11)) в виде смеси цис- и трансизомеров. Соединение формулы II-L (соединения формулы II, где R1 представляет собой Z3-OH(G11)) подвергают превращению при ранее описанных условиях аммонолиза в герметизированном аппарате высокого давления при 110°С, получая при этом соединение формулы I-L (соединения формулы I, где R1 представляет собой Z3-OH(G11)).
Специалистам в данной области следует учесть, что в некоторых случаях заместитель, который является идентичным с функциональной группой, которая была модифицирована в одном из указанных выше способов, или имеет такую же реакционную способность, как указанная функциональная группа, нужно подвергнуть защите с последующим снятием защиты, чтобы получить требуемый продукт и избежать нежелательные побочные реакции. В альтернативном случае, чтобы избежать конкуренции функциональных групп, можно применять другой из способов, описанных в данном изобретении. Примеры подходящих защитных групп и способы их присоединения и удаления можно найти в следующей ссылке: “Protective Groups in Organic Syntheses”, T.W. Green and P.G.M. Wutz, John Wiley and Sons, 1989.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Условия аналитической ВЭЖХ
Если не оговорено особо, все анализы ВЭЖХ проводили на системе Micromass с колонкой 4,6 х 50 мм, XTERRA MS C18, 5 мк и детектированием у 254 нм. Ниже, в таблице А перечислены мобильная фаза, скорость потока и давление.
(мл/мин)
(фунт/кв. дюйм)
Условия полупрепаративной ВЭЖХ
Представляющие интерес соединения, обозначенные как «очищенные ВЭЖХ Gilson», очищали автоматизированной установкой для препаративной/полупрепаративной ВЭЖХ с колонкой 60х21, 20 ММ, 5 мк, Phenomenex Luna и манипулятором жидкости (манометрический модуль 806, динамический смеситель 811С, детектирование при 254 нм). В таблице В перечислены мобильная фаза, скорость потока и давление.
(мл/мин)
(фунт/кв. дюйм)
ПРИМЕР 1: [1-(3-Бензилоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин] (соединение формулы I, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)): в раствор в метаноле (1,0 мл) 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) (47,0 мг, 0,12 ммоль) в герметизируемой трубке загружают 3,0 мл 7 н NH3 в МеОН и нагревают до 110°С в течение 48 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, растворяют в CH2Cl2 и очищают с применением ВЭЖХ с колонкой с 2 г силикагеля Jones (30% EtOAc: гексан), получая при этом требуемый продукт в виде не совсем белого твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 1,99-2,18 (м, 2H), 2,47-2,52 (м, 2H), 2,61-2,66 (м, 2H), 3,81 (кв, 1H, J=8,6 Гц), 5,15 (с, 4H), 7,02-7,05 (м, 2H), 7,10 (д, 1H, J=5,0 Гц), 7,24-7,52 (м, 8H); MS (ES) 371,30 (M+1), 372,31 (M+2), 373,31 (M+3).
а) 1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)): [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты (100,0 мг, 0,25 ммоль) растворяют в POCl3 (0,8 мл) и CH2Cl2 (0,2 мл) и обеспечивают возможность для перемешивания смеси при 45°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до получения желтого масла, растворяют в EtOAc и нейтрализуют холодным насыщ. NaHCO3. Водный слой экстрагируют EtOAc (3х) и объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом требуемый продукт в виде желтой смолы; lH ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,18-2,21 (м, 1H), 2,49-2,53 (м, 2H), 2,63-2,69 (м, 2H), 3,82 (кв, 1H, J=8,5 Гц), 5,14 (с, 2H), 7,03-7,05 (м, 1Н), 7,29-7,49 (м, 9H); МС (ES) 390,21 (М+1), 392,20 (М+3), 393,21 (М+4).
b) [(3-Бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)): циклобутанкарбоновую кислоту (21,2 мг, 0,2 ммоль), EDC (61,0 мг, 0,3 ммоль) и HOBt (32,5 мг, 0,2 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (1,0 мл) и обеспечивают раствору возможность для перемешивания при к.т. в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют раствор в CH2Cl2 (1,0 мл) С-(3-бензилоксифенил)-С-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламина (соединение формулы IV, где Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) (69,0 мг, 0,2 ммоль) и смеси обеспечивает возможность взаимодействовать при к.т. в течение 24 ч. Очистка посредством ВЭФХ с применением колонки с 5 г силикагеля Jones (30% EtOAc:гексан) дает требуемый продукт в виде желтого твердого вещества; lH ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,57 (с, 1H), 1,87-2,13 (м, 1Н), 2,13-2,18 (м, 3H), 3,06 (кв, 1H, J=8,5 Гц), 5,05 (с, 2H), 6,54 (д, 1Н, J= 7,9 Гц), 6,86-6,94 (м, 3H), 7,20-7,58 (м, 5H), 8,31 (д, 1H, J=2,5 Гц), 8,53 (д, 1H, J=2,5 Гц); МС (ES) 408,26 (М+1), 410,26 (М+3), 411,27 (М+4).
с) С-(3-Бензилоксифенил)-С-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламин (соединение формулы IV, где Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)): 2-[(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]изоиндол-1,3-дион (соединение формулы VI, где Q1 представляет собой Ph-(3-OBn) и А2 представляет собой фталимидо) (2,76 г, 6,05 ммоль) растворяют в EtOH (12 мл) и CH2Cl2 (4 мл), в раствор загружают N2H4 (0,57 мл, 18,16 ммоль) и обеспечивают возможность ему взаимодействовать в течение 16 ч при к.т. Белый осадок, который образуется, фильтруют и промывают EtOAc. Фильтрат и органические промывочные жидкости концентрируют в вакууме и очищают посредством ВЭФХ с применением колонки с 100 г силикагеля Jones (от 50% EtOAc: гексан до 5% МеОН:CH2Cl2), получая при этом требуемый продукт в виде красноватого масла; lH ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 5,04 (с, 2H), 5,52 (с, 1Н), 6,85-6,98 (м, 2H), 7,21-7,26 (м, 2H), 7,30-7,41 (м, 5H), 8,26 (д, 1Н, J=2,5 Гц), 8,52 (д, 1H, J=2,5 Гц); МС (ES) 326,25 (М+1), 328,23 (М+3), 329,24 (М+4). Альтернативным получением данного изобретения является следующее получение: к раствору 3-бензилоксибензальдегида (соединение формулы Q1-СНО, где Q1 представляет собой Ph-(3-OBn))(1,00 г, 4,71 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл), охлажденному смесью лед/вода, добавляют LiHMDS (1 М раствор в ТГФ; 4,8 мл, 4,8 ммоль). После выдерживания 30 мин при 0°С этот раствор (3-бензилоксибензилиден)триметилсилиламина (соединение формулы Q1-C=N-Si(CH3)3, где Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) охлаждают системой СО2(тв.)/ацетон. К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,90 мл, 0,75 г, 5,3 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл), охлажденному системой СО2(тв.)/ацетон, добавляют nBuLi (2,5 М в гексанах; 2,2 мл, 5,5 ммоль). Охлаждающую баню заменяют баней лед/вода на 15 мин и затем раствор снова охлаждают до -78°С. Спустя 15 мин добавляют 2-хлорпиразин (0,39 мл, 0,50 г, 4,4 ммоль). Через 30 мин охлажденный раствор (3-бензилоксибензилиден)триметилсилиламина (vide supra) переносят канюлей в этот раствор литийхлорпиразина 2 и смесь перемешивают при -78°С в течение 2,5 ч и при 0°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасят добавлением воды и EtOAc. Смесь фильтруют через целит, слои разделяют, водный слой экстрагируют EtOAc (4х30 мл) и объединенные экстракты в EtOAc промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Неочищенное вещество адсорбируют на гидроматрице и хроматографируют на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 50 г/150 мл, элюирование смесью гексаны:EtOAc 4:1 (1-44) → 1:1 (45-64) → EtOAc (65-97)], получая при этом требуемое соединение в виде оранжевой пены.
d) 2-[(3-Бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]изоиндол-1,3-дион (соединение формулы VI, где Q1 представляет собой Ph-(3-OBn) и А2 представляет собой фталимидо): (3-хлорпиразин-2-ил)-(3-бензилоксифенил)метанол (2,00 г, 6,12 ммоль), трифенилфосфин (1,80 г, 6,70 ммоль) и фталимид (986 мг, 6,70 ммоль) растворяют в ТГФ (20,0 мл) при к.т. В реакционную смесь по каплям загружают DIAD (1,30 мл, 6,70 ммоль) и обеспечивают возможность смеси взаимодействовать в течение 24 ч при к.т. (анализ ТСХ (20% EtOAc:гексан)). Неочищенный продукт очищают с применением ВЭФХ на колоне с 100 г силикагеля Jones (20% EtOAc/гексан), получая при этом нужный продукт в виде бледно-желтого твердого вещества; lH ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 5,02 (с, 2H), 6,41 (шир.с, 1Н), 6,87-6,97 (м, 3H), 7,26-7,40 (м, 3H), 7,72-7,76 (м, 2H), 7,83-7,86 (м, 2H), 8,34 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,55 (д, 1Н, J=2,4 Гц).
е) (3-Хлорпиразин-2-ил)-(3-бензилоксифенил)метанол [соединение формулы VII, где Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)]: раствор в ТГФ (20 мл) 2 М n-BuLi в циклогексане охлаждают до -78°С и в него загружают 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (1,8 мл, 10,48 ммоль). Реакционный сосуд удаляют из охлаждающей бани и обеспечивают ему возможность для нагревания до 0°С в течение 15 мин, затем снова охлаждают до -78°С и по каплям загружают 2-хлорпиразин (1,0 г, 8,73 ммоль). Реакционной смеси обеспечивают возможность взаимодействовать в течение 15 мин и медленно при -78°С загружают в нее 10,0 мл раствора в ТГФ 3-бензилоксибензальдегида (2,0 г, 9,60 ммоль). Реакционной смеси обеспечивают возможность взаимодействовать в течение 2 ч (анализ ТСХ (30% EtOAc:гексан)) и гасят HClконцентр (2,0 мл) и Н2О (30,0 мл). Неочищенный продукт экстрагируют из слоя водный ТГФ 4х CH2Cl2. Органические слои объединяют и промывают 1х Н2О, 1х насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, получая при этом неочищенный продукт в виде коричневого масла. Применяют высокоэффективную флэш-хроматографию (ВЭЖХ) с колонкой с 70 г силикагеля Jones (30% EtOAc:гексан), получая при этом требуемый продукт в виде бледно-желтого твердого вещества; lH ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 5,01 (с, 3H), 6,00 (с, 2H), 6,90-6,96 (м, 3H), 7,23-7,41 (м, 6H), 8,36 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,54 (д, 1H, J=2,5 Гц); МС (ES) 327,16 (M+1), 329,16 (М+3).
ПРИМЕР 2: 1-(3-Бензилоксифенил)-3-фенилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (соединение формулы I, где R1 представляет собой фенил и Q1 представляет собой Ph-(3-OВn)) получают согласно методикам, описанным для приведенного выше примера 1, за исключением замены 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) на 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-фенилимидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы II, где R1 представляет собой фенил и Q1 представляет собой Ph-(3-OВn)); белое твердое вещество, 1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 5,12 (с, 2H), 6,12 (ш.с, 2H), 7,04-7,06 (м, 2H), 7,20 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,25-7,55 (м, 10H), 7,70 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,79 (д, 2H, J=8,0 Гц).
а) 1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлор-3-фенилимидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы II, где R1 представляет собой фенил и Q1 представляет собой Ph-(3-OВn)) получают согласно методикам, описанным для 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)), за исключением замены [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты на N-[(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]бензамид (соединение формулы III, где R1 представляет собой фенил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)); желтое твердое вещество, 1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 5,12 (с, 2H), 6,98 (ддд, 1H, 7=1,2, 2,8, 8,2 Гц), 7,21-7,43 (м, 8H), 7,52-7,59 (м, 4H), 7,84-7,87 (м, 2H), 8,37 (д, 1H, J=5,2 Гц).
b) N-[(3-Бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]бензамид (соединение формулы III, где R1 представляет собой фенил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным для синтеза [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)), за исключением замены циклобутанкарбоновой кислоты на бензойную кислоту; 1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 5,02 (с, 2H), 6,58 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,91-6,93 (м, 2H), 6,99 (с, 1Н), 7,21-7,49 (м, 9H), 7,85 (д, 2H, J=7,2 Гц), 8,43 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,63 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 9,23 (д, 1Н, J=7,6 Гц).
ПРИМЕР 3: 3-Бензил-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (соединение формулы I, где R1 представляет собой бензил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным для указанного выше примера 1, за исключением замены 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) на 3-бензил-1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы II, где R1 представляет собой бензил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)); белое твердое вещество; 1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 4,40 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 6,08 (ш.с, 2H), 7,03 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 7,08 (ддд, 1H, J=1,2, 2,8, 8,2 Гц), 7,19-7,49 (м, 13H), 7,57 (д, 1H, J=5,2 Гц).
а) 3-Бензил-1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы II, где R1 представляет собой бензил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным для 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)), за исключением замены [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-илметил]амида циклобутанкарбоновой кислоты на N-[(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]-2-фенилацетамид (соединение формулы III, где R1 представляет собой бензил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)); желтое твердое вещество; 1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 5,12 (с, 2H), 6,98 (ддд, 1H, J=1,2 Гц, 2,8 Гц, 8,2 Гц), 7,21-7,43 (м, 8H), 7,52-7,59 (м, 4H), 7,84-7,87 (м, 2H), 8,37 (д, 1H, J=5,2 Гц).
b) N-[(3-Бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-илметил]-2-фенилацетамид (соединение формулы III, где R1 представляет собой бензил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным для синтеза указанного выше[(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)), за исключением замены циклобутанкарбоновой кислоты на фенилуксусную кислоту.
ПРИМЕР 4: 1-(3-Бензилоксифенил)-3-нафталин-1-илимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (соединение формулы I, где R1 представляет собой нафталин-1-ил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным для примера 1, за исключением замены 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) на 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-нафталин-1-илимидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы II, где R1 представляет собой нафталин-1-ил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn); белое твердое вещество; 1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 5,20 (с, 2H), 6,27 (ш.с, 2H), 7,05 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,13 (м, 1H), 7,21 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,33-7,51 (м, 8H), 7,55-7,65 (м, 3H), 7,70-7,72 (м, 1H), 7,82-7,85 (м, 2H), 8,09 (д, 1H, J=7,6 Гц), 8,16 (д, 1H, J=8,4 Гц).
а) 1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлор-3-нафталин-1-илимидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы II, где R1 представляет собой нафталин-1-ил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным для 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q представляет собой Ph-(3-OBn)), за исключением замены [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты на [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид нафталин-1-карбоновой кислоты (соединение формулы II, где R1 представляет собой нафталин-1-ил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)); МС (ES) 462,46 (М+1), 464,46 (М+3).
b) [(3-Бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид нафталин-1-карбоновой кислоты (соединение формулы II, где R1 представляет собой нафталин-1-ил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают по методикам, описанным для синтеза [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)), за исключением замены циклобутанкарбоновой кислоты на 1-нафтойную кислоту; белое твердое вещество; 1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 5,12 (с, 2H), 6,72 (д, 1Н, J=7,4 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=2,4 Гц, 8,2 Гц), 7,06 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,12 (ш.с, 1H), 7,29-7,44 (м, 5H), 7,53-7,57 (м, 4H), 7,65 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,97-8,03 (м, 2H), 8,13-8,15 (м, 1H), 8,52 (д, 1H, J=2,5 Гц), 8,73 (д, 1H, J=2,5 Гц).
ПРИМЕР 5: 1-(3-Бензилоксифенил)-3-нафталин-2-илимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (соединение формулы I, где R1 представляет собой нафталин-2-ил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным для приведенного выше примера 1, за исключением замены 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) на 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-нафталин-2-илимидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы II, где R1 представляет собой нафталин-2-ил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)); белое твердое вещество; 1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 5,18 (с, 2H), 6,18 (ш.с, 2H), 7,11-7,47 (м, 9H), 7,58-7,61 (м, 2H), 7,94-8,10 (м, 5H), 8,44 (с, 2H).
а) 1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлор-3-нафталин-2-илимидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы II, где R1 представляет собой нафталин-2-ил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным для 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)), за исключением замены [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты на [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид нафталин-2-карбоновой кислоты (соединение формулы II, где R1 представляет собой нафталин-2-ил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)); МС (ES) 462,49 (М+1), 464,48 (М+3).
b) [(3-Бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид нафталин-2-карбоновой кислоты (соединение формулы II, где R1 представляет собой нафталин-2-ил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным для синтеза [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)), за исключением замены циклобутанкарбоновой кислоты на 2-нафтойную кислоту; не совсем белое твердое вещество, 1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 5,12 (с, 2H), 6,70 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,89-7,09 (м, 3H), 7,29-7,44 (м, 6H), 7,60-7,63 (м, 2H), 7,97-8,11 (м, 4H), 8,50 (д, 1H, J=2,5 Гц), 8,58 (с, 1Н), 8,72 (д, 1H, J=2,5 Гц).
ПРИМЕР 6: 1-(3-Бензилоксифенил)-3-циклопентилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (соединение формулы I, где R1 представляет собой циклопентил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным выше для примера 1, за исключением замены 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) на 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклопентилимидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклопентил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)); МС (ES) 385,5 (М+1).
а) 1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклопентилимидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклопентил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным для 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)), за исключением замены [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты на [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклопентанкарбоновой кислоты (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклопентил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)); МС (ES) 404,2 (М+1), 406,2 (М+3).
b) [(3-Бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклопентанкарбоновой кислоты (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклопентил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным выше для синтеза [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)), за исключением замены циклобутанкарбоновой кислоты на циклопентанкарбоновую кислоту; МС (ES) 422,2 (М+1), 424,2 (М+3).
ПРИМЕР 7: 1-(3-Бензилоксифенил)-3-циклогексилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (соединение формулы I, где R1 представляет собой циклогексил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным выше для примера 1, за исключением замены 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) на 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклогексилимидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклогексил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)); МС (ES) 399,3 (М+1).
a) 1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклогексилимидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклогексил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным выше для 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)), за исключением замены [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты на [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклогексилкарбоновой кислоты (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклогексил и Q1 представляет собой Ph-(3-Obn)); МС (ES) 418,2 (М+1), 420,2 (М+3).
b) [(3-Бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклогексанкарбоновой кислоты (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклогексил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным выше для синтеза [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)), за исключением замены циклобутанкарбоновой кислоты на циклогексанкарбоновую кислоту; МС (ES) 436,2 (М+1), 438,2 (М+3).
ПРИМЕР 8: 1-(3-Бензилоксифенил)-3-циклогептилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (соединение формулы I, где R1 представляет собой циклогептил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным выше для примера 1, за исключением замены 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) на 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклогептилимидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклогептил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)); МС (ES) 413,3 (М+1).
a) 1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклогептилимидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклогептил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным выше для 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)), за исключением замены [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты на [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклогептилкарбоновой кислоты (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклогептил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)); МС (ES) 432,2 (М+1), 434,2 (М+3).
b) [(3-Бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклогептанкарбоновой кислоты (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклогептил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным выше для синтеза [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)), за исключением замены циклобутанкарбоновой кислоты на циклогептанкарбоновую кислоту; МС (ES) 450,2 (М+1), 452,2 (М+3).
ПРИМЕР 9: 1-(3-Бензилоксифенил)-3-(тетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы I, где R1 представляет собой тетрагидрофуран-3-ил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным выше для примера 1, за исключением замены 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) на 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-(тетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы II, где R1 представляет собой тетрагидрофуран-3-ил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)); МС (ES) 387,5 (М+1).
а) 1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлор-3-(тетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы II, где R1 представляет собой тетрагидрофуран-3-ил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным выше для 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)), за исключением замены [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты на [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (соединение формулы II, где R1 представляет собой тетрагидрофуран-3-ил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)); МС (ES) 406,2 (М+1), 408,2 (М+3).
b) [(3-Бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (соединение формулы II, где R1 представляет собой 3-тетрагидрофуранил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным выше для синтеза [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Рh-(3-OBn)), за исключением замены циклобутанкарбоновой кислоты на тетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту; МС (ES) 424,2 (М+1), 426,2 (М+3).
ПРИМЕР 10: Амид транс-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (соединение формулы I-А, где Z представляет собой циклогексил, С(=О)NR2R3 представляет собой 4-транс-С(=О)NH2 и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) получают следующим образом: 0,2 М раствор в 2-пропаноле метилового эфира транс-4-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (соединение формулы II-А, где Z представляет собой циклогексил, СО2А3 представляет собой 4-транс-СО2Ме и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) (150 мг, 0,32 ммоль) в герметизируемой трубке на 15 мл охлаждают до -78°С и в раствор загружают аммиак в течение 30 сек. Реакционную смесь нагревают до 110°С в течение 4 ч, после этого периода времени в реакционную смесь загружают EtOAc и насыщ. NaHCO3. Слой EtOAc промывают насыщ NaHCO3 (3х) и насыщенным раствором соли (1х) и органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом требуемый продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Продукт загружают в сухом состоянии и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 2% МеОН/CH2Cl2 до 5% МеОН/CH2Cl2. Образовавшееся белое твердое вещество перекристаллизовывают с применением CH2Cl2, СН3CN и гексанов, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка; 1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 1,57-1,66 (м, 4H), 1,86-1,88 (м, 2H), 1,98-2,00 (м, 2H), 2,17-2,23 (м, 1H), 3,07-3,13 (м, 1H), 5,17 (с, 1H), 6,02 (ш.с, 2H), 6,70 (ш.с, 2H), 7,03 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,07 (ддд, 1H, J=0,8, 2,4, 8,4 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 7,21-7,22 (м, 1H), 7,32-7,37 (м, 1Н), 7,40 (д, 1H, J=1,6 Гц), 7,41-7,44 (м, 2H), 7,46 (с, 1H), 7,50 (д, 1H, J=1,6 Гц), 7,66 (д, 1H, J=4,8 Гц); МС (ES) 442,5 (М+1).
а) Метиловый эфир транс-4-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (соединение формулы II-А, где Z представляет собой циклогексил, СО2А3 представляет собой 4-транс-СО2Ме и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным выше для 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)), за исключением замены [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) на метиловый эфир транс-4-{[(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]карбамоил}циклогексанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой метиловый эфир транс-4-циклогексанкарбоновой кислоты и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)); МС (ES) 467,2 (М+1), 478,2 (М+3).
b) Метиловый эфир транс-4-{[(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]карбамоил}циклогексанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой метиловый эфир транс-4-циклогексанкарбоновой кислоты и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным выше для синтеза [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)), за исключением замены циклобутанкарбоновой кислоты на монометиловый эфир транс-циклогексан-1,4-дикарбоновой кислоты; МС (ES) 494,3 (М+1), 496,3 (М+3).
ПРИМЕР 11: транс-{4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол (соединение формулы I-В, где Z представляет собой циклогексил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным для синтеза амида 4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты, за исключением замены метилового эфира транс-4-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (соединение формулы II-А, где Z представляет собой циклогексил, СO2A3 представляет собой 4-транс-СО2Ме и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) на {4-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол (соединение формулы II-В, где Z представляет собой циклогексил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)); lH ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,21 (ддд, 2H, J=25,2 Гц, 12,8 Гц, 3,6 Гц), 1,65-1,71 (м, 1H), 1,91 (ддд, 2H, J=29,6 Гц, 13,2 Гц, 3,6 Гц), 2,00-2,05 (м, 2H), 2,12-2,16 (м, 2H), 2,93 (тт, 1H, J=11,6 Гц, 4,0 Гц), 3,56 (д, 2H, J=6,0 Гц), 5,11 (ш.с, 2H), 5,16 (с, 2H), 7,05 (ддд, 1H, J=8,0 Гц, 2,8 Гц, 1,2 Гц), 7,07 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,20-7,22 (м, 2H), 7,23-7,24 (м, 2H), 7,31-7,35 (м, 1H), 7,36-7,41 (м, 2H), 7,42-7,45 (м, 2H); МС (ES) 429,5 (M+1).
а) транс-{4-[1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол (соединение формулы II-В, где Z представляет собой циклогексил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)): 0,2 М раствор в ТГФ метилового эфира транс-4-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (800 мг, 1,68 ммоль) охлаждают до -78°С и порциями загружают LiAlH4 (63,8 мг, 1,68 ммоль); реакционный сосуд удаляют из охлаждающей до -78°С бани и обеспечивают ему возможность нагреться до к.т. Через 2 часа в реакционную смесь загружают EtOAc, Na2SO4•10H2O и силикагель и смесь концентрируют в вакууме, получая при этом твердое вещество. Вещество очищают хроматографией на силикагеле при элюировании EtOAc, получая при этом требуемый продукт в виде желтого твердого вещества; МС (ES) 448,2 (М+1), 450,2 (М+3).
ПРИМЕР 12: цис-3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол (соединение формулы I-F, где Z3 представляет собой цис-3-циклобутил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)): 3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол (соединение формулы II-G, где Z3 представляет собой цис-3-циклобутил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) (84,0 мг, 0,2 ммоль) помещают в герметизируемую трубку и в трубку загружают 3,0 мл 7 н NH3 в МеОН и смесь нагревают до 110°С в течение 60 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, растворяют в CH2Cl2 и очищают с применением ВЭФХ на колонке с 5 г силикагеля Jones (2% МеОН:CH2Cl2), получая при этом требуемый продукт в виде не совсем белого твердого вещества; lH ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,45-2,51 (м, 2H), 2,90-2,97 (м, 2H), 3,31 (кв, 1H, J=8,0 Гц), 4,39 (кв, 1H, J=7,0 Гц), 5,03 (шир.с, 1H), 5,15 (с, 2H), 7,03-7,13 (м, 2H), 7,23-7,52 (м, 9H); МС (ES) 387,3 (M+1), 389,3 (М+3).
а) цис-[1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол (соединение формулы II-G, где Z3 представляет собой цис-3-циклобутил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)): раствор в смеси метанол-CH2Cl2 (1,0 мл) 3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанона (соединение формулы II-F, где Z3 представляет собой цис-3-циклобутил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) (80,0 мг, 0,2 ммоль) охлаждают до 0°С и в раствор загружают связанный со смолой восстановитель МР-борогидрид (200,0 мг, 2,0 экв.). Реакционной смеси обеспечивают возможность для нагревания до к.т. на протяжении периода 24 ч. Связанный со смолой восстанавливающий агент отфильтровывают и промывают EtOAc. Объединенный фильтрат концентрируют в вакууме, получая при этом требуемый продукт в виде светло-желтого твердого вещества; lH ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,61-2,68 (м, 2H), 2,94-3,01 (м, 2H), 3,36 (кв, 1H, J=8,0 Гц), 4,42 (кв, 1H, J=7,3 Гц), 5,15 (с, 2H), 7,00-7,09 (м, 1Н), 7,30-7,47 (м, 9H), 7,56 (д, 1Н, J=5,0 Гц); МС (ES) 407,2 (M+1), 409,2 (М+3).
b) 3-[1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанон (соединение формулы II-F, где Z3 представляет собой 3-циклобутил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)): [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид 3-оксоциклобутанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой 3-циклобутанон и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) (614,0 мг, 1,5 ммоль) растворяют в РОСl3 (8,0 мл) и CH2Cl2 (2,0 мл) и раствору обеспечивают возможность для перемешивания при 55°С в течение 24 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая при этом желтое твердое вещество, вещество растворяют в холодном EtOAc и нейтрализуют холодным насыщенным NaHCO3. Водный слой экстрагируют EtOAc (3х) и объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка посредством ВЭФХ с применением колонки с 20 г силикагеля Jones (от 50% EtOAc:гексан до 1% МеОН:CH2Cl2) с последующей перекристаллизацией из горячего EtOH дает требуемый продукт в виде светло-желтого твердого вещества; lH ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 3,61-3,68 (м, 2H), 3,86-3,95 (м, 3H), 5,15 (с, 2H), 7,00-7,09 (м, 1H), 7,30-7,47 (м, 9H), 7,61 (д, 1H, J=5,0 Гц); МС (ES) 404,2 (M+1), 406,2 (М+3).
В альтернативном варианте 3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанон можно получить из 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразина (пример 44b) следующим образом: к раствору 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразина (100 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) и воде (1 мл) добавляют NMO (0,1 мл, 0,5 ммоль, 50% водный раствор) и K2OsO4•H2O (5 мг, 0,013 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают при к.т. на протяжении ночи. ТСХ показывает, что реакция завершилась. Реакционную смесь гасят Na2SO3 (160 мг, 1,25 ммоль), затем разбавляют EtOAc (40 мл) и водой (5 мл), промывают насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанол в виде желтого твердого вещества (100 мг). ЖХ-МС (ES, полож.): m/z 436/438 (3/1) [MH+]. Раствор 3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанола в ТГФ (3 мл) и воде (1 мл) охлаждают до 0°С и загружают его периодатом натрия (64 мг, 0,3 ммоль). Образовавшуюся смесь медленно нагревают до к.т. в течение 2 ч. ТСХ показывает, что реакция завершилась. Смесь разбавляют EtOAc (40 мл) и водой (5 мл), промывают насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (гексаны:EtOAc = 50:50→30:70), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (70 мг, выход 70% после двух стадий): ЖХ-МС (ES, полож.): m/z 404/406 (3/1) [MH+]; lH ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 3,60-3,67 (м, 2H), 3,81-3,94 (м, 3H), 5,14 (с, 2H), 3,81-3,94 (м, 3H), 7,06 (м, 1Н), 7,27-7,47 (м, 9H), 7,59 (д, J=4,9 Гц, 1H).
с) [(3-Бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид 3-оксоциклобутанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой 3-циклобутанон и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)): 3-оксоциклобутанкарбоновую кислоту (184,2 мг, 1,8 ммоль), EDC (529,1 мг, 2,8 ммоль) и HOBt (281,8 мг, 1,8 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (18,0 мл) и раствору обеспечивают возможность для перемешивания при к.т. в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют раствор в CH2Cl2 (1,0 мл) С-(3-бензилоксифенил)-С-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламина (600,0 мг, 1,8 ммоль) и смеси обеспечивают возможность для перемешивания при к.т. в течение 24 час. Очистка посредством ВЭФХ с применением колонки с 20 г силикагеля Jones (от 30% EtOAc:гексан до 50% EtOAc:гексан) дает требуемый продукт в виде белого твердого вещества; lH ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 3,07-3,22 (м, 3H), 3,42-3,48 (м, 2H), 5,03 (с, 2H), 6,55 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,89-6,96 (м, 3H), 7,22-7,39 (м, 5H,), 8,35 (д, 1H, J=2,5 Гц), 8,50 (д, 1H, J=2,5 Гц); МС (ES) 422,2 (M+1), 424,2 (М+3).
ПРИМЕР 13: 1-(3-Бензилоксифенил)-3-(1-метилпиперидин-4-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (соединение формулы I, где R1 представляет собой 4-N-метилпиперидин и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным для примера 1, за исключением замены 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Ph-(3-OВn)) на 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-(1-метилпиперидин-4-ил)имидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы II, где R1 представляет собой 4-N-метилпиперидин и Q1 представляет собой Ph-(3-OВn)); белое твердое вещество; и очищают ВЭЖХ Gilson с получением требуемого продукта как соли с муравьиной кислотой в виде бесцветной смолы; 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 2,24-2,27 (м, 4H), 2,94 (с, 3H), 3,24 (м, 1H), 3,55-3,66 (м, 4H), 5,17 (с, 2H), 7,05-7,49 (м, 10H), 7,65 (д, 1H, J=5,1 Гц); МС (ES) 414,3 (M+1).
а) 1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлор-3-(1-метилпиперидин-4-ил)имидазо[1,5-a]пиразин (соединение формулы II, где R1 представляет собой 4-N-метилпиперидин и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным выше для 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)), за исключением замены [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты на [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой 4-N-метилпиперидин и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)); желтое масло; МС (ES) 433,2 (М+1), 435,2 (М+3).
b) [(3-Бензилоксифенил)-3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой 4-N-метилпиперидин и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным выше для синтеза [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)), за исключением замены циклобутанкарбоновой кислоты 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислотой; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,25-2,33 (шир.м, 10H), 2,95 (шир.с, 2H), 5,02 (с, 1Н), 6,50 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 6,87-6,94 (м, 3H), 7,19-7,38 (м, 5H), 8,33 (д, 1H, J=2,5 Гц), 8,50 (д, 1H, J=2,5 Гц); МС (ES) 451,2 (M+1), 453,2 (М+3).
ПРИМЕР 14: Амид цис-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (соединение формулы I-А, где Z представляет собой циклогексил, С(=О)NR2R3 представляет собой 4-цис-С(=О)NH2 и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным для примера 10, за исключением замены метилового эфира транс-4-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (соединение формулы II-А, где Z представляет собой циклогексил, СО2А3 представляет собой 4-транс-СО2Ме и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) на метиловый эфир цис-4-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (соединение формулы II-А, где Z представляет собой циклогексил, СО2А3 представляет собой 4-цис-СО2Ме и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)); МС (ES) 442,4 (М+1).
а) Метиловый эфир цис-4-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (соединение формулы II-А, где Z представляет собой циклогексил, СО2А3 представляет собой 4-цис-СО2Ме и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным для 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (соединение формулы II, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)), за исключением замены [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) на метиловый эфир цис-4-{[(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]карбамоил}циклогексанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой метиловый эфир транс-4-циклогексанкарбоновой кислоты и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)); МС (ES) 476,2 (М+1), 478,2 (М+3).
b) Метиловый эфир цис-4-{[(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]карбамоил}циклогексанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой метиловый эфир цис-4-циклогексанкарбоновой кислоты и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным выше для синтеза [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (соединение формулы III, где R1 представляет собой циклобутил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)), за исключением замены циклобутанкарбоновой кислоты на монометиловый эфир цис-циклогексан-1,4-дикарбоновой кислоты; МС (ES) 494,3 (М+1), 496,3 (М+3).
ПРИМЕР 15: цис-{4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол (соединение формулы I-В, где Z представляет собой циклогексил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным для синтеза амида транс-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты, за исключением замены метилового эфира цис-4-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (соединение формулы II-А, где Z представляет собой циклогексил, СО2А3 представляет собой 4-цис-СО2Ме и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) на {4-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол (соединение формулы II-В, где Z представляет собой циклогексил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)); МС (ES) 429,2 (М+1).
a) цис-{4-[1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол (соединение формулы II-В, где Z представляет собой циклогексил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) получают, как описано для синтеза транс-{4-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанола (соединение формулы II-В, где Z представляет собой транс-1,4-циклогексил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)), за исключением замены метилового эфира транс-4-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты на метиловый эфир цис-4-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты. МС (ES) 448,2 (М+1), 450,2 (М+3).
ПРИМЕР 16: цис-2-{4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}изоиндол-1,3-дион (соединение формулы I-С', где Z представляет собой цис-1,4-циклогексил, А2 представляет собой фталимидо и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) получают следующим образом: цис-{4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)-имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол (соединение формулы I-В, где Z представляет собой цис-1,4-циклогексил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) (175 мг, 0,41 ммоль), фталимид (72 мг, 0,49 ммоль) и связанный со смолой трифенилфосфин (Ps-Ph3P [Argonaut, 2,33 ммоль/г)] (263 мг) растворяют в 2 мл ТГФ, из раствора откачивают воздух, р помещают в атмосферу азота и загружают в него DIAD (97 мкл, 0,49 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч, реакционную смесь фильтруют через пипетку с ватной пробкой, промывают 6х EtOAc, концентрируют в вакууме и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиент от 30% EtOAc/гексаны до 70% EtOAc/гексаны), получая при этом нужный продукт в виде пенообразного желтого твердого вещества; МС (ES+): m/z 558,5 (М+1).
ПРИМЕР 17: транс-2-{4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}изоиндол-1,3-дион (соединение формулы I-С', где Z представляет собой 4-транс-циклогексил, А2 представляет собой фталимидо и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) получают согласно процедурам, описанным в примере 16, за исключением замены цис-{4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)-имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанола на транс-{4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)-имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол; МС (ES+): m/z 558,4 [MH+].
ПРИМЕР 18: цис-3-(4-Аминометилциклогексил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (соединение формулы I-С”, где Z представляет собой цис-1,4-циклогексил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) получают следующим образом: в раствор в этаноле цис-2-{4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}изоиндол-1,3-диона (соединение формулы I-С', где Z представляет собой цис-1,4-циклогексил, А2 представляет собой фталимидо и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) (490 мг, 0,92 ммоль) загружают избыток гидразина (10 мкл) и смеси обеспечивают возможность для перемешивания при к.т. в течение 16 ч. Раствор фильтруют через воронку из спекшегося стекла и твердые вещества промывают EtOH (4х). Фильтрат концентрируют в вакууме и неочищенный продукт очищают высокоэффективной флэш-хроматографией (ВЭФХ) (загрузка в сухом состоянии, градиент от CH2Cl2 до 2% ~7 н NH3 в МеОН/CH2Cl2), получая при этом требуемый продукт в виде белого пенообразного твердого вещества; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,66-1,72 (м, 4H), 1,77-1,86 (м, 4H), 2,00-2,07 (м, 3H), 2,75 (д, 2H, J=8,0 Гц), 3,10-3,13 (м, 1H), 5,10 (ш.с, 2H), 5,14 (с, 2H), 7,00-7,04 (м, 2H), 7,18-7,25 (м, 3H), 7,33-7,46 (м, 6H); МС (ES+): m/z 428,4 [МH+].
ПРИМЕР 19: транс-3-(4-Аминометилциклогексил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (соединение формулы I-С”, где Z представляет собой транс-1,4-циклогексил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным выше для синтеза цис-3-(4-аминометилциклогексил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (соединение формулы I-С”, где Z представляет собой цис-1,4-циклогексил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)), за исключением замены цис-2-{4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}изоиндол-1,3-диона (соединение формулы I-С', где Z представляет собой цис-1,4-циклогексил, А2 представляет собой фталимидо и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) на транс-2-{4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}изоиндол-1,3-дион (соединение формулы I-С', где Z представляет собой транс-1,4-циклогексил, А2 представляет собой фталимидо и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,13 (ддд, 2H, J=25,2 Гц, 12,8 Гц, 3,6 Гц), 1,31-1,52 (м, 3H), 1,88 (ддд, 2H, J=29,6 Гц, 13,2 Гц, 3,6 Гц), 2,00-2,05 (м, 2H), 2,12-2,16 (м, 2H), 2,62 (д, 2H, J=6,4 Гц), 2,93 (тт, 1H, J=11,6 Гц, 4,0 Гц), 5,02 (ш.с, 2H), 5,14 (с, 2H), 7,01 (ддд, 1H, J=8,0 Гц, 2,8 Гц, 1,2 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,21-7,22 (м, 2H), 7,23-7,24 (м, 2H), 7,34-7,36 (м, 1Н), 7,36-7,41 (м, 2H), 7,42-7,45 (м, 2H); МС (ES) 428,5 (M+1).
ПРИМЕР 20: цис-N-{4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}ацетамид (соединение формулы I-С''', где Z представляет собой цис-1,4-циклогексил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой С(=О)СН3 и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) получают следующим образом: цис-3-(4-аминометилциклогексил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (соединение формулы I-С”, где Z представляет собой цис-1,4-циклогексил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) (10,8 мг, 0,03 ммоль) растворяют в 0,3 мл хлороформа и в раствор загружают PS-DIEA (10 мг, 0,04 ммоль) с последующим добавлением уксусного ангидрида (2,1 мкл, 0,02 ммоль) и смеси обеспечивают возможность для перемешивания в течение 0,5 ч. Раствор фильтруют через пипетку с ватной пробкой и твердые вещества промывают хлороформом (4х). Фильтрат концентрируют в вакууме и неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (2% ~7 н NH3 в МеОН/CH2Cl2), получая при этом требуемый продукт в виде пенообразного твердого вещества; МС (ES) 470,5 (М+1).
ПРИМЕР 21: транс-N-{4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}ацетамид (соединение формулы I-С''', где Z представляет собой транс-1,4-циклогексил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой С(=О)СН3 и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) получают согласно методикам, описанным выше для цис-N-{4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}ацетамида (соединение формулы I-С''', где Z представляет собой цис-1,4-циклогексил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой С(=О)СН3 и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)), за исключением замены цис-3-(4-аминометилциклогексил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (соединение формулы I-С”, где Z представляет собой цис-1,4-циклогексил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)) на транс-3-(4-аминометилциклогексил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (соединение формулы I-С”, где Z представляет собой транс-1,4-циклогексил и Q1 представляет собой Ph-(3-OBn)); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,18 (ддд, 2H, J=25,2 Гц, 12,8 Гц, 3,6 Гц), 1,60-1,66 (м, 1H), 1,85 (ддд, 2H, J=29,6 Гц, 13,2 Гц, 3,6 Гц), 1,94-1,98 (м, 2H), 2,01 (с, 3H), 2,08-2,12 (м, 2H), 2,90 (тт, 1H, J=11,6 Гц, 4,0 Гц), 3,20 (дд, 2H, J=6,4 Гц, 6,4 Гц), 5,07 (ш.с, 2H), 5,14 (с, 2H), 5,49 (м, 1H), 7,02 (ддд, 1H, J=8,0 Гц, 2,8 Гц, 1,2 Гц), 7,04 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,19-7,22 (м, 2H), 7,23-7,24 (м, 2H), 7,31-7,36 (м, 1Н), 7,36-7,41 (м, 2H), 7,43-7,46 (м, 2H); МС (ES) 470,5 (М+1).
Соединения следующих примеров синтезировали согласно методикам, описанным в примерах 1-22, если не оговорено особо.
ПРИМЕР 22: 1-Бифенил-3-ил-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: получают согласно методикам для 1-(3-бензилоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина, белое твердое вещество, МС (ES) 341,38 (М+1).
а) 1-Бифенил-3-ил-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин: получают согласно методикам для 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина, желтое твердое вещество, МС (ES) 360,36 (М+1).
b) [Бифенил-3-ил-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты: получают согласно методикам для [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты, не совсем белое вещество, МС (ES) 378,37 (М+1).
с) С-Бифенил-3-ил-С-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламин: получают согласно методикам для С-(3-бензилоксифенил)-С-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламина, оранжевое масло, МС (ES) 296,18 (М+1), 279,18 (М-17).
d) 2-[Бифенил-3-ил-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]изоиндол-1,3-дион: получают согласно методикам для 2-[(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]изоиндол-1,4-диона, оранжевое масло, МС (ES) 426,92 (М+1).
е) Бифенил-3-ил-(3-хлорпиразин-2-ил)метанол: получают согласно методикам для (3-хлорпиразин-2-ил)-(3-бензилоксифенил)метанола, оранжевое масло, МС (ES) 297,11 (М+1), 278,13 (М-17).
f) Бифенил-3-карбальдегид: получают из 3-бромбензальдегида и фенилбороновой кислоты с применением Pd(PPh3)4, К2СО3, смеси 4:1 ДМФ:Н2О (см. подробное описание по общему синтезу для аналогов Сузуки в примерах 24-26) по стандартным методикам сочетания Сузуки, как описано в следующей ссылке: Strongin, R.M.; et al. Org. Lett., 2000, 20, 3201-3204; прозрачное масло, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,51 (м, 3H), 7,60-7,65 (м, 3H), 7,87 (дд, 2H, J=2,8 Гц, 8,4 Гц), 8,11-8,12 (м, 1Н), 10,0 (с, 1Н); МС (ES) 183,28 (M+1).
ПРИМЕР 23: 1-(3-Бромфенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: получают согласно методикам для 1-(3-бензилоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина, светло-розовое твердое вещество, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,02-2,21 (м, 2H), 2,45-2,65 (м, 4H), 3,81 (п, 1H, J=8,8 Гц), 5,03 (ш.с, 2H), 7,07 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,13 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,33-7,37 (м, 1H), 7,53 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,60 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,88 (д, 1H, J=1,6 Гц).
а) 1-(3-Бромфенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин: получают согласно методикам для 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина, желтое твердое вещество, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,04-2,22 (м, 2H), 2,50-2,67 (м, 4H), 3,84 (p, 1H, J=8,8 Гц), 7,29-7,33 (м, 2H), 7,51 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,52-7,55 (м, 1H), 7,61-7,64 (м, 1H), 7,86-7,87 (м, 1H).
b) [(3-Бромфенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты: получают согласно методикам для [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты, белое твердое вещество, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,83-2,02 (м, 2H), 2,13-2,29 (м, 4H), 3,09 (p, 1Н, J=8,8 Гц), 6,53 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,08 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,16-7,20 (м, 1Н), 7,34-7,43 (м, 3H), 7,37 (д, 1H, J=2,8 Гц), 8,53 (д, 1H, J=2,8 Гц).
с) С-(3-Бромфенил)-С-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламин: получают согласно методикам для С-(3-бензилоксифенил)-С-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламина, оранжевое масло, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,54 (с, 1H), 7,17-7,21 (м, 1H), 7,31 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,39 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,51-7,53 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,31 (д, 1H, J=2,8 Гц), 8,56 (д, 1H, J=2,4 Гц).
d) 2-[(3-Бромфенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]изоиндол-1,3-дион: получают согласно методикам для 2-[(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиран-2-ил)метил]изоиндол-1,3-диона, оранжевое масло, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,84 (с, 1H), 7,47-7,53 (м, 2H), 7,74-7,86 (м, 6H), 8,37 (дд, 1Н, J=1,2 Гц, 2,6 Гц ), 8,48 (д, 1H, J=2,4 Гц).
е) (3-Бромфенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метанол: получают согласно методикам для (3-хлорпиразин-2-ил)-(3-бензилоксифенил)метанола, светло-желтое твердое вещество, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,66 (д, 1H, J=8,0 Гц), 5,98 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,18-7,23 (м, 1H), 7,29-7,49 (м, 3H), 8,40 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,57 (д, 1Н, J=2,4 Гц).
Примеры 24-26 общего синтеза для аналогов Сузуки
Раствор 4:1 ДМФА:Н2О продували N2 в течение 45 минут перед проведением реакции. 1-(3-Бромфенил)-3-циклобутилимидазоло[1,5-a]пиразин-8-иламин (1,0 экв.), подходящую бороновую кислоту (1,1 экв.), К2СО3 (2,25 экв.) и PS-Pd(Ph3)4 (0,05 экв.) суспендируют в достаточном количестве смеси 4:1 ДМФА:Н2О, получая при этом 0,25 М раствор. Реакционную смесь нагревают до 90°С на протяжении ночи с перемешиванием, охлаждают, разбавляют CH2Cl2, фильтруют через целит и смолу промывают дополнительным CH2Cl2. Фильтрат концентрируют в вакууме, снова растворяют в DCM и очищают хроматографией (Jones Flashmaster Personal, от смеси 50:50 гексан:EtOAc до 100% EtOAc), получая при этом требуемые имидазопиразины примеров 24-26.
ПРИМЕР 24: 1-(4'-трет-Бутилбифенил-3-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: светло-коричневое масло 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,34 (с, 9H), 2,02-2,21 (м, 2H), 2,45-2,68 (м, 4H), 3,83 (p, 1H, J=8,8 Гц), 5,18 (ш.с, 2H), 7,06 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,13 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,50-7,65 (м, 7H), 7,89 (д, 1Н, J=1,6 Гц).
ПРИМЕР 25: 3-Циклобутил-1-(4'-метилбифенил-3-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: не совсем белое твердое вещество: МС (ES) 355,37 (М+1).
ПРИМЕР 26: 3-Циклобутил-1-(4'-метоксибифенил-3-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: белое твердое вещество, МС (ES) 371,21 (М+1).
ПРИМЕР 27: 1-(3-Бензилоксифенил)-3-циклопентилметилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: получают согласно методикам для 1-(3-бензилоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина, прозрачное масло, МС (ES) 399,20 (М+1).
а) 1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклопентилметилимидазо[1,5-a]пиразин: получают согласно методикам для 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина, желтое масло, МС (ES) 418,37 (М+1).
b) N-[(3-Бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]-2-циклопентилацетамид: получают согласно процедурам для [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты, белое твердое вещество, МС (ES) 436,32 (М+1).
ПРИМЕР 28: 1-(3-Бензилоксифенил)-3-циклогексилметилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: получают согласно процедурам для 1-(3-бензилоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина, белое твердое вещество, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,07-1,27 (м, 5H), 1,64-1,73 (м, 5H), 1,83-1,93 (м, 1H), 2,86 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 5,02 (ш.с, 2H), 5,15 (с, 2H), 7,01-7,06 (м, 2H), 7,19 (д, 1H, J=2,0 Гц, 4,8 Гц), 7,23-7,25 (м, 2H), 7,33-7,46 (м, 7H).
а) 1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклогексилметилимидазо[1,5-a]пиразин: получают согласно процедурам для 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина, желтое масло, 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,08-1,26 (м, 5H), 1,66-1,73 (м, 5H), 1,85-1,93 (м, 1H), 2,92 (д, 1H, J=7,2 Гц), 5,14 (с, 2H), 7,03 (дд, 1H, J=2,0 Гц, 7,8 Гц), 7,29-7,41 (м, 6H), 7,44-7,46 (м, 2H), 8,32 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,59 (д, 1Н, J=4,8 Гц).
b) N-[(3-Бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]-2-циклогексилацетамид: получают согласно процедурам для [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты, 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,88-0,97 (м, 2H), 1,09-1,29 (м, 3H), 1,63-1,82 (м, 6H), 2,11 (д, 1H, J=7,2 Гц), 5,02 (с, 2H), 6,55 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,86-6,94 (м, 3H), 7,03 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,19-7,25 (м, 1H), 7,30-7,40 (м, 6H), 8,32 (д, 1H, J=2,0 Гц), 8,49 (д, 1H, J=2,0 Гц).
ПРИМЕР 29: 1-(3-Бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: получают согласно процедурам для 1-(3-бензилоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина, белое твердое вещество, 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 5,09 (ш.с, 2H), 5,15 (с, 2H), 7,05-7,10 (м, 3H), 7,34-7,45 (м, 8H), 8,11 (с, 1H).
а) 1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин: получают согласно процедурам для 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина, желтое масло, МС (ES) 336,06 (М+1).
b) N-[(3-Бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]формамид: получают согласно процедурам для [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты, белое твердое вещество, 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 5,03 (с, 2H), 6,62 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 6,88-6,97 (м, 3H), 7,22-7,24 (м, 1Н), 7,32-7,41 (м, 5H), 8,29 (ш.с, 1H), 8,35 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,51 (д, 1Н, J=2,0 Гц).
ПРИМЕР 30: 1-(3-Бензилоксифенил)-3-трифторметилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: получают согласно процедурам для 1-(3-бензилоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина, розовое твердое вещество, 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 5,15 (с, 2H), 5,25 (ш.с, 2H), 7,08-7,11 (м, 1H), 7,23-7,29 (м, 3H), 7,34-7,45 (м, 6H), 7,54 (д, 1H, J=4,8 Гц).
а) 1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлор-3-трифторметилимидазо[1,5-a]пиразин: получают согласно процедурам для 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина, желтое масло, 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 5,14 (с, 2H), 7,08-7,11 (м, 1H), 7,28-7,46 (м, 8H), 7,59 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,99 (д, 1H, J=5,2 Гц).
b) N-[(3-Бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]-2,2,2-трифторметилацетамид: получают согласно процедурам для [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты, белое твердое вещество, 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 5,03 (с, 2H), 6,46 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 6,92-6,96 (м, 3H), 7,28-7,41 (м, 5H), 8,16 (д, 1H, J=6,4 Гц), 8,40 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,55 (д, 1H, J=2,4 Гц).
ПРИМЕР 31: 4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]бензамид: получают согласно процедурам для 1-(3-бензилоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина, желтое твердое вещество, 1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 5,20 (с, 2H), 6,23 (ш.с, 2H), 7,12 (дд, 1H, J=2,4 Гц, 8,2 Гц), 7,16 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,27 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,32-7,50 (м, 8H), 7,85 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,96 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,07 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,14 (ш.с, 1H).
а) Метиловый эфир 4-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]бензойной кислоты: получают согласно процедурам для 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина, желтое твердое вещество, МС (ES) 469,90 (М+1).
b) Метиловый эфир N-[(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]терефталамовой кислоты: получают согласно процедурам для [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты, желтое твердое вещество, МС (ES) 490,01 (М+2).
ПРИМЕР 32: 3-Циклобутил-1-фенилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: газообразный NH3 конденсируют в охлажденном (-78°С) растворе 8-хлор-3-циклобутил-1-фенилимидазо[1,5-a]пиразина (602,9 мг, 2,125 ммоль) в смеси NH3/i-PrOH (2 М, 15 мл) в трубке высокого давления до тех пор, пока объем не удвоится. Трубку герметизируют и нагревают до 110°С в течение 2 дней. После удаления избытка NH3/i-PrOH в вакууме остаток экстрагируют CH2Cl2 (3×30 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (3×30 мл), сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют. Полученное вещество (670 мг) перекристаллизовывают из EtOAc, получая при этом 393,3 мг (70%, 1,488 ммоль) указанного в заголовке соединения в виде светло-розовых кристаллов. Количество маточного раствора уменьшают приблизительно до 50% в вакууме и снова перекристаллизовывают из EtOAc, получая дополнительные 38,4 мг (7%, 0,145 ммоль) указанного в заголовке соединения в виде розовых кристаллов, чистота >99% по данным ВЭЖХ; т. пл. 164-166°С; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,98-2,09 (м, 1H), 2,11-2,23 (м, 1H), 2,44-2,54 (м, 2H), 2,58-2,70 (м, 2H), 3,82 (квинт, J=8,4 Гц, 1H), 5,02 (с, шир., -NH2), 7,05 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,38-7,43 (м, 1H), 7,46-7,53 (м, 2H), 7,65-7,70 (м, 2H), 13C ЯМР (CDCl3, 100,6 МГц, DEPT135): δ 18,87 (-), 26,94 (2C, -), 31,48 (+), 106,61 (+), 113,93 (Скварт), 127,43 (+), 128,08 (+), 128,81 (2C, +), 129,67 (2C, +), 134,87 (Скварт), 135,32 (Скварт), 143,90 (Скварт), 151,75 (Скварт), МС (ES+): m/z 265,2 (100) [МH+].
а) 8-Хлор-3-циклобутил-1-фенилимидазо[1,5-a]пиразин: смесь [(3-хлорпиразин-2-ил)фенилметил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (710 мг, 2,35 ммоль) и POCl3 (15 мл, 25 г, 163 ммоль) нагревают до 55°С в атмосфере N2 в течение 21 ч. POCl3 выпаривают в вакууме, добавляют холодный раствор NH3 в i-PrOH ( 2 М, 15 мл) до основного значения рН и роторное испарение применяют для удаления избыточного растворителя. Неочищенное соединение суспендируют между слоями EtOAc и дистиллированной Н2О, слои разделяют и водный слой экстрагируют EtOAc (4×50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщ. водным раствором NaHCO3 (2×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×50 мл), сушат над безводным MgSO4 и фильтруют. Образец очищают фильтрованием через слой силикагеля с применением 10% EtOAc:CH2Cl2 (250 мл) и фильтрат концентрируют в вакууме, получая при этом 602,9 мг (90%, 2,125 ммоль) указанного в заголовке соединения, содержащего ≈ 0,5 эквивалента восстановленного DIAD и ≤ 0,06 эквивалента [(3-хлорпиразин-2-ил)фенилметил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (4) в виде окрашенного в золотистый цвет твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,00-2,11 (м, 1H), 2,13-2,26 (м, 1H), 2,47-2,57 (м, 2H), 2,60-2,72 (м, 2H), 3,85 (квинт, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,38-7,47 (м, 3H), 7,50 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,67-7,71 (м, 2H), МС (ES+): m/z 284,1/286,1 (100/55) [МH+].
b) [(3-Хлорпиразин-2-ил)фенилметил]амид циклобутанкарбоновой кислоты: к раствору С-(3-хлорпиразин-2-ил)-С-фенилметиламина (610,7 мг, 2,780 ммоль) DMAP (17 мг, 0,139 ммоль) и (iPr2)EtN (726 мкл, 539 мг, 4,17 ммоль) в сухом CH2Cl2 (10 мл), охлажденному до 0°С, в атмосфере N2 добавляют циклобутанкарбонилхлорид (350 мкл, 363 мг, 3,058 ммоль), охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят дистиллированной Н2О, растворяют CH2Cl2 (3×20 мл), промывают (1×30 мл каждого) 0,25 М лимонной кислотой (рН 2-3), дистиллированной Н2О, насыщ. водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над безводным MgSO4 и фильтруют. Образец очищают фильтрованием через слой силикагеля с применением 10% EtOAc:CH2Cl2 (250 мл) и фильтрат концентрируют в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде окрашенного в золотистый цвет твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,80-2,02 (м, 2H), 2,10-2,22 (м, 2H), 2,22-2,34 (м, 2H), 3,09 (квинт, J=8,4 Гц, 1H), 6,58 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24-7,36 (м, 5H), 8,33 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,52 (д, J=2,0 Гц, 1H).
с) С-(3-Хлорпиразин-2-ил)-С-фенилметиламин: к раствору 2-[(3-хлорпиразин-2-ил)фенилметил]изоиндол-1,3-диона (7,70 г, 22 ммоль), содержащему ≈ 0,77 экв. восстановленного DIAD, в EtOH (10 мл) и сорастворителе CH2Cl2 (15 мл) добавляют N2H4 (10 мл, 7,91 г, 0,172 моль) и реакционный раствор перемешивают при к.т. в атмосфере N2 в течение 1 дня. Суспензию фильтруют, оранжевое твердое вещество промывают несколько раз CH2Cl2 и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют между слоями HCl(2 M)/EtOAc и слой EtOAc выгружают. Водный слой доводят до основного значения рН с применением NaOH и экстрагируют CH2Cl2 (5×60 мл), промывают насыщенным раствором соли (2×50 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получая при этом 2,1923 г (45%; 9,9795 ммоль) указанного в заголовке соединения, содержащего ≈ 0,1 экв. восстановленного DIAD, в виде коричневого масла; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,24 (с, шир., 2H), 5,56 (с, 1H), 7,26-7,38 (м, 5H), 8,27 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), МС (ES+): m/z 203,2/205,2 (100/73) [МH+-NH3].
d) Гидрохлорид С-(3-хлорпиразин-2-ил)-С-фенилметиламина (2 HCl): к раствору С-(3-хлорпиразин-2-ил)-С-фенилметиламина (1,582 г, 7,20 ммоль) в 1,4-диоксане (≤ 5 мл) добавляют HCl (2 мл, 7,55 ммоль, 4 М раствор в 1,4-диоксане) и смесь выдерживают приблизительно 5 мин. Реакционную смесь фильтруют и твердое вещество промывают несколько раз 1,4-диоксаном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. Образец содержит ≈ 0,1 экв. 1,4-диоксана по данным 1Н ЯМР; lР ЯМР (d-МeOH, 400 МГц) δ 5,85 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 8,44 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,65 (д, J=2,4 Гц, 1H).
d) 2-[(3-Хлорпиразин-2-ил)фенилметил]изоиндол-1,3-дион: получают согласно методикам для 2-[(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]изоиндол-1,3-диона, желтое масло, МС (ES) 350,04 (М+1).
е) (3-Хлорпиразин-2-ил)фенилметанол: получают согласно методикам для (3-хлорпиразин-2-ил)-(3-бензилоксифенил)метанола, желтое твердое вещество, 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 4,62 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 6,04 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,29-7,36 (м, 5H), 8,37 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,56 (д, 1H, J=2,4 Гц).
Общая методика для примеров 33 и 34: в раствор в ТГФ (3 мл) транс-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (200 мг, 0,34 ммоль) в герметизируемой трубке загружают азетидин (8,92 ммоль, 510 мг) и смесь перемешивают при 50°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и распределяют между EtOAc и насыщенным NaHCO3. Органический слой промывают насыщ. NaHCO3 (2х), водой (1х), насыщенным раствором соли (1х), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют до желтого масла. Неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование от CH2Cl2 до 2% ~ 7 н NH3 в МеОН/CH2Cl2], получая при этом транс-3-(4-азетидин-1-илметилциклогексил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5a]пиразин-8-иламин в виде белого твердого вещества (130 мг, 82%).
ПРИМЕР 33: (транс-3-(4-азетидин-1-илметилциклогексил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5a]пиразин-8-иламин; МС (ES+): m/z 468,1.
ПРИМЕР 34: транс-1-(3-бензилоксифенил)-3-(4-пирролидин-1-илметилциклогексил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: МС (ES+): m/z 482,3.
а) транс-4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты: раствор в пиридине (23 мл) транс-{4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанола (2,00 г, 4,67 ммоль) охлаждают до -20°С и в раствор загружают Ts2O (1,52 г, 4,67 ммоль). Реакционной смеси обеспечивают возможность для нагревания до к.т. и перемешивают ее в течение 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме до рыжевато-коричневой пены и распределяют между СНСl3 и водой. Органический слой промывают 1 М NaOH (2х), водой (1х), насыщенным раствором соли (1х), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют до рыжевато-коричневой пены. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 50 г/150 мл, элюирование от 50% EtOAc/гексаны до 5% МеОН/EtOAc], получая при этом транс-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты в виде рыжевато-коричневой пены (1,90 г, 70%); МС (ES+): m/z 583,1.
ПРИМЕР 35: Метиловый эфир транс-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты: раствор в изопропаноле (42 мл) метилового эфира транс-4-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (4,00 г, 8,4 ммоль) в герметизируемой трубке охлаждают до -78°С. В течение 2 мин в раствор барботируют аммиак; трубку закрывают крышкой и нагревают до 110°С в течение 1 дня. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и распределяют между EtOAc и водой. Органический слой промывают водой (2×), насыщенным раствором соли (1х), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют до желтого масла. Неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование от 50% EtOA:гексаны до 2% ~ 7 н NH3 в МеОН/EtOAc], получая при этом метиловый эфир транс-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты в виде рыжевато-коричневой пены (1,50 г, 39%); выделяют метиловый эфир транс-4-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (1,20 г, 30%); МС (ES+): m/z 457,1.
ПРИМЕР 36: (транс-4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновая кислота): в раствор в ТГФ (11 мл) метилового эфира транс-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (1,50 г, 3,28 ммоль) загружают 10 М NaOH (1,64 мл, 16,42 ммоль); добавляют минимальное количество метанола, чтобы сделать реакционную смесь гомогенной. Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют до твердых веществ и подкисляют до рН 5 2 М HCl. Образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой и сушат в вакуумном сушильном шкафу на протяжении ночи при 50°С, получая при этом транс-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновую кислоту в виде не совсем белого твердого вещества (1,10 г, 76%); МС (ES+): m/z 443,1.
Общая методика для примеров 37 и 38: в раствор в ДМФА (2 мл) транс-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,23 ммоль) и гидрохлорида метиламина (153 мг, 2,26 ммоль) в герметизируемой трубке загружают DIEA (394 мкл, 2,26 ммоль), 0,6 М HOAt в ДМФА (377 мкл, 0,23 ммоль) и затем EDC (65 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют до получения твердых веществ, растворяют в CH2Cl2, в раствор загружают диоксид кремния и смесь концентрируют до коричневых твердых веществ. Неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование от 2% ~ 7 н NH3 в МеОН/CH2Cl2 до 5% ~7н NH3 в МеОН/CH2Cl2], получая при этом метиламид транс-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (60 мг, 57%).
ПРИМЕР 37: метиламид транс-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты; МС (ES+): m/z 456,3.
ПРИМЕР 38: Этиламид 4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты: МС (ES+): m/z 470,4.
Общие методики восстановительного аминирования:
3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбальдегид (225 мг, 565 ммоль) растворяют в дихлорэтане (DCE) (4,0 мл) с последующим добавлением связанного со смолой ВН(ОАс)3 (562 мг, 1,129 ммоль), АсОН (70 мкл, 1,186 ммоль) и пирролидина (0,14 мл, 1,694 ммоль). После перемешивания в течение 24 ч при к.т. смолу отфильтровывают и промывают CH2Cl2 и фильтраты объединяют и концентрируют в вакууме. Неочищенное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2-5% 7 н NH3 в МеОН:CH2Cl2), получая при этом требуемые соединения. Более полярным пятном является цис-изомер, который является основным изомером.
ПРИМЕР 39: транс-1-(3-Бензилоксифенил)-3-(3-пирролидин-1-илметилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: применяют обычные условия восстановительного аминирования; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,75 (шир.с, 4H), 2,35 (шир.с, 2H), 2,66 (шир.м, 9H), 3,68-3,75 (м, 1H), 4,94 (шир.с, 2H), 5,08 (с, 2H), 6,98-6,99 (м, 3H), 7,20-7,42 (м, 8H); МС (ES+): 454,15 (M+1), 455,15 (М+2), 456,17 (М+3).
ПРИМЕР 40: цис-1-(3-Бензилоксифенил)-3-(3-пирролидин-1-илметилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: применяют обычные условия восстановительного аминирования; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,88-1,91 (м, 4H), 2,39-2,43 (м, 2H), 2,64-2,82 (м, 9H), 3,73-3,90 (м, 1H), 5,20 (шир.с, 2H), 5,26 (с, 2H), 7,13-7,15 (м, 1Н), 7,22 (д, 1Н, J=5,0 Гц), 7,35-7,57 (м, 8H); МС (ES+): 454,11 (M+1), 455,06 (М+2), 456,20 (М+3).
ПРИМЕР 41: транс-3-(3-Азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: применяют обычные условия восстановительного аминирования; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,07-2,11 (м, 2H), 2,20-44 (м, 2H), 2,51 (шир.м, 1H), 2,63-2,71 (м, 4H), 3,25 (т, 4H, J=7,04 Гц), 3,71-3,75 (м, 1H), 5,00 (шир.с, 2H), 5,11 (с, 2H), 6,98-6,99 (м, 3H), 7,20-7,42 (м, 8H).
ПРИМЕР 42: цис-3-(3-Азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: применяют обычные условия восстановительного аминирования; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,98-2,02 (м, 2H), 2,18-2,21 (м, 2H), 2,44-2,54 (м, 4H), 3,12 (т, 4H, J=7,0 Гц), 3,52-3,57 (м, 1H), 4,98 (шир.с, 4H), 6,95-6,97 (м, 2H), 7,03 (д, 1H, J=5,0 Гц), 7,16-7,45 (м, 8H); МС (ES+): 440,08 (M+1), 441,08 (М+2), 442,13 (М+3).
В альтернативном варианте цис-3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин можно получить следующим образом. В герметизируемую трубку, содержащую раствор 3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (15 мг, 0,027 ммоль) в ТГФ (3 мл), загружают азетидин (0,04 мл, 0,54 ммоль), трубку герметизируют и нагревают при 50°С на протяжении ночи. Смесь концентрируют и остаток разбавляют этилацетатом (20 мл), промывают насыщ. водным NaHCO3 (2×10 мл) и насыщенным раствором соли (2×10 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом белое твердое вещество.
ПРИМЕР 43: 3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты: в раствор {3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанола (23 мг, 0,057 ммоль) в сухом метиленхлориде (3 мл) загружают пиридин (0,1 мл) и Ts2O (0,21 мг, 0,063 ммоль) при -20°С в атмосфере N2. Смесь медленно нагревают до к.т. на протяжении ночи. Реакционную смесь гасят водой (1 мл), разбавляют этилацетатом (20 мл), промывают насыщ. водным NaHCO3 (10 мл) и насыщенным раствором соли (2×10 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование смесью EtOAc:МеОН = 98:2 → 94:4), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Часть транс-изомера удаляют хроматографией и отношение цис- и транс-изомеров повышается до 8:1; МС (ES, полож.): m/z 555 [MH+]. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,27-2,35 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,55-2,62 (м, 2H), 2,80 (м, 1H), 3,66 (м, 1H), 4,07 (д, J=6,7 Гц, 2H), 5,01 (шир. с, 2H, NH2), 5,15 (с, 2H), 7,02-7,85 (м, 15H). Анал. Вычисл. для С31H30N4O4S•1/3 Н2О: С, 66,41; Н, 5,51; N, 9,99. Найдено: С, 66,43; Н, 5,44; N, 10,07.
ПРИМЕР 44: {3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанол: раствор {3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанола (40 мг, 0,095 ммоль) в 5 мл 2 н. NH3/iPrOH охлаждают до -78°С и в раствор загружают газообразный NH3 в течение 1 мин. Герметизируемую трубку, оснащенную тефлоновой кольцевой уплотнительной прокладкой, герметизируют и нагревают при 110°С на протяжении ночи. Смесь охлаждают до к.т. и крышку удаляют. Раствор концентрируют при пониженном давлении и неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование 100% этилацетатом → EtOAc:iPrOH = 80:20), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, смесь цис- и транс-изомеров. МС (ES, полож.): m/z 401 [MH+]. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,37-2,44 (м, 2H), 2,61-2,74 (м, 3H), 3,65-3,82 (м, 3H), 5,03 (шир. с, 2H, NH2), 5,14 (с, 2H), 7,01-7,46 (м, 11H).
а) {3-[1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанол: к раствору 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразина (345 мг, 0,86 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) по каплям добавляют 9-BBN (2,6 мл, 1,3 ммоль, 0,5 М в ТГФ) при 0°С в атмосфере азота. Температуру медленно повышают до к.т. на протяжении ночи. После этого времени ТСХ показывает, что реакция завершилась. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют 2 мл 1 н. водного NaOH и 0,4 мл 30% водного Н2О2, образовавшуюся смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем при к.т. в течение 30 мин. Образовавшееся белое твердое вещество отфильтровывают, фильтрат разбавляют этилацетатом (60 мл), промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование 100% этилацетатом), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого вязкого масла, смесь цис- и транс-изомеров. МС (ES, полож.): m/z 420/422 (3/1) [MH+]. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,32 (шир. с, 1H), 2,60-2,85 (м, 5H), 3,88-4,11 (м, 3H), 5,36 (с, 2H), 7,27 (м, 1H), 7,48-7,69 (м, 9H), 7,77 (д, J=5,0 Гц, 1H).
b) 1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин: смесь [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты (190 мг, 0,45 ммоль) и POCl3 (2 мл) нагревают при 55°С в атмосфере N2 на протяжении ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток охлаждают до 0°С, гасят 2 н. NH3/iPrOH до pH>10 и твердое вещество отфильтровывает и промывают метиленхлоридом. Фильтрат концентрируют и неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексаны:EtOAc, 80:20 → 60:40), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; МС (ES, полож.): m/z 402/404 (3/1) [MH+]. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,26-3,44 (м, 4H), 3,86 (м, 1Н), 4,94 (м, 2H), 5,16 (с, 2H), 7,07 (ддд, J=8,2, 2,6, 1,1 Гц, 1H), 7,30-7,50 (м, 9H), 7,54 (д, J=5,0 Гц, 1Н).
с) [(3-Бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты: к суспензии гидрохлорида С-(3-бензилоксифенил)-С-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламина (724 мг, 2,0 моль) в метилендихлориде (10 мл) добавляют iPr2NEt (1,7 мл, 10,0 ммоль), за это время твердое вещество растворяется. В реакционную смесь загружают 3-метиленциклобутанкарбоновую кислоту (560 мг, 5,0 ммоль), EDC (1,15 г, 6,0 ммоль) и HOBt (270 мг, 2,0 ммоль) и образовавшуюся смесь перемешивают при к.т. на протяжении ночи. Смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают насыщ. водным NaHCO3 (2×20 мл) и насыщенным раствором соли (2×20 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексаны:EtOAc, 80:20 → 60:40), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого вязкого масла; МС (ES, полож.): m/z 420/422 (3/1) [MH+]. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,85-3,09 (м, 5H), 4,78 (м, 2H), 5,03 (с, 2H), 6,55 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,87-6,95 (м, 3H), 7,08 (шир. д, 1Н, NH), 7,21-7,41 (м, 6H), 8,33 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,49 (д, J=2,5 Гц, 1H).
d) 3-Метиленциклобутанкарбоновая кислота: к раствору 3-метиленциклобутанкарбонитрила (10,0 г, 107,4 ммоль) в этаноле (100 мл) и воде (100 мл) добавляют гидроксид калия (28,0 г, 430 ммоль, чистота 85%); образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Этанол удаляют при пониженном давлении, затем раствор охлаждают до 0°С и подкисляют конц. HCl до рН 1. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (4 х 100 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия. Концентрирование в вакууме дает требуемое соединение в виде бесцветного масла; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,91-3,18 (м, 4H), 3,14-3,22 (м, 1Н), 4,83 (м, 2H); 13C ЯМР (CDCl3 100 МГц) δ 32,95, 35,30, 107,14, 143,77, 181,02 м.д.
Методики для общей реакции Гриньяра
3-[1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанон (100 мг, 248 моль) растворяют в сухом ТГФ (1,0 мл) в инертной атмосфере и охлаждают до -78°С. К охлажденному раствору медленно добавляют раствор MeMgBr (40 мкл, 322 моль) в смеси толуол:ТГФ (75:25). После выдерживания реакционной смеси 24 ч при к.т. реакционную смесь охлаждают до 0°С и гасят насыщ. водным раствором NH4Cl и водный слой промывают EtOAc (2х). Органические слой, которые объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование 2-5% ((7 н. NH3)в МеОН):CH2Cl2], получая при этом 3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанон в виде коричневого твердого вещества.
ПРИМЕР 45: 3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол: получают по методикам для 1-(3-бензилоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина, светло-коричневые кристаллы, 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,43 (с, 3H), 2,49-2,64 (м, 4H), 3,27-3,32 (м, 1H), 5,07 (с, 2H), 6,96-7,38 (м, 11H); МС (ES+): 401,34 (M+1), 402,41 (М+2), 403,43 (М+3).
а) 3-[1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол получают согласно методикам для общей реакции Гриньяра: МС (ES+): 420,35 (М+1), 422,35 (М+3), 423,47 (М+4).
ПРИМЕР 46: 3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-этилциклобутанол: получают согласно методикам для 1-(3-бензилоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина, светло-желтая смола (7,9 мг, 22%), светло-желтые кристаллы 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0,94 (т, 3H, J=12 Гц), 1,66 (кв, 2H, J=7,4 Гц), 2,41-2,46 (м, 2H), 2,60-2,65 (м, 2H), 3,26-3,32 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 6,95-6,97 (м, 2H), 7,05 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,26-7,38 (м, 8H); МС (ES+): 415,27 (M+1), 416,34 (М+2), 417,40 (М+3).
а) 3-[1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-этилциклобутанол получают согласно методикам для общей реакции Гриньяра: светло-желтая смола (38 мг, 36%), 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0,95 (т, 3H, J=7,36 Гц), 1,68 (кв, 2H, J=7,36 Гц), 2,54-2,69 (м, 4H), 3,31-3,39 (м, 1H), 5,08 (с, 2H), 6,99-7,00 (м, 1H), 7,19-7,40 (м, 9H), 7,50 (д, 1H, J=5,0 Гц); МС (ES+): 434,08 (М+1), 436,09 (М+3), 437,05 (М+4).
ПРИМЕР 47: 1-Аллил-3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол: получают согласно методикам для 1-(3-бензилоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина, светло-желтая пена (8,2 мг, 34%), 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,41 (д, 2H, J=7,2 Гц), 2,47-2,52 (м, 2H), 2,63-2,68 (м, 2H), 3,29-3,33 (м, 1H), 5,07 (с, 2H), 5,13-5,18 (м, 2H), 5,86-5,92 (м, 1Н), 6,95-6,97 (м, 2H), 7,05 (д, 1H, J=5,0 Гц), 7,26-7,38 (м, 8H); МС (ES+): 427,28 (М+1), 428,34 (М+2), 429,38 (М+3).
а) 1-Аллил-3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол получают согласно методикам для общей реакции Гриньяра: светло-желтая смола (25 мг, 23%), 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,40 (д, 2H, J=7,2 Гц), 2,49-2,68 (м, 4H), 3,29-3,33 (м, 1H), 5,06 (шир.с, 4H), 5,84 (м, 1Н), 6,99-7,00 (м, 1H), 7,19-7,40 (м, 9H), 7,50 (д, 1H, J=5,0 Гц); МС (ES+): 446,08 (M+1), 448,07 (М+3), 449,05 (М+4).
ПРИМЕР 48: 1-(3-Бензилоксифенил)-3-трет-бутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: газообразный NH3 конденсируют в охлажденном (сухой лед/ацетон) растворе 1-(3-бензилоксифенил)-3-трет-бутил-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразина (61,8 мг, 0,158 ммоль) в iPrOH (2 мл) в трубке высокого давления до тех пор, пока объем не удвоиться, затем трубку герметизируют и нагревают до 110°С (темп. бани) на протяжении ночи. В это время герметизацию нарушают, анализ образца ЖХ показывает ≈ 50% превращение; после этого аммиак конденсируют и трубку нагревают, как описано ранее. Неочищенное вещество очищают препаративной ТСХ (пластина 20×20 см, слой силикагеля 1000 мкм), элюируя один раз 1% МеОН в CH2Cl2 и затем три раза смесью 3:1 гексаны:EtOAc. Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтого твердого вещества; чистота >95% по данным ВЭЖХ; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,57 (с, 9H), 5,06 (шир.с, 2H), 5,14 (с, 2H), 6,99-7,04 (м, 2H), 7,22-7,26 (м, 2H), 7,31-7,42 (м, 4H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,46 (д, J=5,3 Гц, 1H), МС (ES+): m/z 373,1 (100) [МH+].
а) 1-(3-Бензилоксифенил)-3-трет-бутил-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин: смесь POCl3 (3 мл, 5 г, 33 ммоль) и N-[(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]-2,2-диметилпропионамида (109 мг, 0,266 ммоль) нагревают до 55°С в течение 6 дней. POCl3 выпаривают, добавляют холодный раствор NH3 в iPrOH (2 М, 5 мл), суспензию фильтруют и твердое вещество промывают iPrOH. Неочищенное вещество, содержащееся в объединенном фильтрате и промывочных жидкостях, адсорбируют на гидроматрице и хроматографируют на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование смесью гексаны:EtOAc 10:1 (1-22) → 5:1 (23-40)], получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, которое медленно отверждается; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,59 (с, 9H), 5,13 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27-7,42 (м, 7H), 7,46 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,87 (д, J=4,8 Гц, 1H), МС (ES+): m/z 392,1/394,0 (12/4) [МH+].
b) N-[(3-Бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]-2,2-диметилпропионамид: к раствору неочищенного С-(3-бензилоксифенил)-С-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламина (444 мг, макс. 1,36 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл), охлажденному смесью лед/вода, добавляют NEt3 (210 мкл, 152 мг, 1,51 ммоль), DMAP (8 мг, 0,07 ммоль) и пивалоилхлорид (185 мкл, 181 мг, 1,50 ммоль), затем охлаждающую баню убирают и реакционный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4,5 ч. Добавляют еще пивалоилхлорид (90 мкл, 88 мг, 0,73 ммоль) и NEt3 (100 мкл, 73 мг, 0,72 ммоль) и также спустя дополнительные 2,5 ч и раствор перемешивают на протяжении ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь растворяют в EtOAc (35 мл), промывают разбавленной HCl, водой, раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество хроматографируют на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 50 г/150 мл, элюирование смесью гексаны:EtOAc, 10:1 (1-17) → 3:1 (18:41) → 2:1 (42-56)], получая при этом указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,21 (с, 9H), 5,03 (с, 2H), 6,50 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,86-6,90 (м, 1Н), 6,93-6,97 (м, 2H), 7,23 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,29-7,43 (м, 6H), 8,32 (д, J=2,4 Гц, 2H), 8,50 (д, J=2,4 Гц, 1H), МС (ES+): m/z 410,1/412,1 (100/36) [МH+], 309,1/311,1 (32/12) [МH+-tBuCONH2].
ПРИМЕР 49: цис-1-[3-(Бензилокси)фенил]-3-[3-(диметиламино)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин: светло-желтый раствор в изопропаноле (5,0 мл) цис-[3-(8-хлор-1-фенилимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]диметиламина (0,21 ммоль, 90 мг) в 15 мл герметизируемой трубке охлаждают до -78°С. В раствор в течение 90 сек барботируют аммиак; трубку закрывают крышкой и нагревают до 114°С в течение 10 ч. Герметизированную трубку охлаждают до к.т. и затем до -78°С перед удалением крышки. Реакционную смесь фильтруют через воронку Бюхнера для удаления соли NH4Cl и оставшееся твердое вещество промывают EtOAc (15 мл × 2) и МеОН (15 мл × 2). Объединенные фильтраты концентрируют, получая при этом светло-желтое маслянистое соединение (90 мг), которое очищают ВЭЖХ при контролировании масс (градиент: 5%-60% СН3CN в воде при рН 9 за 6 мин). Указанное в заголовке соединение получают в виде не совсем белого твердого вещества с чистотой 95%; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,45 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,41-7,31 (м, 4H), 7,26-7,22 (м, 2H), 7,13 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,01 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,11 (д, J=24 Гц, 2H), 3,41 (p, J=8,0 Гц, 1H), 2,80 (p, J=8,0 Гц, 1Н), 2,68-2,62 (м, 2H), 2,49-2,41 (м, 2H), МС (ES+): m/z 414 (100) [МH+].
а) цис-[3-(8-Хлор-1-фенилимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]диметиламин: в раствор в DCE 3-{1-[3-(бензилокси)фенил]-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил}циклобутанона загружают диметиламин (0,37 ммоль, 0,19 мл) и затем каталитическое количество АcOH (7 мкл). Смесь перемешивают при к.т. в течение 30 мин перед добавлением связанного со смолой триацетоксиборогидрида (0,5 ммоль, 240 мг). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 16 ч перед тем, как раствор фильтруют через воронку Бюхнера для удаления смолы. Фильтрат концентрируют и полученное масло растворяют в DCM (15 мл), промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2×15 мл) и насыщенным раствором соли (2×15 мл). Раствор сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого густого масла; МС (ES+): m/z 433 (100) [MH+].
ПРИМЕР 50: 3-(8-Амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)фенол: раствор 1-(3-бензилоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (1,82 г, 4,92 ммоль) в 4 М HCl в диоксане (20 мл) нагревают до 75°С в герметизируемой трубке в течение 1,5 ч. Реакционной смеси обеспечивают возможность охладиться до к.т., диоксан декантируют и коричневый смолистый остаток охлаждают до 0°С на ледяной бане и к нему добавляют 7 н. NH3 в МеОН до основной реакции. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, растирают с EtOAc и CHCl3 и соль NH4Cl отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (8% МеОН в CHCl3), получая при этом не совсем белое твердое вещество; 1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 1,84-1,99 (м, 1H), 2,00-2,16 (м, 1H), 2,34-2,48 (м, 4H), 3,86-4,00 (м, 1Н), 6,08 (шир.с, 2H), 6,81 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 8,0 Гц), 6,95-7,06 (м, 3H), 7,30 (т, 1H, J=8,4 Гц); 7,41 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 9,63 (шир.с, 1H); МС (ES+): m/z 281,39 [МH+].
ПРИМЕР 51: 3-Циклобутил-1-[3-(4-фторбензилокси)фенил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: в безводный раствор в ДМФА (2 мл) 3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)фенола (50 мг, 0,179 ммоль) и К2СО3 (27 мг, 0,197 ммоль) загружают 1-бромметил-4-фторбензол (7) (24 мкл, 0,197 ммоль) и смесь перемешивают 12 ч при 40°С. Реакционную смесь распределяют между СНСl3 и Н2О и слои разделяют. Водный слой снова экстрагируют CHCl3 (3×) и объединенные органические фракции промывают Н2О (1×), насыщенным раствором соли (1×), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают MDP, получая при этом светло-рыжевато-коричневое/восковидное твердое вещество; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,99-2,08 (м, 1H), 2,11-2,25 (м, 1Н), 2,44-2,55 (м, 2H), 2,58-2,70 (м, 2H), 3,75-3,88 (м, 1H), 5,06 (шир.с, 2H), 5,10 (с, 2H), 6,98-7,15 (м, 5H); 7,20-7,34 (м, 3H), 7,35-7,47 (м, 3H); МС (ES+): m/z 389,14.
ПРИМЕР 52: Метиловый эфир транс-4-[8-амино-1-(3-гидроксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты: раствор метилового эфира транс-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (50 мг, 0,110 ммоль) в 4 М HCl в диоксане (2 мл) нагревают до 75°С на масляной бане в течение ~ 2 ч. Реакционной смеси обеспечивают возможность для охлаждения до к.т., диоксан декантируют и реакционную смесь гасят 7 н. NH3 в растворе МеОН (~ 2 мл). Неочищенную смесь концентрируют в вакууме, получая при этом 79 мг не совсем белого твердого вещества (содержащего соль NH4Cl). Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (10% 7 н NH3 в МеОН в CHCl3), получая при этом не совсем белое твердое вещество; 1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 1,51-1,78( м, 4H), 1,95-2,08 (м, 4H), 2,38-2,48 (м, 1H), 3,07-3,20 (м, 1Н), 3,63 (с, 3H), 6,06 (шир.с, 2H), 6,76-6,89 (м, 1H), 6,95-7,05 (м, 3H), 7,29 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,65 (д, 1H, J=5,1 Гц), 9,62 (шир.с, 1H); МС (ES+): m/z 367,26 [МH+].
ПРИМЕР 53: 3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]бензамид: газообразный NH3 конденсируют в охлажденном (-78°С) растворе метилового эфира 3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]бензойной кислоты (102 мг, 0,216 ммоль) в NH3/i-PrOH (2 М, 3 мл) в трубке высокого давления до удвоения объема. Трубку герметизируют и нагревают до 110°С в течение 2 дней. После удаления избытка NH3/i-PrOH в вакууме, неочищенное вещество растворяют в CH2Cl2, адсорбируют на гидроматрице и очищают хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование смесью МеОН/CH2Cl2 1% → 5%], получая при этом указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества; 1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 5,18 (с, 2H), 6,30 (с, шир., -NH2), 7,10-7,18 (м, 2H), 7,25-7,58 (м, 9H), 7,67 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,81 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,00 (д, J=7,6 Гц, 2H), 8,16 (с, 1Н), 8,31 (с, 1H); МС(ES+): m/z 436,0 (100) [МH+].
а) Метиловый эфир 3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]бензойной кислоты: к раствору метилового эфира N-[(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]изофталамовой кислоты (610 мг, 1,25 ммоль) в ТГФ (5 мл), охлажденному до 0°С, в атмосфере N2 добавляют KOtBu (1,6 мл, 1 М, 1,6 ммоль), охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 5 мин. При добавлении цвет раствора изменяется от желтого до коричневого. ТГФ выпаривают при пониженном давлении, добавляют POCl3 (10 мл, 17 г, 109 ммоль) и реакционную смесь перемешивают с завихрением при 55°С в течение 2 дней. POCl3 удаляют в вакууме, добавляют холодный раствор NH3/i-PrOH (2 М, 10 мл) и избыток растворителя выпаривают. Остаток растворяют в EtOAc (4×30 мл), промывают насыщ. водным раствором NaHCO3 (2×20 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество растворяют в CH2Cl2, адсорбируют на гидроматрице и очищают хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 50 г/150 мл, элюирование смесью EtOAc/CH2Cl2, 1% → 5%], получая при этом 264 мг (45%, 0,562 ммоль) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 3,97 (с, 3H), 5,15 (с, 2H), 7,08 (ддд, J=8,0, 2,4, 1,2 Гц, 1H), 7,30-7,43 (м, 7H), 7,44-7,48 (м, 2H), 7,67 (т, J=7,2 Гц, 1H), 8,04 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,05-8,09 (м, 1Н), 8,19-8,22 (м, 1H), 8,50-8,52 (м, 1Н); МС (ES+): m/z 469,8/471,9 (100/39).
ПРИМЕР 54: {3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]фенил}метанол: газообразный NH3 конденсируют в охлажденном (-78°С) растворе {3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]фенил}метаноле (366 мг, 0,829 ммоль) в NH3/i-PrOH (2 М, 5 мл) в трубке высокого давления до удвоения объема. Трубку герметизируют и нагревают до 110°С в течение 19 ч. После удаления избытка NH3/i-PrOH в вакууме, остаток суспендируют между CH2Cl2 и водой, слои разделяют и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (3×30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (3×30 мл), сушат над безводным MgSO4 и фильтруют. Неочищенное вещество очищают фильтрованием через слой силикагеля, элюируя 5% МеОН:CH2Cl2 (400 мл), концентрируют в вакууме, получая при этом 311,5 мг (89%, 0,737 ммоль) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 4,80 (с, 2H), 5,09 (с, -NH2), 5,16 (с, 2H), 7,05-7,09 (м, 1Н), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,29-7,37 (м, 3H), 7,37-7,48 (м, 5H), 7,47-7,51 (м, 1H), 7,54 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,73-7,78 (м, 1H), 7,86 (с, 1H); МС (ES+): m/z 423,0 (100) [МH+].
а) {3-[1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]фенил}метанол: к раствору метилового эфира 3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]бензойной кислоты (552 мг, 1,17 ммоль) в ТГФ (25 мл), охлажденному до 0°С, добавляют 1 М LiAlH4 (880 мкл, 797 мг, 0,880 ммоль) в атмосфере N2 и реакционный раствор перемешивают с завихрениями в течение 2 час. При добавлении реакционная смесь изменяет цвет от желтого до темно-зеленого. Реакционную смесь гасят насыщ. водным раствором тартрата калия и натрия (25 мл), экстрагируют EtOAc (3×20 мл), промывают насыщенным раствором соли (1×40 мл), сушат над MgSO4 и фильтруют. Неочищенное вещество очищают фильтрованием через слой силикагеля [элюирование смесью 1:1 EtOAc:CH2Cl2 (400 мл)] и концентрируют, получая при этом 366,3 мг (71%, 0,829 ммоль) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 4,82 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,15 (с, 2H), 7,05-7,11 (м, 1Н), 7,32-7,43 (м, 7H), 7,44-7,49 (м, 2H), 7,52-7,61 (м, 2H), 7,73-7,78 (м, 1H), 7,87 (с, 1H), 8,05 (д, J=4,8 Гц, 1Н); МС (ES+): m/z 441,9/443,9 (100/38) [МH+].
ПРИМЕР 55: 3-(3-Аминометилфенил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: к раствору 2-{3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]бензил}изоиндол-1,3-диона (328 мг, 0,594 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) добавляют N2H4 (56 мкл, 57 мг, 1,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивают с завихрением при к.т. в течение 17 ч в атмосфере N2. Добавляют дополнительный N2H4 (40 мкл, 41 мг, 1,27 ммоль) и CH2Cl2 (10 мл) и перемешивание с завихрением продолжают в течение 3 дней. Суспензию фильтруют и твердое вещество экстенсивно промывают CH2Cl2 и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество (273 мг) очищают хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование смесью МеОН (7 н. NH3):CH2Cl2, 5% → 10%], получая при этом 107,4 мг (43%, 0,255 ммоль) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, содержащего 0,18 экв. ДМФА. Собирают также смешанные фракции, получая дополнительные 67,4 мг (макс. 16%, 0,159 ммоль) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, содержащего 0,8 экв. ДМФА; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,88 (с, шир., -NH2), 3,97 (с, 2H), 5,15 (с, 4H), 7,05-7,09 (м, 1Н), 7,10 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,29-7,47 (м, 9H), 7,51 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H); МС (ES+): m/z 422,0 (14) [МH+].
ПРИМЕР 56: 2-{3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]бензил}изоиндол-1,3-дион: к раствору/суспензии {3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]фенил}метанола (312 мг, 0,738 ммоль), изоиндол-1,3-диона (130 мг, 0,885 ммоль) и PS-PPh3 (загрузка 2,12 ммоль/г; 696 мг, 1,47 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл), охлажденному до 0°С, добавляют по каплям в атмосфере N2 DIAD (218 мкл, 224 мг, 1,11 ммоль). Спустя 10 мин охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Смолу отфильтровывают на стеклянной фритте (пористость М) и промывают большими объемами ТГФ и затем CH2Cl2. Фильтрат концентрируют, адсорбируют на гидроматрице и неочищенное вещество (0,6843 г) очищают хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование МеОН:CH2Cl2, 0,5% → 3%], получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого вещества. Образец содержит ≈ 0,3 экв. восстановленного DIAD, по данным 1Н ЯМР; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 4,94 (с, 2H), 5,07 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 7,07 (ддд, J=8,4, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7:28-7,33 (м, 3H), 7,33-7,36 (м, 1H), 7,37-7,43 (м, 2H), 7,43-7,47 (м, 2H), 7,50 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,53-7,56 (м, 1H), 7,62 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=5,6, 2,8 Гц, 2H), 7,74-7,77 (м, 1H), 7,86 (дд, J=5,2, 3,2 Гц, 2H), 7,92 (с, 1H); МС (ES+): m/z 552,3 (100) [МH+].
ПРИМЕР 57: Метиловый эфир 4-{8-Амино-1-[3-(2,6-дифторбензилокси)фенил]имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил}циклогексанкарбоновой кислоты: применяют методики для 3-циклобутил-1-[3-(4-фторбензилокси)фенил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина, МС (ES+): m/z 493,16 [MH+].
ПРИМЕР 58: 4-{8-Амино-1-[3-(2,6-дифторбензилокси)фенил]имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил}циклогексанкарбоновая кислота: методики омыления, применяемые для синтеза транс-4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил}циклогексанкарбоновой кислоты, применяют для метилового эфира 4-{8-амино-1-[3-(2,6-дифторбензилокси)фенил]имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил}циклогексанкарбоновой кислоты для получения указанного в заголовке соединения; МС (ES+): m/z 479,10 [MH+].
ПРИМЕР 59: цис-3-(3-Диметиламинометилциклобутил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: в герметизируемую трубку, содержащую раствор 3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметилового эфира цис-толуол-4-сульфоновой кислоты (100 мг, 0,18 ммоль) в ТГФ (3 мл), загружают раствор диметиламина (1,8 мл, 3,6 ммоль, 2,0 М в ТГФ), трубку герметизируют и нагревают при 50°С на протяжении ночи. Смесь концентрируют и остаток разбавляют этилацетатом (40 мл), промывают насыщенным водным NaHCO3 (2×15 мл) и насыщенным раствором соли (2×15 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают, получая при этом белое твердое вещество; ЖХ-МС (ES, полож.): m/z 428 [MH+]; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,23 (с, 6H), 2,24-2,32 (м, 2H), 2,42 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,61-2,69 (м, 3H), 3,64 (м, 1H), 4,98 (шир. с, 2H, NH2), 5,15 (с, 2H), 7,00-7,04 (м, 2H), 7,12 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,31-7,46 (м, 6H).
ПРИМЕР 60: цис-3-(3-Азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: применяют методики для 3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина, заменяя диметиламин на азетидин, ЖХ-МС (ES, полож.): m/z 440 [MH+].
ПРИМЕР 61: цис-3-(3-Пирролидин-1-илметилциклобутил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: применяют методики для 3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина, заменяя диметиламин на пирролидин, ЖХ-МС (ES, полож.): m/z 454 [MH+].
ПРИМЕР 62: цис-3-(3-Азидометилциклобутил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: в раствор цис-3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (100 мг, 0,18 ммоль) в ДМФА (2 мл) загружают азид натрия (35 мг, 0,54 ммоль), образовавшуюся смесь перемешивают при к.т. на протяжении ночи. Смесь разбавляют водой (5 мл), затем экстрагируют этилацетатом (3×10 мл), объединенные органические фазы промывают водой (2×10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование 100% этилацетатом), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (ES, полож.): m/z 426 [MH+]; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,36-2,44 (м, 2H), 2,63-2,79 (м, 3H), 3,37 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,69 (м, 1Н), 5,14 (с, 4H, -OCH2- и -NH2), 7,02-7,05 (м, 2H), 7,10 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,25-7,45 (м, 8H).
ПРИМЕР 63: цис-3-(3-Аминометилциклобутил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: цис-3-(3-азидометилциклобутил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (35 мг, 0,082 ммоль) растворяют в этаноле (5 мл) при нагревании, смесь охлаждают до к.т. и в нее загружают катализатор Линдлара (30 мг). Смесь гидрируют при к.т. на протяжении ночи. ЖХ-МС показывает, что реакция завершилась и прошла гладко. Катализатор удаляют фильтрованием через подушку целита, фильтрат концентрируют и остаток очищают очисткой с контролем масс, получая при этом белое твердое вещество; ЖХ-МС (ES, полож.): m/z 400 [MH+]; 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 2,17-2,24 (м, 2H), 2,56-2,67 (м, 3H), 2,79 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,84 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 6,98 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,15-7,47 (м, 10H).
ПРИМЕР 64: Амид цис-3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты: раствор метилового эфира цис-3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты (115 мг, 0,26 ммоль) в 4 мл iPrOH и охлаждают до -78°С и в него загружают газообразный NH3 в течение 2 мин. Эту герметизируемую трубку снабжают тефлоновой кольцевой уплотнительной прокладкой, герметизируют и нагревают при 110°С на протяжении ночи. Смесь охлаждают до -78°С и крышку удаляют. Смесь разбавляют EtOAc (30 мл) и промывают насыщенным раствором соли (15 мл), сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают очисткой с контролем по массе, получая при этом не совсем белое твердое вещество; ЖХ-МС (ES, полож.): m/z 414 [MH+]; lH ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 2,65-2,73 (м, 4H), 3,24 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 5,17 (с, 2H), 6,99 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,10-7,48 (м, 10H).
ПРИМЕР 65: Амид транс-3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты: указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной выше для амида цис-3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты, ЖХ-МС (ES, полож.): m/z 414 [MH]+; 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 2,70-2,78 (м, 4H), 3,28 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 5,18 (с, 2H), 6,99 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,10-7,48 (м, 10H).
а) Метиловый эфир цис- и транс-3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты: в раствор (СОСl)2 (3,17 г, 2,2 мл, 25,0 ммоль) в сухом метиленхлориде (20 мл) при -78°С по каплям загружают раствор ДМСО (3,90 г, 50,0 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) в атмосфере азота. Образовавшуюся смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин с последующим добавлением {3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанола в метиленхлориде (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин, затем гасят Et3N (17,5 мл, 125 ммоль) и медленно нагревают до к.т. Смесь разбавляют метиленхлоридом (100 мл), затем промывают водой (30 мл), насыщ. водным NaHCO3 (2×30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. ТСХ показывает, что реакция завершилась и получены требуемые альдегиды (трансизомер является менее полярным, чем цис-изомер). Упаривание дает неочищенный продукт в виде желтого масла, который непосредственно применяют в следующей стадии. В раствор указанного выше альдегида в безводном метаноле (50 мл) загружают NIS (6,75 г, 30 ммоль) и карбонат калия (4,14 г, 30 ммоль), образовавшуюся смесь перемешивают в темноте при к.т. на протяжении ночи. ТСХ показывает, что реакция почти завершилась. Реакционную смесь гасят 20 мл воды и разбавляют этилацетатом (150 мл), затем промывают насыщенным водным Na2S2O3 (2×30 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексаны:EtOAc = 70:30 → 60:40 → 50:50), при помощи которой разделяют два изомера. Метиловый эфир цис-3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты: желтое масло; ЖХ-МС (ES, полож.): m/z 448/450 [MH+]; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,73-2,80 (м, 2H), 2,89-2,97 (м, 2H), 3,30 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,78 (м, 1H), 5,14 (с, 2H), 7,04 (м, 1Н), 7,26-7,47 (м, 9H), 7,58 (д, J=5,0 Гц, 1H). Метиловый эфир транс-3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты: желтое масло; ЖХ-МС (ES, полож.): m/z 448/450 (3/1) [MH+]; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,76-2,83 (м, 2H), 2,88-2,95 (м, 2H), 3,33 (м, 1Н), 3,77 (с, 3H), 4,03 (м, 1H), 5,14 (с, 2H), 7,05 (м,;lH), 7,26-7,47 (м, 9H), 7,50 (д, J=4,9 Гц, 1H).
ПРИМЕР 66: 3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанол: к раствору 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразина (1,0 г, 2,5 ммоль) в ТГФ (21 мл) и воде (7 мл) добавляют NMO (1,0 мл, 5,0 ммоль, 50% водный раствор) и K2OsO4•Н2О (46 мг, 0,125 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают при к.т. на протяжении ночи. ТСХ показывает, что реакция завершилась. Реакционную смесь гасят Na2SO3 (1,60 г, 12,5 ммоль). Для растворения солей добавляют воду (15 мл) и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3×25 мл) и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом желтое твердое вещество, смесь двух изомеров в отношении приблизительно 3:2 по данным 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц). ЖХ-МС (ES, полож.): m/z 436/438 (3/1) [MH+]. Раствор указанного выше диола (260 мг, 0,6 ммоль) в 5 мл iPrOH охлаждают до -78°С и в него загружают газообразный NH3 в течение 1 мин. Эту герметизируемую трубку снабжают тефлоновой кольцевой уплотнительной прокладкой, герметизируют и нагревают при 110°С на протяжении ночи. Смесь охлаждают до -78°С и крышку убирают. Смесь разбавляют метиленхлоридом (30 мл) и соль отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (100% этилацетат → EtOAc:МеОН, от 95:5 до 90:10), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде светлого твердого вещества, смесь двух изомеров в отношении приблизительно 3:2; ЖХ-МС (ES, полож.): m/z 417 [MH+]; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,54-2,80 (м, 4H), 2,80, 3,85 (2×м, 1Н, 2:3 ратио), 3,67, 3,71 (2×с, 2H, 3:2 ратио), 5,06 (шир. с, 2H), 5,14 (с, 2H), 7,03-7,45 (м, 11Н).
ПРИМЕРЫ 67 и 68: цис- и транс-3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты: в раствор 3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанола (500 мг, 1,2 ммоль) в сухом метиленхлориде (10 мл) и пиридине (3 мл) загружают раствор Ts2O (470 мг, 1,44 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) при -40°С в атмосфере N2. Смесь медленно нагревают до к.т. на протяжении ночи. ТСХ показывает, что реакция завершилась. Реакционную смесь гасят водой (2 мл), разбавляют метиленхлоридом (40 мл), промывают насыщ. водным NaHCO3 (2×15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексаны:EtOAc = 50:50 → 30:70 → 100% этилацетат, затем 5% МеОН/EtOAc), получая при этом каждый чистый изомер. цис-3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты: менее полярный изомер, светло-желтое твердое вещество, ЖХ-МС (ES, полож.): m/z 571 [MH+]; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,46 (с, 3H), 2,50-2,55 (м, 2H), 2,79-2,84 (м, 2H), 3,41 (м, 1H), 4,10 (с, 2H), 5,06 (шир. с, 2H), 5,14 (с, 2H), 7,03-7,11 (м, 3H), 7,21-7,23 (м, 2H), 7,33-7,45 (м, 8H), 7,85 (д, J=8,3 Гц, 2H). транс-3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты: светло-желтое твердое вещество, ЖХ-МС (ES, полож.): m/z 571 [MH+]; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,37 (с, 3H), 2,60-2,70 (м, 4H), 3,85 (м, 1Н), 4,24 (с, 2H), 5,08 (шир. с, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,99-7,08 (м, 3H), 7,20-7,27 (м, 3H), 7,33-7,47 (м, 7H), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 2H).
ПРИМЕР 69: транс-3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-азетидин-1-илметилциклобутанол: в герметизируемую трубку, содержащую раствор транс-3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (100 мг, 0,18 ммоль) в ТГФ (5 мл), загружают азетидин (0,24 мл, 3,6 ммоль), трубку герметизируют и нагревают при 50°С на протяжении ночи. Смесь концентрируют и остаток очищают с контролем очистки по массе, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (ES, полож.): m/z 456 [MH+]; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,05-2,12 (м, 2H), 2,50-2,63 (м, 6H), 3,30 (т, J=7,0 Гц, 4H), 3,96 (м, 1H), 4,15 (шир. с, 1Н, -OH), 5,15 (с, 4H, -OCH2- и -NH2), 7,03-7,09 (м, 3H), 7,25-7,46 (м, 8H).
ПРИМЕР 70: цис-3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-азетидин-1-илметилциклобутанол: указанное в заголовке соединение получают согласно методике, описанной выше для транс-3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-азетидин-1-илметилциклобутанола, белое твердое вещество; ЖХ-МС (ES, полож.): m/z 456 [MH+]; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,05-2,17 (м, 2H), 2,56-2,68 (м, 4H), 2,70 (с, 2H), 3,30 (м, 1H), 3,39 (т, J=7,0 Гц, 4H), 4,29 (шир. с, 1H, -OH), 5,10 (шир. с, 2H), 5,14 (с, 2H), 7,01-7,05 (м, 2H), 7,13 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,22-7,26 (м, 2H), 7,33-7,46 (м, 6H).
ПРИМЕР 71: 1-[3-(4-трет-Бутоксибензилокси)фенил]-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: в раствор 3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)фенола (200 мг, 0,71 ммоль) в ДМФА (3,5 мл) загружают Cs2CO3 (348 мг, 1,07 ммоль) и смесь перемешивают при к.т. в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют раствор 1-бромметил-4-трет-бутоксибензола (162 мг, 0,71 ммоль) в 0,5 мл ДМФА. Через 15 ч реакция завершается по данным анализа ЖХ/МС. Продукт является оранжево/коричневым твердым веществом. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г, элюирование 10% этилацетатом]. Продукт затем перекристаллизовывают с применением этилацетата и гексанов, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,36 (с, 9H), 2,11-2,23 (м, 2H), 2,45-2,52 (м, 2H), 2,59-2,69 (м, 2H), 3,77-3,85 (м, 1H), 5,08 (с, 2H), 5,49 (шир.с, 2H), 7,01-7,04 (м, 3H), 7,05 (дд, J=4,00 Гц, 1H), 7,10 (д, J=5,02 Гц, 1Н), 7,23-7,25 (м, 1H), 7,29 (кв, J=40 Гц, 1H), 7,34-7,36 (м, 2H), 7,41 (т, J=16 Гц, 1H); МС (ES+): m/z 443,04 (100) [МН+].
ПРИМЕР 72: 2-[3-(8-Амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]бензонитрил: в раствор 3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)фенола (500 мг, 1,78 ммоль) в ДМФА (8,9 мл) загружают Cs2CO3 (871 мг, 2,68 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин при к.т. К реакционной смеси добавляют раствор 2-цианобензилбромида (500 мг, 1,78 ммоль) в ДМФА. После выдерживания 24 ч при к.т. реакционную смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г, элюирование от 50% смеси EtOAc:гексаны до 100% EtOAc]. Продукт затем перекристаллизовывают с применением CH2Cl2 и гексанов, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде светло-красного твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,02-2,06 (м, 1H), 2,11-2,33 (м, 1Н), 2,45-2,53 (м, 2H), 2,59-2,69 (м, 2H), 3,77-3,86 (м, 1Н), 5,33 (с, 2H), 7,02-7,04 (м, 1H), 7,05 (дд, J=2,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,29-7,30 (м, 1Н), 7,33 (кв, J=3,6, 1Н), 7,40-7,64 (м, 2H), 7,61-7,66 (м, 1H), 7,70-7,72 (м, 2H); МС (ES+): m/z 395,99 (100) [МH+].
ПРИМЕР 73: 3-Циклобутил-1-[3-(2-нитробензилокси)фенил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: в раствор 3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)фенола (2,00 г, 7,13 ммоль) в ДМФА (36,7 мл) загружают Cs2CO3 (3,48 г, 10,7 ммоль) и смесь перемешивают при к.т. в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют раствор 2-нитробензилбромида (1,54 г, 7,13 ммоль) в ДМФА. Реакционной смеси обеспечивают возможность реагировать при к.т. в атмосфере азота в течение 3,5 ч. Анализ ТСХ показывает, что реакция завершилась. Продукт очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (1-3% NH3 в смеси МеОН:CH2Cl2). Конечный продукт концентрируют до желтого твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,00-2,08 (м, 1H), 2,11-2,23 (м, 1Н), 2,45-2,53 (м, 2H), 2,59-2,69 (м, 2H), 3,77-3,86 (м, 1H), 5,57 (с, 2H), 7,01-7,05 (м, 2H), 7,11 (д, J=5,6 ГЦ, 1H), 7,27-7,30 (м, 1H), 7,32-7,33 (м, 1H), 7,42 (т, J=16,4 Гц, 1Н), 7,48-7,52 (м, 1Н), 7,67-7,71 (м, 1H), 7,92 (дд, J=8,0 Гц, 1H), 8,17 (д, J=9,5 Гц, 1Н); МС (ES+): m/z 416,01 (100) [МH+].
ПРИМЕР 74: 1-[3-(2-Бромбензилокси)фенил]-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: в раствор 3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)фенола (100 мг, 0,36 ммоль) в ДМФА (1,8 мл) загружают Cs2CO3 (174 мг, 0,54 ммоль) и смесь перемешивают при к.т. в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют раствор 2-бромбензилбромида (89,2 мг, 0,36 ммоль) в ДМФА. Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при к.т. в атмосфере азота. Неочищенный продукт оставляют в высоком вакууме для удаления ДФМА в течение 2 ч. Продукт затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле ((3% NH3 в МеОН):CH2Cl2), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого/красного твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,02-2,08 (м, 1H), 2,14-2,21 (м, 1Н), 2,45-2,53 (м, 2H), 2,59-2,69 (м, 2H), 3,77-3,85 (м, 1H), 5,21 (с, 2H), 7,00 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,04-7,07 (м, 1H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,18-7,23 (м, 1Н), 7,25-7,30 (м, 2H), 7,33-7,37 (м, 1H), 7,42 (т, J=16 Гц, 1H), 7,55-7,61 (м, 2H); МС (ES+): m/z 450,81 (100) [МH+].
ПРИМЕР 75: 1-[3-(3-Аминометилбензилокси)фенил]-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: 2-{3-[3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]бензил}изоиндол-1,3-дион (100 мг, 0,19 ммоль) растворяют в ЕtOH (0,76 мл) и в раствор загружают гидразин (60 мг, 1,89 ммоль) и смесь перемешивают на протяжении ночи при к.т. Белый осадок отфильтровывают и промывают EtOH. Фильтрат концентрируют в вакууме, добавляют к силикагелю в CH2Cl2 и раствор концентрируют до твердого вещества. Продукт хроматографируют на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 2 г, элюирование смесью ~ 2% 7 н NH3 в MeOH:CH2Cl2] и выделяют указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,84-1,92 (м, 1H), 1,97-2,09 (м, 1H), 2,34-2,40 (м, 2H), 2,44-2,46 (м, 2H), 3,69 (с, 2H), 3,84-3,92 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 6,96 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,01-7,03 (м, 1H), 7,13-7,16 (м, 1H), 7,18-7,19 (м, 1Н), 7,23-7,32 (м, 3H), 7,35-7,40 (м, 3H); МС (ES+): m/z 400,17 (100) [МH+].
ПРИМЕР 76: Метиловый эфир 3-[3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]бензойной кислоты: в раствор 3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)фенола (2,87 г, 10,2 ммоль) в ДМФА загружают Cs2CO3 (4,98 г, 15,3 ммоль) и смесь перемешивают при к.т. в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют раствор метил-(3-бромметил)бензоата (2,33 г, 10,2 ммоль) в ДМФА. Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при к.т. в атмосфере азота. Неочищенный продукт оставляют в высоком вакууме для удаления остаточного ДФМА. Продукт затем очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (1% NH3 в МеОН:CH2Cl2). Продукт перекристаллизовывают с применением CH2Cl2 и гексанов, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,00-2,07 (м, 1Н), 2,11-2,22 (м, 1H), 2,45-2,52 (м, 2H), 2,58-2,68 (м, 2H), 3,76-3,85 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 5,18 (с, 2H), 7,01-7,04 (м, 2H), 7,10-7,11 (м, 1Н), 7,24-7,29 (м, 2H), 7,38-7,49 (м, 2H), 7,65 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,13 (с, 1Н); МС (ES+): m/z 429,18 (100) [МH+].
ПРИМЕР 77: 3-[3-(8-Амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]бензамид: метиловый эфир 3-[3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]бензойной кислоты (150 мг, 0,35 ммоль) растворяют в герметизируемой трубке 2,0 мл 7 н. NH3 в МеОН и раствор нагревают до 60°С на протяжении ночи. Анализ ЖХ/МС указывает, что реакция была неполной, поэтому в раствор барботируют газообразный NH3 и реакцию проводят при 100°С в сосуде Парра высокого давления на 100 мл. Продукт хроматографируют на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г, элюирование смесью 2% NH3 в MeOH:CH2Cl2], получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,99-2,08 (м, 1Н), 2,13-2,25 (м, 1H), 2,46-2,55 (м, 2H), 2,55-2,65 (м, 2H), 3,78-3,87 (м, 1H), 5,21 (с, 2H), 6,95 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,08-7,11 (м, 1H), 7,13 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,22-7,24 (м, 2H), 7,42-7,51 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,80-7,83 (м, 1H), 7,94 с, 1H); МС (ES+): m/z 414,21 (100) [МH+].
ПРИМЕР 78: {3-[3-(8-Амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]фенил}метанол: раствор метилового эфира 3-[3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]бензойной кислоты (600 мг, 1,40 ммоль) в ТГФ охлаждают до -78°С на бане ацетон/сухой лед в течение 5,0 мин. Через реакционную смесь продувают азот и в смесь загружают по каплям 1 М литийалюминийгидрид (LAH) (1,40 мл). После добавления всего количества LAH раствор убирают из бани и обеспечивают ему возможность для нагрева до комнатной температуры (к.т.). Когда раствор нагревается, на стенках склянки образуется белое твердое вещество. В реакционную смесь затем загружают этилацетат, Na2SO4•10 Н2О и диоксид кремния. Этот раствор затем концентрируют в вакууме до получения твердого вещества и хроматографируют на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 50 г, элюирование смесью 2% NH3 в MeOH:CH2Cl2], получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,99-2,07 (м, 1H), 2,11-2,22 (м, 1H), 2,44-2,52 (м, 2H), 2,58-2,68 (м, 2H), 3,76-3,84 (м, 1H), 4,69 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,98 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 7,02-7,05 (м, 1H), 7,08 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,16-7,17 (м, 1Н), 7,25-7,28 (м, 1H), 7,35-7,43 (м, 5H); МС (ES+): m/z 401,19 (100) [МH+].
ПРИМЕР 79: 2-{3-[3-(8-Амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]бензил}изоиндол-1,3-дион: фталимид (44 мг, 0,25 ммоль, PS-трифенилфосфин (169 мг, 0,37 ммоль) и {3-[3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]фенил}метанол (100 мг, 0,25 ммоль) добавляют к сухому rbf и растворяют ТГФ (1,25 мл), воздух из раствора затем откачивают и раствор продувают три раза азотом. К реакционной смеси медленно добавляют DIAD (61 мг, 0,30 ммоль) и обеспечивают ей возможность для медленного перемешивания в течение 24 ч при к.т. Анализ ЖХ/МС указывает, что реакция почти закончилась, осталось некоторое количество исходного вещества, но присутствует главным образом продукт. Поэтому добавляют 0,2 экв. DIAD и фталимида и реакционную смесь оставляют для дальнейшего реагирования. Реакционную смесь фильтруют через стеклянную фритту и промывают несколько раз CH2Cl2. Фильтрат концентрируют до красного/коричневого масла и очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (1% NH3 в МеОН:CH2Cl2), получая при этом указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,00-2,09 (м, 1Н), 2,11-2,23 (м, 1Н), 2,45-2,53 (м, 2H), 2,59-2,69 (м, 2H), 3,77-3,85 (м, 1H), 4,87 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 6,99-7,02 (м, 2H), 7,10 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,23-7,26 (м, 2H), 7,35-7,42 (м, 4H), 7,49 (с, 1Н), 7,69-7,73 (м, 2H), 7,82-7,87 (м, 2H); МС (ES+): m/z 530,14 (100) [МH+].
ПРИМЕР 80: 3-[3-(8-Амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]бензойная кислота: в 5 мл раствора в метаноле метилового эфира 3-[3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]бензойной кислоты (600 мг, 1,40 ммоль) с 5 мл ТГФ загружают 5 мл 10 н. NaOH и реакционную смесь нагревают до 60°С. Спустя 1 ч реакционной смеси обеспечивают возможность для охлаждения до к.т. и рН реакционной смеси снижают до 3-4. Образуется белый осадок, который отфильтровывают и промывают гексанами, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,90-1,97 (м, 1Н), 2,04-2,15 (м, 1H), 2,36-2,56 (м, 4H), 3,60-3,79 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 6,84 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 6,97-7,01 (м, 1Н), 7,07 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,12-7,15 (м, 2H), 7,32-7,40 (м, 2H), 7,54 (д, J=12 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,02 (с, 1Н); МС (ES+): m/z 415,15 (100) [МH+].
ПРИМЕР 81: 3-[3-(8-Амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]-N-метилбензамид: в раствор 3-[3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]бензойной кислоты (100 мг, 0,24 ммоль) и соли метиламин HCl (163 мг, 2,4 ммоль) в ДМФА (1,2 мл) загружают DIEA (0,42 мл, 2,41 ммоль), HOBt (37,0 мг, 0,24 ммоль) и EDC (69,0 мг, 0,36 ммоль). Реакционной смеси коричневого цвета обеспечивают возможность для перемешивания в течение 18 ч. Анализ ЖХ/МС указывает, что реакция почти завершилась. Реакционную смесь нагревают до 50°С и обеспечивают ей возможность реагировать в течение дополнительных 18 ч. ДМФА удаляют в вакууме и продукт хроматографируют на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г, элюирование смесью 2% 7 н. NH3 в MeOH:CH2Cl2], получая при этом указанное в заголовке соединение в виде розового твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,99-2,07 (м, 1Н), 2,11-2,20 (м, 1H), 2,44-2,50 (м, 2H), 2,57-2,67 (м, 2H), 3,01 (д, J=5,2 Гц, 3H), 3,76-3,85 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 6,99-7,02 (м, 2H), 7,10 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,24-7,27 (м, 2H), 7,37-7,46 (м, 2H), 7,55 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H); МС (ES+): m/z 428,17 (100) [МH+].
ПРИМЕР 82: 1-(3-Бензилоксифенил)-3-(3-метоксиметиленциклобутил)-имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: получают по методикам для 1-(3-бензилоксифенил)-3-циклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина; светло-коричневая пена; 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 3,27-3,29 (м, 4H), 3,58 (с, 3H), 3,85 (кв, 1Н, J=7,7 Гц), 5,13 (с, 2H), 5,93 (с, 1H), 7,26-7,66 (м, 11H); МС (ES) 413,15 (M+1), 414,11 (М+2), 415,12 (М+3).
а) 1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлор-3-(3-метоксиметиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин: к раствору Ph3PCH2OMeCl (2,6 г, 7,44 ммоль) в бензоле (37 мл) при к.т. добавляют раствор трет-амилата натрия (819,0 мг, 7,44 ммоль) в бензоле (9,0 мл). Темно-красному раствору обеспечивают возможность для перемешивания при к.т. в течение 10 мин, в этой точке при к.т. по каплям добавляют раствор 3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанона в бензоле (30,0 мл). Реакционную смесь затем нагревают до 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем гасят насыщ. водным NH4Cl и экстрагируют диэтиловым эфиром (3х). Органические слои промывают Н2О (1х), насыщенным раствором соли (1х), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка посредством ВЭФХ с применением колонки с 50 г силикагеля Jones (30% EtOAc:гексаны) дает требуемый продукт в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 3,29-3,33 (м, 4H), 3,59 (с, 3H), 3,90 (кв, 1H, J=8,2 Гц), 5,14 (с, 2H), 5,93 (с, 1H), 7,26-7,66 (м, 11H); МС (ES) 432,05 (M+1), 434,01 (М+3), 435,02 (М+4).
ПРИМЕР 83: 3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбальдегид: к раствору (6,0 мл) в метиленхлориде 1-(3-бензилоксифенил)-3-(3-метоксиметиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (287,0 мг, 0,696 ммоль) добавляют CF3CO2H (0,11 мл, 1,392 ммоль) с последующим добавлением Н2О (0,5 мл). Реакционной смеси обеспечивают возможность для взаимодействия в течение 1 ч при к.т. После этого к реакционной смеси добавляют раствор (5,0 мл) К2СО3 (192,3 мг, 1,392 ммоль) в этаноле и обеспечивают ей возможность для перемешивания при к.т. в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь экстрагируют между водой и EtOAc. Органические слои промывают насыщенным раствором соли (1х), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом требуемый продукт в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) (смесь цис- и транс-изомеров) δ 2,45-2,84 (м, 4H), 3,25-3,32 (м, 1Н), 3,74-3,79 (м, 1H), 5,22 (с, 2H), 6,84-6,85 (м, 1Н), 7,00-7,17 (м, 5H), 7,27-7,39 (м, 6H), 9,69 (с, 1H), 9,88 (с,lH); МС (ES) 399,07 (M+1), 400,0 (М+2), 401,0 (М+3).
ПРИМЕРЫ 84-А и 84-В: цис/транс-1-(3-Бензилоксифенил)-3-(4-метоксициклогексил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: получают согласно методикам для 1-(3-бензилоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина; 84-А (цис-изомер): не совсем белое твердое вещество; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,59-2,11 (м, 5H), 2,12-2,21 (шир.м, 3H), 3,01 (м, 1H), 3,35 (с, 3H), 3,56 (шир.с, 1H), 5,15 (с, 2H), 6,92 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,09 (дд, 1H, J=0,9 Гц), 7,20-7,52 (м, 9H); МС (ES) 430,16 (M+1), 431,11 (М+2), 432,12 (М+3). 84-В (транс-изомер); не совсем белое твердое вещество; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,30-1,34 (м, 4H), 1,80-2,22 (шир.м, 6H), 2,85 (тт, 1Н, J=3,6 Гц), 3,18-3,31 (м, 1H), 3,33 (с, 3H), 5,03 (с, 2H), 6,93 (д, 2H, J=5,4 Гц), 7,19-7,38 (м,9H).
а) 1-(3-Бензилоксифенил)-8-хлор-3-(4-метоксициклогексил)имидазо[1,5-a]пиразин: получают согласно методикам для 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина с применением [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида 4-метоксициклогексанкарбоновой кислоты (331,0 мг, 0,71 ммоль), POCl3 (3,0 мл); желтое масло; МС (ES) 448,11 (М+1), 450,13 (М+3), 451,08 (М+4).
b) [(3-Бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид 4-метоксициклогексанкарбоновой кислоты: получают согласно методикам для [(3-бензилоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты с применением 4-метоксициклогексанкарбоновой кислоты (145,7 мг, 0,92 ммоль), EDC (264,8 мг, 1,38 ммоль), НОBt (141,1 мг, 0,92 ммоль) и С-(3-бензилоксифенил)-С-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламина (300,0 мг, 0,92 ммоль); очищают с применением колонки с 5 г диоксида кремния Jones (30% EtOAc:гексан), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,44-2,23 (м, 10H), 3,29 (с, 3H), 5,02 (с, 2H), 6,53 (т, 1H, J=8,0 Гц), 6,91-6,94 (м, 3H), 6,86-7,41 (м, 7H), 8,31 (т, 1Н, J=3,0 Гц), 8,53 (д, 1Н, J=2,6 Гц); МС (ES) 466,41 (M+1), 468,38 (М+3), 469,45 (М+4).
ПРИМЕР 85: цис-трет-Бутил-({3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}окси)ацетат: получают согласно методикам для 1-(3-бензилоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,48-7,31 (м, 7H), 7,26 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,20 (тд, J=1,2, 6,4 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=4,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,21 (p, J=6,8 Гц, 1H), 3,99 (с, 2H), 3,43-3,35 (м, 1Н), 2,87-2,81 (м, 2H) 2,49-2,41 (м, 2H), 1,49 (с, 9H), МС (ES+): m/z 501 (100) [МH+].
а) цис-трет-Бутил-({3-[8-хлор-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}окси)ацетат: цис-3-[1-(3-бензилоксифенил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол (1,58 ммоль, 640 мг) растворяют в ТГФ (8 мл) и охлаждают до -78°С при загрузке его бис(триметилсилил)амидом натрия (2,37 ммоль, 2,37 мл) с последующим добавлением порции за порцией трет-бутилбромацетата (3,15 ммоль, 0,47 мл). Реакционную смесь перемешивают при -20°С в течение 30 мин и 0°С в течение 1 ч перед тем, как обеспечить ей возможность медленно нагреться до к.т., и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, растворяют в DCM; промывают водой (3×15 мл) и сушат над Na2SO4. Неочищенное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 50 г/150 мл, элюирование смесью EtOAc:гексан (2:3)), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,53 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,46 (д, 1H, J=8,0 Гц, 1H), 7,40-7,27 (м, 7H), 7,04 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,25 (p, J=8,0 Гц, 1H), 3,36-3,27 (м, 1H), 2,90-2,84 (м, 2H), 2,70-2,62 (м, 2H), 1,48 (с, 9H).
ПРИМЕР 86: цис-2-{3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутокси}этанол: цис-трет-бутил-({3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}окси)ацетат (0,4 ммоль, 200 мг) растворяют в ТГФ (2 мл) и в раствор загружают LiAlH4 (4 ммоль, 4 мл, 1 М в ТГФ) при -78°С и перемешивают при к.т. в течение 1 ч перед тем, как реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 16 ч. В смесь загружают EtOAc и смеси обеспечивают возможность для перемешивания при к.т. в течение 10 мин с последующим добавлением Na2SO4•10 Н2О. Реакционную смесь пропускают через подушку целита и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование 1-3% МеОН в DCM), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; ЯМР lH ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,47(тд, 2H), 7,43-7,42 (м, 1H), 7,39-7,36 (м, 2H), 7,33-7,29 (м, 1H), 7,25 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,19 (тд, J=1,2 Гц, 8 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=2,4 Гц, 8,0 Гц, 1Н), 6,98 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,16 (p, J=7,2 Гц, 1Н), 3,66-3,65 (м, 2H), 3,51 (т, J=2,4 Гц, 2H), 3,50-3,43 (м, 1H), 2,88-2,81 (м, 2H), 2,46-2,38 (м, 2H), МС (ES+): m/z 431 (100) [МH+].
ПРИМЕР 87: цис-2-{3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутокси}этиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты: получают методиками тозилирования, описанными для описанного выше 3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,85-7,76 (м, 2H), 7,47-7,29 (м, 9H), 7,21-7,06 (м, 4H), 6,81 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2H), 4,20-4,10 (м, 3H), 3,65-3,60 (м, 2H), 3,34-3,27 (м, 1H), 2,84-2,80 (м, 2H), 2,57-2,44 (м, 2H), 2,44-2,41 (м, 4H), МС (ES+): m/z 585 (100) [МH+].
ПРИМЕР 88: цис-1-(3-Бензилоксифенил)-3-[3-(2-диметиламиноэтокси)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: получают общими методиками, описанными в примерах 33 и 34; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,47,7,44 (м, 3H), 7,42-7,35 (м, 3H), 7,33-7,28 (м, 1H), 7,25-7,24 (м, 1Н), 7,19 (тд, J=0,8 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,12 (ддд, J=0,8 Гц, 2,8 Гц, 8,0 Гц, 1Н), 6,98 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,12 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 3,55 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,49-3,40 (м, 1Н), 2,85-2,82 (м, 2H), 2,61 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,42-2,39 (м, 2H), 2,32 (с, 6H), МС (ES+): m/z 458 (100) [МH+].
ПРИМЕР 89: цис-{3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутокси}уксусная кислота: цис-трет-бутил-({3-[8-хлор-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}окси)ацетат (0,1 ммоль, 50 мг) растворяют в 1 мл DCM и раствор охлаждают на ледяной бане при загрузке в него Et3SiH (0,1 ммоль, 15 мкл) и 1 мл TFA. Реакционную смесь нагревают до к.т. в течение 1 ч и перемешивают в течение дополнительного часа при к.т. Реакционную смесь разбавляют 10 мл DCM и гасят водным раствором К2СО3 (20 мл). Требуемый продукт экстрагируют в водный слой, а примеси реакции остаются в органической фазе. Водную фазу подкисляют до рН 3 до того, как ее промывают DCM (3 х 15 мл). Раствор в DCM сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное масло переносят в следующую стадию без очистки; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,65 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,52-7,45 (м, 4H), 7,40-7,36 (м, 2H), 7,34-7,32 (м, 2H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,25-7,19 (м, 2H), 6,96 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,25 (p, J=6,8 Гц, 1H), 3,50 (p, J=6,8 Гц, 1H), 2,90-2,83 (м, 2H), 2,55-2,46 (м, 2H), МС (ES+): m/z 445 (100) [МH+].
ПРИМЕР 90: цис-2-{3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутокси}-N-метилацетамид: получают по общим методикам, описанным в примере 37; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7, 47-7,41 (м, 4H), 7,37 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,32-7,28 (м, 1H), 7,25 (т, J=1,6 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=8 Гц, 1H), 7,13 (тд, J=1,2 Гц, 8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,18 (p, J=8 Гц, 1H), 3,91 (с, 2H), 3,46 (p, J=8 Гц, 1H), 2,88-2,79 (м, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,50-2,43 (м, 2H), МС (ES+): m/z 458 (100) [МH+].
ПРИМЕР 91: цис-2-{3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутокси}ацетамид получают из цис-трет-бутил-({3-[8-хлор-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}окси)ацетата по методикам для 1-(3-бензилоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,34-7,21 (м, 6H), 7,15-7,10 (м, 3H), 6,96-6,93 (м, 1Н), 6,91 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,50 (ш, 1H), 5,74 (ш, 1H), 5,19 (ш, 2H), 5,04 (с, 2H), 4,02 (p, J=0,8 Гц, 1Н), 3,71 (с, 2H), 3,25 (p, J=2 Гц, 1Н), 2,72-2,65 (м, 2H), 2,31-2,26 (м, 2H), МС (ES+): m/z 444 (100) [МH+].
ПРИМЕР 92: 1-(3-Бензилокси-4-метоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: в раствор 1-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (290 мг, 87%, 0,601 ммоль) в смеси iPrOH (5 мл)/DCM (4 мл), охлажденный до -78°С на бане сухой лед/ацетон, загружают жидкий NH3 в течение 15 мин. Герметизируемую трубку снабжают тефлоновой прокладкой, герметизируют и нагревают при 110°С в течение 14 ч. После этого времени избыток NH3 и растворитель выпаривают. Оставшееся вещество очищают хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла. Примеси, которые не могут быть удалены общепринятыми способами (например, ТСХ, ВЭЖХ и т.д.), удаляют колонкой SCX (промытой 7 мл DCM, 7 мл МеОН и 7 мл 2 н. NH3 в МеОН); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,00-2,24 (м, 2 H), 2,42-2,66 (м, 4H), 3,78 (квинтет, 1 H, J=8,4 Гц), 3,95 (с, 3 H), 4,95 (шир.с, 2 H), 5,23 (с, 2 H), 6,98-7,02 (м, 2 H), 7,07 (д, 1 H, J=5,2 Гц), 7,17 (д, 1 H, J=2,0 Гц), 7,23 (дд, 1 H, J=2,0 и 8,0 Гц), 7,29-7,45 (м, 5 H); МС(ES): 401,1 (M+1).
а) 1-(3-Бензилокси-4-метоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин: [(3-бензилокси-4-метоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты (308 мг, 0,703 ммоль) растворяют в POCl3 (5 мл) и нагревают при 55°С в течение 17 ч. После указанного времени избыточный POCl3 удаляют в вакууме и оставшуюся смесь делают основной NH3 (2 н. в iPrOH). Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают CH2Cl2 и фильтрат очищают хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желто-коричневого твердого вещества (87% чистоты по данным ЖХ-МС). 1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 2,03-2,20 (м, 2 H), 2,47-2,67 (м, 4 H), 3,95 (с, 3 H), 5,22 (с, 2 H), 7,00 (д, 1 H, J=8,0 Гц), 7,25-7,47 (м, 8H); МС(ES): 420,0/422,1 (М/М+2).
b) [(3-Бензилокси-4-метоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты: в раствор в ДМФА (6 мл) С-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-С-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламина (290 мг, 0,815 ммоль), циклобутанкарбоновой кислоты (156 мкл, 2 экв.) и Et3N (342 мкл, 3 экв.) добавляют гидрохлорид EDC (469 мг, 3 экв.) и моногидрат HOBt (250 мг, 2 экв.) при к.т. в атмосфере N2. После перемешивания в течение 24 ч при к.т. смесь выливают в насыщенный Na2CO3 (10 мл) и Н2О (10 мл), экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Экстракты промывают Н2О (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат над MgSO4. После концентрирования в вакууме получают коричневый сироп (363 мг), который затем очищают хроматографией на силикагеле и получают [(3-бензилокси-4-метоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты в виде коричневого сиропа; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,86-1,98 (м, 2H), 2,11-2,27 (м, 4H), 3,04 (квинтeт, 1H, J=8,4 Гц), 3,85 (с, 3H), 5,12 (с, 2H), 6,43 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,79-6,90 (м, 4 H), 7,28-7,38 (м, 5H), 8,29 (д, 1H, J=2,8 Гц), 8,45 (д, 1H, J=2,4 Гц); МС(ES): 438,1/440,1 (М/М+2).
с) С-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-С-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламин: смесь 2-[(3-бензилокси-4-метоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]изоиндол-1,3-диона (400 мг, 0,823 ммоль) и H2NNH2 (64,0 мкл, 3 экв.) в смеси EtOH(6 мл)/CH2Cl2(2 мл) перемешивают при к.т. в атмосфере N2 в течение 65 ч. После этого времени серое твердое вещество отфильтровывают и растворитель и избыточный гидразин удаляют в вакууме, получая при этом С-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-С-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламин в виде корчнево-красного масла; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 3,84 (с, 3 H), 4,96 и 5,00 (AB, 2H, J=12,0 Гц), 5,41 (с, 1H), 6,94-6,97 (м, 3H), 7,29-7,40 (м, 5H), 8,34 (д, 1H, J=2,8 Гц), 8,63 (д, 1H, J=2,4 Гц); МС(ES): 356,1/358,1 (М/М+2).
d) [(3-Бензилокси-4-метоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]изоиндол-1,3-дион: DIAD (515 мкл, 1,1 экв.) добавляют по каплям в раствор (14 мл) в ТГФ MS-PPh3 (2,12 ммоль/г, 1,24 г, 1,1 экв.), (3-бензилокси-4-метоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метанола (849 мг, 2,38 ммоль) и фталимида (385 мг, 1,1 экв.) при 0°С в атмосфере N2 на протяжении 5 мин. После перемешивания в течение 20 ч при к.т. смесь разделяют хроматографией на силикагеле и элюируют инкрементально по 400 мл 10%, 20%, 30%, 40% и 50% раствора EtOAc/гексан, получая при этом 2-[(3-бензилокси-4-метоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]изоиндол-1,3-дион в виде светло-желтого масла; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 3,87 (с, 3H), 5,08 и 5,14 (AB, 2H, J=12,0 Гц), 6,75 (с, 1H), 6,85 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,88-6,92 (м, 2H), 7,17-7,35 (м, 5H), 7,72-7,75 (м, 2H), 7,82-7,84 (м, 2H), 8,31 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,43 (д, 1H, J=2,4 Гц); МС(ES): 486,0/487,9 (М/М+2).
е) (3-Бензилокси-4-метоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метанол: 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (1775 мкл, 1,2 экв.) добавляют по каплям на протяжении 5 мин в раствор n-BuLi (2,5 М в циклогексане, 4,2 мл, 1,2 экв.) в ТГФ (20 мл), который охлаждают на бане сухой лед/ацетон. Реакционный сосуд убирают из охлаждающей бани и обеспечивают ему возможность для нагревания до 0°С в течение 15 мин, затем снова охлаждают до -78°С и в смесь по каплям на протяжении 5 мин загружают хлорпиразин (780 мкл, 8,733 ммоль). Реакционной смеси обеспечивают возможность для взаимодействия в течение 15 мин и в нее на протяжении 10 мин загружают раствор 3-бензилокси-4-метоксибензальдегида (2328 мг, 1,1 экв.) в ТГФ (10 мл). Спустя 2 ч реакционную смесь нагревают до к.т. и добавляют водную HCl (1 н., 15 мл). Смесь экстрагируют CH2Cl2 (3×50 мл). Объединенные экстракты промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над MgSO4. После концентрирования в вакууме получают неочищенное черное масло (3,163 г), которое затем очищают хроматографией на силикагеле (500 мл 10%, 30%, 40%, 50% и 60% раствора EtOAc/гексан) и получают (3-бензилокси-4-метоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метанол в виде коричневого масла; 1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 3,74 (с, 3Н), 5,04 (с, 2Н), 6,00 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 6,09 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 7,10 (с, 1Н), 7,31-7,42 (м, 7Н), 8,43 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,67 (д, 1Н, J=2,4 Гц); МС (ES): 357,4/359,4 (М/М+2).
ПРИМЕР 93: 1-(3-Бензилокси-4-фторфенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: применяют обычный аммонолиз, описанный в примере 92; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,98-2,24 (м, 2Н), 2,44-2,66 (м, 4Н), 3,78 (квинтeт, 1Н, J=8,4 Гц), 5,22 (с, 2Н), 7,01 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 7,10 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,20-7,46 (м, 8Н); МС(ES): 389,1 (M+1).
а) 1-(3-Бензилокси-4-фторфенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин: применяют обычную циклизацию, описанную в примере 92-(а); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,05-2,24 (м, 2Н), 2,50-2,69 (м, 4Н), 3,84 (квинтeт, 1Н, J=8,4 Гц), 5,21 (с, 2Н), 7,15-7,49 (м, 9Н); МС(ES): 408,0/410,0 (М/М+2).
b) [(3-Бензилокси-4-фторфенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты: применяют обычное получение амидов, описанное в примере 92-(b); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,82-1,97 (м, 2Н), 2,11-2,34 (м, 4Н), 3,04 (квинтeт, 1Н, J=8,0 Гц), 5,10 (с, 2Н), 6,44 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 6,75-6,79 (м, 1Н), 6,95-7,02 (м, 3Н), 7,27-7,38 (м, 5Н), 8,31 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,46 (д, 1Н, J=2,4 Гц); МС(ES): 426,0/428,0 (М/М+2).
с) С-(3-Бензилокси-4-фторфенил)-С-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламин: применяют обычное получение первичных аминов, описанное в примере 92-(с); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 5,15 и 5,19 (AB, 2Н, J=12,0 Гц), 5,44 (с, 1Н), 6,90-6,95 (м, 1Н), 7,02-7,12 (м, 2Н), 7,28-7,38 (м, 5Н), 8,33 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,61 (д, 1Н, J=2,4 Гц); МС(ES): 327,3/329,3 (М-16/М-16+2).
d) 2-[(3-Бензилокси-4-фторфенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]изоиндол-1,3-дион: применяют обычную реакцию Мицунобу, описанную в примере 92-(d); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 5,07 и 5,12 (AB, 2Н, J=11,6 Гц), 6,78 (с, 1Н), 6,89-6,92 (м, 1Н), 7,03-7,09 (м, 2Н), 7,28-7,37 (м, 2Н), 7,74-7,77 (м, 2Н), 7,84-7,86 (м, 2Н), 8,35 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,45 (д, 1Н, J=2,8 Гц), МС(ES): 474,0/476,0 (М/М+2).
е) (3-Бензилокси-4-фторфенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метанол: применяют обычное литиирование, описанное в примере 92-(е); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 4,58 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 5,00 & 5,04 (AB, 2Н, J=12,0 Гц), 5,94 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 6,85-6,89 (м, 1Н), 6,98-7,06 (м, 2Н), 7,26-7,40 (м, 5Н), 8,36 (д, 1Н, J=2,8 Гц), 8,53 (д, 1Н, J=2,4 Гц); МС(ES): 327,1/329,1 (М-18/М-18+2).
f) 3-Бензилокси-4-фторбензальдегид: смесь бензилбромида (1062 мкл, 1,050 экв.), карбоната калия (1500 мг, 1,274 экв.), 4-фтор-3-гидроксибензальдегида (1193 мг, 8,515 ммоль) и ацетона (50 мл) перемешивают при к.т. в течение 24 ч. После указанного времени добавляют воду (40 мл) для растворения неорганического твердого вещества и ацетон удаляют в вакууме. Смесь экстрагируют этилацетатом (3×50 мл), объединенные органические экстракты промывают водной уксусной кислотой (5%, 40 мл), водой (2×40 мл) и насыщенным раствором соли (40 мл) и сушат над MgSO4. После концентрирования в вакууме получают 3-бензилокси-4-фторбензальдегид в виде коричневого масла. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 5,20 (с, 2Н), 7,23-7,59 (м, 8Н), 9,89 (с, 1Н).
(g) 4-Фтор-3-гидроксибензальдегид: BBr3 (125 мл, 3,383 экв., 1 М в CH2Cl2) добавляют в раствор 4-фтор-3-метоксибензальдегида (5,695 г, 36,95 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) в атмосфере N2 при 0°С на протяжении 30 мин. После перемешивания при к.т. в течение 19 ч реакционную смесь выливают медленно в смесь лед/вода (250 мл). После отделения масляную фазу экстрагируют водным NaOH (2 н., 2 × 50 мл). Основные экстракты подкисляют водной HCl (37%) до рН <2, затем их экстрагируют CH2Cl2 (3×200 мл). Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над MgSO4. После концентрирования в вакууме получают 4-фтор-3-гидроксибензальдегида в виде желто-коричневого твердого вещества; 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,43-7,52 (м, 3 Н), 9,93 (с, 1Н), 10,55 (ушир. с, 1 Н).
ПРИМЕР 94: 1-(3-Бензилокси-4-изопропоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: применяют обычный аммонолиз, описанный в примере 92; lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,40 (д, 6 Н, J=6,0 Гц), 1,98-2,21 (м, 2Н), 2,43-2,67 (м, 4Н), 3,77 (квинтeт, 1Н, J=8,0 Гц), 4,60 (сeптeт, 1Н, J=6,1 Гц), 4,88 (шир.с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 7,00 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,04-7,08 (м, 2Н), 7,17-7,22 (м, 2Н), 7,29-7,45 (м, 5Н); МС(ES): 429,1 (M+1).
а) 1-(3-Бензилокси-4-изопропоксифенил)-8-фтор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин: количественный выход, получают обычной циклизацией, описанной в примере 92-(а); lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 6 1,40 (д, 6Н, J=6,0 Гц), 1,87-2,09 (м, 2Н), 2,43-2,72 (м, 4Н), 3,82 (квинтeт, 1Н, J=8,4 Гц), 4,61 (сeптeт, 1Н, J=6,1 Гц), 5,19 (с, 2Н), 7,03 (д, 1Н, J==8,4 Гц), 7,24-7,47 (м, 9Н); МС(ES): 447,9/449,9 (М/М+2).
b) [(3-Бензилокси-4-изопропоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты: применяют обычное получение амидов, описанное в примере 92-(b): количественный выход; lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,34 (д, 6Н, J=6,0 Гц), 1,84-1,98 (м, 2Н), 2,11-2,30 (м, 4Н), 3,05 (квинтет, 1Н, J=8,4 Гц), 4,48 (септет, 1Н, J=5,9 Гц), 5,11 (с, 2Н), 6,45 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 6,82 -6,90 (м, 4Н), 7,28-7,38 (м, 5Н), 8,31 (д, 1Н, J=2,8 Гц), 8,45 (д, 1Н, J=2,8 Гц). МС(ES): 465,9/467,9 (М/М+2).
с) С-(3-Бензилокси-4-изопропоксифенил)-С-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламин: применяют обычное получение первичных аминов, описанное в примере 92-(с); lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,34 (с, 6Н, J=6,0 Гц), 4,48 (септет, 1Н, J=6,2 Гц), 5,10 (с, 2Н), 5,43 (с, 1Н), 6,33 (шир.с, 2Н), 6,84-6,91 (м, 3Н), 7,28-7,40 (м, 5Н), 8,24 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,49 (д, 1Н, J=2,8 Гц); МС(ES): 384,0/386,0 (М/М+2).
d) 2-[(3-Бензилокси-4-изопропоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]изоиндол-1,3-дион: применяют обычную реакцию Мицунобу, описанную в примере 92-(d); lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,35 (д, 6Н, J=6,0 Гц), 4,53 (септет, 1Н, J=6 Н), 5,05 и 5,10 (AB, 2Н, J=12,0 Гц), 6,75 (с, 1Н), 6,82-6,90 (м, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 7,19-7,52 (м, 5Н), 7,72-7,74 (м, 2Н), 7,82-7,84 (м, 2Н), 8,31 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,43 (д, 1Н, J=2,4 Гц); МС(ES): 513,9/515,9 (М/М+2).
е) (3-Бензилокси-4-изопропоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метанол: применяют обычное литиирование, описанное в примере 92-(е); lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,34 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 4,50 (септет, 1Н, J=6,0 Гц), 5,10 (AB, 2Н, J=12,4 Гц), 5,91 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 6,84-6,86 (м, 4Н), 7,26-7,39 (м, 5Н), 8,34 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,50 (д, 1Н, J=2,4 Гц); МС(ES): 367,0/369,0 (М/М+2).
f) 3-Бензилокси-4-изопропоксибензальдегид: смесь 3-бензилокси-4-гидроксибензальдегида (1297 мг, 5,683 ммоль) и Cs2CO3 (2777 мг, 1,5 экв.) в ДМФА (5 мл) перемешивают при к.т. в течение 30 мин в атмосфере N2 и затем добавляют 2-бромпропан (800 мкл, 1,5 экв.) и смесь нагревают с перемешиванием при 75°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждают и к ней добавляют Н2О (20 мл) и затем экстрагируют EtOAc (4×20 мл). Органические экстракты промывают Н2О (3×20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат над MgSO4. После концентрирования в вакууме получают 3-бензилокси-4-изопропоксибензальдегид в виде коричневого масла, которое применяют без дополнительной очистки. lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,43 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 4,69 (септет, 1Н, J=6,0 Гц), 5,18 (с, 2Н), 7,01 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,26-7,46 (м, 7Н), 9,81 (с, 1Н); МС(ES): 271,1 (M+1).
(g) 3-Бензилокси-4-гидроксибензальдегид: раствор 3-бензилокси-4-(4-метоксибензилокси)бензальдегида (2593 мг, 7,443 ммоль) в АсОН (20 мл) нагревают для кипячения с обратным холодильником (150°С) в течение 27 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в EtOAc (20 мл). Органический раствор промывают Н2О (20 мл) и водным NaOH (0,5 н., 5×20 мл). Основные экстракты объединяют, подкисляют до рН=2-3 водной HCl (2 н.) и снова экстрагируют EtOAc (2×30 мл). Органический раствор сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получая при этом 3-бензилокси-4-гидроксибензальдегид в виде коричневого твердого вещества. lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 5,18 (с, 2Н), 6,22 (шир.с, 1Н), 7,08 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,39-7,52 (м, 7Н), 9,82 (с, 1Н); МС(ES): 229,1 (M+1).
h) 3-Бензилокси-4-(4-метоксибензилокси)бензальдегид: бензилбромид (5,84 мл, 1,1 экв.) добавляют по каплям в смесь 3-гидрокси-4-(4-метоксибензилокси)бензальдегида (11,5 г, 44,6 ммоль) и карбоната цезия (8,73 г, 0,6 экв.) в ДМФА (75 мл) при к.т. в атмосфере N2 на протяжении 15 мин. После перемешивания при к.т. в течение 70 ч реакционную смесь выливают в воду (150 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органические экстракты промывают водой (100 мл), водным NaOH (0,5 М, 100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над MgSO4. После концентрирования в вакууме получают 3-бензилокси-4-(4-метоксибензилокси)бензальдегид в виде неочищенного коричневого твердого вещества; lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 3,83 (с, 3Н), 5,18 (с, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 6,92 (дд, 2Н, J=2 и 6,8 Гц), 7,04 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,33-7,47 (м, 9Н), 9,80 (с, 1Н).
i) 3-Гидрокси-4-(4-метоксибензилокси)бензальдегид: 4-метоксибензилхлорид (11,9 г, 1,05 экв.) добавляют по каплям в смесь 3,4-дигидробензальдегида (10,0 г, 72,4 ммоль), (н-С4Н9)4NI (21,4 г, 0,8 экв.) и карбоната цезия (17,7 г, 0,75 экв.) в ДМФ (100 мл) при к.т. в атмосфере N2 на протяжении 15 мин. После перемешивания при к.т. в течение 67 ч реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Органические экстракты промывают водной HCl (0,5 М, 200 мл), водой (4×100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над MgSO4. После концентрирования в вакууме получают неочищенное желто-коричневое твердое вещество (18,0 г), которое растирают со смесью этилацетат/гексан (75 мл/150 мл), получая при этом 3-гидрокси-4-(4-метоксибензилокси)бензальдегид в виде желто-коричневого твердого вещества; lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 3,84 (с, 3Н), 5,13 (с, 2Н), 5,78 (шир.с, 1Н), 6,96 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,06 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,37 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,40-7,45 (м, 2Н), 9,84 (с, 1Н); МС(ES): 259,2 (M+1).
ПРИМЕР 95: 1-(3-Бензилокси-4-этоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин: применяют обычный аммонолиз, описанный в примере 92; lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,50 (т, 3Н, J=7,0 Гц), 1,99-2,19 (м, 2Н), 2,42-2,67 (м, 4Н), 3,78 (квинтет, 1Н, J=8,4 Гц), 4,19 (кв, 2Н, J=6,9 Гц), 4,83 (шир.с, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 6,98-7,47 (м, 10Н); МС(ES): 415,1 (M+1).
а) 1-(3-Бензилокси-4-этоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин: количественный выход; применяют обычную циклизацию, описанную в примере 92-(а); lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,49 (т, 3Н, J=7,0 Гц), 2,01-2,22 (м, 2Н), 2,48-2,70 (м, 4Н), 3,82 (квинтет, 1Н, J=8,4 Гц), 4,17 (кв, 2Н, J=7,0 Гц), 5,21 (с, 2Н), 7,00 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 7,25-7,47 (м, 9Н); МС(ES): 433,9/435,9 (М/М+2).
b) [(3-Бензилокси-4-этоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты: смесь [(3-бензилокси-4-гидоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (162 мг, 0,382 ммоль) и Cs2CO3 (187 мг, 0,573 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивают при к.т. в течение 30 мин в атмосфере N2 и затем добавляют EtI (45,9 мкл, 0,573 ммоль) и смесь нагревают с перемешиванием при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают, к ней добавляют Н2О (15 мл) и затем ее экстрагируют EtOAc (3×15 мл). Органические экстракты промывают Н2О (3×15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл) и сушат над MgSO4. После концентрирования в вакууме получают [(3-бензилокси-4-этоксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты в виде коричневого масла, которое применяют без дополнительной очистки. Более чистый образец получают очисткой ВЭЖХ Gilson с ЖХ-МС и ВЭЖХ; lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,42 (т, 3Н, J=7,0 Гц), 1,84-2,11 (м, 2Н), 2,12-2,18 (м, 4Н), 3,04 (квинтет, 1Н, J- 8,4 Гц), 4,04 (кв, 2Н, J=6,9 Гц), 5,11 (с, 2Н), 6,43 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 6,78-6,88 (м, 4Н), 7,25-7,38 (м, 5Н), 8,29 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,44 (д, 1Н, J=2,4 Гц); МС(ES): 451,9/453,9 (М/М+2).
(с) [(3-Бензилокси-4-гидроксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты: раствор [[3-бензилокси-4-(4-метоксибензилокси)фенил]-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (300 мг, 0,551 ммоль) в АсОН (10 мл) нагревают для кипячения с обратным холодильником (150°С) в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в EtOAc (15 мл). Органический раствор промывают насыщенным NaHCO3 (10 мл), Н2О (2×10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл) и сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получая при этом коричневое масло. Неочищенное масло очищают силикагелем (элюирование 200 мл 2%, 4%, 6% раствора МеОН/CH2Cl2), получая при этом [(3-бензилокси-4-гидроксифенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты в виде светло-желтого масла; lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,82-1,99 (м, 2Н), 2,13-2,31 (м, 4Н), 3,07 (квинтет, 1Н, J=8,4 Гц), 5,10 (с, 2Н), 5,64 (шир.с, 1Н), 6,47 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 6,72 (дд, 1Н, J=1,6 & 8,0 Гц), 6,84 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 6,98 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=1,6 Гц), 7,30-7,38 (м, 5Н), 8,32 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,49 (д, 1Н, J=2,8 Гц); МС(ES): 423,9/425,9 (М/М+2).
(d) [[3-Бензилокси-4-(4-метоксибензилокси)фенил]-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты: применяют обычное получение амидов, описанное в примере 92-(b); lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,84-1,98 (м, 2Н), 2,11-2,26 (м, 4Н), 3,04 (квинтет, 1Н, J=8,4 Гц), 3,80 (д, 3Н, J=1,2 Гц), 5,04 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,44 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 6,78-6,89 (м, 6Н), 7,26-7,3 8 (м, 7Н), 8,29 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,50 (д, 1Н, J=2,4 Гц); МС(ES): 544,0/546,0 (М/М+2).
(е) С-[3-Бензилокси-4-(4-метоксибензилокси)фенил]-С-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламин: применяют обычное получение первичных аминов, описанное в примере 92-(с); количественный выход; lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 3,80 (с, 3Н), 5,04 (с, 2Н), 5,12 (м, 2Н), 6,89-6,92 (м, 3Н), 6,98-7,00 (м, 2Н), 7,30-7,39 (м, 7Н), 8,34 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,63 (д, 1Н, J=2,4 Гц); МС(ES): 461,9/463,9 (М/М+2).
f) 2-[[3-Бензилокси-4-(4-метоксибензилокси)фенил]-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]изоиндол-1,3-дион: применяют обычную реакцию Мицунобу, описанную в примере 92-(d); lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 3,80 (с, 3Н), 4,97-5,14 (м, 4Н), 6,75 (с, 1Н), 6,87-6,91 (м, 4Н), 6,96 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,19-7,24 (м, 2Н), 7,33-7,36 (м, 5Н), 7,72-7,74 (м, 2Н), 7,82-7,84 (м, 2Н), 8,31 (дд, 1Н, J=0,8 и 2,4 Гц), 8,43 (д, 1Н, J=2,0 Гц); МС(ES): 592,0/594,0 (М/М+2).
g) [3-Бензилокси-4-(4-метоксибензилокси)фенил]-(3-хлорпиразин-2-ил)метанол: применяют обычное литиирование, описанное в примере 92-(е); lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 3,80 (с, 4Н), 4,49 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 5,06 (с, 2Н), 5,10 и 5,14 (AB, 2Н, J=12,4 Гц), 5,91 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 6,82-6,88 (м, 5Н), 7,27-7,38 (м, 7Н), 8,33 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,49 (д, 1Н, J=2,8 Гц); МС(ES): 444,9/446,9 (М-18/М-18+2).
ПРИМЕР 96: 4-(8-Амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-бензилоксифенол: 2-бензилокси-4-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)фениловый эфир-изопропиловый эфир фосфорамидовой кислоты (300 мг, 0,569 ммоль) растворяют в 2 н. NH3 в iPrOH (3 мл) и в раствор загружают жидкий NH3 (1 мл) на бане сухой лед/ацетон. Указанную выше смесь затем герметизируют в герметизируемой трубке и нагревают при 110°С. После перемешивания в течение 14 час, избыток NH3 и растворитель выпаривают. Добавляют ТГФ (3 мл) с последующим добавлением LiAlH4 (88,0 мг, 2,28 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Смесь затем перемешивают при к.т. в течение 26 ч. После этого времени реакционную смесь выливают в водную АсОН (5%, 15 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Экстракты промывают Н2О (3×15 мл), насыщенным раствором соли (15 мл) и сушат над MgSO4. После концентрирования в вакууме получают коричневое масло (50 мг), которое очищают ТСХ с элюированием 3% раствором МеОН/CH2Cl2, получая при этом 4-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-бензилоксифенол в виде не совсем белого твердого вещества: lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,96-2,22 (м, 2Н), 2,44-2,68 (м, 4Н), 3,80 (квинтет, 1Н, J=8,6 Гц), 5,06 (шир.с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 7,01 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,09 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,17 (дд, 1Н, J=1,6 & 8,4 Гц), 7,25 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,35-7,44 (м, 5Н); МС(ES): 387,0 (M+1).
(а) 2-Бензилокси-4-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)фениловый эфир-изопропиловый эфир фосфорамидовой кислоты: применяют обычную циклизацию, описанную в примере 92-(а), по которой [[3-бензилокси-4-(4-метоксибензилокси)фенил]-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты обрабатывают POCl3 и затем реакционную смесь гасят 2 н. NH3 в i-PrOH, получая при этом указанное в заголовке соединение; lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,31 (д, 3Н, J=6,0 Гц), 1,35 (д, 3Н, J=6,4 Гц), 2,01-2,26 (м, 2Н), 2,47-2,69 (м, 4Н), 3,02 (д, 2Н, J=4,0 Гц), 3,84 (квинтет, 1Н, J=8,4 Гц), 4,78 (септет, 1Н, J=6,1 Гц), 5,17 (с, 2Н), 7,27-7,53 (м, 10Н); МС(ES): 526,9/528,9 (М/М+2).
ПРИМЕР 97: Амид 4-{8-амино-1-[3-(2,6-дифторбензилокси)фенил]имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил}циклогексанкарбоновой кислоты: методики для амида транс-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты применяют для метилового эфира 4-{8-амино-1-[3-(2,6-дифторбензилокси)фенил]имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил}циклогексанкарбоновой кислоты для получения указанного в заголовке соединения; МС (ES+): m/z 478,02 [MH+].
ПРИМЕР 98: Метиламид 4-{8-амино-1-[3-(2,6-дифторбензилокси)фенил]имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил}циклогексанкарбоновой кислоты: методики амидного сочетания, применяемые для синтеза метиламида (транс-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты, применяют для 4-{8-амино-1-[3-(2,6-дифторбензилокси)фенил]имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил}циклогексанкарбоновой кислоты для получения указанного в заголовке соединения; МС (ES+): m/z 492,12 [MH+].
Нижеследующие аналитические условия и оборудование применяли в примерах 99-293.
ЯМР-спектры получали при 27°С на спектрометре Varian Mercury 400, действующем при 400 МГц, или на спектрометре Bruker AMX2 500, действующем при 500 МГц. Анализ образцов потока выполняли на системе Bruker BEST, включающей в себя спектрометр Bruker AMX2 500, автоматический пробоотборник Gilson 215, нагреваемую линию переноса и ЯМР-датчик Bruker 4 мм FI-SEI. Систему BEST контролировали программным обеспечением V2.6 XWINNMR.
Аналитическая ЖХ/МС: образцы анализировали на мультиплексированной системе ЖХ/МС, состоящей из масс-спектрометра Micromass LCT с 5-канальным интерфейсом MUX, бинарным насосом для ВЭЖХ Waters 1525, 4 насосов Jasco PU-1585, автоматического пробоотборника СТС HTS PAL с 4 клапанами для ввода, УФ-детектора Waters 2488 и 4 колонок Waters Atlantis C18 (3,1×30 мм, 3 мкм). Для элюирования соединений применяли градиент смеси вода/ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты с продолжительностью цикла 6 минут и скоростью потока 0,85 мл/мин. УФ-детектор устанавливали до 220 нм. Систему контролировали программным обеспечением MassLynx 4.0.
Очистка с контролированием по массе. Система очистки с контролированием масс состояла из масс-спектрометра Micromass Platform LC, насоса для ВЭЖХ Waters 600, устройства управления Waters Reagent, автоматического пробоотборника Waters 2700, детектора Waters 996 PDA, коллектора II фракций Waters и С18-колонок (19 × 50 мм) Waters Xterra Prep. MS. Соединения элюировали с изменяемыми градиентами смеси вода/ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты с периодом цикла 8 минут. Скорость потока была 20 мл/мин. Систему контролировали программным обеспечением V3.5 MassLynx и FractionLynx.
Очистка с УФ-контролированием. Очистку с УФ-контролированием проводили на 4 канальной системе Biotade Parallex Flex, снабженной 4 С18-колонками (19×50 мм) Waters Xterra Prep. MS. Соединения элюировали с применением градиента смеси вода/ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты с периодом цикла 10 минут и скоростью потока 20 мл/мин. УФ-детектирование проводили при 220 нм и 254 нм. Систему контролировали программным обеспечением V2.9 Biotage Parallex Flex.
Аналитическая ЖХ-МС. Соединения анализировали с применением способа ЖХ/МС при использовании следующих параметров:
градиент для ВЭЖХ:
Растворитель А - вода сорта для ВЭЖХ + 0,1% муравьиной кислоты,
Растворитель В - ацетонитрил сорта для ВЭЖХ + 0,1% муравьиной кислоты,
Скорость потока 0,85 мл/мин,
0-0,3 мин 100% А,
0,3-4,25 мин от 100% А до 10% А,
4,25-4,40 мин от 10% А до 0% А,
4,40-4,90 мин 100% В,
4,90-5,00 мин от 0% А до 100% А,
5,00-6,00 мин 100% А для установления снова равновесного состояния.
Колонки: колонка Waters Atlantis C18, 3 мк, 2,1×30 мм с вспомогательной колонкой Phenomenex Polar RP, 4,0×2,0 мм; УФ-детектирование: 220 нм; МС-условия: сканирование 80-700 атомных единиц массы; воронка для образца 30V; капилляр 3.2kV.
Способы проведения анализов с применением следующего оборудования:
бинарный насос для ВЭЖХ Waters 1525,
4 насоса Jasco PU-1585,
пробоотборник СТС HTS Pal с 4 клапанами для ввода,
УФ-детектор Waters 2488.
Micromass LCT с 5-канальным интерфейсом MUX.
Данные получали с применением Masslynx V4.0.
Очистка с контролированием масс.
Micromass Platform LC.
Masslynx V3.5.
Насос для ВЭЖХ Waters 600.
Устройство управления Waters Reagent.
Автоматический пробоотборник Waters 2700.
Коллектор II фракций Waters.
Детектор Waters 996 PDA.
Скорость потока 20 мл/мин.
Ацетонитрил/вода + 0,1% муравьиной кислоты с градиентом на протяжении периода 8 минут.
С18-колонки, 19×50 мм, Waters Xterra Prep. MS.
Очистка с УФ-контролированием.
4-Канальная препаративная система с УФ-детектором Biotage Paraller Flex/
УФ-детектирование при 220 и 254 нм.
С18-колонки 19×50 мм Waters Xterra Prep. MS.
Ацетонитрил/вода + 0,1% муравьиной кислоты с градиентом от 95% водного до 100% органического на протяжении периода 10 минут.
Программное обеспечение V2.9 Flex.
ПРИМЕР 99: N-{3-[3-(8-Амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]фенил}ацетамид
Аргон барботируют через суспензию 1-[3-(3-бромбенилокси)фенил]-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (1,25 мг, 0,056 ммоль), карбоната калия (15 мг, 0,109 ммоль), йодид меди(I) (10 мг, 0,052 ммоль), ацетамида (40 мг, 0,68 ммоль) и N,N'-диметилэтилендиамина (5 г, 0,057 ммоль) в диоксане (0,5 мл) в микроволновой трубке на 5 мл с толстыми стеками. Трубку герметизируют и нагревают до 170°С в течение 2 часов с применением микроволновой печи CEM Discover при максимальной мощности 250 Вт. Реакционную смесь затем распределяют между водой (3 мл) и этилацетатом (3 мл) и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×3 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2×3 мл) и насыщенным раствором соли (3 мл), затем упаривают в вакууме. Остаток после упаривания растворяют в метаноле и загружают на картридж SCX 1 г, затем элюируют метанолом и раствором метанол/аммиак (концентрированный водный аммиак в метаноле, 3 об./об.%). Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают до конца, получая при этом N-{3-[3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]фенил}ацетамид в виде не совсем белого твердого вещества (10 мг, 0,023 ммоль, 42%, чистота 85%). Его дополнительно очищают с применением контролируемой по массе очистки ВЭЖХ (условия), получая при этом 2 в виде не совсем белого твердого вещества (6,3 мг, 0,015 ммоль, 27%); (М+Н)+ m/z 428,2; время удерживания: 2,87 мин; 1H ЯМР (d4-МeOH) δ 7,72 (1H, шир. т), 7,53 (1H, шир. д, J=8Гц), 7,49 (1H, т, J=8Гц), 7,43 (1Н, д, J=5,1Гц), 7,35 (1H, т, 7,8Гц), 7,29 (1Н, шир. т), 7,25-7,22 (2H, м), 7,17 (1H, дд, J=2,8, 8,2Гц), 7,01 (1Н, д, J=5,1Гц), 5,21 (2H, с), 4,00 (1H, p, J=8,4Гц), 2,55 (4H, м), 2,22 (1H, м), 2,15 (3H, с), 2,10-2,02 (1Н, м).
Нижеследующие соединения синтезировали по способу, описанному для N-{3-[3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]фенил}ацетамида.
фенил}бензамид
фенил}бутирамид
[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]
фенил}-2-гидроксипропион-амид
фенил}-2-морфолин-4-илацетамид
[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]
фенил}-2-метоксипропион-амид
[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]
фенил}амид тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты
[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]
фенил}амид пирролидин-2-карбоновой кислоты
[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]
фенил}метансуль-фонамид
[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]
фенил}никотинамид
[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]
фенил}-2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамид
[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]
фенил}-2-пиридин-4-илацетамид
[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]
фенил}-2-пиридин-2-илацетамид
[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]
фенил}бензолсульфонамид
[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]
фенил}изоникотин-амид
[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]
фенил}амид пиридин-2-карбоновой кислоты
[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]
фенил}амид 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты
Нижеследующие соединения синтезировали таким же методом с применением изомерного 1-[3-(2-бромбензилокси)фенил]-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина в качестве исходного вещества.
фенил}бензамид
фенил}-2-морфолин-4-илацетамид
фенил}-2-метоксипропион-амид
фенил}амид тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты
фенил}-2-гидроксипропион-амид
фенил}никотинамид
фенил}-2-пиридин-2-илацетамид
фенил}изоникотин-амид
Общая методика для реакций алкилирования 4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты и 4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-2-этилбутилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты аминами
ПРИМЕР 124: 1-(3-Бензилоксифенил)-3-(4-фениламинометилциклогексил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
К раствору 4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (29 мг, 0,05 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляют анилин (23 мкл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь облучают в микроволновой печи (200 Вт, 150°С, 10 м), затем упаривают досуха. Неочищенный продукт реакции растворяют в МеОН (2 мл) и добавляют к предварительно увлажненному картриджу МСХ (6 мл/500 мг). Картридж промывают МеОН (10 мл) и продукт затем элюируют с применением 1% NH3 в МеОН (15 мл). Продукт дополнительно очищают с применением контролируемой по массам ВЭЖХ, получая при этом соль 1-(3-бензилоксифенил)-3-(4-фениламинометилциклогексил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина с муравьиной кислотой (7,8 мг, 31%) в виде не совсем белого твердого вещества; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,25 (с, 1Н), 7,60 (д, 1H, J=5,5 Гц), 7,48-7,41 (м, 3H), 7,36 (т, 2H, J=7,3 Гц), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,25-7,22 (м, 1H), 7,18 (д, 1H, J=7,4 Гц), 7,13 (дд, 1Н, J=5,5 Гц, 2,3 Гц), 7,08 (т, 2H, J=7,8 Гц), 6,97 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 6,63 (д, 2H, J=7,4 Гц), 6,58 (т, 1Н, J=7,4 Гц), 5,16 (с, 2H), 3,12 (м, 1Н), 3,00 (д, 2H, J=6,7 Гц), 2,06 (шир., д, 4H, J=11,7 Гц), 1,88 -1,70 (м, 3H), 1,30-1,22 (м, 2H), 3H не наблюдали (NH2 и NH); МС (ES+) m/z 504,24 [МH+] при Rт 3,47 мин.
[1,5-a]пиразин-8-иламин
имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}
пиперидин-4-ол
имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
метил]циклогексил}
имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}
пиперидин-3-ол
имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}-N,N',N'-триметилэтан-1,2-диамин
имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}
метиламино)этанол
[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}
пиперазин-2-он
имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
циклогек-сил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}-N',N'-диметилэтан-1,2-диамин
имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}
амино)этанол
[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}
пиперидин-3-ил)метанол
[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}
пиперидин-4-ил)метанол
имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}
пирролидин-3-ол
имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}
пирролидин-3-ол
циклогексил)имидазо
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}-N',N'-диметилпропан-1,3-диамин
[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}
амино)пропан-2-ол
[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}
амино)пропан-1-ол
циклогексил)имидазо
[1,5-a]пиразин-8-иламин
циклогексил}имидазо
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}-N',N'-диэтилэтан-1,2-диамин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}
амино)этил]ацетамид
имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
m/z
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметил}пиперазин-2-он
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметил}метиламино)этанол
[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметил}пиперидин-4-ол
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметил}амино)этил]ацетамид
[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметил}пиперидин-3-ол
[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметил}амино)этанол
Общая методика для амидного сочетания 4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоновой кислоты с аминами
Пример 175: (2-Диэтиламиноэтил)амид 4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 2-(диметиламино)этиламина (11,6 мг, 0,1 ммоль) в MeCN (0,4 мл) добавляют 4 М HCl в 1,4-диоксане (0,1 мл, 0,4 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре добавляют раствор 4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (22 мг, 0,05 ммоль) в ДМФА (1 мл) с последующим добавлением раствора EDCL.HCl (14,3 мг, 0,075 ммоль), HOAt (10,2 мг, 0,075 ммоль) и каталитическое количество DMAP в ДМФА (0,5 мл). Добавляют DIPEA (0,087 мл, 0,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл) и экстрагируют EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (3×10 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с применением ВЭЖХ, проводимой с контролированием по массе, получая при этом бис-соль (2-диэтиламиноэтил)амида 4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты и бисмуравьиной кислоты (10,8 мг, 40%) в виде не совсем белого твердого вещества; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,38 (с, 2H), 7,60 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,47-7,43 (м, 3H), 7,37 (т, 2H, J=7,4 Гц), 7,33-7,28 (м, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,19 (д, Щ, J=7,4 Гц), 7,15-7,13 (дд, 1H, J=5,3 Гц, 2,4 Гц), 6,99 (д, 1H, 5,5 Гц), 5,17 (с, 2H), 3,56 (т, 2H, J=6,1 Гц), 3,32-3,24 (м, 6H), 3,18 (т, 1H, J=10,0 Гц), 2,38 (т, 1H, J=8,4 Гц), 2,10 (дд, 2H, J=7,9 Гц, 2,4 Гц), 2,01 (дд, 2H, J=6,7 Гц, 2,7 Гц), 1,89-1,66 (м, 4H), 1,34 (т, 6H, J=7,4 Гц), 3H на наблюдалось (NH2 и NH); LCМС (ES+) m/z 541,01 [МH+] при Rт 2,99 мин.
Общая методика фенольного алкилирования 3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)фенола алкилгалогенидами
ПРИМЕР 211: 2-[3-(8-Амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)фенокси]этанол
К раствору 3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)фенола (28 мг, 0,1 ммоль) в безводном ДМФА (1 мл) добавляют карбонат цезия (49 мг, 0,15 ммоль) с последующим добавлением раствора 2-бромэтанола (12,5 мг, 0,1 ммоль) в ДМФА (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 60°С на протяжении ночи. Реакционную смесь выливают на насыщенный NaHCO3 (10 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывают водой (10 мл) и водным насыщенным раствором соли (3×10 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка ВЭЖХ, проводимая с контролированием по массе, дает соль 2-[3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)фенокси]этанола и муравьиной кислоты (4,0 мг, 12%) в виде не совсем белого твердого вещества; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,54 (с, 1H), 7,48-7,41 (м, 2H), 7,13-7,09 (м, 2H), 7,01 (д, 1H, J=10,3 Гц), 6,93 (д, 1H, J=5,8 Гц), 4,14 (т, 2H, J=4,9 Гц), 4,03-3,97 (м, 1H), 3,92 (т, 2H, J=4,9 Гц), 2,61-2,51 (м, 4H), 2,15-2,10 (м, 1H), 2,06-2,01 (м, 1H), 3H не наблюдалось (NH2 и OH); LCМС (ES+) m/z 325,08 [МH+] при Rт 2,39 мин.
m/z
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-1-ил)фенокси]уксусной кислоты
[1,5-a]пиразин-1-ил)фенокси]бутан-2-он
[1,5-a]пиразин-1-ил)фенокси]уксусной кислоты
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-1-ил)фенокси]ацетонитрил
[1,5-a]пиразин-1-ил)фенокси]ацетамид
имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-1-ил)фенокси]-1-морфолин-4-илэтанон
[1,5-a]пиразин-1-ил)фенокси]-1-пирролидин-1-илэтанон
[1,5-a]пиразин-1-ил)фенокси]-N-пропилацетамид
[1,5-a]пиразин-1-ил)фенокси]-N-метилацетамид
Общая методика фенольных алкилирований 3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)фенола бензилгалогенидами
ПРИМЕР 236: 3-Циклобутил-1-[3-(3-метоксибензилокси)фенил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
К раствору 3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)фенола (28 мг, 0,1 ммоль) в безводном ДМФА (1 мл) добавляют карбонат цезия (49 мг, 0,15 ммоль) с последующим добавлением раствора 3-метоксибензилбромида (20 мг, 0,1 ммоль) в ДМФА (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь выливают на насыщенный NaHCO3 (10 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывают водой (10 мл) и водным насыщенным раствором соли (3×10 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом 3-циклобутил-1-[3-(3-метоксибензилокси)фенил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин в виде коричневого твердого вещества (24,1 мг, 60%); lН ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,42 (т, 1Н, J=7,8 Гц), 7,35-7,27 (м, 3H), 7,13 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,08-7,03 (м, 4H), 6,90 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 5,17 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,86-3,79 (м, 1H, неясный), 2,72-2,62 (м, 2H), 2,56-2,47 (м, 2H), 2,25-2,14 (м, 1H), 2,11-2,02 (м, 1Н), 2H не наблюдалось (NHa); LCMS (ES+) m/z 401,34 [MH+] при Rt 3,20 мин.
m/z
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]бензонитрил
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]бензонитрил
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-8-иламин
[1,5-a]пиразин-1-ил)феноксиметил]бензойная кислота
Общая методика для SNAr-реакций 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина с аминами
ПРИМЕР 281: [1-(3-Бензилоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-ил]изопропиламин
К раствору 1-(3-бензилоксифенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (30 мг, 0,075 ммоль) в NMP (0,4 мл) добавляют изопропиламин (44 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь облучают в микроволновой печи (200 Вт, 150°С, 5 мин) и затем выливают на воду (10 мл) и экстрагируют EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (3×10 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают досуха. Очистка ВЭЖХ с контролем по массе дает соль [1-(3-бензилоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-ил]изопропиламина с муравьиной кислотой (11,0 мг, 36%) в виде бесцветного твердого вещества; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,21 (с, 1H), 7,49 (д, 3H, J=8,2 Гц), 7,44-7,31 (м, 4H), 7,29 (с, 1H), 7,24-7,17 (м, 2H), 7,04 (д, 1Н, J=5,1 Гц), 5,21 (с, 2H), 4,24-4,11 (м, 1Н), 4,04-3,94 (м, 1H), 2,64-2,47 (м, 4H), 2,28-2,17 (м, 1Н), 2,10-2,01 (м, 1Н), 1,14 (д, 6H, J=6,7 Гц), 1H не наблюдалось (NH); LCМС (ES+) m/z 413,21 [МH+] при Rт 3,40 мин.
[1,5-a]пиразин-8-ил]изопропиламин
[1,5-a]пиразин-8-ил]этиламин
[1,5-a]пиразин-8-ил]амин
[1,5-a]пиразин-8-ил]проп-2-иниламин
[1,5-a]пиразин-8-ил]пропиламин
[1,5-a]пиразин-8-ил]амин
[1,5-a]пиразин-8-ил]фениламин
[1,5-a]пиразин-8-ил]метиламин
[1,5-a]пиразин-8-ил]-(2-метоксиэтил)амин
[1,5-a]пиразин-8-ил]диэтиламин
[1,5-a]пиразин-8-ил]-(2-метоксиэтил)амин
ПРИМЕР 294: 8-Амино-1-(3-бензилокси-2-фторфенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин: 1-(3-бензилокси-2-фторфенил)-8-фтор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин (500 мг, 1,2 ммоль) в метиленхлориде помещают в реактор высокого давления Парра, охлаждают на бане льда с солью и в реактор загружают насыщенный раствор NH3 в 2-пропаноле (10 мл). Реактор высокого давления нагревают при 125°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и неочищенную реакционную смесь выпаривают и растирают с метиленхлоридом и фильтруют. Фильтрат упаривают досуха и очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: CH2Cl2:гексан (70:30)], получая при этом указанное в заголовке соединение (350 мг, 75%); FAB-МС: m/z 388,9 (M+H)+.
а) 1-(3-Бензилокси-2-фторфенил)-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-d]пиразин: [(3-бензилокси-2-фторфенил)-(3-[хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты (0,850 г, 2 ммоль) растворяют в РОСl3 (6 мл) и нагревают при 55°С на протяжении ночи. Избыточный POCl3 удаляют в вакууме. Остаток охлаждают до 0°С и загружают насыщенным раствором NH3 в 2-пропаноле (6 мл). Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Образованное твердое вещество затем отфильтровывают и промывают метиленхлоридом. Фильтрат упаривают досуха и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением смеси гексан:этилацетат (60:40) в качестве элюента, получая при этом указанное в заголовке соединение (615 мг, 75%). FAB-МС: m/z 408,3 (М+Н)+.
b) N-[(3-Бензилокси-2-фторфенил)(3-хлорпиразин-2-ил)метил]циклобутилкарбоксамид: к раствору С-(3-бензилокси-2-фторфенил)-С-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламина (1,1 г, 3,2 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют диизопропилэтиламин (1,1 мл, 6,4 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и в виде одной порции добавляют хлорангидрид циклобутанкарбоновой кислоты (0,55 мл, 4,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре, затем гасят водой (10 мл). Органический слой отделяют и промывают 10% водным NaHCO3, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением смеси гексан:этилацетат (60:40) в качестве элюента, получая при этом указанное в заголовке соединение (911 мг, 67%). FAB-МС: m/z 426,3 (М+Н)+.
с) (3-Бензилокси-2-фторфенил)(3-хлорпиразин-2-ил)аминометан: смесь 2-[(3-бензилокси-2-фторфенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]изоиндол-1,3-диона (1,63 г, 3,45 ммоль) и гидразина (0,270 мл, 8,6 ммоль) в этаноле (30 мл) и метиленхлориде (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Спустя 65 ч образованное твердое вещество, фталазин-1,4-дион, отфильтровывают и твердый осадок промывают метиленхлоридом. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая при этом красное масло, включающее в себя требуемое, указанное в заголовке соединение, которое отверждается при стоянии (1,0 г, 85%).
d) 2-[(3-Бензилокси-2-фторфенил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]изоиндол-1,3-дион: в 250 мл трехгорлую колбу, снабженную вводом для N2 и термометром, помещают трифенилфосфин (3,28 г, 12,5 ммоль) в ТГФ (30 мл). Смесь охлаждают до 0-5°С и медленно за 15 минут добавляют DEAD (1,97 мл, 12,5 ммоль) при поддержании температуры 0-3°С. Перемешивание продолжают в течение дополнительных 30 минут при такой же температуре. К холодному раствору затем добавляют раствор (3-бензилокси-2-фторфенил)(3-хлорпиразин-2-ил)карбинола (1,96 г, 5,685 ммоль) и фталимид (8, 1,0 г, 6,8 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0-5°С на протяжении 10 мин. Температуре обеспечивают возможность для повышения до комнатной температуры и затем оставляют для перемешивания на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают колоночной хроматографией с применением смеси гексан:этилацетат (70:30) в качестве элюента. Получают чистый требуемый продукт.
е) (3-Бензилокси-2-фторфенил)(3-хлорпиразин-2-ил)карбинол: в 100 мл трехгорлую круглодонную колбу, снабженную вводом для N2 и термометром, помещают ТГФ (28 мл). Колбу охлаждают до -40°С и в нее добавляют 2,5 М раствор n-BuLi в гексане (11,52 мл, 28,8 ммоль) с последующим добавлением 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (4,84 мл, 28,8 ммоль). Температуре реакционной смеси обеспечивают возможность для повышения до 0°С и перемешивание продолжают при температуре от -5 до 0°С в течение 30 минут. Реакционную смесь затем охлаждают до -70°С и медленно, на протяжении 15 минут, добавляют хлорпиразин (1,28 мл, 14,4 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 30 минут. Затем при -70°С добавляют раствор 3-бензилокси-2-фторбензальдегида (3,04 г, 13,2 ммоль) в ТГФ (7 мл) и перемешивание продолжают при температуре от -70 до -60°С в течение 2 ч. После этого обеспечивают возможность для повышения температуры до комнатной температуры на протяжении 1 ч. Реакционную смесь гасят 2 н. HCl (6 мл) и перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь затем выпаривают на роторном испарителе для удаления большей части ТГФ. К остатку добавляют этилацетат (20 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (10 мл) и, наконец, насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Получают 4,4 г неочищенного остатка. Указанную выше реакцию повторяют четыре раза и продукты объединяют. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси этилацетат:гексан (30:70) и получают указанное в заголовке соединение (3,8 г, 21%).
f) 3-Бензилокси-2-фторбенальдегид: 3-гидрокси-2-фторбензальдегид {описан Kirk et al., J. Mef. Chem. 1986, 29, 1982} (15 г, 107 ммоль) добавляют к водному раствору NaOH {(5,14 г, 128 ммоль в воде (50 мл)} и смесь перемешивают в течение 5 мин для осуществления полного растворения. К смеси добавляют раствор бензилбромида (16,46 г, 96,3 ммоль) в метиленхлориде (75 мл) с последующим добавлением йодида тетрабутиламмония (0,5 г, 1,35 ммоль) и перемешивание смеси с завихрением продолжают на протяжении ночи. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют метиленхлоридом (100 мл). Объединенные органические слои промывают 5% водным раствором NaOH (2×25 мл) с последующим промыванием водой (50 мл) и, наконец, насыщенным раствором соли (20 мл). Этот раствор сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха. Образовавшееся неочищенное светло-желтое твердое вещество кристаллизуют из циклогексана (150 мл), получая при этом указанное в заголовке соединение (16,5 г, 75%); т. пл. 88-89°С.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
6, 6-БИЦИКЛИЧЕСКИЕ КОЛЬЦЕВЫЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОБИЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ | 2005 |
|
RU2379308C2 |
СОЕДИНЕНИЯ 8-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛИМИДАЗО[1, 5-а]ПИРАЗИНА | 2011 |
|
RU2560162C2 |
ИМИДАЗОПИРАЗИНЫ | 2012 |
|
RU2600327C2 |
ИМИДАЗОПИРАЗИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE1 | 2016 |
|
RU2712219C2 |
КАРБАМИДЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОХИНОЛИНОВЫЕ ЭФИРЫ | 2001 |
|
RU2302418C2 |
ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЭТИХ СОЕДИНЕНИЙ | 2007 |
|
RU2478635C2 |
N-(2-ЦИАНОГЕТЕРОЦИКЛИЛ)ПИРАЗОЛОПИРИДОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ | 2014 |
|
RU2669922C2 |
МОДУЛИРУЮЩИЕ JAK КИНАЗУ ХИНАЗОЛИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2010 |
|
RU2529019C2 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6-АЛКИЛИДЕНПЕНЕМА | 2003 |
|
RU2317297C2 |
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PRMT5 | 2018 |
|
RU2797822C2 |
Настоящее изобретение относится к новым имидазопиразинам формулы (I), где Q1 и R1 имеют значения, указанные в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении фермента IGF-1R и подходящими для лечения и/или профилактики различных заболеваний и состояний, которые восприимчивы к лечению ингибированием тирозинкиназы. 12 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл.
1. Соединение, представленное формулой I
или его фармацевтически приемлемые соли, где
Q1 представляет собой фенил, который необязательно замещен заместителем G1;
R1 представляет собой С1-4алкил, С3-8циклоалкил, фенил, нафтил, фенилС1-4алкил, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из азота или кислорода, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями C11;
G1 представляет собой простую связь, водород, галоген, -OR2, NR2(C=O)R3, NR2S(O)j1R3, С1-10алкил, С2-10алкенил, циклоС3-8алкил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из -OR222, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -CN, -NR222R333(R333a)j1a; или фенил, фенил-С1-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями -OR222;
G11 представляет собой простую связь, водород, оксо, -OR21, -NR21R31(R3a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -CONR21R31, NR21(C=O)R31, -O(C=O)OR21, фенил, С1-10алкил, С2-10алкенил, С1-10алкоксиС2-10алкенил, 5-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из азота или кислорода, или гетероциклил-C1-10алкил, где гетероциклил представляет собой 9-членную бициклическую кольцевую систему, содержащую азот в качестве гетероатома, или 6-членное ненасыщенное кольцо, содержащее один атом азота в качестве гетероатома, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из оксо, -OR2221, -NR2221R3331 (R333a1)j4a, NR2221 (C=O)R3331;
R2, R2a, R3, R3a, R222, R222a, R333, R333a, R21, R2a1, R31, R3a1, R2221, R222a1, R3331 и R333a1 представляют собой, каждый независимо, простую связь, водород, C1-10алкил, С1-10алкоксиС1-10алкил, циклоС3-8алкил, циклоС3-8алкилС1-10алкил, 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, гетероциклил-C1-10алкил, где гетероциклил представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, или фенил, фенил-С1-10алкил, гетарил-C1-10алкил, где гетарил представляет собой 6-членное ненасыщенное кольцо, содержащее один атом азота в качестве гетероатома, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями G111;
G111 представляет собой водород, простую связь, C1-10алкил, C1-10алкоксиС1-10алкил, 5-6-членное насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из азота, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из -OR77, -NR77R87, -S(O)j5aR77;
или фенил, нафтил, арил-С1-10алкил, где арил представляет собой фенил или нафтил, который необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, -CF3, -OCF3, -OR77, -CO2R77, -CN, -S(O)j5aR77, NR77(C=O)R87, NR77S(O)j5aR87;
или гетероарил-С1-10алкил, где гетероарил представляет собой 6-членное ненасыщенное кольцо, содержащее один атом азота в качестве гетероатома, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;
R77, R78, R87, R88, R778 и R888 представляют собой, каждый независимо, простую связь, водород, С1-10алкил, 5-7-членное ненасыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, или гетероциклил-С1-10алкил, где гетероциклил представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранного из азота или кислорода, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из галогена, гидрокси, С1-10алкокси, фенил, или фенил-C1-10алкил; и
j1, j4, j4a, j5a каждый независимо, равен 0, 1 или 2.
2. Соединение по п.1, где G1 представляет собой галоген, -OR2, NR2(C=O)R3, NR2S(O)j1R3, С1-10алкил, С2-10алкенил, циклоС3-8алкил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из -OR222, -C(O)R222, -CO2R222, -CONR222R333, -CN, NR222R333(R333a)j1a; или фенил, фенил-С1-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями -OR222.
3. Соединение по п.1, где R1 представляет собой С3-8циклоалкил, фенил, нафтил, фенилС1-4алкил, 5-6-членное насыщенное кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из азота или кислорода, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями G11.
4. Соединение по п.1, где R1 представляет собой С3-8циклоалкил или 5-6-членное насыщенное кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из азота или кислорода, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями G11.
5. Соединение по п.1, где R1 представляет собой С3-8циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11.
6. Соединение по п.1, где R1 представляет собой 5-6-членное насыщенное кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из азота или кислорода, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями G11.
7. Соединение по п.1, где R1 представляет фенил, нафтил, фенилС1-4алкил, 5-6-членное насыщенное кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из азота или кислорода, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями G11.
8. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенил, нафтил, или 5-6-членное насыщенное кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из азота или кислорода, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями G11.
9. Соединение по п.1, где G11 представляет собой -OR21, -NR21R31(R3a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -CONR21R31, NR21(C=O)R31, -O(C=O)OR21, фенил, С1-10алкил, С2-10алкенил, С1-10алкоксиС2-10алкенил, 5-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из азота или кислорода, или гетероциклил-С1-10алкил, где гетероциклил представляет собой 9-членную бициклическую кольцевую систему, содержащую азот в качестве гетероатома, или 6-членное ненасыщенное кольцо, содержащее один атом азота в качестве гетероатома, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из оксо, -OR2221, -NR2221R3331(R3331a)j4a, NR2221(C=O)R3331.
10. Соединение по п.1, где R1 представляет собой С3-8циклоалкил или 5- или 6-членное насыщенное кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из азота или кислорода, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11.
11. Соединение по п.10, где R1 представляет собой циклобутил, циклопентил или циклогексил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями G11.
12. Соединение по п.10, где G11 представляет собой -OR21, -NR21R31(R3a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -CONR21R31, NR21(C=O)OR31, -O(C=O)OR21, фенил, С1-10алкил, С2-10алкенил, С1-10алкоксиС2-10алкенил, 5-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранного из азота или кислорода, или гетероциклил-С1-10алкил, где гетероциклил представляет собой 9-членную бициклическую кольцевую систему, содержащую азот в качестве гетероатома, или 6-членное ненасыщенное кольцо, содержащее один атом азота в качестве гетероатома, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими независимыми заместителями из оксо, -OR2221, -NR2221R3331(R333a1)j4a, NR2221(C=O)R3331.
13. Соединение по п.10, где R1 представляет собой цис- или транс-циклобутил, замещенный в 3-положении G11, где G11 представляет собой -ОН, -NH2, -N(СН3)2, CO2H, CONH2, CO2CH3, CONHCH3.
14. Соединение по п.10, где R1 представляет собой цис- или транс-циклогексил, замещенный в 4-положении G11, где G11 представляет собой -ОН, -NH2, -N(СН3)2, CO2H, CONH2, CO2CH3, CONHCH3.
15. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
[1-(3-Бензилоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина],
1-(3-Бензилоксифенил)-3-фенилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
3-Бензил-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилоксифенил)-3-нафталин-1-илимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилоксифенил)-3-нафталин-2-илимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилоксифенил)-3-циклопентилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилоксифенил)-3-циклогексилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилоксифенил)-3-циклогептилилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилоксифенил)-3-(тетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилоксифенил)-3-(1-метилпиперидин-4-ил)имидазо[1,5-а] пиразин-8-иламина,
Амида цис-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты,
Амида транс-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты,
цис-{4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексил}метанола,
транс-{4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексил}метанола,
цис-2-{4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексилметил}изоиндол-1,3-диона,
транс-2-{4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексилметил}изоиндол-1,3-диона,
цис-3-(4-Аминометилциклогексил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
транс-3-(4-Аминометилциклогексил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
цис-N-{4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексилметил}ацетамида или
транс-N-{4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексилметил}ацетамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
16. Способ ингибирования IGF-1R, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
17. Способ по п.16, где IGF-1R оказывает влияние на гиперпролиферативные нарушения.
18. Способ по п.16, где IGF-1R оказывает влияние на развитие кровеносных сосудов, васкулярную проницаемость, иммунную реакцию, клеточный апоптоз, рост опухоли или воспаление.
19. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении IGF-1R, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
транс-N-{4-[8-(Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексилметил}ацетамида,
1-Бифенил-3-ил-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бромфенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
1-(4'-трет-Бутилбифенил-3-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
3-Циклобутил-1-(4'-метилбифенил-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
3-Циклобутил-1-(4'-метоксибифенил-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилоксифенил)-3-циклопентилметилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилоксифенил)-3-циклогексилметилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилоксифенил)-3-трифторметилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]бензамид,
3-Циклобутил-1-фенилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
(транс-3-(4-Азетидин-1-илметилциклогексил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
транс-1-(3-Бензилоксифенил)-3-(4-пирролидин-1-илметилциклогексил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
Метилового эфира транс-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты,
транс-4-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты,
Метиламида транс-4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты,
Этиламида 4-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты,
транс-1-(3-Бензилоксифенил)-3-(3-пирролидин-1-илметилциклобутил) имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
цис-1-(3-Бензилоксифенил)-3-(3-пирролидин-1-илметилциклобутил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
транс-3-(3-Азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
цис-3-(3-Азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутилметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты,
{3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутил}метанола,
3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанола,
3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]-1-этилциклобутанола,
1-Аллил-3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил] циклобутанола,
1-(3-Бензилоксифенил)-3-трет-бутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
цис-1-[3-(Бензилокси)фенил]-3-[3-(диметиламино)циклобутил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-амина,
3-(8-Амино-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)фенола,
3-Циклобутил-1-[3-(4-фторбензилокси)фенил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
Метилового эфира транс-4-[8-амино-1-(3-гидроксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты,
3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]бензамида,
{3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]фенил}метанола,
3-(3-Аминометилфенил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
2-{3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]бензил}изоиндол-1,3-диона,
Метилового эфира 4-{8-амино-1-[3-(2,6-дифторбензилокси)фенил]имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил}циклогексанкарбоновой кислоты,
4-{8-Амино-1-[3-(2,6-дифторбензилокси)фенил]имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил}циклогексанкарбоновой кислоты,
цис-3-(3-Диметиламинометилциклобутил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
цис-3-(3-Азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
цис-3-(3-Пирролидин-1-илметилциклобутил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
цис-3-(3-Азидометилциклобутил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
цис-3-(3-Аминометилциклобутил)-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
Амида цис-3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты,
Амида транс-3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты,
3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанола,
цис-3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты,
транс-3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты,
транс-3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]-1-азетидин-1-илметилциклобутанола,
цис-3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]-1-азетидин-1-илметилциклобутанола,
1-[3-(4-трет-Бутоксибензилокси)фенил]-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
2-[3-(8-Амино-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)феноксиметил] бензонитрила,
3-Циклобутил-1-[3-(2-нитробензилокси)фенил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
1-[3-(2-Бромбензилокси)фенил]-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
1-[3-(3-Аминометилбензилокси)фенил]-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
Метилового эфира 3-[3-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)феноксиметил]бензойной кислоты,
3-[3-(8-Амино-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)феноксиметил]бензамида,
{3-[3-(8-Амино-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)феноксиметил]фенил}метанола,
2-{3-[3-(8-Амино-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)феноксиметил]бензил}изоиндол-1,3-диона,
3-[3-(8-Амино-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)феноксиметил]бензойной кислоты,
3-[3-(8-Амино-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)феноксиметил]-N-метилбензамида,
1-(3-Бензилоксифенил)-3-(3-метоксиметиленциклобутил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанкарбальдегида,
цис-1-(3-Бензилоксифенил)-3-(4-метоксициклогексил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
транс-1-(3-Бензилоксифенил)-3-(4-метоксициклогексил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
цис-трет-Бутил-({3-[8-амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутил}окси)ацетата,
цис-2-{3-(8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутокси}этанола,
цис-2-{3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутокси}этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты,
цис-1-(3-Бензилоксифенил)-3-[3-(2-диметиламиноэтокси)циклобутил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
цис-{3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутокси}уксусной кислоты,
цис-2-{3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутокси}-N-метилацетамида,
цис-2-{3-[8-Амино-1-(3-бензилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутокси}ацетамида,
1-(3-Бензилокси-4-метоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилокси-4-фторфенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилокси-4-изопропоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
1-(3-Бензилокси-4-этоксифенил)-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина,
4-(8-Амино-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-2-бензилоксифенола,
Амида4-{8-амино-1-[3-(2,6-дифторбензилокси)фенил]имидазо{1,5-а]пиразин-3 -ил}циклогексанкарбоновой кислоты,
Метиламида 4-{8-амино-1-[3-(2,6-дифторбензилокси)фенил]имидазо{1,5-а]пиразин-3-ил}циклогексанкарбоновой кислоты, или их фармацевтически приемлемых солей.
21. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
или их фармацевтически приемлемых солей.
22. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
или их фармацевтически приемлемых солей.
23. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
или их фармацевтически приемлемых солей, где * является местом присоединения.
24. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
или их фармацевтически приемлемых солей, где * является местом присоединения.
25. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
или их фармацевтически приемлемых солей, где * является местом присоединения.
26. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
или их фармацевтически приемлемых солей, где * является местом присоединения.
27. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
или их фармацевтически приемлемых солей, где * является местом присоединения.
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
ПИРАМИДО[5,4-D]ПИРИМИДИНЫ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА СО СВОЙСТВАМИ ИНГИБИТОРА ТИРОЗИНКИНАЗЫ СЕМЕЙСТВА РЕЦЕПТОРОВ ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА НА ИХ ОСНОВЕ | 1997 |
|
RU2195461C2 |
HARTZ R.A | |||
et al | |||
Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, no.12, p.291-294. |
Авторы
Даты
2010-12-10—Публикация
2004-10-14—Подача