СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНДОЛА Российский патент 2007 года по МПК C07D209/04 

Изобретение относится к области синтеза гетероциклических соединений, более конкретно, к способам получения индола.

Индол служит исходным сырьем в промышленном синтезе стимулятора роста - гетероауксина (β-индолилуксусной кислоты), незаменимой аминокислоты - триптофана (суточная потребность для человека 0.25 г), различных лекарственных препаратов (серотонин, резерпин, 5-гидрокситриптофан, индопан, индометацин, мелатонин и др.), используется в парфюмерной промышленности (R.Y.Sundberg, The chemistry of indoles, N.Y., 1970; Общая органическая химия, пер. с англ., т.8, М. 1985, 488-588; И.И.Грандберг, Ж. орг. химии, 1983, т.19, вып.11, 2439-2450; Химическая энциклопедия, т.2, М., 1990, 456).

Важная биохимическая роль индола и его производных обусловливает непрерывный рост потребности в соединениях индольного ряда и новых, более совершенных способах их получения. Недавно на основе индола запатентованы эпоксидные смолы с ценными техническими свойствами (US 2005/0131167 A1), что еще больше расширяет области его применения.

Несмотря на то, что известен большой ряд способов получения индолов, только некоторые из них пригодны для получения незамещенного индола. К ним относятся:

1. Каталитическая дегидроциклизация о-этиланилина (Общая органическая химия, пер. с англ., т.8, М., 1985, 488-588; Химическая энциклопедия, т.2, М. 1990, 456):

2. Циклизация о-формотолуидина в присутствии сильных оснований (синтез Моделунга):

3. Каталитическая дегидроциклизация 2-(о-нитрофенил)этанола:

4. Катализируемая основаниями конденсация о-нитротолуола с диэтилоксалатом в эфиры о-нитрофенилпировиноградной кислоты, которые далее подвергаются восстановительной дегидроконденсации до эфиров 2-индолкарбоновых кислот и затем (после гидролиза) декарбоксилируются (синтез Рейссерта):

5. Конденсация литиированного о-толилизоцианида (http://www.unb.br/ia./labpesq/go/olv/olv/about.html):

6. Восстановление о-нитро-β-диметиламиностирола, который получают конденсацией нитротолуола с ацеталем диметилформамида (http://www.unb.br/ia./labpesq/go/olv/olv/about.html):

Все перечисленные выше способы имеют ряд принципиальных недостатков: многостадийность, труднодоступность исходных веществ, высокие (до 700°С) или, напротив, очень низкие (-78°С) температуры, стехиометрические (и более) количества агрессивных реагентов и катализаторов (NaNH₂, KOBu-t, LiNPr₂). По этой причине единственным коммерческим источником индола до сих пор остается экстракция каменноугольной смолы (фракция с т. кип. 240-260°С). Однако каменноугольный индол, получаемый таким путем, естественно содержит много примесей, и для его полной очистки требуются большие дополнительные затраты.

Целью настоящего изобретения является разработка способа получения индола, лишенного вышеуказанных недостатков и приемлемого для реализации в промышленности.

Предлагается способ получения индола, основанный на каталитическом дегидрировании доступного 4,5,6,7-тетрагидроиндола (ТГИ).

Исходный ТГИ получают с высоким выходом из промышленного циклогексаноноксима (сырье для получения капролактама) и ацетилена (Б.А.Трофимов, А.И.Михалева. N-винилпирролы. Новосибирск: Наука, 1984; Авт. свид. СССР №518493, 1976 г; Авт. свид. СССР №620486, 1978 г; А.И.Михалева, Б.А.Трофимов, А.Н.Васильев, хим. гетероцикл. соед., 1979, №2, с.197-199; А.И.Михалева, А.Н.Васильев, Б.А.Трофимов, Ж. орган, хим., 1981, т.17, в.9, с.1977-1988;. Авт. свид. СССР №1705284, 1991 г).

Наиболее близким техническим решением (прототипом) к предлагаемому способу является получение 1-бензил-3-фенилиндола дегидрированием 1-бензил-3-фенил-4,5,6,7-тетрагидроиндола в присутствии палладиевого катализатора (10% Pd на активированном угле). Реакция проводится при температуре 140°С (кипящий ксилол) в течение 2 дней, выход индола 76% (S.Lim, I.Jabin, G.Revial, Tetrahedron Lett., 1999, v.40, 4177-4180).

Недостатки данного способа очевидны: неприемлемая для технологии продолжительность процесса (2 дня) и высокое содержание в каталитической системе драгоценного металла - палладия (10%). Кроме того, неясно, применим ли (и в какой степени) этот способ для получения незамещенного индола, т.е. для дегидрирования незамещенного тетрагидроиндола (ТГИ).

Другим прототипом предлагаемого изобретения является дегидрирование смеси 1-винил-4,5,6,7-тетрагидроиндола (ВТГИ) и ТГИ в присутствии нанесенных хром-редкоземельных и палладиевых катализаторов (М.А.Ряшенцева, Ю.Б.Волькенштейн. Б.М.Полосин, А.И.Михалева, Р.Н.Нестеренко, Изв. АН СССР, серия хим., 1991, 1417-1422). Реакция проводилась при температуре 200-525°С на каталитических системах состава (%): Cr₂О₃ - 5, смесь оксидов редкоземельных элементов - 5, K₂O - 1, γ-Al₂О₃ - 89 или на катализаторах, содержащих 1-1.5% Pd на γ-Al₂О₃. Катализат во всех случаях представлял собой сложную смесь продуктов, содержащую в разных соотношениях ВТГИ, ТГИ, 1-этил-4,5,6,7-тетрагидроиндол, 1-этилиндол, 2-этилиндол, индол и ряд неидентифицированных соединений:

Лучшие результаты были получены на хром-редкоземельном катализаторе (525°С, растворитель - бензол, 60 мин): выход катализата - 82.9%, содержание в нем индола - 82.9%, выход индола (на пропущенную смесь) - 65.7%, другие компоненты катализата: ТГИ - 1.2%, 1-этилиндол - 1.3%, 2-этилиндол - 8.9%, неидентифицированные продукты - 5.8%.

Недостатком этого способа является то, что целевой продукт (индол) получается в составе сложной, технологически неразделимой смеси (все компоненты имеют близкие температуры кипения и растворимости).

Другим недостатком является использование каталитических систем, содержащих высокие концентрации дорогостоящих компонентов - палладий (1-1.5%), редкоземельные элементы (5%).

Заявляемый способ получения индола лишен недостатков прототипа.

Согласно предлагаемому способу индол получают дегидрированием чистого ТГИ в присутствии сульфида никеля, нанесенного на оксид алюминия, при температуре 250-400°С, предпочтительно, 300-370°С. В зону реакции ТГИ подается в виде раствора в инертном растворителе (бензоле или толуоле, насыщенные углеводороды менее предпочтительны, т.к. сами способны к дегидрированию). Для лучшего удаления водорода из реактора и снижения скорости обратной реакции гидрирования процесс целесообразно вести в токе инертного газа (азот, СО₂), хотя процесс может быть осуществлен и без газа-носителя (в парах растворителя). В последнем случае образующийся чистый водород может быть скомпримирован и использован в качестве готового продукта или направлен в другие технологические процессы (гидрирование).

В лучших условиях выход индола составляет 81-96% на пропущенный ТГИ, селективность процесса 100%.

Новизна настоящего изобретения состоит в том, что для дегидрирования ТГИ впервые использована каталитическая система, содержащая в качестве единственного активного компонента сульфид никеля. До сих пор такие катализаторы для ароматизации азотистых гетероциклов с насыщенными фрагментами не применялись. Как указывалось выше, обычными для таких процессов являются нанесенные катализаторы на основе палладия и редкоземельных элементов [Каталитические свойства веществ. Справочник. (Извлечения: дегидрирование гетероциклов), Киев, 1968; S.Lim, I.Jabin, G.Revial, Tetrahedron Lett., 1999, V.40, 4177-4180; М.А.Ряшенцева, Ю.Б.Волькенштейн. Б.М.Полосин, А.И.Михалева, Р.Н.Нестеренко. Изв. АН СССР, серия хим., 1991, 1417-1422], а также платины [Каталитические свойства веществ. Справочник. (Извлечения: дегидрирование гетероциклов), Киев, 1968; Нем. пат. 703899. 19.03.1941; Chem. Zbl. 1941. Vol.1. Ref.3443; Швейц. пат. 271114. 16.12.1950; Chem. Zbl. 1951. Vol.2. Ref.604] и родия (J.М.Patterson, P. Drenchko. J. Org. Chem. 1959. Vol.24. Р.878-879), реже - соединения хрома, железа, молибдена, меди, кадмия, цинка, металлический никель [Каталитические свойства веществ. Справочник (Извлечения: дегидрирование гетероциклов), Киев, 1968]. Так, пирролидин превращается в пиррол на родиевом катализаторе (0.5% Rh на Al₂О₃, 650°С) с выходом 45% (J.М.Patterson, P.Drenchko, J.Org. Chem., 1959, vol.24, 878-879), тогда как на алюмохромовом контакте (33.5% Cr₂О₃ на Al₂О₃, 400°С) выход пиррола снижается до 17% [Ю.К.Юрьев, ЖОХ, 1951, т.21, 742].

Выше указывалось, что для индолизации замещенного 4,5,6,7-тетрагидроиндола использовался палладий на угле [S.Lim, I.Jabin, G.Revial, Tetrahedron Lett., 1999, v.40, 4177-4180]. Эта же каталитическая система применялась для ароматизации других соединений индольного ряда, например, 3,4-дигидро-β-карболинов [К.И.Кучкова, А.А.Семенов, И.В.Терентьева, ХГС, 1970, 197-201; К.И.Кучкова, А.А.Семенов, И.В.Терентьева, Acta Chim. Acad. Sc. Hungar., 1971, v.69, 367-371; Л.М.Зорин, Е.П.Стынгач, А.А.Семенов, ХГС, 1973, 337-339; Т.Е.Ефремова, К.И.Кучкова, А.А.Семенов, ХГС, 1974, 1382-1387] и тетрагидро-β-карболинов (5% Pd/C, 200°С, выход β-карболинов 25%) (О. Perin-Roussel, J. Chem. Soc. Perkin 1, 1972, 531-532).

Высокий уровень новизны данного изобретения, в котором в качестве единственного активного компонента катализатора используется сульфид никеля, вытекает также из того, что, по общепринятым представлениям, соединения серы являются каталитическими ядами по отношению к гетерогенным катализаторам дегидрирования на основе Ni, Pt, и Pd, которые теряют активность даже в присутствии следов сероводорода, меркаптанов и сульфидов (Химическая энциклопедия, т.5, "Большая Российская энциклопедия", М., 1999, 1046-1047).

Используемая в настоящем изобретении для дегидрирования ТГИ в индол каталитическая система (сульфид никеля, нанесенный на оксид алюминия) может быть получена пропиткой оксида алюминия водным или водно-органическим раствором соли никеля с последующей обработкой избытком сероводорода, сульфидом или гидросульфидом щелочного металла или аммония.

Процесс дегидрирования осуществляется в вертикальном стальном или кварцевом трубчатом реакторе проточного типа с внешним обогревом. Активная зона реактора заполняется катализатором. Раствор ТГИ в инертном растворителе (предпочтительно, в бензоле) проходит через нагретый (предпочтительно, 300-370°С) слой катализатора сверху вниз в токе инертного газа (предпочтительно, азот или СО₂) или без него. Пары катализата конденсируются в холодильнике. Растворитель отгоняется и вновь направляется в процесс, сырой индол очищается перекристаллизацией из горячей воды. Содержащий водород инертный газ-носитель (если он применяется) вновь направляется в реактор. По мере накопления в нем водорода, который, как правило, оказывает положительный эффект на процессы дегидрирования или не влияет на них [М.А.Ряшенцева, Ю.Б.Волькенштейн. Б.М.Полосин, А.И.Михалева, Р.Н.Нестеренко, Изв. АН СССР, серия хим., 1991, 1417-1422 и ссылки в ней], он может быть направлен на разделительную установку и, после отделения водорода, вновь использован в производственном цикле. Если газ-носитель не используется, то выделяющийся водород может направляться в другие технологические процессы или компримироваться и реализоваться как товарный продукт.

Как указывалось, для реализации процесса наиболее благоприятным является температурный интервал 300-370°С. При более высокой температуре усиливаются побочные процессы с участием ТГИ и индола, что приводит к осмолению и снижению выхода. При температуре ниже 300°С резко падает скорость дегидрирования.

Концентрация ТГИ в растворе, подаваемом на дегидрирование, может составлять 1-70%, но наиболее благоприятным является интервал 5-30%. При концентрации ТГИ в растворе выше 30% заметно усиливаются процессы автоконденсации ТГИ и индола, что снижает выход целевого продукта. Использование растворов ТГИ с концентрацией ниже 5% требует увеличения объемов реактора и вспомогательного оборудования и связанных с этим энергозатрат.

Катализатор устойчиво работает в течение 10-15 часов (в зависимости от температуры и скорости пропускания ТГИ), затем начинает медленно терять активность, которая, однако, полностью восстанавливается после его прогрева на воздухе при 350°С в течение 5 часов.

Следующие неограничивающиеся примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1

В реактор, представляющий собой вертикально ориентированную кварцевую трубку диаметром 12 мм и длиной 30 см с внешним регулируемым обогревом, помещают 47.9 г (17 см³) катализатора (0.44% NiS на γ-Al₂О₃, удельная поверхность 180-200 м²/г, размер гранул 2×3 мм) и прогревают при 350°С в токе азота (8.0 л/ч) в течение 5 ч. После этого при температуре 350°С пропускают через реактор 1.5 г ТГИ, растворенного в 15 мл бензола в течение 3.5 ч в токе азота (8 л/ч). Отгоняют бензол из собранного из обратного холодильника конденсата и получают 1.41 г индола, содержащего (ГЖХ) 2% ТГИ и не содержащего других примесей (выход индола 96%, селективность 100%). Индол, т. пл. 53°С (из горячей воды), лит. 52.5°С (Химическая энциклопедия, т.2, М., 1990, 456). ЯМР ¹Н (400 МГц, δ, м.д., CDCl₃, внутренний стандарт ГМДС): 8.05 (1Н, ш. с, NH), 7.62 (1Н, д, Н-7, ³J_6-7 8.04 Гц), 7.37 (1Н, д, Н-4, ³J_4-5 8.8 Гц), 7.17 м, 7.12 м (3Н, Н-2, Н-5, Н-6), 6.54 (1Н, м, Н-3). ЯМР ¹³С (100 МГц, δ, м.д., CDCl₃, внутренний стандарт ГМДС): 135.9, 127.9, 124.2, 122.0, 120.8, 119.9, 111.1, 102.7. ИК (см-¹): 3047, 3400, 1934, 1894, 1780, 1700, 1614, 1575 см, 746, 727.

Пример 2

Через тот же реактор с той же порцией того же катализатора пропускают 0.5 г ТГИ, растворенного в 10 мл бензола, при 350°С в течение 2.4 ч в токе азота (8 л/ч). После отгонки бензола из конденсата получают 0.44 г индола, не содержащего (ГЖХ) ТГИ и других примесей (выход индола 92%, селективность 100%).

Пример 3

Через ту же порцию катализатора (примеры 1, 2), проработавшего 8.5 ч в тех же условиях, пропускают 0.5 г ТГИ в 10 мл бензола в течение 2.8 ч. Получают 0.45 г индола, содержащего (ГЖХ) 1% ТГИ и не содержащего других примесей (выход индола 93%, селективность 100%).

Пример 4

Аналогично примерам 1-3 через тот же объем катализатора (17 см³), но другого состава (2.10% NiS на γ-Al₂О₃ той же марки) при температуре 350°С пропускают 1 г ТГИ в 10 мл бензола в течение 2.8 ч. Получают 0.76 г индола, содержащего (ГЖХ) 4% ТГИ и не содержащего других примесей (выход индола 76%, селективность 100%).

Пример 5

Катализатор (пример 1), проработавший 10 ч в условиях примера 2, и начавший постепенно снижать свою активность, регенерировался прогреванием на воздухе при 350°С в течение 5 ч. После этого, в том же реакторе, при 350°С в токе азота (8 л/ч) через него пропущено 0.5 г ТГИ в 10 мл бензола за 2 ч. Получено 0.40 г индола, не содержащего (ГЖХ) ТГИ и других примесей (выход индола 83%, селективность 100%).

Пример 6

Аналогично примеру 5, через катализатор, проработавший 15 ч и регенерированный, как описано в примере 5, в тех же условиях, за исключением времени (2.3 ч), пропущено 0.5 г ТГИ в 10 мл бензола. Получено 0.39 г индола, не содержащего (ГЖХ) ТГИ и других примесей (выход индола 81%, селективность 100%).

Пример 7

В реактор (см. пример 1) помещают 10 см³ катализатора, содержащего 5.0% сульфида никеля, нанесенного на оксид алюминия, и при температуре 250°С в токе СО₂ (2 л/ч) пропускают 0.5 г ТГИ в 2 мл толуола в течение 1 ч. После удаления толуола из конденсата получают 0.23 г продукта, содержащего (ГЖХ) 63% индола и 37% ТГИ и не содержащего других примесей (выход индола на пропущенный ТГИ - 30%, селективность 100%).

Пример 8

В реактор (см. пример 1) помещают 5 см³ катализатора, содержащего 0.1% сульфида никеля, нанесенного на оксид алюминия, и при температуре 400°С в токе азота (2 л/ч) пропускают 0.5 г ТГИ в 5 мл бензола в течение 2 ч. После удаления бензола в вакууме из конденсата получают 0.37 г продукта, представляющего собой чистый индол (ГЖХ), выход 76.3%, селективность 100%.

Пример 9

В реактор (см. пример 1) помещают 10 см³ катализатора, содержащего 3.26% сульфида никеля на оксиде алюминия, и при температуре 370°С в токе азота (10 л/ч) пропускают 0.5 г ТГИ в 1 мл бензола. После удаления бензола в вакууме из конденсата получают 0.22 г продукта, содержащего (ГЖХ) 17% ТГИ и не содержащего иных примесей (выход индола 37.7%, селективность 100%.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения индола, который заключается в каталитическом дегидрировании доступного 4,5,6,7-тетрагидроиндола 0.1-5.0% сульфидом никеля, нанесенного на оксид алюминия, и процесс ведут при температуре 250-400°С в растворителе и с использованием инертного газа-носителя или без него. Способ обеспечивает получение целевого продукта с выходом 92-96% и селективностью 100%. 2 з.п. ф-лы.

1. Способ получения индола дегидрированием гидропроизводных индола на гетерогенном катализаторе, отличающийся тем, что в качестве гидропроизводного индола используют индивидуальный 4,5,6,7-тетрагидроиндол, а в качестве катализатора - 0,1-5,0% сульфида никеля, нанесенного на оксид алюминия, процесс ведут при температуре 250-400°С в растворителе и с использованием инертного газа-носителя или без него.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют бензол или толуол.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что для лучшего удаления водорода из реактора и снижения скорости обратной реакции гидрирования, процесс ведут в токе инертного газа, например азота или углекислого газа.