Способ получения индола или его алкилзамещенных Советский патент 1979 года по МПК C07D209/04 

I

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения индола или его производных, которые находят широкое применение в синтезе лекарственных препаратов.

Известны синтетические и каталитические методы получения индола и его производных. Наиболее близким к предлагаемому является каталитический способ получения индола и его замеш.енных циклизацией фенилгидразона ацетальдегида (ФГА) или соответствуюпяих арилгидразонов карбоксильных соединений под действием активированных гетерогенных катализаторов в среде инертного органического растворителя при 300-400°С. В качестве катализатора в основном используют активированную AliOs.

Согласно известному способу наряду с основной реакцией циклизации фенилгидразона ацетальдегида в индол побочные реакции термического разложения ФГА, вследствие чего образуются различные побочные продукты реакции, склонные к полимеризации на поверхности катализатора. В результате активность окиси алюминия в процессе циклизации ФГА быстро снижается и для ее восстановления необходимо

проводить регенерацию катализатора. Кроме того, образующиеся побочные продукты реакции затрудняют выделение и очистку целевых продуктов. Выход индола по известному способу 30---60 /о в зависимости от способа приготов.1ения окиси алюминия.

Нель изобретения - повышение выхода и чистоты це.ювого продукта, а также уве.шчепие срока службы катализатора до регенерации.

Это достшается тем. что в качестве катализаторов используют фториды металлов, с.мепшнные составы из двух или нескольких фтори.аов металлов и сме панные составы из окислов метал.юв li фторидов металлов.

KaTa;Hi3aTopaNni могут , например, фториды магния, фториды цпнка, смеси фторида магнмия и фто)идами , кобальта, марганца, никеля, пипка, смеси фторида магния с окисями алю.иния, титана, пинка и т. п. Соотношение комг1онентов в смепшнных катализаторах может колебаться в широких пределах. Так, например, высокую каталитическую активность в процессе проявляет смегаанный катализатор па основе MgEu п .AliOj, в котором весовое cooTHonieние первого компонента ко второму может находиться в пределах 1 : 0,05-99,0. Предлагаемые катализаторы перед проведением процесса активируют путем термической обработки при повышенных температурах (предпочтительно 500-600°С). Некоторые из предлагаемых катализаторов, особенно на основе фторида магния, промышленно доступны, отличаются достаточной влаго-, температуростойкостью, хорошо формуются, имеют высокую механическую прочность и выдерживают многократные регенерации прожиганием в токе воздуха без потери активности. При использовании какого-либо из указанных катализаторов снижается оптимальная температура реакции синтеза индола и достигается значительное повышение его выхода по сравнению с выходом в процессе, проводимом на активированной -А1,Оз, что способствует снижению скорости закоксовывания катализатора и увеличению цикла его работы до регенерации. При использовании для синтеза индола катализаторов, представляюших собой чистые или смешанные фториды металлов, в качестве инертного растворителя для ФГА предпочтительно применять ацетонитрил или нитрилы других карбоновых кислот, так как эти растворители способствуют повышению выхода индола по сравнению с ароматическими углеводородами. При использовании катализаторов, представляющих собой смеси окислов металлов с фторидами металлов, например катализатора следующего состава, вес°/о: AltOs 75 и MgFj, 25, повышению выхода индола способствует проведение реакции в токе водорода. На примерах синтеза 3-этилиндола из фенилгидразона масляного альдегида и 2-метилиндола из фенилгидразона ацетона показано, что эти катализаторы могут применяться для получения замещенных индолов с удовлетворительным выходом. Непрерывный процесс индолизации ФГА и арилгидразонов карбонильных соединений на предлагаемых катализаторах можно вести как при атмосферном, так и пониженном или повышенном давлении с неподвижным катализатором в «кипящем слое катализатора или с движущимся катализатором. По предлагаемому способу синтез индола из ФГА при атмосферном давлении на неподвижном катализаторе осуществляют путем пропускания раствора ФГА в инертном растворителе (бензоле, толуоле, ацетонитриле и т. п.) в смеси с инертным газом - разбавителем (COi, NaHj, и т. п.) или без газа - разбавителя через предварительно активированный и нагретый до 180-400°С, предпочтительно 240-290°С, слой катализатора. При этом ФГА и растворитель испаряют как на лобовом слое катализатора, так и вне каталитической печи в перегревателе. Исходный ФГА 1юлучают по известной методике, например из фенилгидразина - основания и ацетальдегида. Желательно применять свежеперегнанный ФГА в виде го 5-ЗО /о-ных растворов в инертном растворителе. Выделение индола из катализатора, полученного в результате конденсации жидких продуктов реакции и растворителя, производят обычными способами, например ректификацией. Способ разработан на лабораторной каталитической установке с объемом реактора 50 мл и проверен на опытной установке с объемом реактора 300 мл. В обоих случаях используют образцы катализаторов с размером зерен 2x3 мм. Выход индолов рассчитывают на пропущенный фенилгидразон по данным анализа катализатора методом ГЖХ и в отдельных случаях подтверждают результатами, полученными при выделении индолов методом ректификации. Синтезированные соединения охарактеризованы температурой плавления, данными элементарного анализа и специфическими реакциями. Пример . Через трубчатый реактор длиной 230 мм и внутренним диаметром 17 м.м, установленный вертикально, снабженный электрообогревом и карманом с термопарой и заполненный 50 .мл катализатора (состав, вес %: Ala.0j 75 и MgFi 25) непрерывно при атмосферном давлении фопускают 20/о- ный толуольный раствор ФГА со скоростью 25 ± 2 мл/ч и азот высокой чистоты со скоростью ;i/4. Раствор ФГА и азот подают в верхнюю часть реактора на слой катализатора, а продукты реакции выводят из нижней части через холодильник, охлаждаемый проточной водой-. Температура в средней части слоя катализатора 270 ± 5°С. Процесс синтеза индола ведут при полной конверсиифГА до появления в катализаторе следов последнего (0,1-0,2%). В результате за 33 ч 1епрерывной работы до проскока ФГА собирают 670 г катализатора, в котором по данным ГЖХ содержится 14,5% индола и 2,3°/о анилина. Выход индола (из расчета на пропуп енный ФГА) 75%. После отгонки толуола и разгонки остатка на ректификационной колонке эффективностью, 10 т. т. получают технический индол с содержанием основного вещества 99,0% и т. пл. 49-50°С. Выход выделенного методом ректификации технического индола 71% (из расчета на ФГА). После перекристаллизации из петролейного эфира т. пл. индола 52-63°С. Пример 2. Через трубчатый реактор длиной 800 мм и внутренним диаметром 26 мм, установленный вертикально, снабженный электрообогревом и карманом с термопарой и заполненный 300 мл катализатора (состав. вес. %: MgFt 83 и СгРз непрерывно

при атмосферном давлении пропускают 24%-ный толуольный раствор ФГА со скоростью 110 ± 10 мл/ч. Температура в средней части слоя катализатора 270-280°G.

После появления в катализаторе следов ФГА (анализ методом ГЖХ) процесс синтеза индола прекращают и проводят регенерацию катализатора непосредственно в реакторе путем прожигания в токе воздуха при 500-550°С. Прожигание ведут до отрицательной реакции на COjB потоке воздуха, выводимого из реактора. Снижают температуру в реакторе до 270°С и возобновляют каталитический процесс синтеза индола. В результате за 6 циклов синтеза с продолжительностью одного цикла от 30 до 46 ч и суммарным временем каталитического процесса 158 ч получают 13,6 кг катализатора, содержащего по данным ГЖХ 13, индола и 3, анилина.

Выход индола (из расчета на пропушенный ФГА) 68,2%. Из катализатора выде.ляfOT 1,8 кг технического индола с содержан:;ем основного вещества 98,8°/о и т. пл. 48-50°С.

Выход выделенного методом ректификации технического индола б5,9°/о (из расчета на ФГА). После перекристаллизации из петролейного эфира т. пл. индола 51 53°С. В таблице приведены условия получения целевых продуктов.

Во всех примерах каталитический процесс осуществляют в реакторе, описанном в примере 1. на образцах катализатора объемом 50 мл (размер зерен 2x3 мм) при атмосферном давлении. В примерах 3-12

приведены результаты использования предлагаемых катализаторов для синтеза индола из ФГА. В примере 13 катализатор (состав, вес. /о: М§Гг 83 и CrR 17) приведен для синтеза 3-этилиндола из фенилгидразона масляного альдегида, а в примере 14 катализатор (cocTaii. нес. /о: . 50 и , 50) применен яля синтеза .i;lидoл; из фенилгидраЗЛна ;1цстопг;.

Во всех случс1ях за указанное г-. iipii.Niepax работы па катализаторах г активность не снижается и про-кока фенилгидрасо

О)

Ю CD

ю

CD

О

о с

ю

со

г

CD

ю

c:i

1

|

00

Формула изобретения

1. Способ получения индола или его алкилзамещенных каталитической циклизацией ярилгидразонов карбонильных соединений в среде инертного органического растворителя над предварительно активированным катализатором при повышенной температуре, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и чистоты целевого продукта, а также увеличения срока службы катализатора до регенерации, циклизацию соответствующего арилгидразона ведут в присутствии катализатора - фторида металла или смеси фторидов металлов, или смеси

фторида металла (фторидов металлов) с окислом металла (окислами металлов).

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что циклизацию арилгидразона ведут в присутствии катализатора - фторида магния или смеси фторида м.агния с фторидом другого металла (фторидами других металлов), взятых в весовом соотношении фторида магния к фториду другого металла (фторидам других металлов) 1:0,01-0,02, или смеси фторида магния с окисью алюминия, взятых в весовом соотношении 1 : 0,05-99,0.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что циклизацию арилгидразонов карбонильных соединений ведут при 180-400°С.