ГРАНУЛЯТ ЭМЕТИНА ГИДРОХЛОРИДА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ЕГО ОСНОВЕ Российский патент 2007 года по МПК A61K9/16 A61K31/4725 A61K31/4375 A61P25/32 

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средств, влияющих на метаболические процессы в организме человека, в частности на скорость ферментативного окисления алкоголя (в частности спирта этилового), и на скорость ферментативного окисления альдегидов (в частности ацетальдегида).

Известен способ лечения алкоголизма путем медикаментозного воздействия с использованием различных лекарственных средств, вызывающих преимущественно условно рефлекторную реакцию (отвращение) на спиртное [1].

Так, например, известен препарат тетурам, который принимают внутрь для лечения хронического алкоголизма [2]. Действие препарата основано на его способности специфически влиять на обмен алкоголя в организме. Алкоголь подвергается окислительным превращениям, проходя через фазу ацетальдегида и уксусной кислоты. При участии ацетальдегидроксидазы ацетальдегид обычно быстро окисляется. Тетурам блокирует ферментную биотрансформацию алкоголя на стадии окисления ацетальдегида, что приводит к увеличению после приема алкоголя концентрации ацетальдегида в крови. Накопление после приема алкоголя под влиянием тетурама ацетальдегида приводит к тяжелым для больного изменениям в организме: покраснение кожи, ощущение жара в лице и верхней части туловища, чувство стеснения в груди, затруднение дыхания, шум в голове, сердцебиение, чувство страха, иногда озноб и др.

Известен способ лечения алкоголизма путем одновременного применения тетурама и апоморфина гидрохлорида в течение 15-45 суток [3]. Одновременное введение тетурама и апоморфина часто вызывает неблагоприятные побочные явления: астеническую реакцию, тошноту, рвоту, аллергию.

Известно использование эметина гидрохлорида, представляющего собой изохинолиновый алкалоид, при создании различных лекарственных средств. При этом используются в основном инъекционные или порошкообразные формы эмитина гидрохлорида [4]. Так в способе, разработанном И.Ф.Случевским и А.А.Фрикеном, используют инъекционные формы апоморфина или эметина на фоне небольших доз алкоголя [5]. После нескольких сочетаний образуется стойкий условный рвотный рефлекс на вид, вкус и запах алкоголя. Однако как и все не подкрепляемые постоянно условные рефлексы в дальнейшем он угасает и поэтому эффект лечения оказывается нестойким.

Известен способ лечения алкоголизма с использованием эметина гидрохлорида в качестве рвотного средства для формирования устойчивого рефлекса страха перед принятием алкоголя [6]. Недостатком известного способа является его низкая эффективность, связанная с наличием рвотного эффекта, что не подавляет патологического влечения к алкоголю и ремиссия основывается лишь на условном рефлексе страха перед принятием алкоголя, который имеет тенденцию к ослаблению и угасанию.

Известен также способ лечения алкоголизма путем воздействия на этанолокисляющие ферменты, в частности алкогольдегидрогеназы, ингибиторами типа эметина гидрохлорида, дозами, подавляющими активность ферментов, но не вызывающими рвоту, при этом периодичность и суточную дозу приема определяют в зависимости от клинического состояния больного [7].

Известен также способ лечения алкоголизма путем введения больному субрвотных доз эметина, который дополняется введением пирацетамаи и хориогонического гонадотропина. При этом эметин вводят в виде порошков [8].

Все указанные известные способы введения противоалкогольных средств, в частности эметина гидрохлорида, предполагают инъекционные или пероральные порошковые лекарственные формы эметина, использование которых имеет свои недостатки. Так инъекционные формы введения достаточно сложно использовать на практике и в быту. При использовании же порошковых форм эметина гидрохлорида высвобождение активного вещества происходит в желудке, что вызывает рвотный рефлекс, и эффективного всасывания препарата не происходит. Кроме этого, порошковые формы имеют негативные как этические, так и практические стороны применения.

Задачей настоящего изобретения является создание эффективной пероральной лекарственной формы эметина гидрохлорида, не взаимодействующей с рецепторами желудка и не вызывающей рвотного эффекта, что повышает биодоступность препарата и снижает зависимость пациента от алкоголя.

Поставленная задача решается созданием гранулята эметина гидрохлорида для лечения и профилактики алкоголизма, содержащего 70-90 мас.% эметина гидрохлорида, поливинилпирролидон и эудрагит, разработкой способа его получения и таблетированной или капсулированной лекарственной формы эметина гидрохлорида для целевой доставки в кишечник для лечения или профилактики алкоголизма.

В соответствии с изобретением описывается гранулята эметина гидрохлорида для лечения и профилактики алкоголизма, содержащий 70-90 мас.% эметина гидрохлорида, поливинилпирролидон и эудрагит.

Описывается также способ получения гранулята эметина гидрохлорида гранулированием эметина гидрохлорида путем орошения измельченного эметина гидрохлорида водным раствором поливинилпирролидона при повышенной температуре с последующим орошением полученных гранул 10-30% водной суспензией эудрагита.

Описывается также таблетированная или капсулированная лекарственная форма эметина гидрохлорида для целевой доставки в кишечник для лечения или профилактики алкоголизма, включающая указанный выше гранулят эметина гидрохлорида и вспомогательные вещества, в качестве которых используют микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, сахар, стеарат кальция или магния и тальк при содержании эметина гидрохлорида 2-15 мас.%.

Описываемая лекарственная форма обеспечивает высвобождение эмитина гидрохлорида в кишечнике, что позволяет эффективно использовать эметин гидрохлорид, исключить рвотный рефлекс и избежать связанных с этим негативных сторон его применения.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Изготовление гранулята эметина гидрохлорида

Пример 1

10 грамм измельченного до размера пудры (размер отдельного кристалла не превышает 100 мкм) эметин гидрохлорида помещают в дражжировочный котел, нагретый до 50°С, и при постоянном вращении орошают из распылителя 6 мл 5 вес.% водного раствора поливинилпирролидона из расчета общего количества поливинилпирролидона (ПВП) 3% (от эметин гидрохлорида). Обдув дражжировочного котла производят нагретым до 60°C воздухом с интенсивностью не выше уноса вещества из дражжировочного котла. Затем при постоянном вращении орошают из распылителя 10 мл 30% водной суспензии эудрагита; при этом количество суспензии, достаточное для создания полного покрытия поверхности эметин гидрохлорида, составляет 30% весовых от количества эметин гидрохлорида. После окончательного высушивания гранулят выгружают из дражжировочного котла. Вес полученного гранулята составляет 12,5 г, содержание эметин гидрохлорида 75%.

Далее в таблице 1 приведены остальные примеры изготовления гранулята эметин гидрохлорида.

Таблица 1№ примераТ-ра дражж. котла, °СТ-ра Обдува, °СКонцентрац. суспензии эудрагита, %Количество суспензии эудрагита, %Концентрац. раствора ПВП, %Количество ПВП, %Содержание эметин гидрохлорида, %240603020--83350602030--75440701030--755404030105388650601020103817505030205182850502030101769407010301037510407030205282114070203055741260603040--71

Изготовление готовой лекарственной формы.

Пример 14

10 г гранулята, полученного по примеру 1, помещают в планетарный смеситель, добавляют 1,5 г стеарата кальция, 3 г талька, 135,5 г микрокристаллической целлюлозы (МКЦ). Общее количество вспомогательных составляет 140 г. Перемешивают в течение 60 минут. Из готовой смеси прессуют таблетки массой 100 мг с содержанием эметин гидрохлорида в таблетке 5 мг, что составляет 5% от массы таблетки.

Пример 15

10 г гранулята, полученного по примеру 2, помещают в планетарный смеситель, добавляют 1,5 г стеарата кальция, 3 г талька, 151,5 г МКЦ. Общее количество вспомогательных составляет 156 г. Перемешивают в течение 60 минут. Из готовой смеси прессуют таблетки массой 100 мг. Содержание эметин гидрохлорида в таблетке составляет 5 мг, что составляет 5% от массы таблетки.

Примеры 16-24 выполнены аналогичным образом и приведены в таблице 2

Таблица 2№ примераКоличество стеарата кальция, гКоличество талька, гКоличество МКЦ, гГранулят из Примера №161.53134,53171.53134,54181.53161,55191.53147,56201.53159,57211.53137,58221.53134,59231.53159,510241.53133,511

Пример 25

4 г гранулята, полученного по примеру 2, помещают в планетарный смеситель, добавляют 1,5 г стеарата кальция, 3 г талька, 151,5 г МКЦ. Общее количество вспомогательных 156 г. Перемешивают в течение 60 минут. Из готовой смеси прессуют таблетки массой 200 мг.

Содержание эметин гидрохлорида в таблетке составляет 4 мг, что составляет 2% от массы таблетки.

Пример 26

30 г гранулята, полученного по примеру 2, помещают в планетарный смеситель, добавляют 1,5 г стеарата кальция, 3 г талька, 151,5 г МКЦ. Общее количество вспомогательных составляет 156 г. Перемешивают в течение 60 минут. Из готовой смеси прессуют таблетки массой 100 мг.

Содержание эметин гидрохлорида в таблетке составляет 15 мг, что составляет 15% от массы таблетки.

Пример 27

Изготовление крахмально-сахарного гранулята

10 кг измельченного до пудры сахара и 5 кг сухого крахмала помещают в сушилку с кипящим слоем. Устанавливают температуру воздуха 45°С, расход 500 м³/час и орошают через форсунку пятью литрами 2% крахмального клейстера. После окончательной сушки гранулят просеивают через сито.

10 г гранулята, полученного по примеру 2, помещают в планетарный смеситель, добавляют 156 г крахмально-сахарного гранулята. Перемешивают в течение 60 минут. Готовую смесь в количестве 100 мг помещают в жесткую желатиновую капсулу №3. Содержание эметин гидрохлорида в капсуле составляет 15 мг. Готовую смесь в количестве 200 мг помещают в жесткую желатиновую капсулу №2. Содержание эметин гидрохлорида в капсуле составляет 10 мг. Готовую смесь в количестве 300 мг помещают в жесткую желатиновую капсулу №1. Содержание эметин гидрохлорида в капсуле составляет 15 мг.

Примеры 28-31 осуществлены подобно примеру №27 и приведены в таблице №3

Таблица 3№ примераКоличество крахмально-сахарного гранулята, гГранулят из Примера №281383291384301665311516

Пример 32

Определение скорости высвобождения эметин гидрохлорида из полученных таблеток или капсул

Капсулу или таблетку с содержанием эметин гидрохлорида 5 мг помещают в емкость со стандартным буферным раствором с рН 1,5-2. Скорость высвобождения составляет 1 мг/час. Полученные данные свидетельствуют о том, что в желудке высвобождение эметина гидрохлорида не происходит, так как среднее время пребывания в желудке составляет примерно 30 мин. При рН 5,5 скорость высвобождения составляет 10 мг/час, что говорит о полном высвобождении в кишечнике.

Определение терапевтического эффекта проводилось следующим образом.

Сравнивались две группы испытуемых по 20 человек в каждой. Для проведения исследования были отобраны 2 группы больных.

1 группа (основная) - больные, получавшие препарат - 20 человек,

2 группа (контрольная) - больные, не получавшие препарат - 20 человек.

Распределение больных по полу было следующее: в 1-ой (основной) группе мужчин - 15 человек (75%) женщин - 5 (25%), во 2-ой (контрольной) группе мужчин - 14 (70%), женщин - 6 (30%)

Распределение больных по возрасту: в 1-ой группе больных в возрасте от 18-25 лет было 3 человека (15%), с 26-35 лет 6 человек (30%) и свыше 36 лет 11 человек (55%); во второй группе в возрасте от 18-25 лет было 4 человека (20%), с 26-35 лет 8 человек (40%) и свыше 36 лет 8 человек (40%).

Распределение больных по стадиям заболевания: в 1-ой группе (основной) больных с I стадией заболевания было взято 5 человек (25%); со II стадией 10 человек (50,0%); с III стадией 5 человек (25%). Во 2-ой (контрольной) группе с I стадией заболевания было отобрано 6 человек (30%), со II стадией 10 человек (50,0%) и с III стадией 4 человека (20%).

Тип первичного психологического влечения к алкоголю в 1-ой (основной) группе постоянный у 5 больных (25%), периодический у 6 (30%), смешанный у 196 человек (45%). Во 2-ой (контрольной) группе соответственно у 4 (20%), у 6 (30%), у 10 (50%).

Таким образом, клинические характеристики больных, отобранных для проведения исследования, в 1-ой (основной) и 2-ой (контрольной) группах были приблизительно одинаковы и вполне пригодны для сравнительного наблюдения.

Испытуемым предлагали принимать перорально по три приготовленных в соответствии с описываемым изобретением таблетки (капсулы) эметин гидрохлорида с содержанием эметин гидрохлорида 5 мг. В качестве критериев рассматривалась величина активности алкогольдегидрогеназы (АДГ). Длительность наблюдений составила 60 дней. В таблице 4 приведены данные измерения активности АДГ в контрольной и основной группах

Таблица 4День наблюдения1101520304060Активность
Основная гр.
АДГ, ед./л4,5±1,23,5±1,13,0±1,04,5±1,24,5±1,24,5±1,20,5±0,3Активность
Контрольная гр.
АДГ, ед./л4,4±1,34,7±1,64,1±1,34,2±1,34,4±1,44,0±1,54,3±1,3

Из приведенных данных видно постепенное устойчивое снижение активности АДГ на фоне контрольной группы. Как показали наблюдения за динамикой купирования психического компонента субдепрессий (таблица 5), использование описываемых лекарственных форм эметин гидрохлорида приводит к устойчивому терапевтическому эффекту.

Динамика купирования психического компонента субдепрессий показана в таблице №5.

Таблица №5СимптомыОсновная группа (1)1 день14 день28 день60 деньабс.%абс.%абс.%абс.%Недовольство собой17851947,51230,0840Недовольство окружающими16801785945630Влечение к алкоголю2010017851575840Нерешительность11551050840630Раздражительность199514701050630

СимптомыКонтрольная группа (2)1 день14 день28 день60 деньабс.%абс.%абс.%абс.%Недовольство собой1785168017851575Недовольство окружающими1680178516801575Влечение к алкоголю201001995201001890Нерешительность1155126014701155Раздражительность1890199517851890

Список литературы

1. «Алкоголизм», Пособие для врачей под редакцией Г.В.Морозова и др., М., Медицина, 1983, стр.321-328.

2. Стрельчук И.В. Лечение алкоголиков антабусом, «Неврология и психиатрия», 1952, №4, стр.43-50.

3. SU, 1806743, A61K 31/485, 07.04.1993.

4. Машковский М.Д. Лекарственные Средства, 2001, Москва, издание, том 2, стр.351.

5. Коркина М.В. и др. Психиатрия, М., Медицина, 1995, стр.211.

6. Лакуста В.Н. «Методика лечения алкоголизма», Кишинев, 1987, стр.87.

7. RU 2153336, A61K 31/445, 27.07.2000.

8. SU 1734752, A61K 31/00, 23.05.1992.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается новой гранулированной формы эметина гидрохлорида для профилактики и лечения алкоголизма, содержащей 70-90% эметина гидрохлорида, поливинилпирролидон и эудрагит, таблетированной или капсулированной лекарственной формы на его основе и способа получения указанного гранулята. Изобретение обеспечивает доставку эметина гидрохлорида в кишечник и угнетение рвотного эффекта. 3 н.п. ф-лы, 5 табл.

1. Гранулят эметина гидрохлорида для лечения и профилактики алкоголизма, содержащий 70-90 мас.% эметина гидрохлорида, поливинилпирролидон и эудрагит.2. Способ получения гранулята эметина гидрохлорида, характеризующийся тем, что осуществляют гранулирование эметина гидрохлорида путем орошения измельченного эметина гидрохлорида водным раствором поливинилпирролидона при повышенной температуре с последующим орошением полученных гранул 10-30%-ной водной суспензией эудрагита.3. Таблетированная или капсулированная лекарственная форма эметина гидрохлорида для целевой доставки в кишечник для лечения или профилактики алкоголизма, включающая гранулят эметина гидрохлорида по п.1 и вспомогательные вещества, в качестве которых используют микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, сахар, стеарат кальция или магния и тальк при содержании эметина гидрохлорида 2-15 мас.%.