СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МАТОЧНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ ПРИ ЖЕЛЕЗИСТО-КИСТОЗНОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ И ПОЛИПАХ ЭНДОМЕТРИЯ Российский патент 2007 года по МПК A61K33/18 A61P15/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано при лечении гинекологических патологий и ряда клинических состояний, вызванных гормональными нарушениями цикличности функционирования гипоталамо-гипофизарной системы, изменением уровня и ритма секреции гонадотропных гормонов: фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) и нарушением соотношения ФСГ/ЛГ (норма - 0,5 в период предовуляторного пика ФСГ и ЛГ) на фоне дезинтеграции функции репродуктивной системы, например при гиперпластических процессах эндометрия, таких как железисто-кистозная гиперплазия и полип (см. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. - М.: МЕДпрессинформ, 2004, с.199-203).

Известное лечение дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК), вызванных какой-либо из гинекологических патологий и клинических состояний, сопровождающихся дисбалансом соотношения ФСГ/ЛГ, основывается на приеме гормональных препаратов (комбинированных оральных контрацептивов (КОК), гестагенов, антагонистов гонадотропных релизинг-гормонов (ГН-РГ) и андрогенов) и заключается в угнетении активности гипоталамо-гипофизарной-яичниковой системы, вплоть до развития атрофических изменений в органах репродуктивной сферы.

Гормонотерапия, особенно длительная (например, при использовании КОК - не менее 3-4 месяцев по 21-дневной схеме с 5-го по 25-й день цикла, а при сочетании дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК) с гиперпластическими процессами эндометрия-продолжительность лечения должна составлять не менее 6 месяцев), может вызывать побочные явления в виде симптомов вирилизации, нарушения свертывающей системы крови, заболевания молочных желез, обострения экстрагенитальных заболеваний, оказывающих неблагоприятное влияние на липидный обмен, артериальное давление, функцию печени (см. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. - М.: МЕДпрессинформ, 2004, с.199-203).

Известно, что достигается лечение дисфункциональных маточных кровотечений при консервативном лечении миомы матки с использованием фармакологических доз йодида калия 0,2 г на 40 пилюль, которые принимают 3 раза в день в течение 20 дней, 3 курса с перерывом в 10 дней, т.о. однократная доза составляет 5000 мкг калия йодида, суточная - 15000 мкг согласно прописям Шерешевского Н.А. (см. Козуб И.И. Избранные вопросы практической эндоскопии в гинекологии. - Харьков, 2002, с.77). В основе этиопатогенеза миомы матки, как и при гиперпластических процессах эндометрия, лежат гормональные нарушения цикличности функционирования гипоталамо-гипофизарной системы, изменения уровня и ритма секреции ФСГ и ЛГ, нарушения соотношения ФСГ/ЛГ (см. Скорнякова М.Н. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. Руководство для врачей. - Екатеринбург, с.245-246).

Недостатком известного способа является то, что такое длительное применение вышеназванных доз йодида калия, значительно превышающих фармакологические дозы калия йодида (свыше 1000 мкг), вызывает склероз стромы щитовидной железы, нарушающий функцию последней (ВОЗ совместно с другими международными организациями установила, что суточная потребность в йоде, так называемая физиологическая доза, составляет 100-200 мкг (см. Фадеев В.В. Препараты йода в клинической медицине. - Русский медицинский журнал, 2004, том 12, №1, с.44).

Вышеуказанный способ, а именно прописи Шерешевского Н.А., является наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту к заявляемому способу лечения дисфункциональных маточных кровотечений при гиперпластических процессах эндометрия, поэтому и выбран в качестве прототипа.

Задачей заявляемого способа является достижение положительных результатов лечения при снижении риска нарушения функции щитовидной железы.

Технический результат заключается в нормализации соотношения фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов (ФСГ/ЛГ) при сохранении нормальной величины ТТГ.

Указанная задача решается за счет того, что в известном способе лечения дисфункциональных маточных кровотечений при железисто-кистозной гиперплазии и полипах эндометрия, включающем пероральный прием йодида калия, отличающийся тем, что предварительно в период предовуляторного пика фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов определяют их уровень и соотношение ФСГ/ЛГ, уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, а также количество доминантных фолликулов, затем при следующем менструальном цикле в день начала роста уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) определяют количество созревающих фолликулов, перорально применяют 2000 мкг йодида калия при одном созревающем фолликуле и 3000 мкг йодида калия при двух и более созревающих фолликулах, делают в период предовуляторного пика ФСГ и ЛГ первое контрольное определение ФСГ и ЛГ и их соотношения, а в день максимальной секреторной активности желез эндометрия определяют толщину эндометрия, и при снижении соотношения ФСГ/ЛГ и уменьшении толщины эндометрия до показателей, не превышающих норматив, назначают повторный прием соответственно вышеуказанной дозы препарата не ранее чем через 3 месяца с последующей пролонгацией лечения не позднее чем через 6 месяцев в зависимости от уровня ФСГ/ЛГ при втором контрольном определении, при достижении нормального соотношения ФСГ/ЛГ и показателей толщины эндометрия, не превышающих норматив, назначают прием поддерживающей дозы в количестве 1000 мкг калия йодида в день начала роста уровня ЛГ с кратностью 1 раз не чаще чем в 3 месяца, при обнаружении во втором контрольном определении роста соотношения ФСГ/ЛГ назначают повторный прием поддерживающей дозы 1000 мкг калия йодида в день начала роста уровня ЛГ с кратностью 1 раз не реже чем в 2 месяца, в случае наступления аменореи у женщин в предменопаузальном периоде, не сопровождающейся климактерическими показателями ФСГ и ЛГ, назначают прием поддерживающей дозы в количестве 1000 мкг калия йодида в день, соответствующей определенному ранее началу роста уровня ЛГ, с кратностью 1 раз не чаще чем в 3 месяца до достижения климактерических показателей ФСГ и ЛГ.

При всех определениях уровней ФСГ и ЛГ можно отследить уровень ТТГ и по его величине можно судить об отсутствии отрицательного влияния йодида калия на щитовидную железу.

Количество доминантных и созревающих фолликулов и толщина эндометрия могут быть определены посредством ультразвукового исследования (УЗИ).

Уровень гонадотропных ФСГ, ЛГ и ТТГ гормонов может быть определен методом иммуноферментного анализа.

Проведенные исследования по патентным и научно-техническим источникам свидетельствуют, что предлагаемый способ лечения дисфункциональных маточных кровотечений при гиперпластических процессах эндометрия неизвестен и не следует явным образом из изученного уровня техники, а следовательно, соответствует критериям «новизна» и «изобретательский уровень».

Заявляемый способ лечения ДМК при гиперпластических процессах эндометрия может быть использован в любом специализированном медицинском учреждении, т.к. для этого требуются известный препарат и стандартное оборудование отечественного или импортного производства.

Таким образом, заявляемый способ соответствует критерию «промышленная применимость».

Предлагаемая совокупность существенных признаков сообщает заявляемому способу новые свойства, позволяющие решить поставленную задачу.

Оптимальные дозировка и кратность приема йодида калия определены экспериментальным путем.

Соотношение ФСГ/ЛГ достигает пика или максимума в предовуляторный период. При такой патологии, как ДМК, оно превышает показатель нормы (0,5) в несколько раз. В этот же период уже четко обозначены доминантные фолликулы: один, два или более. Вот почему предовуляторный период выбран заявителем для получения наиболее полной картины патологии. Заявитель, кроме того, обнаружил, что прием йодида калия в день начала роста ЛГ дополнительно стимулирует его рост и нормализует соотношение ФСГ/ЛГ. Для пациенток с одним созревающим фолликулом оптимальная величина приема фармакологической дозы лекарства около 2000 мкг достаточна, а для пациенток с двумя и более фолликулами она была увеличена до 3000 мкг. Данные были получены при лечении 72 женщин. Экспериментально было выявлено, что ранее чем через 3 месяца повторный курс проводить не следует, т.к. уровень ФСГ и ЛГ падал до базального значения на всем протяжении менструального цикла, что могло вызвать аменорею. Период в 6 месяцев для назначения поддерживающего курса приема йодида калия - это рекомендуемое время для лечения гормональных нарушений при гиперпластических процессах эндометрия. Величина поддерживающей дозы была уменьшена. Она оказалась достаточной, чтобы не вызывать рецидивы заболевания.

В соответствии с заявляемым способом необходимо отслеживать уровень ТТГ (норма лежит в пределах 0,3-4,0 мМЕ/л) при всех определениях гормонов. Сохранение его в норме подтверждает отсутствие нарушений функции щитовидной железы.

Клинический эксперимент проводился с применением ультразвукового исследования репродуктивных органов для определения количества доминантных и созревающих фолликул. Использование УЗИ является наиболее приемлемым и точным методом, доступным в большинстве гинекологических отделений.

Уровень гормонального статуса ФСГ, ЛГ и ТТГ определялся методом иммуноферментного анализа, дающим достаточно точные значения, что важно при назначении лечения.

В основе заявляемого способа лечения ДМК при гиперпластических процессах эндометрия лежит эффект улучшения гонадотропной функции гипофиза в виде нормализации соотношения ФСГ/ЛГ и улучшение белковосекретирующей функции эндометрия.

По сравнению с прототипом в предлагаемом способе лечения фармакологическая доза йодида калия, принимаемого пациентками, уменьшена многократно.

Способ осуществляется следующим образом.

Определяют гормональный статус ФСГ, ЛГ и ТТГ методом иммуноферментного анализа на 10-12-й день менструального цикла (период предовуляторного пика ФСГ и ЛГ) и количество доминантных фолликулов. При следующем менструальном цикле, в день начала роста уровня ЛГ (на 7-й день при 25-27-дневном менструальном цикле и на 8-й день при 28-30 дневном менструальном цикле) определяют количество созревающих фолликулов и перорально применяют 2000 мкг йодида калия при одном созревающем фолликуле и 3000 мкг йодида калия при двух и более созревающих фолликулах. В период предовуляторного пика ФСГ и ЛГ делают первое контрольное определение ФСГ и ЛГ, а в день максимальной секреторной активности желез эндометрия (на 25-26-й день менструального цикла) определяют толщину эндометрия посредством УЗИ. При подтверждении уменьшения соотношения ФСГ/ЛГ и уменьшении толщины эндометрия до показателей, не превышающих норматив - 12 мм, назначают повторный прием 2000 мкг йодида калия при одном созревающем фолликуле и 3000 мкг йодида калия при двух и более созревающих фолликулов не ранее чем через 3 месяца. Количество доминантных и созревающих фолликулов определяют посредством УЗИ. Последующая пролонгация лечения определяется результатами второго контрольного определения вышеназванных параметров. При подтверждении уменьшения соотношения ФСГ/ЛГ в период предовуляторного пика ФСГ и ЛГ и уменьшения толщины эндометрия, определенной при ультразвуковом и гистологическом исследовании эндометрия, забранного на 25-26-й день менструального цикла, назначается прием поддерживающей дозы 1000 мкг калия йодида в день начала роста уровня ЛГ не реже чем 1 раз в 3 месяца. В случае обнаружения при втором контрольном определении роста соотношения ФСГ/ЛГ назначают повторный прием поддерживающей дозы калия йодида в день начала роста уровня ЛГ 1000 мкг не реже чем 1 раз в 2 месяца. В случае наступления аменореи назначают прием поддерживающей дозы калия йодида в день, соответствующий определенному ранее началу роста уровня ЛГ, 1000 мкг не чаще чем 1 раз в 3 месяца до достижения климактерических показателей ФСГ и ЛГ. При всех измерениях уровней гонадотропных гормонов определялась величина ТТГ для подтверждения отсутствия осложнений со стороны щитовидной железы.

Пример № 1. Шапко С.В., 31 год. Обратилась с жалобой на обильное маточное кровотечение. При обследовании был установлен диагноз: железисто-кистозная гиперплазия эндометрия с гиперполименорреей, приводящей к анемизации. Длительность заболевания - полгода. Диагноз подтвержден при раздельном диагностическом выскабливании 17.02.05 (№ гистологического исследования эндометрия 3607). При обследовании - на 12-й день менструального цикла ФСГ - 6,1 мМЕ/мл, ЛГ - 4,8 мМЕ/мл, ФСГ/ЛГ - 1,3, эстрадиол - 57 пкг/ мл, прогестерон - 2,65 нмоль / мл, ТТГ - 1,3 мМЕ/мл. Количество доминантных фолликулов - 2. Толщина эндометрия при ультразвуковом исследовании на 25-й день менструального цикла - 15 мм. Применив лечение по заявленному способу в первый месяц соответственно определенному при предыдущем и настоящем менструальном цикле количеству доминантных и созревающих фолликулов, после приема 3000 мкг калия йодида, при контрольном обследовании на 12-й день менструального цикла, в период предовуляторного пика ФСГ и ЛГ, ФСГ - 4,5 мМЕ/мл, ЛГ - 4,6 мМЕ/мл, эстрадиол - 13,5 пкг/мл, прогестерон - 1,1 нмоль/мл, ТТГ - 1,1 мМЕ/мл. Толщина эндометрия при ультразвуковом исследовании на 25-й день менструального цикла - 5 мм. Объем менструальных выделений уменьшился в 3 раза. Перечисленные изменения гормонального и клинического статуса сохранялись при контрольных ежемесячных обследованиях пациентки. Показатель уровня ТТГ несколько уменьшился, но остался в пределах нормы, следовательно, нарушения функции щитовидной железы не было.

Прием калия йодида был повторен в июне 2005 г. В августе 2005 г. при контрольном исследовании эндометрия на 26-й день менструального цикла (№ гистологического исследования 16874) - фаза секреции.

Прием поддерживающей дозы калия йодида был продолжен до января 2006 г., до снятия пациентки с диспансерного учета.

Пример № 2. Ишимова Т.М., 49 лет. Обратилась с жалобой на обильное маточное кровотечение. При обследовании установлен диагноз: железисто-кистозная гиперплазия эндометрия с гиперполименорреей, приводящей к анемизации. Длительность заболевания - 3 месяца. Диагноз подтвержден при раздельном диагностическом выскабливании 12.11.04 (№ гистологического исследования эндометрия 16373). При обследовании - на 12-й день менструального цикла ФСГ - 13,7 мМЕ/мл, ЛГ - 2 мМЕ/мл, ФСГ/ЛГ - 6,8, ТТГ - 1,4 мМЕ/мл. Количество доминантных фолликулов - 1. Толщина эндометрия при ультразвуковом исследовании на 25-й день менструального цикла - 16 мм. Применив лечение по заявленному способу в первый месяц соответственно определенному при предыдущем и настоящем менструальном цикле количеству доминантных и созревающих фолликулов, после приема 2000 мкг калия йодида, при контрольном обследовании на 12-й день менструального цикла, в период предовуляторного пика ФСГ и ЛГ - ФСГ - 4,1 мМЕ/мл, ЛГ - 4,5 мМЕ/мл, ФСГ/ЛГ - 0,9, ТТГ - 1,7 мМЕ/мл. Толщина эндометрия при ультразвуковом исследовании на 26-й день менструального цикла - 5 мм. Объем менструальных выделений уменьшился в 2 раза. Перечисленные изменения гормонального и клинического статуса сохранялись при контрольных ежемесячных обследованиях пациентки. Уровень ТТГ хотя и незначительно увеличился, но остался в пределах нормы, что подтверждает отсутствие побочного влияния на щитовидную железу.

Прием калия йодида был повторен в феврале 2005 г. В мае 2005 г. при контрольном исследовании эндометрия на 26-й день менструального цикла (№ гистологического исследования 4053) - фаза секреции.

Прием калия йодида в поддерживающей дозе был продолжен до января 2006 г., до снятия пациентки с диспансерного учета.

Пример № 3. Смирнова И.В., 47 лет. В апреле 2005 г. обратилась с жалобой на обильное маточное кровотечение. При обследовании установлен диагноз: железисто-фиброзный полип эндометрия, анемия в легкой степени. Длительность заболевания - 6 месяцев. Раздельное диагностическое выскабливание 17 июня 2005 г. (№ гистологического исследования эндометрия 11522). При обследовании на 12-й день менструального цикла ФСГ - 7,4 мМЕ/мл, ЛГ - 5,2 мМЕ/мл, ФСГ/ЛГ - 1,4, ТТГ - 0,8 мМЕ/мл. Количество доминантных фолликулов - 2. Толщина эндометрия при ультразвуковом исследовании на 25-й день менструального цикла - 14 мм. Применив лечение по заявленному способу в первый месяц соответственно определенному при предыдущем и настоящем менструальном цикле количеству доминантных и созревающих фолликулов, после приема 3000 мкг калия йодида, при контрольном обследовании на 12-й день менструального цикла, в период предовуляторного пика ФСГ и ЛГ - ФСГ - 7,9 мМЕ/мл, ЛГ - 8,2 мМЕ/мл, ТТГ - 0,64 мМЕ/мл. Толщина эндометрия, определенная посредством УЗИ на 26-й день менструального цикла, - 5 мм. Объем менструальных выделений уменьшился в 2 раза. Перечисленные изменения гормонального и клинического статуса сохранялись при контрольных ежемесячных обследованиях пациентки. Уровень ТТГ уменьшился, но остался в пределах нормы, что подтверждает отсутствие побочного влияния на щитовидную железу.

Прием калия йодида был повторен в октябре 2005 г. При контрольном исследовании в декабре 2005 г. на 24-й день менструального цикла (№ гистологического исследования 19893) - фаза секреции.

Пациентка находится на диспансерном учете, принимает поддерживающую дозу.

При обследовании пациенток с дисфункциональными маточными кровотечениями при гиперпластических процессах эндометрия определялись также уровни эстрадиола, прогестерона и некоторых биохимических показателей крови. Динамика их величин в процессе лечения позволяет сделать выводы, что при заявленном способе отсутствовали побочные явления в виде нарушений свертывающей системы крови и функции печени, вызывающих обострения экстрагенитальных заболеваний. Подобные осложнения бывают при лечении гормональными препаратами.

Преимущества заявляемого способа лечения дисфункциональных маточных кровотечений при гиперпластических процессах эндометрия:

- высокая эффективность лечения;

- простота и доступность лечения;

- низкая стоимость лечения;

- снижение риска нарушений функции щитовидной железы;

- отсутствие побочных явлений, неблагоприятно влияющих на свертывающую систему крови и функцию печени;

- профилактика рецидивов гиперпластических процессов эндометрия благодаря возможности длительного проведения лечения.

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологиии и к эндокринологии, и касается лечения дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК) при железисто-кистозной гиперплазии и полипах эндометрия. Для этого определяют уровень фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов в период предовуляторного пика, соотношение ФСГ/ЛГ, количество доминантных фолликулов. При следующем менструальном цикле в день начала роста уровня ЛГ перорально вводят 2000 мкг йодида калия (ЙК) при одном созревающем фолликуле и 3000 мкг ЙК при двух и более созревающих фолликулах. В период предовуляторного пика ФСГ и ЛГ определяют их уровень и соотношение, а в день максимальной секреторной активности желез эндометрия определяют толщину эндометрия. При снижении соотношения ФСГ/ЛГ и уменьшении толщины эндометрия до нормы назначают повторный прием вышеуказанной дозы препарата не ранее чем через 3 месяца и не позже чем через 6 месяцев. При нормальных ФСГ/ЛГ и толщине эндометрия поддерживающая доза (ПД) составляет 1000 мкг ЙК в день начала роста уровня ЛГ с кратностью 1 раз в 3 месяца. При росте ФСГ/ЛГ ПД составляет 1000 мкг ЙК - с кратностью 1 раз в 2 месяца. В случае наступления аменореи, не сопровождающейся климактерическими показателями ФСГ и ЛГ, поддерживающая доза составляет 1000 мкг ЙК в день, соответствующий определенному ранее началу роста уровня ЛГ, с кратностью 1 раз в 3 месяца до достижения климактерических показателей ФСГ и ЛГ. Способ обеспечивает возможность эффективного лечения и профилактики ДМК при отсутствии побочных явлений без использования гормональных препаратов. 3 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения дисфункциональных маточных кровотечений при железисто-кистозной гиперплазии и полипах эндометрия, включающий пероральный прием йодида калия, отличающийся тем, что предварительно в период предовуляторного пика фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов определяют их уровень и соотношение ФСГ/ЛГ, уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, а также количество доминантных фолликулов, затем при следующем менструальном цикле в день начала роста уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) определяют количество созревающих фолликулов, перорально применяют 2000 мкг йодида калия при одном созревающем фолликуле и 3000 мкг йодида калия при двух и более созревающих фолликулах, делают в период предовуляторного пика ФСГ и ЛГ первое контрольное определение ФСГ и ЛГ и их соотношения, а в день максимальной секреторной активности желез эндометрия определяют толщину эндометрия и при снижении соотношения ФСГ/ЛГ и уменьшении толщины эндометрия до показателей, не превышающих норматив, назначают повторный прием соответственно вышеуказанной дозы препарата не ранее чем через 3 месяца с последующей пролонгацией лечения не позднее чем через 6 месяцев в уменьшенной поддерживающей дозе в зависимости от уровня ФСГ/ЛГ при втором контрольном определении, при достижении нормального соотношения ФСГ/ЛГ и показателей толщины эндометрия назначают прием поддерживающей дозы в количестве 1000 мкг калия йодида в день начала роста уровня ЛГ с кратностью 1 раз не чаще чем в 3 месяца, при обнаружении во втором контрольном определении роста соотношения ФСГ/ЛГ назначают повторный прием поддерживающей дозы 1000 мкг калия йодида в день начала роста уровня ЛГ с кратностью 1 раз не реже чем в 2 месяца, в случае наступления аменореи, не сопровождающейся климактерическими показателями ФСГ и ЛГ, назначают прием поддерживающей дозы в количестве 1000 мкг калия йодида в день, соответствующей определенному ранее началу роста уровня ЛГ, с кратностью 1 раз не чаще чем в 3 месяца до достижения климактерических показателей ФСГ и ЛГ.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при всех определениях уровней ФСГ И ЛГ отслеживают уровень ТТГ и по его величине судят об отсутствии отрицательного влияния йодида калия на щитовидную железу.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что количество доминантных и созревающих фолликулов и толщину эндометрия определяют посредством ультразвукового исследования (УЗИ).4. Способ по п.1, отличающийся тем, что уровень гонадотропных ФСГ, ЛГ и ТТГ гормонов определяют методом иммуноферментного анализа.