СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-МЕТИЛ-5-(5-МЕТИЛ-2-ФУРИЛ)-4,10-ДИГИДРО-3H-ПИРИДАЗИНО[1,6-b]ИЗОХИНОЛИН-10-ОНА (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2007 года по МПК C07D471/04 

Описание патента на изобретение RU2310653C1

Изобретение относится к области органической химии - способу синтеза производных пиридазино[1,6-b]изохинолонов общей формулы 4а-е.

Структура пиридазино[1,6-b]изохинолона общей формулы 4а-е имеет ряд фармакофорных составляющих: конденсированная гетероциклическая система, два атома азота со свободными электронными парами, конформационнофиксированная по отношению к цепочке двух атомов азота карбонильная группа, фурильный заместитель. Поэтому пиридазино[1,6-b]изохинолоны 4а-е рассматриваются как потенциальные биологически активные вещества.

Вещества, содержащие в своей структуре пиридазино[1,6-b]изохинолиноновую систему, практически не изучены. В литературе имеется лишь два примера подобных веществ - I [S.Veeraraghavan, F.D.Popp, J.Heterocycl Chem, 1981, 18, 71] и II [Dusemund J., Archiv der Pharmazie, 1982, 315 (11), 925].

Вероятно, это связано с отсутствием приемлемых методов синтеза веществ этого класса.

Известны способы синтеза различных бензанелированных гетероциклических IV систем на основе реакции рециклизации орто-функционализированных бензилфуранов III [В.Т.Абаев, А.В.Гутнов, А.В.Бутин, Химия гетероциклич. соедин., 1998, 603; А.V.Butin, Т.A.Stroganova, I.V.Lodina and G.D.Krapivin, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2031; В.Т.Абаев, А.А.Осипова, А.В.Бутин, Химия гетероциклич. соедин., 2001, 849; А.V.Gutnov, V.T.Abaev, A.V.Butin and A.S.Dmitriev, J. Org. Chem., 2001, 66, 8685; А.V.Butin, V.Т.Abaev, V.V.Mel′chin and A.S.Dmitriev, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 8439].

Использование этой стратегия лежит в основе заявляемого способа синтеза производных пиридазино[1,6-b]изохинолона общей формулы 4а-е.

Техническим результатом является синтез ранее недоступных производных пиридазино[1,6-b]изохинолона 4а-е для расширения арсенала веществ, обладающих потенциальной биологической активностью.

Технический результат достигается реализацией любого из двух вариантов синтеза производных пиридазино[1,6-b]изохинолона 4а-е.

Первый вариант включает последовательность из трех реакций.

а) Алкилирование производных 2-ди(5-метил-2-фурил)метилбензойной кислоты 1а-е метил йодидом с образованием соответствующих сложных эфиров 2а-е при комнатной температуре в сухом диметилсульфоксиде при избытке метил йодида в присутствии гидроксида калия.

б) Гидразинолиз сложных эфиров 2а-е с образованием соответствующих гидразидов 3а-е путем взаимодействия сложных эфиров общей формулы 2а-е с гидразином.

в) Кислотно-катализируемая рециклизация гидразидов 3а-е в производные пиридазино[1,6-b]изохинолона 4а-е путем кипячения исходных гидразидов 3а-е в безводном растворе толуолсульфокислоты в бензоле.

Второй вариант включает химическое превращение кетонов 5а-е, получаемых по известному методу из бензойных кислот 1a-e [V.T.Abaev, A.S.Dmitriev, A.V.Gutnov, S.A.Podelyakin, A.V.Butin, Journal of Heterocyclic Chemistry, 2006, 43, №4], в производные пиридазино[1,6-b]изохинолона 4а-е. Реакция осуществляется путем добавления гидразин гидрата при комнатной температуре в раствор соответствующего кетона 5а-е в этиленгликоле с последующим кипячением полученной реакционной смеси в течение 10-20 минут.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений 4а-е подтверждены данными ПМР спектроскопии и элементного анализа.

Пример осуществления заявляемого способа синтеза производных 2-метил-5-(5-метил-2-фурил)-4,10-дигидро-3H-пиридазино[1,6-b]изохинолин-10-она 4а-е по первому варианту.

Метил 2-ди(5-метил-2-фурил)метилбензоат (2а)

К суспензии 2 г растертого в порошок гидроксида калия в 40 мл сухого диметилсульфоксида добавляют 2 г (6,76 ммоль) 2-ди(5-метил-2-фурил)метилбензойной кислоты, 2 см3 (12,12 ммоль) йодистого метила и перемешивают при комнатной температуре 20 минут. Затем суспензию отфильтровывают от гидроксида калия. Полученный раствор выливают в 500 см3 воды, рН эмульсии доводят до 5-6 разбавленным раствором соляной кислоты и экстрагируют несколько раз хлористым метиленом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия, добавляют петролейный эфир и чистят методом флэш-хроматографии на силикагеле. Очищенный раствор упаривают до 10-20 мл и оставляют кристаллизоваться при температуре ниже 0°С. Выход соединения 2а 1,8 г (86%).

Тпл.=57-58°С.

Найдено для С19H18О4, %: С 73.58; Н 5.81. Вычислено: С 73.53; Н 5.85.

ПМР спектр (250 МГц, CDCl3): 2,24 (с, 6Н, СН3); 3,86 (с, 3Н, ОСН3); 5,83 (д, 2Н, J=3,3, 4-HFur); 5,86 (д, 2Н, J=3,3, 3-НFur); 6,52 (с, 1Н, СН); 7,27-7,34 (м, 2Н, НAr); 7,42-7,48 (м, 1Н, НAr); 7,89-7,92 (м, 1Н, НAr).

2-Ди(5-метил-2-фурил)метил-1-бензолкарбогидразид (3а)

Смесь 1,8 г (5,81 ммоль) метил 2-ди(5-метил-2-фурил)метилбензоата, 9 мл бутанола и 9 мл гидразин гидрата кипятят 20 мин. Раствор выливают в 300 см3 воды. Выпавший осадок отфильтровывают и без очистки используют для дальнейших превращений. Выход технически чистого соединения 1,3 г (72%).

2-Метил-5-(5-метил-2-фурил)-4,10-дигидро-3H-пиридазино[1,6-b]изохинолин-10-он (4а)

Смесь 1,3 г (4,19 ммоль) 2-ди(5-метил-2-фурил)метил-1-бензолкарбогидразида (2а) и 20 см3 15% раствора толуолсульфокислоты в бензоле кипят 10 минут. Полученный раствор выливают в 300 см3 воды. Взвесь экстрагируют несколько раз хлористым метиленом. Экстракт промывают водой и упаривают досуха. Целевой продукт выделяют из смеси методом колоночной хроматографии на силикагеле, в качестве элюента используют смесь этил ацетата и петролейного эфира в соотношении 1:4 по объему. Продукт кристаллизуют из смеси хлористого метилена и петролейного эфира при температуре ниже 0°С. Выход соединения 4а 0,5 г (41%).

Тпл.=186-187°С.

Найдено для C18H16N2O2, %: С 73.92; Н 5.56; N 9.57. Вычислено: С 73.96; Н 5.52; N9.58.

ПМР спектр (300 МГц, CDCl3): 2,32 (с, 3Н, СН3); 2,32 (т, 2Н, J=7,6, СН2); 2,38 (с, 3Н, СН3); 2,85 (т, 2Н, J=7,6, СН2); 6,14 (д, 1Н, J=2,9, 4-HFur); 6,30 (д, 1Н, J=2,9, 3-Hfur); 7,36-7,39 (м, 1Н, НAr); 7,41-7,46 (м, 1Н, НAr); 7,55-7,60 (м, 1Н, НAr); 8,53-8,56 (м, 1Н, НAr).

Пример осуществления заявляемого способа синтеза производных 2-метил-5-(5-метил-2-фурил)-4,10-дигидро-3H-пиридазино[1,6-b]изохинолин-10-она 4а-е по второму варианту

2-Метил-5-(5-мстил-2-фурил)-4,10-дигидро-3H-пиридазино[1,6-b]изохинолин-10-он (4а)

Смесь 1 г (3,37 ммоль) 4-(5-метил-2-фурил)-3-оксобутилизохромен-1-она 5а, 50 мл этиленгликоля и 1 см3 гидразин гидрата перемешивают до полного расходования исходного вещества (20-30 минут, контроль методом тонкослойной хроматографии). Полученный раствор кипятят 10-15 минут с обратным холодильником. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток чистят методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент - смесь этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1:3 по объему). Очищенный раствор упаривают до 10-20 мл и оставляют кристаллизоваться при температуре ниже 0°С. Выход 0,7 г (69%).

Заявляемыми вариантами получен ряд производных пиридазино[1,6-b]изохинолона 4б-е, выходы, температуры плавления и спектральные характеристики которых приведены в таблице 1.

Физико-химические характеристики веществ 4а-е, полученных первым вариантом совпадают с аналогичными характеристиками веществ 4а-е, полученных вторым вариантом.

Таблица 1Выходы и физико-химические характеристики 2-Метил-5-(5-метил-2-фурил)-4,10-дигидро-3H-пиридазино[1,6-b]изохинолин-10-онов 4б-еЗаместителиВыход на исходное вещество 1б-е, %tпл,°CНайдено, %ПМР-спектр (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.), КССВ (J, Гц)Вычислено, %R1R2СНNHalПервый методВторой методClН3035155-15866,124,618,5910,882,33 (с, 3Н, СН3); 2,33 (т, 2Н, J=7,5, СН2); 2,38 (с, 3Н, СН3); 2,84 (т, 2Н, J=7,5, CH2); 6,15 (д, 1Н, J=3,1,4-НFur);66,164,638,5710,856,31 (д, 1Н, J=3,1, 3-Нfur); 7,33 (д, 1Н, J=8,7, НAr); 7,51 (дд, 1Н, J=2,1, 8,7, НAr); 8,52 (д, 1Н, J=2,1, НAr)BrН3238198-20058,284,047,5421,552,32 (с, 3Н, СН3); 2,32 (т, 2Н, J=7,5, CH2); 2,37 (с, 3Н, СН3); 2,83 (т, 2Н, J=7,5, СН2); 6,14 (д, 1Н, J=3,0,4-НFur);58,244,077,5521,526,30 (д, 1Н, J=3,0, 3-Нfur); 7,25 (д, 1Н, J=8,4, НAr); 7,64 (дд, 1Н, J=2,1, 8,4, HAr); 8,67 (д, 1Н, J=2,1, НAr)4 гIH3137217-21851,653,646,6830,392,33 (с, 3Н, СН3); 2,33 (т, 2Н, J=7,5, СН2); 2,37 (с, 3Н, СН3); 2,83 (т, 2Н, J=7,5, СН2); 6,14 (д, 1Н, J=3,0, 4-НFur);51,693,626,7030,346,30 (д, 1Н, J=3,0, 3-Нfur); 7,11 (д, 1Н, J=8,3, НAr); 7,84 (дд, 1Н, J=1,8, 8,3, HAr); 8,88 (д, 1Н, J=1,8, НAr)HCl3535165-16666,204,588,5310,892,32 (с, 3Н, СН3); 2,32 (т, 2Н, J=7,6, СН2); 2,39 (с, 3Н, СН3); 2,83 (т, 2Н, J=7,6, СН2); 6,15 (д, 1Н, J=3,0, 4-НFur);66,164,638,5710,856,32 (д, 1Н, J=3,0, 3-Hfur); 7,36 (д, 1Н, J=2,7, НAr); 7,38 (дд, 1Н, J=2,7, 8,4, НAr); 8,47 (д, 1Н, J=8,4, НAr)HBr3338173-17558,214,097,5321,552,32 (с, 3Н, СН3); 2,32 (т, 2Н, J=7,5, СН2); 2,38 (с, 3Н, СН3); 2,83 (т, 2Н, J=7,5, СН2); 6,15 (д, 1H, J=3,1, 4-НFur); 6,31 (д, 1Н, J=3,1, 3-Hfur); 7,52 (д, 1Н, J=2,7, HAr); 7,53 (дд, 1Н, J=2,7, 9,1, НAr); 8,38 (д, 1Н, J=9,1, НAr)58,244,077,5521,52

Похожие патенты RU2310653C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3,5-ДИГИДРО-1,11-ДИМЕТИЛФУРО[2`,3`:3,4]ЦИКЛОГЕПТА[C]ИЗОХИНОЛИН-5-ОНА 2005
  • Дмитриев Артем Сергеевич
  • Абаев Владимир Таймуразович
  • Пилипенко Аркадий Сергеевич
  • Поделякин Сергей Анатольевич
  • Бутин Александр Валерианович
RU2282632C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2-ДИГИДРОПИРРОЛО[1,2-a]ПИРАЗИН-3(4Н)-ОНА 2012
  • Щербинин Виталий Александрович
  • Неволина Татьяна Анатольевна
  • Шпунтов Павел Михайлович
  • Бутин Александр Валерианович
RU2490271C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,11-ДИАЛКИЛ-3,5-ДИГИДРОФУРО[2',3':3,4]ЦИКЛОГЕПТА[C]ИЗОХРОМЕНОВ 2005
  • Мельчин Владимир Викторович
  • Дмитриев Артем Сергеевич
  • Бутин Александр Валерианович
  • Абаев Владимир Таймуразович
RU2282633C9
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО[1,2-а][1,4]ДИАЗЕПИНА 2006
  • Строганова Татьяна Арнольдовна
  • Бутин Александр Валерианович
  • Василин Владимир Константинович
  • Неволина Татьяна Анатольевна
  • Крапивин Геннадий Дмитриевич
RU2323939C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ N-АЦЕТИЛ-4-ГИДРОКСИ-2-МЕТИЛ-5-(5-МЕТИЛФУР-2-ИЛ)-1Н-БЕНЗО[g]ИНДОЛА 2008
  • Бутин Александр Валерианович
  • Абаев Владимир Таймуразович
  • Мельчин Владимир Викторович
  • Пилипенко Аркадий Сергеевич
  • Финько Александр Валерьевич
RU2368611C9
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФУРИЛГЕТАРИЛМЕТАНОВ, СОДЕРЖАЩИХ ТИЕНО[2,3-B]ПИРИДИНОВЫЙ ФРАГМЕНТ 2007
  • Косулина Дарья Юрьевна
  • Василин Владимир Константинович
  • Строганова Татьяна Арнольдовна
  • Сбитнева Евгения Анатольевна
  • Крапивин Геннадий Дмитриевич
RU2346947C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5, 6-ДИГИДРО-4Н-ФУРО[2', 3':3, 4]ЦИКЛОГЕПТА[1, 2-B]БЕНЗОФУРАНА 2015
  • Макаров Антон Сергеевич
  • Кехваева Анна Эдуардовна
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Сороцкая Людмила Назаровна
  • Трушков Игорь Викторович
  • Бутин Александр Валерьянович
RU2602822C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-(1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)-БУТ-3-ЕН-2-ОНА 2009
  • Бутин Александр Валерианович
  • Пилипенко Аркадий Сергеевич
  • Учускин Максим Григорьевич
RU2409564C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРО-7Н-ПИРРОЛО[1,2-d][1,4] БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА 2011
  • Щербинин Виталий Александрович
  • Неволина Татьяна Николаевна
  • Бутин Александр Валерианович
RU2455289C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ 1-Н-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ 2010
  • Чудинов Михаил Васильевич
  • Матвеев Андрей Валерьевич
  • Швец Виталий Иванович
RU2446163C2

Реферат патента 2007 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-МЕТИЛ-5-(5-МЕТИЛ-2-ФУРИЛ)-4,10-ДИГИДРО-3H-ПИРИДАЗИНО[1,6-b]ИЗОХИНОЛИН-10-ОНА (ВАРИАНТЫ)

Изобретение относится к области органической химии - способу синтеза новых производных пиридазино[1,6-b]изохинолонов общей формулы 4а-е, представляющих интерес как вещества, обладающие потенциальной биологической активностью.

Синтез осуществляется двумя вариантами.

Первый вариант включает последовательность из трех химических реакций: а) алкилирование производных 2-ди(5-метил-2-фурил)метил-бензойной кислоты метил йодидом с образованием соответствующих сложных эфиров; б) гидразинолиз сложных эфиров с образованием соответствующих гидразидов; в) кислотно-катализируемая рециклизация гидразидов в производные пиридазино[1,6-b]изохинолона 4а-е. Второй вариант включает химическое превращение производных 4-(5-метил-2-фурил)-3-оксобутилизохромен-1-она в производные пиридазино[1,6-b]изохинолона 4а-е путем добавления гидразин гидрата при комнатной температуре в раствор соответствующего производного 4-(5-метил-2-фурил)-3-оксобутилизохромен-1-она в этиленгликоле с последующим кипячением полученной реакционной смеси. 2 н.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 310 653 C1

1. Способ синтеза гетероциклических соединений - производных пиридазино[1,6-b]изохинолона общей формулы 4а-е, включающий последовательность трех реакций:

а) алкилирование производных 2-ди(5-метил-2-фурил)метилбензойной кислоты 1а-е метил йодидом с образованием соответствующих сложных эфиров 2а-е при комнатной температуре в сухом димстилсульфоксиде при избытке метил йодида в присутствии гидроксида калия,

б) гидразинолиз сложных эфиров 2а-е с образованием соответствующих гидразидов 3а-е путем взаимодействия сложных эфиров общей формулы 2а-е с гидразином,

в) кислотно-катализируемая рециклизация гидразидов 3а-е в производные пиридазино[1,6-b]изохинолонов 4а-е путем кипячения исходных гидразидов 3а-е в безводном растворе толуолсульфокислоты в бензоле.

2. Способ синтеза производных пиридазино[1,6-b]изохинолона общей формулы 4а-е включающий превращение кетонов 5а-е в производные пиридазино[1,6-b]изохинолона 4а-е путем добавления гидразин гидрата при комнатной температуре в раствор соответствующего кетона 5а-е в этиленгликоле с последующим кипячением полученной реакционной смеси в течение 10-20 мин.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2007 года RU2310653C1

S.Veeraraghavan, F.D.Popp, J.Hetercycl Chem., 1981, 18, 71
Dusemund J., Archiv der Pharmazie, 1982, 315(11), 925
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-{2-/4-(6-ФТОРБЕНЗО [D] ИЗОКСАЗОЛ-3-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ /ЭТИЛ}-2-МЕТИЛ-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРО-4H-ПИРИДО /1,2-А/ ПИРИМИДИН-4-ОНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1995
  • Пере Далмасес Бархоан
  • Франсиско Маркиллас Олондрис
  • Хоан Угет Клотет
  • Ана Бош Ровира
  • Хуан Карлос Дель Кастилло Ньето
  • Хосе Мария Калдеро Гес
RU2123004C1
RU 98112179 A 20.05.2000.

RU 2 310 653 C1

Авторы

Бутин Александр Валерианович

Абаев Владимир Таймуразович

Дмитриев Артем Сергеевич

Зыков Алексей Александрович

Байда Ирина Анатольевна

Учускин Максим Григорьевич

Даты

2007-11-20Публикация

2006-07-17Подача