СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ 1-Н-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ Российский патент 2012 года по МПК C07D249/08 

Изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу получения 5-замещенных 1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот и их производных, и может быть использовано в производстве фармацевтических субстанций, гербицидов, фунгицидов, красителей и фотоматериалов.

Известен способ получения N-замещенных или незамещенных амидов 5-замещенных 1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот взаимодействием моногидразида моноамида (N-замещенного или незамещенного) щавелевой кислоты с иминоэфирами в спиртах или других растворителях (Чудинов М.В., Константинова И.Д., Рыжова О.И., Есипов Р.С., Юркевич A.M., Швец В.И., Мирошников А.И. Новый эффективный способ синтеза 5-замещенных производных 1,2,4-триазол-3-карбоксамида и рибавирина. // Химико-фармацевтический журнал, 2005, №4, с.43-46).

Недостатком этого способа является низкий выход целевых соединений из-за нестабильности ключевых интермедиатов (иминоэфиров) в условиях реакции и сложность процесса выделения целевых соединений.

Известен способ получения N-замещенных или незамещенных амидов 5-замещенных 1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот взаимодействием производного моногидразида моноамида (N-замещенного или незамещенного) щавелевой кислоты, получаемого из него реакцией с ортоэфирами, с аммиаком или карбонатом аммония (Ube Kosan K.K., Kiyoshi Fukui. Preparation of 1,2,4-triazole-3-carboxylic acid amides. Патент Японии JP 59-206368, выдан 22.11.1984, приоритет от 10.05.1983).

Недостатком такого способа является низкая универсальность способа из-за малой доступности ортоэфиров карбоновых кислот сложного строения.

Известен способ получения эфиров 5-замещенных 1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот взаимодействием эфиров 1-карбоксиформимидной кислоты, получаемых из соответствующих алкилцианформатов реакцией со спиртами в кислой среде, с гидразидами карбоновых кислот и термической циклизацией полученных ациламидразонов (Р.Vemishetti, R.W.Leiby, E.Abushanab, R.P.Panzica. A Practical Synthesis of Ethyl 1,2,4-Triazole-3-Carboxylate and its use in Formation of Chiral 1',2'-seco-Nucleosides of Ribavirin. // J. Het. Chem, v.25, pp.651-653, 1988) или аналогичной реакцией производных тиоформимидной кислоты, полученных из соответствующих алкилцианформатов реакцией с сероводородом в кислой среде (J.E.Oliver, P.E.Sonnet. Improved Routes to Methyl 4-Methylimidazole-2-carboxylate and Methyl 5-Methyl-1,2,4-triazole-3-carboxylate. // J.Org.Chem., v.38, pp 1437-1438, 1973).

Недостатком данного способа является низкий выход целевых продуктов вследствие протекания побочных реакций и неустойчивость ключевых интермедиатов.

Наиболее близким к заявленному по технической сущности является способ получения 5-замещенных 1,2,4-триазол-3-карбонитрилов циклизацией N-ацилированных производных гидразида 1-цианоформимидной кислоты (К.Matsuda, L.T.Morin. Preparation and Reactions of 1-Cyanoformimidic Acid Hydrazide. // J. Org. Chem., v.26, pp.3783-3787, 1961). Процесс получения ключевого интермедиата - гидразида 1-цианоформимидной кислоты - также описан в патенте (К.Matsuda, L.T.Morin. 1-Cyanoformimidic Acid Hydrazide. Патент США 3004060, выдан 10.10.1961, приоритет от 02.03.1959) и состоит в реакции эквимолярного количества безводного гидразина с дицианом в среде диоксана или диэтилового эфира при температуре 5°С и последующей перекристаллизации выпавшего осадка из смеси гексан-изопропанол. Выход устойчивого гидразида 1-цианоформимидной кислоты составляет 52%. Далее гидразид 1-цианоформимидной кислоты ацилируют ангидридами или хлорангидридами карбоновых кислот в присутствие или отсутствии основания, как правило, водного раствора гидроксида натрия. N-ацилированные производные после выделения и очистки подвергают циклизации в различных условиях, как правило, кипячением в уксусной кислоте.

Недостатками способа являются низкие выходы целевых продуктов вследствие протекания побочных реакций по нитрильной группе и необходимость получения ключевого интермедиата из высокотоксичного дициана.

Технический результат изобретения выражается в увеличении общего выхода целевых соединений - 5-замещенных 1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот и их производных, без использования высокотоксичных реагентов.

Технический результат достигается способом получения 5-замещенных 1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот и их производных, включающим:

1) синтез ключевого интермедиата - гидразида 1-бензилоксикарбонилформимидной кислоты (2) из 1 экв. бензилцианформата и 1-1,5 экв. безводного гидразина в органических растворителях. В качестве органических растворителей используют диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, бензол, толуол, хлороформ, дихлорметан, петролейный эфир, гексан, предпочтительно диэтиловый эфир.

2) реакцию ацилирования ключевого интермедиата активированными производными карбоновых кислот в органических растворителях в присутствии или отсутствие основания. В качестве органических растворителей используют диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, бензол, толуол, хлороформ, дихлорметан, петролейный эфир, гексан, диметилформамид, диметилсульфоксид. В качестве ацилирующих агентов кислот используют производные карбоновых кислот: хлорангидриды, ангидриды, в том числе смешанные, ацилазиды, гетероциклические производные, в том числе имидазолиды и бензотриазолиды, сложные эфиры, в том числе метиловые, этиловые и ариловые, O-ацилмочевины. В качестве оснований используют третичные амины, в том числе гетероциклические, алкоголяты и гидриды щелочных металлов, оксиды и гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов.

3) термическую циклизацию N-ацилированного гидразида 1-бензилоксикарбонилформимидной кислоты (3) в отсутствие растворителя при температуре 120-160°С, с последующей кристаллизацией полученных бензиловых эфиров 5-замещенных 1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот (1) из спиртов и водно-спиртовых смесей или органических растворителей. В качестве спиртов используют этанол, метанол, изопропанол, бутанол, в качестве органических растворителей используют диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, бензол, толуол, хлороформ, дихлорметан, петролейный эфир, гексан.

5-Замещенные 1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоновые кислоты могут быть получены из их бензиловых эфиров и далее преобразованы в иные производные, в том числе амиды, хлорангидриды, ангидриды, сложные эфиры, нитрилы обычными способами.

Сущность изобретения иллюстрируется следующей схемой:

Сущность изобретения поясняется следующими примерами:

Пример 1. Гидразид 1-бензилоксикарбонилформимидной кислоты (2).

5 г (31 ммоль) бензилцианформата растворили в 50 мл безводного диэтилового эфира, раствор охладили до 0-5°С и при перемешивании в течение 10 мин прибавили по каплям раствор 1 г (31 ммоль) безводного гидразина в 10 мл безводного диэтилового эфира. Перемешивали 1 ч, растворитель удалили в вакууме, сухой остаток перенесли на фильтр и промыли охлажденным до 0°С гексаном (10 мл), высушили в вакууме. Выход гидразида 1-бензилоксикарбонилформимидной кислоты (2) 4,9 г (82%). ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,35 (5Н, м, фенил); 5,98 и 3,61 (3Н, ушир. с, NH), 5,14 (2Н, с, CH₂). Вычислено С 55,95%, Н 5,74%, N 21,75%. Найдено С 55,18%, Н 5,83%, N 21,03%.

Пример 2. Бензиловый эфир 5-метил-1-Н-1,2,4-триазол-3 карбоновой кислоты (1а).

Способ 1.

1 г (5,2 ммоль) гидразида 1-бензилоксикарбонилформимидной кислоты (2) растворили в 15 мл безводного диэтилового эфира при 0°С, добавили 1,45 мл (10,4 ммоль) триэтиламина и при перемешивании прибавили в течение 10 мин по каплям раствор 0,45 мл (5,7 ммоль) ацетилхлорида в 5 мл диэтилового эфира. Перемешивали 15 мин, выпавший осадок отфильтровали, осадок промыли на фильтре 10 мл безводного диэтилового эфира. Фильтраты объединили, растворитель удалили в вакууме, бесцветный маслообразный остаток нагрели до 140-150°С на 20 мин. После охлаждения остаток кристаллизовали из 5 мл воды. Кристаллы отфильтровали и высушили на фильтре. Выход 0,83 г (74%). ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,57 и 6,58 (1Н, 2 ушир.с, NH), 7,34 (5Н, м, фенил), 5,15 (2Н, м, СН₃), 2,00 (3Н, с, СН₃).

Способ 2.

1 г (5,2 ммоль) гидразида 1-бензилоксикарбонилформимидной кислоты (2) растворили в 15 мл безводного хлороформа, добавили 2 г (20 ммоль) уксусного ангидрида, перемешивали 4 ч. Расворители удалили в вакууме, остаток нагрели до 140-150°С на 20 мин. После охлаждения остаток кристаллизовали из 5 мл воды. Кристаллы отфильтровали, промыли водой (2×15 мл) и высушили на фильтре. Выход 0,63 г (56%) ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,57 и 6,58 (1Н, ушир.с, NH), 7,34 (5Н, м, фенил), 5,15 (2Н, м, СН₂), 2,00 (3Н, с, СН₃).

Пример 3. Бензиловый эфир 5-циклопропил-1-Н-1,2,4-триазол-3 карбоновой кислоты (1б).

0,46 г (2,38 ммоль) гидразида 1-бензилоксикарбонилформимидной кислоты (2) растворили в 15 мл безводного хлористого метилена при 0°С, добавили 0,46 мл (3,33 ммоль) триэтиламина и при перемешивании прибавили в течение 10 мин по каплям раствор 0,26 мл (2,86 ммоль) хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты в 5 мл безводного хлористого метилена. Перемешивали 15 мин, растворитель удалили в вакууме, остаток растерли с 10 мл безводного диэтилового эфира. Отфильтровали выпавший осадок, промыли осадок на фильтре диэтиловым эфиром (2×20 мл). Фильтраты объединили, бесцветный маслообразный остаток нагрели до 140-150°С на 20 мин. После охлаждения остаток кристаллизовали из 3 мл смеси изопропанол-вода (2:1). Кристаллы отфильтровали и высушили на фильтре. Выход 0,32 г (52%). ¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,90 и 6,94 (1Н, 2 ушир.с, NH), 7,33 (5H, м, фенил), 5,15 (2Н, м, CH₂), 1,44 (1Н, м, СН-циклопропил), 1,03 и 0,79 (4Н, 2 м, СН₂-циклопропил).

Пример 4. Бензиловый эфир 5-этил-1-Н-1,2,4-триазол-3 карбоновой кислоты (1в).

Способ 1.

0,3 г (1,6 ммоль) гидразида 1-бензилоксикарбонилформимидной кислоты (2) растворили в 10 мл безводного диэтилового эфира при 0°С, добавили 0,3 мл (2,17 ммоль) триэтиламина и при перемешивании прибавили в течение 10 мин по каплям раствор 0,15 мл (1,7 ммоль) пропионилхлорида в 5 мл диэтилового эфира. Перемешивали 15 мин, выпавший осадок отфильтровали, осадок промыли на фильтре 10 мл безводного диэтилового эфира. Фильтраты объединили, растворитель удалили в вакууме, бесцветный маслообразный остаток нагрели до 140-150°С на 20 мин. После охлаждения остаток спонтанно кристаллизуется в течение 24 ч. Кристаллы перенесли на фильтр, промыли холодным гексаном (5 мл) и высушили на фильтре. Выход 0,25 г (66%). ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,59 и 7,70 (1Н, 2 ушир.с, NH), 7,25 (5H, м, фенил), 5,03 (2Н, м, СH₂), 2,11 (2Н, м, CH₂-этил), 1,03 (3Н, т, J=7,45 Гц, СН₃-этил).

Пример 5. Бензиновый эфир 5-(4-метилфенил)-1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (1г).

Способ 1. 0,3 г (1,6 ммоль) гидразида 1-бензилоксикарбонилформимидной кислоты (2) растворили в 15 мл безводного диэтилового эфира при 0°С, добавили 0,3 мл (2,17 ммоль) триэтиламина и при перемешивании прибавили в течение 10 мин по каплям раствор 0,26 г (1,7 ммоль) хлорангидрида 4-метилбензойной кислоты в 5 мл диэтилового эфира. Перемешивали 15 мин, выпавший осадок отфильтровали, осадок промыли на фильтре 10 мл безводного диэтилового эфира, затем водой (2×20 мл). Белый кристаллический осадок нагрели до 140-150°С на 1 ч. После охлаждения остаток спонтанно кристаллизуется в течение 1 ч. Кристаллы перенесли на фильтр, промыли холодным гексаном (5 мл) и высушили на фильтре. Выход 0,36 г (80%). ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,69 и 7,22 (4Н, 2 д, J=8,22 Гц, СН метилфенил), 7,35 (5Н, м, фенил), 6,96 (1Н, ушир. с, NH), 5,18 (2Н, с, СН₂), 2,38 (3Н, с, СН₃).

Способ 2.

К раствору 0,23 г (1,7 ммоль) 4-метилбензойной кислоты в 10 мл безводного хлористого метилена при 0°С прибавили 0,3 г (1,85 ммоль) карбонилдиимидазола и перемешивали 15 мин, затем добавили 0,3 г (1,7 ммоль) гидразида 1-бензилоксикарбонилформимидной кислоты (2) и перемешивали 4 ч при комнатной температуре. Реакционную массу разбавили 20 мл хлористого метилена, промыли 10% раствором лимонной кислоты (10 мл), затем водой (10 мл) и рассолом (5 мл). Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, растворитель удалили в вакууме. Остаток представляет 4-метилбензоилированный гидразид 1-бензилоксикарбонилформимидной кислоты (3г). Выход 0,35 г (73%).¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,05, 6,98 и 3,08 (3Н, 3 ушир. с, NH), 7,68 и 7,21 (4Н, 2 д, J=8,22 Гц, СН метилфенил), 7,34 (5Н, м, фенил), 5,17 (2Н, с, СН₂), 2,38 (3Н, с, СН₃).

0,35 г соединения (3г) нагрели до 140-150°С на 1 ч. После охлаждения остаток спонтанно кристаллизуется в течение 1 ч. Кристаллы перенесли на фильтр, промыли холодным гексаном (5 мл) и высушили на фильтре. Выход 0,30 г (94% на (3г)). ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,69 и 7,22 (4Н, 2 д, J=8,22 Гц, СН метилфенил), 7,35 (5Н, м, фенил), 6,96 (1Н, ушир. с, NH), 5,18 (2Н, с, СН₂), 2,38 (3Н, с, СН₃).

Пример 6. 5-(4-метилфенил)-1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота (4г). 0,3 г (1 ммоль) бензилового эфира 5-(4-метилфенил)-1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (1г) растворили в 5 мл метанола, прибавили 0,1 г 10% Pd/C и насыщали раствор водородом под давлением 1 атм при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровали на подушке из целита, растворитель удалили в вакууме. Выход 0,2 г (96%). ¹Н-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) 7,92-7,74 и 7,33-7,23 (4Н, 2 м, СН фенил), 2,38 и 2,36 (3Н, 2 с, СН₃).

Данное изобретение может быть применено для синтеза широкого спектра 1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот, замещенных по положению 5 алкильными, алкенильными, арильными, гетероарильными, циклоалкильными, гетероциклическими группами.

Описывается способ получения новых 5-замещенных 1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот и их производных общей формулы , где R=CH₃; ; C₂H₅; p-CH₃C₆H₄, a Z=OH или OBzl, путем взаимодействия гидразида

1-бензилоксикарбонилформимидной кислоты с ацилирующим агентом общей формулы , X=Cl; ; , R имеет указанные выше значения, полученное N-ацилированное производное гидразида замещенной формимидной кислоты общей формулы , далее циклизуют в целевой продукт, где a Z=OBzl, при температуре 120-160°С и в случае необходимости, восстанавливают соответствующий бензиловый эфир каталитическим гидрированием до целевого продукта, где Z=OH. Полученные соединения могут быть использованы в производстве фармацевтических субстанций, гербицидов, фунгицидов красителей и фотоматериалов. 6 пр.

Способ получения 5-замещенных 1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот и их производных общей формулы

где R - CH₃; ; C₂H₅; p-CH₃C₆H₄;
Z - OH или OBzl,
заключающийся в том, что гидразид 1-бензилоксикарбонилформимидной кислоты
подвергают взаимодействию с ацилирующими агентами, такими как ангидриды или хлорангидриды карбоновых кислот, а также имидазолиды карбоновых кислот общей формулы

где X - Cl;
R - СН₃; ; C₂H₅; p-CH₃C₆H₄;
полученные N-ацилированные производные гидразида замещенной формимидной кислоты общей формулы
где R - СН₃; C₂H₅; p-CH₃C₆H₄,
далее циклизуют в целевые производные соответствующих 5-замещенных 1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот,
где R - СН₃; C₂H₅; p-CH₃C₆H₄, a Z=OBzl,
при температуре 120-160°С и в случае необходимости восстанавливают бензиловые эфиры 5-замещенных 1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот каталитическим гидрированием до соответствующих целевых 5-замещенных 1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот, где
R - СН₃; C₂H₅; p-CH₃C₆H₄, a Z=OH.