СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-{2-/4-(6-ФТОРБЕНЗО [D] ИЗОКСАЗОЛ-3-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ /ЭТИЛ}-2-МЕТИЛ-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРО-4H-ПИРИДО /1,2-А/ ПИРИМИДИН-4-ОНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1998 года по МПК C07D471/04 C07D413/14 C07D261/20 

Изобретение относится к способу получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил] -этил} - 2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она формулы I

который имеет фармацевтическое применение, обусловленное его антипсихотическими свойствами, а также к новым соединениям, являющимся промежуточными продуктами для получения указанного соединения, а именно 3-(2-аминоэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-ону формулы II

и продуктам общей формулы III

в которой X и Y являются удаляемыми группами, например галогеном или алкил- или арилсульфонилоксигруппой, причем X и Y могут быть одинаковыми или различными.

Соединения II и III вместе с некоторыми их предшественниками не описаны в предшествующей литературе настоящей области исследований.

Известны (патент EP 196123) различные способы получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил] -этил} - 2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-она. Три из них заключаются в образовании 2-метил-6,7,8,9-тетрагидро- 4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она при помощи различных способов конденсации и циклизации. Четвертый способ заключается в реакции N-алкилирования 6-фтор-3-(4-пиперидин)бензо[d]изоксазола-3-(2-хлорэтил)- 2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-оном или подобным образом с другими удаляемыми группами.

В патентах ES 2006888 и ES 2006889 описаны способы, в которых используют различные типы конечной циклизации ядра изоксазола.

Получение N-алкил или N-арилпиперидинов, на которых основано настоящее изобретение, описано в химической литературе. Их получают как взаимодействием 1,5-дигалогенпентанов с первичными аминами (J.von. Braun, Chem.Ber., 37, 3210 (1904); 39, 4351 (1906); 40, 3914 и 3930 (1907); 42, 2048 и 2052 (1909)), так и взаимодействием 1,5-бисалкил- или арилсульфонилоксипентанов с первичными аминами (K.Reynolds, J.Amer.Chem.Soc. 1597 (1950)).

Целью настоящего изобретения является усовершенствованный способ получения соединения I, заключающийся в использовании новых исходных продуктов.

Способ получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил] -этил} -2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она формулы I заключается во взаимодействии 3-(2-аминоэтил)-2-метил-6,7,8,9- тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она формулы II с соединениями общей формулы III, в которой Y и Z являются удаляемыми группами, например галогеном или алкил- или арилсульфонилоксигруппой, причем Y и Z могут быть одинаковыми или разными, в соответствии со следующей схемой:

Реакцию проводят в полярном растворителе, например спирте, с низкой молекулярной массой, таком как метанол, этанол, изопропанол или н-бутанол, предпочтительно в этаноле, или в полярных апротонных растворителях, таких как ацетонитрил, N,N-диметилформамид или N-метилпирролидон, предпочтительно в ацетонитриле, в присутствии органического основания, например триэтиламина, или неорганического основания, например гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного металла, при температуре между 40 и 120^oC, предпочтительно около 80^oC. Полученный продукт I выделяют обычными способами и очищают перекристаллизацией.

Соединения формулы II и III, необходимые для осуществления заявленного способа, не описаны в предыдущей химической литературе настоящей области и также являются целью настоящего изобретения.

3-(2-Аминоэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин- 4-он получают в соответствии со следующей схемой синтеза:

Реакцию замещения хлора в 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-оне (IV) (JP 52005797; H. Fujita, Ann. Rep. Sankyo Res. Lab 29, 75-98 (1977)) дибензиламином для получения 3-(2-дибензиламиноэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин- 4-она (V) проводят в подходящем растворителе, например ацетонитриле, N,N-диметилформамиде, N-метилпирролидоне или метаноле, в присутствии неорганического основания, например гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного металла, или органического основания, например триэтиламина, при температуре между 50 и 100^oC, предпочтительно между 70 и 90^oC. Дополнительно в реакционную среду можно ввести в качестве катализатора иодид щелочного металла.

Гидрогенизацию 3-(2-дибензиламиноэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-она (V) для получения 3-(2-аминоэтил)-2-метил- 6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-она формулы II проводят в инертном растворителе, например метаноле, этаноле, изопропаноле или смеси этих спиртов с водой в различных соотношениях, при температуре между 20 и 60^oC, предпочтительно между 45 и 55^oC, и давлении водорода между 1 и 20 атмосфер, хотя предпочтительно проводить ее при давлении, незначительно превышающем атмосферное давление, в присутствии катализатора палладий на угле, применяемого в количестве между 5 и 15% от массы исходного продукта V. Продукты V и II выделяют обычными методами и не требуют последующей очистки.

Соединения формулы III можно получить соответственно пятистадийной схеме синтеза.

4-Тетрагидропиранокарбонилхлорид (VI) (J. Gibson, J. Chem.Soc., 25255 (1930)) и 1,3-дифторбензол (VII) взаимодействуют в присутствии безводного треххлористого алюминия, образуя продукт алкилирования Фриделя-Крафтса, (2,4-дифторфенил)-(тетрагидропиран-4-ил)метанол формулы VIII, в среде подходящего растворителя, например дихлорметана или 1,2-дихлорэтана, или в присутствии избытка 1,3-дифторбензола, действующего также в качестве растворителя. Реакцию проводят при температуре между 40 и 85^oC, предпочтительно около 80^oC. Продукт выделяют обычными методами и очищают перекристаллизацией.

Оксим получают из соединения VIII реакцией его с гидрохлоридом гидроксиламина в соответствии с классическими методами (смотри, например, "Advanced organic Chemistry" J. March, 4th edition, p.406). Образуется смесь (75:25) син- и анти-изомеров оксима (2,4-дифторфенил)-(тетрагидропиран-4-ил)метанола формулы IX. Эму смесь изомеров выделяют обычными методами. Ее можно применять для последующей реакции без предварительного разделения изомеров или основную часть син-оксима можно выделить колоночной хроматографией на силикагеле.

Циклизацию смеси оксимов IX или соответствующего син-изомера в 6-фтор-3-(тетрагидропиран-4-ил)бензо[d] изоксазол формулы X проводят в подходящем растворителе и в присутствии основания, например метанола, этанола и гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного металла или же тетрагидрофурана или диоксана и гидрида или алкоксида щелочного металла. Предпочтительно применение метанола и едкого кали. Реакцию проводят при температуре между 50 и 100^oC, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси. Продукт X выделяют обычными способами. Его нужно отделить от нереакционноспособного изомера исходного оксима IX колоночной хроматографией на силикагеле, если в качестве исходного продукта применяют смесь оксимов.

Раскрытие тетрагидропиранилового ядра в 6-фтор-3-(тетрагидропиран-4-ил)бензо[d] изоксазоле (X) проводят с использованием разнообразных реагентов в соответствии с природой групп Y и Z, которые должны быть в соединениях общей формулы III. Так, например, с применением трехбромистого фосфора в присутствии бромистоводородной кислоты или фосфорной кислоты при 140^oC (P. Volynskii, Jzv. Akad. Nauk. SSSR Ser.Khim. 11, 2528 (1979), C.A. 92, 128341 (1980)) получают непосредственно соединение III (Y = Z = Br). Обработкой X бромистым ацетилом в присутствии хлористого цинка как катализатора (V.N.Odinov, Khim Prir. Soedin. (2), 272-6 (1989)) или безводным бромистым магнием в уксусном ангидриде (D.J.Goldsmith, J.Org.Chem. 40, 3571 (1975)) с последующим омылением полученного бромацетата карбонатом калия в метаноле при комнатной температуре получают бромспирт XI (Y = Br). Подобным образом соединение XI (Y = I) получают обработкой X иодистым ацетилом в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником (A. Oku, Tetrahedron Lett 23, 681 (1982)) с последующим омылением полученного промежуточного иодацетата.

Галогенспирты общей формулы XI превращают в дигалогенированные продукты общей формулы III обработкой классическими галогендегидроксилирующими спирты реагентами, например хлористым тионилом, треххлористым и пятихлористым фосфором, хлороксидом фосфора или трехбромистым фосфором (см. , например, "Advanced Organic Chemistry", J.March, 4th edition, p. 433). Аналогично обработкой галогеноспиртов XI алкилгалогенидом или арилсульфонилгалогенидом, например метансульфонил- или а-толуолсульфонилхлоридом, получают соответственно галогенметансульфонаты или галоген-п-толуолсульфонаты.

Экспериментальная часть
Пример 1. 3-(2-Дибензиламиноэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро- 4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (V).

14 г (0,1666 моля) бикарбоната натрия и 24 г (0,1218 моля) дибензиламина добавляют в раствор 25 г (0,1104 моля) 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она в 125 мл ацетонитрила. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 час, затем охлаждают до 5^oC и взбалтывают 30 мин при этой же температуре. Смесь затем фильтруют с отсасыванием. Твердую часть суспендируют в 125 мл воды и смесь нагревают до 60^oC при взбалтывании в течение 1 часа. Суспензию оставляют для охлаждения до комнатной температуры и взбалтывают в течение 30 мин. Твердую часть фильтруют с отсасыванием и сушат в вакууме при 40^oC, получая 35,7 г белого твердого продукта. Выход 84%.

Температура плавления: 110-111^oC.

ИК-спектр (KBr), см^-1: 3020, 2980-2800, 1655, 1588, 1533, 1444, 1188, 744, 694.

ЯМР-спектр (CDCl₃), δ (м.д): 7,40-7,15 (ск., 10H; ароматические), 3,80 (т, J=6, 2H; CH₂ пиридопиримидона), 3,65 (с, 4H; CH₂ бензила), 2,85 (т, J=6, 2H; CH₂ пиридопиримидинона), 2,70 (ск., 2H; CH₂ этилена), 2,60 (ск., 2H; CH₂ этилена), 2,10 (с, 3H; CH₃), 1,90 (ск., 4H; CH₂ пиридопиримидона).

Элементный анализ: C₂₅H₂₉N₃O (мол. масса. 387,53)
Рассчитанный (%): C 77,49, H 7,54, N 10,84,
Найденный (%): C 77,36, H 7,59, N 10,77.

Пример 2. 3-(2-Аминоэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-он (II).

2 г Pd/C (10%) с влажностью 50% добавляют в суспензию 20 г (0,0517 моля) 3-(2-дибензиламиноэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она в 100 мл этанола. Смесь гидрируют при 45-50^oC до поглощения около 2,7 л водорода. Смесь затем оставляют для охлаждения до комнатной температуры, катализатор отделяют фильтрованием и растворитель удаляют в вакууме, получая масляный остаток, который кристаллизуют при обработке гептаном. Кристаллы сушат в вакууме при комнатной температуре, получая 9,3 г белого твердого продукта. Выход 88%.

Температура плавления: 126^oC.

ИК-спектр (KBr), см^-1: 3322, 2944, 1655, 1588, 1527, 1322, 1194.

ЯМР-спектр, δ (м.д): 3,90 (т, J=6, 2H; CH₂ пиридопиримидона), 2,85 (т, J= 7, 4H; CH₂ пиридопиримидона и CH₂ этилена), 2,70 (т, J=7, 2H; CH₂ этилена), 2,30 (с, 3H; CH₃), 1,90 (ск., 4H; CH₂ пиридопиримидона), 1,70 (са, 2H; NH₂, дейтерий).

Элементный анализ: C₁₁H₁₇N₃O (молекулярная масса 207,28)
Рассчитано (%): C 63,74, H 8,27, N 20,27,
Найдено (%): C 63,69, H 8,26, N 20,35.

Пример 3. (2,4-Дифторфенил)-(тетрагидропиран-4-ил)метанон (VIII).

По каплям 34,1 г (0,229 моля) 4-тетрагидропиранокарбонилхлорида добавляют во взбалтываемую суспензию 61,3 г (0,460 моля) безводного треххлористого алюминия в 113 мл 1,3-дифторбензола. Смесь кипятят с обратным холодильником 20 час, оставляют охладиться до комнатной температуры и реакционную массу затем выливают в 500 г льда и 50 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь экстрагируют три раза 200 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют и промывают насыщенным водным раствором соли и сушат на безводном сульфате натрия. Растворитель выпаривают в вакууме, получая соль, которая кристаллизуется. Ее перекристаллизовывают с гептаном. Получают 41,4 г белого твердого продукта. Выход 80%.

Температура плавления: 50-51^oC.

ИК-спектр (KBr), см^-1: 3054, 2964, 2845, 1680, 1605, 1485, 1421, 1093.

ЯМР-спектр (CDCl₃), δ (м.д): 7,85 (ддд, 1H; ароматический), 6,90 (м, 2H; H; ароматические), 4,05 (дт, 2H; H-экв-α-О-ТГП), 3,50 (м, 2H; H=ккс-α-О-ТГП), 3,30 (м, 1H; CH-C=O), 1,85 (ск, 4H; ТГП).

Элементный анализ: C₁₂H₁₂F₂O₂ (молекулярная масса 226,22)
Рассчитанный (%): C 63,71, H 5,35, F 16,80,
Найденный (%): C 63,65, H 5,38, F 16,75.

Пример 4. Оксим(2,4-дифторфенил)-(тетрагидропиран-4-ил)метанона (IX).

10 г (0,144 моля) гидрохлорида гидроксиламина, растворенного в 50 мл воды, и 20 г (0,147 моля) тригидратированного ацетата натрия добавляют в раствор 31 г (0,137 моля) (2,4-дифторфенил)-(тетрагидропиран-4-ил)метанона в 100 мл этанола. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 10 час. Смесь охлаждают и этанол выпаривают в вакууме. Добавляют 100 мл воды, полученную суспензию охлаждают до 5^oC и твердую часть отделяют фильтрованием, промывают ледяной водой и сушат при 40^oC. Получают 32,24 г белого твердого продукта, представляющего собой смесь (3:1) син/анти-оксимов. Выход продукта 98%.

Целевой син-оксим отделяют от анти-изомера хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь гептан/этилацетат (7:3).

Температура плавления: 115-116^oC.

ИК-спектр (KBr), см^-1: 3323, 2936, 2850, 1617, 1505, 1421, 1110, 969, 845.

ЯМР-спектр (CDCl₃), δ (м.д): 8,10 (с, 1H, N-OH, дейт.), 7,15 (ддд, 1H; ароматический), 6,95 (м, 2H; ароматические), 4,00 (дт, 2H; H-экв-α-О-ТГП), 3,40 (м, 2H; H=акс-α-О-ТГП), 2,70 (м, 1H; CH-C=O), 1,70 (ск, 4H; ТГП).

Элементный анализ: C₁₂H₁₃F₂NO (молекулярная масса 241,22)
Рассчитано (%): C 59,65, H 5,42, F 13,24, N 5,80,
Найдено (%): C 59,61, H 5,48, F 13,19, N 5,82.

Пример 5. 6-Фтор-3-(тетрагидропиран-4-ил)бензо[d]изоксазол (X).

10 г (0,0415 моля) син-оксима(2,4-дифторфенил)-(тетрагидропиран-4-ил)метанона добавляют в раствор 3 г (0,0454 моля) едкого кали при 85% в 100 мл этанола. Смесь кипятят с обратным холодильником один час, охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают досуха. Добавляют 50 мл воды. Полученную суспензию взбалтывают 15 мин и твердую часть отделяют фильтрованием, промывают тщательно водой. Полученный белый продукт сушат в вакууме при 40^oС, получая 9,0 г 6-фтор-3-(тетрагидропиран-4-ил)бензо[d]изоксазола. Выход его 98%.

Температура плавления: 86-87^oC.

ИК-спектр (KBr), см^-1: 2926, 2858, 1612, 1498, 1240, 1123, 840.

ЯМР-спектр (CDCl₃), δ (м.д): 7,65 (дд, 1H; ароматический), 7,25 (дд, 1H; ароматический), 7,05 (ддд, 1H; ароматический), 4,10 (дт, 2H; H-экв-α-О-ТГП), 3,60 (ддд, 2H; H=акс-α-О-ТГП), 3,35 (м, 1H; CH-C=N), 2,10 (ск, 4H; ТГП).

Элементный анализ: C₁₂H₁₂FNO₂ (молекулярная масса 221,23)
Рассчитанный (%): C 65,15, H 5,47, F 8,59, N 6,33,
Найденный (%): C 65,22, F 8,65, N 6,29.

Пример 6. 3-(6-Фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-5-иодпентан-1-ол (XI, Y=I).

8,147 г (0,054 моля) иодистого натрия и 3,3 мл (0,0462 моля) хлористого ацетила добавляют последовательно в раствор 3,4 г (0,0154 моля) 6-фтор-3-(тетрагидропиран-4-ил)бензо[d] изоксазола в 20 мл сухого ацетонитрила. Смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере сухого азота в течение 8 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и затем выливают в раствор 20 г метабисульфита натрия в 60 мл воды. Ацетонитрил выпаривают в вакууме и остаток экстрагируют три раза 50 мл насыщенного водного раствора соли и сушат на безводном сульфате натрия. Растворитель выпаривают в вакууме и масляный остаток растворяют в 20 мл метанола. Добавляют 2,13 г (0,0154 моля) безводного карбоната калия и смесь взбалтывают при комнатной температуре 30 мин. Добавляют 7,8 мл 3 N соляной кислоты, метанол выпаривают в вакууме и остаток распределяют между 20 мл воды и 20 мл дихлорметана. Органическую фазу отделяют, сушат на безводном сульфате натрия. Растворитель выпаривают в вакууме досуха, получая 3,54 г масла 3-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-5-иодпентанола-1 (XI, Y=I). Выход 66%.

Продукт можно очистить колоночной хроматографией на силикагеле, применяя смесь гептан/этилацетат (7:3) в качестве элюента.

ИК-спектр (KBr), см^-1, 3400, 3100, 2950, 1615, 1500, 1280, 1120, 1050, 960, 840.

ЯМР-спектр (CDCl₃), δ (млн.д): 7,75 (дд, 1H; ароматический), 7,25 (ссс, 1H; ароматический), 7,10 (ддд, 1H; ароматический), 3,65 (ск, 3H; CH-C=H и CH₂-OH), 3,15 (м, 2H; CH₂-I), 2,40 (м, 2H; CH₂-CH₂-OH), 2,10 (м, 2H; CH₂CH₂-I), 1,70 (с, 1H; -OH, дейт.).

Элементный анализ: C₁₂H₁₃FINO₂ (молекулярная масса 349,14)
Рассчитанный (%): C 41,28, H 3,75, F 5,44, I 36,35, N 4,01,
Найденный (%): C 41,32, H 3,82, F 5,39, I 36,24, N 3,95.

Пример 7. Метансульфат-3-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил)-4-иодпентила (III, Z=1, Y=-O-SO₂-CH₃).

2 мл (0,0143 моля) триэтиламина и 1,1 мл (0,0143 моля) метансульфонилхлорида в 10 мл дихлорметана добавляют последовательно в раствор 3,533 г (0,01 моля) 3-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-4-иодпентан-1-ола в 20 мл сухого дихлорметана, предварительно охлажденного до 0^oC. Смесь взбалтывают при 0-5^oC в течение 1 часа. Добавляют 20 мл воды, затем ее декантируют и водную фазу экстрагируют два раза 20 мл дихлорметана. Объединенную органическую фазу промывают последовательно 20 мл 1 N соляной кислоты и 20 мл насыщенного водного раствора соли. Ее сушат на безводном сульфате натрия и растворитель из нее выпаривают досуха, получая 3,48 г масла метансульфоната-3-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-4-иодпентила. Выход 81%.

ИК-спектр (KBr), см^-1: 3090, 2930, 1615, 1350, 1175, 955, 820.

ЯМР-спектр (CDCl₃), δ (м.д): 7,75 (дд, 1H; ароматический), 7,30 (дд, 1H; ароматический), 7,15 (ддд, 1H; ароматический), 4,20 (м, 2H; CH₂-O₃S-), 3,60 (м, 1H; CH-C=N), 3,15 (м, 2H; CH₂-I), 2,95 (с, 3H; CH₃-SO₃-), 2,35 (ск, 4H; CH₂CH₂-I и CH₂CH₂-O₃S-).

Элементный анализ: C₁₃H₁₅FINO₄ (молекулярная масса 426,73)
Рассчитанный (%): C 36,59, H 3,54, F 4,45, I 29,74, N 3,28, S 7,51,
Найденный (%): C 36,62, H 3,60, F 4,50, I 29,69, N 3,33, S 7,60.

Пример 8. 3-{2-[4-(6-Фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (I).

20 г (0,08 моля) 3-(2-аминоэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-она и 34,2 г (0,08 моля) метансульфата 2-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил)-4-иодпентила растворяют в 300 мл ацетонитрила. Затем добавляют 17 г (0,2 моля) бикарбоната натрия и полученный раствор выдерживают при температуре кипения в течение 6 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры и растворитель из него выпаривают в вакууме. Добавляют 300 мл воды и суспензию выдерживают при температуре кипения 30 мин без взбалтывания.

Смесь охлаждают до комнатной температуры и слабожелтый твердый продукт отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат при 50^oC. После перекристаллизации из этанола получают 26,3 г 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил] этил}-2-метил- 6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она в виде белого твердого продукта. Выход 80%.

Температура плавления: 170^oC.

ИК-спектр (KBr), см^-1: 3060, 2944, 2800, 1650, 1527, 1122.

ЯМР-спектр (CDCl₃), δ (м.д): 7,75 (дд, 1H; ароматический), 7,25 (дд, 1H; ароматический), 7,05 (ддд, 1H; ароматический), 3,95 (т, 2H; CH₂ пиридопиримидина), 3,15 (ск, 3H; пипер.), 2,85 (т, 2H; CH₂ пиридопиримидина), 2,75 (ск. , 2H; этилен), 2,55 (ск, 2H; этилен), 2,30 (с, 3H; CH₃), 2,10 (ск, 4H, пипер., пиридопирим.), 1,90 (ск., 6H; пипер., пиридопирим.).

Элементный анализ: C₂₃H₂₇FN₄O (молекулярная масса 410,49)
Рассчитано (%): C 67,30, H 6,63, F 4,63, I 13,65,
Найдено (%): C 67,16, H 6,70, F 4,57, I 13,72.9

Изобретение относится к способу получения 3-{ 2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил) пиперидин-1-ил] этил} -2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-[1,2-а] пиримидин-4-она (I) взаимодействием 3-(2-аминоэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-она (II) с производным изоксазола формулы (III), где Y и Z представляют собой удаляемые группы, такие как галоген или алкил- или арилсульфонилоксигруппа, в присутствии подходящего растворителя и основания. Предлагаемый способ позволяет упростить процесс получения соединения (I) за счет использования более доступных исходных реагентов. Изобретение относится также к соединениям формулы (II) и (III). 3 с. и 4 з.п.ф-лы.

Соединение ф-лы (III).

1. Способ получения 3-{2-/4-(6-фторбензо [d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил/этил} -2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] -пиримидин-4-она формулы I

отличающийся тем, что он включает взаимодействие 3-(2-аминоэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо(1,2-a)пиримидин-4-она формулы II с производным бензо [d] изоксазола формулы III

где Y и Z представляют собой удаляемые группы, такие, как галоген или алкил- или арилсульфонилоксигруппа, причем Y и Z могут быть одинаковыми или разными, в присутствии подходящего растворителя и основания. 2. Способ получения 3-{2-/4-(6-фторбензо [d] изоксазол-3-ил/пиперидин-1-ил)этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]-пиримидин-4-она по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в полярном растворителе, таком, как спирт с низкой молекулярной массой, подобном метанолу, этанолу, изопропанолу или н-бутанолу, предпочтительно в этаноле, или в полярных апротонных растворителях, таких, как ацетонитрил, N,N-диметилформамид или N-метилпирролидон, предпочтительно в ацетонитриле. 3. Способ получения 3-{2-/4-(6-фторбензо [d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил/этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии органического основания, такого, как третичный или гетероциклический амин, предпочтительно триэтиламина, или неорганического основания, такого, как гидроксид, карбонат или бикарбонат щелочного металла или их смеси, предпочтительно бикарбоната натрия. 4. Способ получения 3-{2-/4-(6-фторбензо [d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил/этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она по пп. 1 и 3, отличающийся тем, что реакцию проводят при 40-120^oС, предпочтительно около 80^oС. 5. Способ получения 3-{2-/4-(6-фторбензо [d] изоксазол-3-ил)пиперидин- 1-ил/этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она по пп. 1 - 4, отличающийся тем, что в соединениях общей формулы III две удаляемые группы Y и Z представляют собой предпочтительно атом иода и метансульфонилоксигруппу. 6. 3-(2-Аминоэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо-[1,2-a] пиримидин- -4-он формулы II

в качестве промежуточного продукта для получения 3-{2-/4-(6-фторбензо [d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил/этил} - 2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она. 7. Производные бензо [d] изоксазола общей формулы III

в которой Y и Z являются удаляемыми группами, такими, как галоген или алкил- или арилсульфонилоксигруппы, причем Y и Z могут быть одинаковыми или разными,
в качестве промежуточных продуктов для получения 3-{2-/4-фторбензо[d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил/этил} -2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она.