СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО ИСХОДА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА У ЛИЦ В ВОЗРАСТЕ ДО 50 ЛЕТ Российский патент 2007 года по МПК G01N33/86 G01N33/68 

Изобретение относится к области медицины, в частности к неврологии и клинической лабораторной диагностике.

Актуальность прогнозирования исхода инсульта определяется необходимостью выбора оптимальной терапевтической тактики. Врач при прогнозировании исхода, как правило, действует интуитивно, основываясь на собственном опыте. Субъективность такого подхода делает его несовершенным. Для решения проблемы прогнозирования течения и исходов ишемического инсульта с начала 70-х годов прошедшего столетия предпринимались многочисленные попытки создания математических моделей (Мисюк Н.С., Аносова Н.И. Таблица для прогнозирования мозговых инсультов. //Журнал невропатол. и психиат. - 1982. - Т.82, №12. - С.1805; Неретин В.Я., Котов С.В., Абакумова Л.Я., Кузнецов А.В. Раннее прогнозирование исхода инсульта. //Сов. мед. - 1991. - №1. - С.71-73; Anderson C.S., Jamrozik K.D., Broadhurst R.J., Stewart-Wynne E.G. Predicting survival for 1 year among different sybtypes of stroke. // Stroke. - 1994. - V.25. - P.1935-1944). Главным недостатком большинства методик было то, что при количественной оценке признаков авторы руководствовались, как правило, собственными представлениями о роли того или иного из них в течении заболевания. Другие же модели включали слишком большое число признаков и были неудобны в практическом применении.

Широко используются на практике клинические способы оценки функциональных исходов инсульта, в частности индекс Бартела (Mahoney F.I., Barthel D.W. Functional evaluation: The Barthel index. // Md. State Med. J. - 1965. - V.14. - P.61-65), основывающийся на балльной оценке 10 функций, относящихся к сфере самообслуживания и мобильности, колеблющихся по степени их выполняемости больным от полностью независимо выполняемых до полностью зависимых от посторонней помощи. Большинство пунктов имеют оценочные ранги «0» - невозможность выполнить задание, 10 - полная независимость в выплнении задания и 5 - задание выполняется больным не в полной мере, или больной нуждается в помощи. Суммарный балл от 0 до 20 соответствует полной зависимости больного, от 21 до 60 - выраженной зависимости, от 61 до 90 и от 90 до 99 - соответственно, умеренной и легкой зависимости.

Указанный тест надежен, имеет высокую предсказательную валидность в отношении предполагаемой длительности и исходов реабилитации больных инсультом, прост и нетрудоемок, однако имеет ряд недостатков:

1. Невозможность точного количественного определения степени тех или иных нарушений.

2. Оценка возможностей в выполнении функций производится либо врачом, либо самим пациентом, что не исключает наличие доли субъективизма.

3. Сложность интерпретации некоторых нарушений.

4. Нечувствительны к небольшим изменениям в состоянии больного.

Аналогом изобретения является способ прогнозирования исходов ишемического инсульта в сочетании с кардиальной симптоматикой (Бурдаков В.В., Ершов В.И. Многофакторный анализ в прогнозировании исходов ишемического инсульта в сочетании с кардиальной симптоматикой. //Инсульт, 2004. - №12. - С.34-39). Авторы на основании количественного определения 70 клинических, параклинических и анамнестических признаков у больных ишемическим инсультом с сочетанной кардиальной симптоматикой разработали шкалу их балльной оценки, на основании которой были построены регрессионные модели, отражающие зависимость вероятной летальности от тяжести ишемического инсульта.

Недостатком этого способа является использование большого количества признаков, ограниченность применения: для больных ишемическим инсультом с сочетанной кардиальной симптоматикой и преимущественно для прогноза летального исхода.

Наиболее близким является способ прогнозирования течения и исхода острого периода ишемического инсульта путем определения содержания в динамике ферментов крови по заявке на изобретение RU 2002134027 А, 20.04.2004. Способ состоит в том, что в лимфоците периферической крови определяют содержание сукцинатдегидрогеназы, глицерол-3-фосфатдегидрогеназы и кислой фосфатазы в динамике в период 1-3, 4-7, 8-14 суток. При прогредиентном увеличении сукцинатдегидрогеназы с 4-7 суток более чем в 1,5 раза по сравнению с нормой и стабильными значениями этого показателя с 8 суток, но превышающем значение в норме, прогнозируют благоприятное течение и исход ишемического инсульта, при увеличении кислой фосфатазы в первые трое суток в 1,5 раза и последующем постепенном снижении значения кислой фосфатазы определяют среднюю степень тяжести ишемического инсульта с благоприятным исходом, а при динамическом снижении сукцинатдегидрогеназы ниже нормы на 4-7 сутки и значении глицерол-3-фосфатдегидрогеназы более чем в 2 раза в первые трое суток болезни, определяют неблагоприятный исход ишемического инсульта.

Недостатком данного способа является трудоемкость исследования с определением параметров, не использующихся в клинической практике (сукцинатдегидрогеназы и глицерол-3-фосфатдегидрогеназы).

Задачей предлагаемого способа является повышение объективности прогнозирования функционального исхода ишемического инсульта.

Поставленная задача достигается способом прогнозирования функционального исхода ишемического инсульта у лиц в возрасте до 50 лет, включающем обследование пациента и определение в венозной крови концентрации гомоцистеина и фибриногена, по которым рассчитывают уровень Y независимости от посторонней помощи:

Y=132,3-8,5·Фг-2,5·Гц,

где Y - уровень независимости от посторонней помощи;

Фг - концентрация фибриногена в г/л;

Гц - концентрация гомоцистеина в мкмоль/л

и при величине Y более 85 - прогнозируют полную независимость больного от посторонней помощи;

при величине Y более 75 до 85 прогнозируют легкую зависимость больного от посторонней помощи;

при величине Y более 55 до 75 прогнозируют умеренную зависимость больного от посторонней помощи;

при величине Y от 35 до 55 прогнозируют выраженную зависимость больного от посторонней помощи;

при величине Y менее 35 прогнозируют полную зависимость больного от посторонней помощи.

Новизна способа:

- В венозной крови определяют концентрации гомоцистеина и фибриногена.

- Рассчитывают уровень Y независимости от посторонней помощи:

Y=132,3-8,5·Фг-2,5·Гц,

где Y - уровень независимости от посторонней помощи;

Фг - концентрация фибриногена в г/л;

Гц - концентрация гомоцистеина в мкмоль/л.

- В зависимости от величины Y прогнозируют уровень независимости больного от посторонней помощи.

Предлагаемый способ доступен, не является трудоемким в практическом исполнении, позволяет исключить субъективизм в оценке прогнозирования функционального исхода ишемического инсульта, на основании прогноза своевременно корректировать терапевтическую тактику лечения.

Функциональный исход инсульта зависит не только от разнообразия непосредственных причин, приводящих к формированию ишемического очага, его локализации и величины, но и от состояния гемодинамического, коллатерального, перфузионного и метаболического резервов мозга. Немаловажное значение для церебральной перфузии имеют определенные гемореологические факторы (в частности, вязкость крови). В большей степени на увеличение вязкости крови, гиперкоагуляцию влияет высокий уровень фибриногена. В последние годы показана этиологическая роль повышенного уровня гомоцистеина в развитии ишемического инсульта в результате повреждающего действия на стенку сосудов и на систему свертывания крови, создающего условия для атеросклеротических изменений в сосудах и повышенного тромбообразования. При этом чем более высокие концентрации фибриногена и гомоцистеина, тем более выражены нарушения, вызванные ими. Эти данные позволили предположить, что и исход ишемического инсульта может зависеть от содержания гомоцистеина и фибриногена в крови.

Способ осуществляется следующим образом. У пациентов с ишемическим инсультом в возрасте до 50 лет производят забор крови из локтевой вены в 2 пробирки (в 1-ую - сухую, для получения сыворотки, в количестве 1 мл и во 2-ую - с антикоагулянтом цитратом натрия 3,8% из расчета 1 часть цитрата и 9 частей крови для получения плазмы - 0,5 мл цитрата натрия и 4,5 мл крови). Полученная кровь помещается в ледяную баню до отделения сыворотки или плазмы. Не позднее, чем через 30 минут после получения, кровь центрифугируется 10 минут при 3000 об/мин. В сыворотке крови определяется уровень гомоцистеина на иммунохемилюминесцентном анализаторе "IM-MULITE" (США) с использованием наборов фирмы DPC, USA.

Принцип метода определения гомоцистеина: связанный с белком гомоцистеин восстанавливается до свободного и превращается в S-аденозил-L-гомоцистеин (SAH) ферментативным путем в процедуре пробоподготовки, предшествующей иммуноанализу. Свободный гомоцистеин затем превращается в S-аденозил-L-гомоцистеин с использованием SAH-гидролазы в присутствии избытка аденозина. Данный фермент специфичен для L-формы гомоцистеина, в которой последний и присутствует в крови.

В процессе иммуноанализа происходит образование нестабильного соединения, сопровождающееся непрерывной эмиссией света. Количество образующихся комплексов, а соответственно и выход фотонов, измеренных люминометром, обратно пропорциональны концентрации гомоцистеина в пробе.

В плазме крови определяется концентрация фибриногена нефелометрическим методом на коагулографе ACL-100 (Instrumentation Laboratory, Италия).

Было проведено сравнительное обследование пациентов с ишемическим инсультом (n=30) и лиц контрольной группы (n=15). Степень тяжести пациентов оценивали традиционно по международным клиническим шкалам. Анализ полученных данных проводили на персональном компьютере с использованием статистического пакета программ Statistica 6,0. Вычислялись среднее арифметическое значение (М), ошибка средней арифметической величины (m) и доверительный 95,0%-ный интервал. Все полученные результаты проверяли на нормальность распределения. Поскольку распределение измеряемых величин можно было считать нормальным, был использован t-критерий Стьюдента. Критический уровень значимости (Р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Оценка статистической связи (корреляция) между исследуемыми параметрами осуществлялась с помощью нахождения коэффициента корреляции рангов Пирсона или Спирмена.

В результате проведенного исследования у больных с ишемическим инсультом обнаружено наличие повышенных концентраций гомоцистеина и фибриногена, в среднем на 57% и 67%, соответственно, превышающих контрольные значения у здоровых лиц. Кроме того, отмечалась зависимость клинического течения заболевания от уровня гомоцистеинемии и фибриногенемии (табл.1). Коэффициент ранговой корреляции Спирмена между концентрацией гомоцистеина и суммой баллов по шкале Оргогозо составил R=-0,47 (Р=0,0088, t(N-2)=-2,817). Коэффициент корреляции между уровнем фибриногена и суммой баллов по шкале Оргогозо: R=-0,577 (Р=0,002, t(N-2)=-3,46).

Таблица 1
Концентрация гомоцистеина и фибриногена у пациентов с ишемическим инсультом в зависимости от тяжести состояния Выраженность неврологического дефицитаЛегкаяУмереннаяВыраженнаяШкала Оргогозо, баллы90,7±1,7078,9±5,88*35,0±4,04*Концентрация гомоцистеина, мкмоль/л8,1±2,2412,8±2,33*17,0±1,89*Концентрация фибриногена, г/л3,4±0,284,8±0,20*6,5±0,79*

Отмечалась также корреляционная зависимость между функциональным исходом инсульта и концентрацией гомоцистеина и фибриногена в крови. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена между концентрацией гомоцистеина и фибриногена и суммой баллов по шкале Бартела составил соответственно R=-0,49 (Р=0,0058, t(N-2)=-2,983) и R=-0,459 (Р=0,0182, t(N-2)=-2,534.

При проведении линейного регрессионного анализа с помощью программы Statistica 6,0 были получены коэффициенты модели, на основании которых определен уровень Y независимости от посторонней помощи:

Y=132,3-8,5·Фг-2,5·Гц,

где Y - уровень независимости от посторонней помощи;

Фг - концентрация фибриногена в г/л;

Гц - концентрация гомоцистеина в мкмоль/л.

Последующий дисперсионный анализ модели подтвердил ее информативность (R²=57,0%) и значимость (р<0,00001).

1. Созданная модель позволяет объективно и более точно оценивать тяжесть ишемического инсульта и прогнозировать функциональный исход по уравнению: Y=132,3-8,5·Фг-2,5·Гц.

2. Полученная модель достаточно информативна (R²=57,0%) и значима (по величине F-критерия F=17,904 уровень значимости р<0,00001). Стандартная ошибка прогноза возможных значений параметра S₀=23,086.

3. Наибольшее влияние на функциональный исход ишемического инсульта имеет концентрация фибриногена (ВЕТА=-0,5084, р=0,0005) и гомоцистеина (ВЕТА=-0,4692, р=0,00111).

В зависимости от исхода ишемического инсульта было выделено 5 групп больных: 1 - с полностью восстановившимися функциями, не нуждающиеся в посторонней помощи (полностью независимые); 2 - больные, нуждающиеся в минимальной помощи посторонних (легкая зависимость); 3 - больные, умеренно зависящие от посторонней помощи; 4 - больные с выраженной зависимостью от посторонней помощи; 5 - полностью зависимые больные, с крайне неблагоприятным прогнозом для жизни. Для этих групп больных были вычислены следующие значения показателя независимости от посторонней помощи Y.

Таблица 2
Средние значения показателя независимости от посторонней помощи «Y» у пациентов с ишемическим инсультом с различным функциональным исходом 1 группа2 группа3 группа4 группа5 группаY94±8,579,2±5,664,6±9,444,3±9,322,5±11,6

Пример 1: Больной С., 47 лет. Поступил в стационар в остром периоде ишемического инсульта в вертебробазилярном бассейне по лакунарному подтипу. Диагноз выставлен на основании клинико-неврологических и нейрофизиологических исследований, данных ультразвукового дуплексного сканирования сосудов головного мозга и компьютерной томографии головного мозга. Сознание ясное. Ориентирован полностью. Пареза взора нет. Речь не нарушена. Парезов мышц конечностей нет. Умеренно выражен атактический синдром. При исследовании крови определены следующие показатели: Фг - 2,82 г/л, Гц - 6,3 мкмоль/л. При подстановке данных в уравнение получили значение уровня независимости от посторонней помощи 92,7 (95%-ДИ: 78,4...105,0). Прогнозируется полная независимость больного. В отделении неврологии проводилась комплексная терапия, включающая нейропротекторы, вазоактивные препараты, дезагреганты и антиоксиданты. Через 10 дней пациент был выписан с уменьшением степени атактического синдрома, больной полностью независим от посторонней помощи (балл по шкале Бартела - 100).

Пример 2: Больная Б., 45 лет. Поступила в стационар в остром периоде ишемического инсульта в каротидном бассейне по атеротромботическому подтипу. Диагноз выставлен на основании клинико-неврологических и нейрофизиологических исследований, данных ультразвукового дуплексного сканирования сосудов головного мозга и компьютерной томографии головного мозга. Сознание ясное. Ориентирована полностью. Пареза взора нет. Речь не нарушена. Умеренно снижена сила мышц конечностей и чувствительность. При исследовании крови определены следующие показатели: Фг - 4,46 г/л, Гц - 7,36 мкмоль/л. При подстановке данных в уравнение получили значение уровня независимости от посторонней помощи 76,1 (95%-ДИ: 65,4...86,7). Прогнозируется легкая зависимость больной от посторонней помощи. В отделении неврологии проводилась комплексная терапия, включающая нейропротекторы, вазоактивные препараты, дезагреганты и антиоксиданты. Через 14 дней пациентка была выписана с улучшением, нуждается в минимальной посторонней помощи при выполнении повседневных функций (Балл по шкале Бартела - 90).

Пример 3: Больной А., 46 лет. Поступил в стационар в остром периоде ишемического инсульта в каротидном бассейне по атеротромботическому подтипу. Диагноз выставлен на основании клинико-неврологических и нейрофизиологических исследований, данных ультразвукового дуплексного сканирования сосудов головного мозга и компьютерной томографии головного мозга. Сознание ясное. Ориентирован полностью. Пареза взора нет. Речь не нарушена. Умеренно снижена сила мышц конечностей и чувствительность. При исследовании крови определены следующие показатели: Фг - 4,5 г/л, Гц - 11,4 мкмоль/л. При подстановке данных в уравнение получили значение 65,5. Прогнозируется умеренная зависимость больного от посторонней помощи. В отделении неврологии проводилась комплексная терапия, включающая нейропротекторы, вазоактивные препараты, дезагреганты и антиоксиданты. Учитывая прогнозируемое значение уровня независимости от посторонней помощи, пациенту была усилена антиагрегантная терапия и дополнительно назначены витамины группы В (В₆ и B₁₂). Через 14 дней пациент был выписан с улучшением, нуждается в минимальной посторонней помощи при выполнении повседневных функций (балл по шкале Бартела - 85). При исследовании крови концентрация фибриногена - 4,0 г/л, Гц - 6,5 мкмоль/л, уровень независимости от посторонней помощи - 82, что соответствует легкой зависимости от посторонней помощи. Таким образом, на фоне своевременной адекватно проведенной терапии удалось уменьшить степень неврологического дефицита и повысить уровень независимости больного от посторонней помощи.

Пример 4: Больной К., 44 лет. Поступил в стационар в остром периоде ишемического инсульта в каротидном бассейне по атеротромботическому подтипу. Диагноз выставлен на основании клинико-неврологических и нейрофизиологических исследований, данных ультразвукового дуплексного сканирования сосудов головного мозга и компьютерной томографии головного мозга. Уровень сознания - оглушение. Речевой контакт затруднен. Отмечается парез взора, асимметрия лицевой мускулатуры, грубый гемипарез. При исследовании крови определены следующие показатели: Фг - 5,54 г/л, Гц - 13,7 мкмоль/л. При подстановке данных в уравнение получили значение уровня функциональной независимости 51,2 (95%-ДИ: 59,2...80,6). Прогнозируется выраженная зависимость больного от посторонней помощи. В отделении неврологии проводилась комплексная интенсивная терапия, включающая нейропротекторы, вазоактивные препараты, дезагреганты и антиоксиданты. Учитывая тяжесть состояния и повышенный уровень гомоцистеина в сыворотке крови к лечению были добавлены витамины группы В (В₆ и B₁₂) и фолиевая кислота, а также усилена дезагрегантная терапия. Длительность стационарного лечения была продлена до 21 дня. При выписке состояние больного улучшилось: сознание ясное, больной может вести разумную беседу, увеличился объем движения глазных яблок, снизилась степень асимметрии лицевой мускулатуры. Однако, вероятно, в связи с достаточно поздним поступлением больного в стационар (вне «терапевтического окна») в функциональном отношении пациент нуждается в существенной посторонней помощи (прогноз совпал; балл по шкале Бартела - 60).

Пример 5: Больная Ф., 40 лет. Поступила в стационар в остром периоде ишемического инсульта в каротидном бассейне по кардиоэмболическому подтипу. Диагноз выставлен на основании клинико-неврологических и нейрофизиологических исследований, данных ультразвукового дуплексного сканирования сосудов головного мозга и компьютерной томографии головного мозга. Уровень сознания - ступор. Речь - сенсомоторная афазия. Отмечается парез взора, асимметрия лицевой мускулатуры, гемиплегия. При исследовании крови определены следующие показатели: Фг - 12,6 г/л, Гц - 18,7 мкмоль/л. При подстановке данных в уравнение получили прогнозируемое значение уровня функциональной независимости - 21,3 (95%-ДИ: - 55,2...12,6). Состояние оценено как крайне тяжелое, прогнозируется полная зависимость больной от посторонней помощи. Балл по шкале Бартела - 0. Несмотря на комплексную интенсивную терапию, включающую лечение отека мозга, нейропротекторы, вазоактивные препараты, дезагреганты и антиоксиданты, проводимую в отделении реанимации и интенсивной терапии, на третьи сутки наступил летальный исход.

Таким образом, предлагаемый способ прогнозирования функционального исхода ишемического инсульта у лиц в возрасте до 50 лет по уровню независимости от посторонней помощи, рассчитываемому с использованием концентраций гомоцистеина и фибриногена в крови, информативен, статистически значим, доступен, не является трудоемким в практическом исполнении. Позволяет прогнозировать функциональный исход ишемического инсульта в остром периоде заболевания и своевременно проводить коррекцию терапевтической тактики. Кроме того, данную модель можно использовать для оценки тяжести состояния.

Изобретение относится к области медицины, в частности к неврологии и клинической лабораторной диагностике. Сущность способа прогнозирования функционального исхода ишемического инсульта у лиц в возрасте до 50 лет заключается в определении в венозной крови пациента концентрации гомоцистеина (Гц) и фибриногена (Фг), по которым рассчитывают уровень Y независимости от посторонней помощи: Y=132,3-8,5×Фг-2,5×Гц. При величине Y более 85 - прогнозируют полную независимость больного от посторонней помощи; при величине Y более 75 до 85 прогнозируют легкую зависимость больного от посторонней помощи; при величине Y более 55 до 75 прогнозируют умеренную зависимость больного от посторонней помощи; при величине Y от 35 до 55 прогнозируют выраженную зависимость больного от посторонней помощи; при величине Y менее 35 - прогнозируют полную зависимость больного от посторонней помощи. Использование способа позволяет снизить трудоемкость и исключить субъективизм в оценке прогнозирования функционального исхода ишемического инсульта, и на основании прогноза своевременно корректировать терапевтическую тактику лечения. 2 табл.

Способ прогнозирования функционального исхода ишемического инсульта у лиц в возрасте до 50 лет, включающий обследование пациента, отличающийся тем, что в венозной крови определяют концентрации гомоцистеина и фибриногена, определяют уровень Y независимости от посторонней помощи

Y=132,3-8,5·Фг-2,5·Гц,

где Y - уровень независимости от посторонней помощи;

Фг - концентрация фибриногена в г/л;

Гц - концентрация гомоцистеина в мкмоль/л,

и при величине Y более 85 - прогнозируют полную независимость больного от посторонней помощи;

при величине Y более 75 до 85 прогнозируют легкую зависимость больного от посторонней помощи;

при величине Y более 55 до 75 прогнозируют умеренную зависимость больного от посторонней помощи;

при величине Y от 35 до 55 прогнозируют выраженную зависимость больного от посторонней помощи;

при величине Y менее 35 - прогнозируют полную зависимость больного от посторонней помощи.