СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОБОЧНЫХ НЕЙРОТОКСИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ, ВЫЗВАННЫХ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ Российский патент 2007 года по МПК A61K35/30 A61P43/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к фтизиатрии, и может быть использовано при лечении побочных нейротоксических реакций, связанных с приемом противотуберкулезных препаратов.

Комбинированная этиотропная химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза, когда применяются одновременно в течение достаточно длительного времени несколько противотуберкулезных препаратов.

В схемы химиотерапии больных туберкулезом входит изониазид, основной, наиболее эффективный противотуберкулезный препарат. Изониазид, нарушая обмен витаминов группы В, глютаминовой кислоты, проникая через гематоэнцефалический барьер, оказывает выраженное нейротоксическое действие, которое проявляется симптомами поражения центральной и периферической нервной системы. Этамбутол может приводить к развитию неврита зрительного нерва, возможны неврологические расстройства (головная боль, парестезии, учащение эпилептических припадков). Стрептомицин вызывает поражение VIII пары черепно-мозговых нервов, нервно-мышечную блокаду.

Многие из резервных препаратов также оказывают нейротоксическое действие. Тиоамидные препараты (этионамид, протионамид) близки по химическому строению к изониазиду, вследствие чего оказывают нейротоксическое действие, которое проявляется симптомами поражения центральной нервной системы. При лечении фторхинолонами побочное действие чаще всего отмечается со стороны центральной нервной системы. Циклосерин оказывает ингибирующий эффект на обмен пиридоксина, нарушает обмен никотиновой кислоты и рибофлавина, в результате чего возникают психоневрологические расстройства. Этионамид и изониазид потенцируют нейротоксическое действие циклосерина. Канамицин и капреомицин также способны вызывать нейротоксические реакции.

Известен способ лечения побочных нейротоксических реакций, развивающихся на фоне химиотерапии туберкулеза, путем увеличения дозы пиридоксина до максимальной суточной дозы (200 мг), лечения трициклическими антидепрессантами, такими как амитриптилин по 25-75 мг на ночь. Необходимо также снижение дозы подозреваемого препарата, или полная его отмена. При отсутствии улучшения назначается габапентин 300 мг. Возможно применение карбамазепина по 200 мг 2 раза в день. (Руководство по лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Под ред. А.Пасечникова, М.Р.Рич - Partners in Health, 2003. - 173 с.).

Недостатками данного способа является необходимость постоянного наблюдения психиатра, проявление холинолитического эффекта при применении трициклических антидепрессантов, что ограничивает возможность его использования, необходимость отмены противотуберкулезных препаратов.

Известен способ лечения побочных нейротоксических реакций, развивающихся на фоне химиотерапии туберкулеза путем применения глицина и лимонтара, которые относятся к метаболитам широкого спектра действия. Глицин назначался в таблетках по 0,1 г сублингвально 4 раза в сутки и лимонтар - перорально по 1 таблетке (0,25 г) в сутки в течение интенсивной фазы химиотерапии. (Богадельникова И.В., Перельман М.И. Антибактериальная терапия туберкулеза легких. // Учебное пособие. - М. - ММА им. И.М.Сеченова. - 1997. - 80 с.).

Недостатками данного способа является невысокая эффективность его использования, применение глицина и лимонтара позволяет купировать развившиеся побочные эффекты в 54% случаев и снизить их клинические проявления в 35%, в 11% случаев эффекта от использования препаратов не отмечается.

Задачей изобретения является повышение эффективности и сокращение сроков лечения нейротоксических реакций, вызванных противотуберкулезными препаратами.

Способ лечения побочных нейротоксических реакций, вызванных противотуберкулезными препаратами, включает использование кортексина по 10 мг на физиологическом растворе внутримышечно на курс 10 инъекций. Кортексин представляет собой комплекс полипептидов, выделенных из коры головного мозга телят или поросят методом уксуснокислой экстракции. Препарат обладает тканеспецифическим действием и стимулирует репаративные процессы в головном мозге, оказывает эффективное нейропротекторное, ноотропное и противосудорожное действие, снижает токсические эффекты нейротропных веществ, ускоряет восстановление функций головного мозга после стрессорных воздействий. Препарат регулирует соотношение тормозных и возбуждающих аминокислот, уровень серотонина и дофамина, оказывает ГАМК-ергическое действие, обладает антиоксидантной активностью и способностью восстанавливать биоэлектрическую активность головного мозга.

Под нашим наблюдением находились 22 пациента с развившимися нейротоксическими реакциям: 12 пациентов с центральными нейротоксическими реакциями средней степени тяжести и 10 пациентов с периферическими полинейропатиями. Средний возраст пациентов составил 49,2 года, среди них было 16 мужчин (72,7%) и 6 женщин. По формам туберкулеза пациенты распределялись следующим образом: инфильтративный туберкулез - 17, диссеминированный туберкулез - 2, очаговый - 1, туберкулема - 1, фиброзно-кавернозный - 1. Ранние нейротоксические реакции на первом месяце лечения развились у 6 пациентов (27,3%). Причинами послужили: злоупотребление алкоголем до начала заболевания (у 4 больных - 18,2%) и сахарный диабет (2-9,1%). У остальных больных нейротоксические реакции развивались на 3-4 месяце химиотерапии.

Всем пациентам (n=22) проведен курс терапии кортексином. Кортексин вводили по 10 мг на физиологическом растворе внутримышечно, на курс 10 инъекций. Все больные осмотрены невропатологом и психиатром до назначения кортексина, в процессе и после завершения лечения. В дальнейшем срок наблюдения составил 2 месяца.

К проявлениям центральных нейротоксических реакций средней степени тяжести относили длительно сохраняющуюся головную боль, головокружение, слабость, утомляемость, тяжело протекающее состояние депрессии, интеллектуально-мнестическую депрессию, расстройство сна. Неврологический статус пациентов был представлен цереброастеническим, диэнцефальным синдромами, часто в сочетании с синдромом интеллектуально-мнестических расстройств (табл.1).

Эффективность применения кортексина при лечении центральных нейротоксических реакций оценивали по результатам исследования ЭЭГ. Результаты изучения эффективности лечения центральных нейротоксических реакций с применением кортексина приведены в табл.2.

У впервые выявленных больных туберкулезом легких с развившимися на фоне химиотерапии нейротоксическими реакциями средней степени тяжести биоэлектрическая активность головного мозга характеризовалась полиморфизмом и неустойчивостью фоновой ритмики. У большей части пациентов отмечалось преобладание на ЭЭГ альфа-ритма, который в большинстве случаев имел заостренную форму и перемежался многочисленными быстрыми и острыми потенциалами и нерегулярными медленными колебаниями. Быстрые потенциалы в диапазоне бета-ритма регистрировались у большинства пациентов. Медленная дельта-активность была представлена единичными, нерегулярными волнами. Характерным оказалось наличие на ЭЭГ тета-ритма, который регистрировали в виде групп билатерально-синхронных волн с амплитудным преобладанием в передних областях коры, отражая имеющуюся дисфункцию билатерально-стволовых структур мозга. Анализ изменений ЭЭГ показал, что после применения кортексина усиливалась регулярность и выраженность альфа-ритма. Быстрые потенциалы в диапазоне бета-ритма регистрировались реже, у ряда пациентов исчезали медленные колебания в диапазоне как дельта-, так и тета-волн. Общий характер ЭЭГ у пациентов с нейротоксическими реакциями после приема кортексина улучшался в значительно большей степени, чем в группе сравнения.

Таблица 1Клинические проявления центральных нейротоксических реакцийСиндромы поражения ЦНСабс. число%Диэнцефальный синдром12100Цереброастенический синдром975Депрессивный синдром650Синдром интеллектуально-мнестических расстройств758,3Нарушения сна1083,3

Таблица 2Изменение электроэнцефалографических показателей у больных туберкулезом с развившимися в результате химиотерапии и пролеченными центральными нейротоксическими реакциямиРитм ЭЭГДиагностированная нейротоксическая реакция, до лечения n=12Через 20 дней после окончания лечения с применением кортексина n=12абс.%абс.%числочислоРегулярный альфа-ритм9751191,6Бета-ритм975541,7Дельта-ритм758,3433,3Тета-ритм866,7325,0

В результате лечения с применением кортексина у всех больных отмечалось улучшение общего состояния, исчезновение жалоб, в неврологическом статусе четкая положительная динамика. У всех пациентов терапия изониазидом была продолжена. В течение 2-месячного срока наблюдения показаний для отмены препарата не отмечалось.

К клиническим проявлениям периферических нейротоксических реакций, развивающихся на фоне приема противотуберкулезных препаратов, относили болевые ощущения по ходу нервных стволов нижних конечностей, чувство онемения, ползания мурашек, жжение по ходу нервных стволов. В неврологическом статусе пациентов выявлялись двигательные, чувствительные, вегетативные и трофические расстройства (табл.3). Хороший эффект применения кортексина наблюдался у 80% больных и сопровождался регрессом неврологической симптоматики, исчезновением чувства онемения и «мурашек», восстановлением двигательных и чувствительных функций. В течение 2-месячного срока наблюдения ухудшений в неврологическом статусе больных не отмечалось, больные продолжили применять изониазид.

Использование кортексина в терапии нейротоксических реакций дает положительный результат и позволяет продолжить прием нейротоксичных препаратов и наиболее эффективного противотуберкулезного препарата изониазида. Кортексин может применяться для лечения последствий приема нейротоксичных препаратов в дозе 10 мг внутримышечно ежедневно в течение 10 дней.

Таблица 3Клинические проявления периферических нейротоксических реакцийОсновные симптомыабс. число%Субъективные неврологические симптомы: боли, жжение по ходу нервных стволов, онемение, «ползание мурашек»10100Нарушение двигательных функций в виде гипотонии мышц нижних конечностей, снижение коленных и ахилловых рефлексов220990Чувствительные расстройства в области латеральных отделов голени770Трофические расстройства в виде сухости кожи, гипотрихоза660

ПРИМЕР 1: Больная У., 57 лет, карта стационарного больного №26/0404, поступила в ГКПТД №4 10.02.04. на лечение. Клинический диагноз: Инфильтративный туберкулез легких, 2-сторонний. МБТ-.

При поступлении предъявляла жалобы на одышку, кашель, повышение температуры тела.

Из анамнеза заболевания: туберкулез легких выявлен впервые в 2003 году. Получала лечение по I режиму химиотерапии, находится на фазе продолжения лечения. Последний месяц ухудшение самочувствия в виде появления бронхолегочного и интоксикационного синдромов. Это состояние расценено как обострение процесса, пациентка госпитализирована.

При поступлении состояние средней степени тяжести. Сознание ясное. Положение активное. Пониженного питания. Дыхание жесткое, выслушиваются рассеянные сухие хрипы, влажные мелкопузырчатые хрипы в верхнем отделе справа. Частота дыхания 20 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичны. ЧСС 90 в мин. АД 110/90. Живот мягкий безболезненный. Периферических отеков нет.

Рентгенологически: нарастание инфильтрации, участки просветления в верхнем отделе справа.

Назначено лечение по II-а режиму химиотерапии: изониазид - 0,45, этамбутол - 1,2, рифампицин - 0,6, пиразинамид - 1,5 в сутки. Через 1,5 мес. терапии отмечено улучшение общего состояния в виде нормализации температуры, уменьшение кашля. У пациентки появляются жалобы на слабость в ногах, боли по ходу нервных стволов, чувство онемения, ползание «мурашек».

Осмотрена невропатологом: выявлено нарушение двигательной функции в виде гипотонии мышц нижних конечностей, снижение коленных и ахилловых рефлексов, чувствительные расстройства в области латеральных отделов голени, трофические расстройства в виде сухости кожи. Установлен диагноз: периферическая полинейропатия с нарушением функции нижних конечностей на фоне приема противотуберкулезных препаратов. Рекомендовано: отмена изониазида, кортексин по 10 мг внутримышечно 10 инъекций.

После проведенного курса лечения состояние больной улучшилось, в неврологическом статусе отмечена четкая положительная динамика. Терапия изониазидом была продолжена. В последующие 2 месяца наблюдения показаний для отмены препарата не было.

ПРИМЕР 2: Больная М., 54 лет, карта стационарного больного №573/142, поступила в ГКПТД №4 19.05.04. на лечение. Клинический диагноз: Инфильтративный туберкулез легких, правосторонний, верхнедолевой. МБТ + (эпид. №14569/64). Сопутствующие заболевания: Сахарный диабет, II типа, средней степени тяжести.

При поступлении предъявляла жалобы на слабость, снижение аппетита, кашель с мокротой, потливость по ночам.

Из анамнеза заболевания: заболевание выявлено впервые при прохождении профосмотра в 2003 г. Амбулаторно не лечилась. В конце апреля почувствовала слабость. При обследовании в анализе мокроты обнаружены КУМ - 5 на 100 п/зр. В связи с чем госпитализирована. Объективно: общее состояние удовлетворительное, достаточного питания, кожные покровы обычной окраски, периферические лимфоузлы не увеличены. В легких перкуторно притупление справа в верхнем отделе. Дыхание жесткое справа, выслушиваются сухие и единичные влажные хрипы. Частота дыхания 18 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичные. ЧСС 82 в мин. АД 130/90 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Периферических отеков нет.

На рентгенограмме ОГК: справа малоинтенсивный фокус в S2 и нечеткие очаги на фоне фиброза. Слева без особенностей.

Назначено лечение по I режиму химиотерапии: изониазид - 0,6, рифампицин - 0,45, пиразинамид - 1,5, стрептомицин - 1,0 г в сутки. На фоне лечения получена положительная клинико-рентгенологическая динамика - интоксикация уменьшилась, перестали выслушиваться влажные хрипы, на рентгенограмме у первого ребра и ниже единичные очаги, четкие, мелкие. Выражен фиброз.

Через месяц от начала лечения у больной появляются жалобы на головокружение, головную боль, раздражительность, плохой сон.

Осмотрена невропатологом: выявлены нарушения по типу диэнцефального и цереброастенического синдромов. Выполнена ЭЭГ 17.06.04. № протокола 895863: отмечается преобладание альфы-ритма с правильным зональным распределением, амплитудой 50 мкВ, на этом фоне регистрируются единичные острые волны альфа-диапазона амплитудой 70 мкВ, в виде пароксизмальной активности регистрируются билатерально-синхронные разряды альфа-диапазона. Бета-активность в виде быстрых потенциалов.

Заключение: регистрируются признаки ирритации средних структур. Рекомендовано: кортексин 10 мг внутримышечно 10 инъекций; феназепам 10 мг на ночь.

После проведенного курса лечения получена четкая положительная динамика в неврологическом статусе пациентки, жалоб нет.

Контрольная ЭЭГ (через 20 дней от окончания лечения кортексином) 17.07.04. № протокола 920468: отмечается преобладание альфа-ритма с правильным зональным распределением, амплитудой 60 мкВ, острые волны не регистрируются, пароксизмальной активности в фоновой записи не регистрируется, бета-активность редуцирована, в ответ на гипервентиляцию - билатерально-синхронные разряды альфа-диапазона с тенденцией к генерализации.

Заключение: отмечается положительная динамика по сравнению с ЭЭГ от 17.06.04. - отсутствуют острые волны.

Терапия изониазидом была продолжена. Показаний для отмены препарата в последующие 2 месяца наблюдения не было.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Большое клиническое значение имеет терапия нейротоксических реакций. Использование кортексина в терапии нейротоксических реакций дает положительный результат, позволяет продолжить прием противотуберкулезных препаратов, обладающих нейротоксическим действием и оставить в схеме химиотерапии изониазид, как наиболее эффективный противотуберкулезный препарат. Кортексин может применяться для лечения последствий приема нейротоксичных препаратов в дозе 10 мг внутримышечно ежедневно в течение 10 дней.

При этом предлагаемая нами методика проста в применении, не требует высоких материальных затрат, а отсутствие противопоказаний к назначению кортексина и побочных эффектов позволяет достаточно широко его использовать.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии и может быть использовано для лечения побочных нейротоксических реакций, вызванных противотуберкулезными препаратами. Для этого наряду с введением противотуберкулезных препаратов используют кортексин по 10 мг на физиологическом растворе. Кортексин вводят внутримышечно, на курс 10 инъекций. Способ обеспечивает повышение эффективности и сокращение сроков лечения. 3 табл.

Способ лечения побочных нейротоксических реакций, вызванных противотуберкулезными препаратами, отличающийся тем, что наряду с введением противотуберкулезных препаратов используют кортексин по 10 мг на физиологическом растворе, который вводят внутримышечно, на курс 10 инъекций.