Настоящее изобретение относится к [1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолиновым производным, которые могут быть полезны в качестве антипсихотических средств и средств против ожирения, к способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, и к способам их применения.
Шизофренией страдают примерно 5 миллионов человек. В настоящее время, наиболее широко распространенными способами лечения шизофрении является применение "нетипичных" антипсихотических средств, действие которых основано на объединенном антагонистическом эффекте допаминового (D2) рецептора и антагонистическом эффекте серотонинового (5-НТ2А) рецептора. Несмотря на сообщаемые более высокие эффективности и более низкие уровни побочных эффектов нетипичных антипсихотических средств по сравнению с типичными антипсохотическими средствами, эти соединения все же не дают адекватного устранения всех симптомов шизофрении и вызывают нежелательные побочные эффекты, включая повышения массы тела (Allison D.B. et al., Am. J. Psychiatry, 156:1686-1696, 1999; Masand P.S. Exp., Opin. Pharmacother. I:377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences. Decision Resources. 2:1-9, 2000). Получение новых антипсихотических средств, которые были бы эффективными для лечения расстройств настроения или нарушения познавательной способности при шизофрении, но при этом не вызывали бы увеличения массы тела, может внести значительный вклад в повышение эффективности лечения шизофрении.
В основу нового терапевтического способа лечения шизофрении было положено использование агонистов и частичных агонистов 5-НТ2С. Имеются некоторые данные, подтверждающие роль агониста рецептора 5-НТ2С в качестве средства для лечения шизофрении. Исследования антагонистов 5-НТ2С дают основания предполагать, что эти соединения повышают синаптические уровни допамина и могут быть эффективными у животных с моделью болезни Паркинсона (Di Matteo, V. et al., Neuropharmacology 37:265-272, 1998; Fox S.H. et al., Experimental Neurology 151:35-49, 1998). Поскольку "позитивные" симптомы шизофрении ассоциированы с увеличением уровней допамина, то соединения, действие которых противоположно действию антагонистов, такие как агонисты и частичные агонисты 5-НТ2С, должны снижать уровни синаптического допамина. Недавно проведенные исследования показали, что агонисты 5-НТ2С снижают уровни допамина в префронтальной коре головного мозга и в прилежащем ядре (Millan M. J. et al., Neuropharmacology 37:953-955, 1998; Di Matteo V. et al., Neuropharmacology 38:1195-1205, 1999; Di Giovanni G. et al., Synapse 35:53-61, 2000), то есть в участках головного мозга, которые, очевидно, опосредуют важные антипсихотические эффекты лекарственных средств, таких как клозапин. В противоположность этому, агонисты 5-НТ2С не снижают уровень допамина в полосатом теле, то есть в области головного мозга, которая наиболее тесно связана с эктрапирамидальными побочными эффектами. Кроме того, недавно проведенные исследования продемонстрировали, что агонисты 5-НТ2С ослабляют воспаление в вентральной покровной области (VTA), но не в черном веществе. Действие агонистов 5-НТ2С в мезолимбическом пути, отличающееся от действия нигростриарного пути, позволяет предположить, что агонисты 5-НТ2С обладают лимбической селективностью и, вероятно, будут продуцировать меньший уровень экстрапирамидальных побочных эффектов, ассоциированных с типичными антипсихотическими средствами.
Нетипичные антипсихотические средства связываются с рецепторами 5-НТ2С с высокой аффинностью и действуют как антагонисты или обратные агонисты рецептора 5-НТ2С. Увеличение массы тела является серьезным побочным эффектом, ассоциированным с применением нетипичных антипсихотических средств, таких как клозапин и оланзапин, причем, предполагается, что за увеличение массы ответственно их антагонистическое действие по отношению 5-НТ2С. И напротив, известно, что стимуляция рецептора 5-НТ2С приводит к снижению количества потребляемой пищи и к снижению массы тела (Walsh et al., Psychopharmacology 10:385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S. et al., ASPET abstract, 2000). В результате можно сделать вывод, что агонисты и частичные агонисты 5-НТ2С будут, вероятно, препятствовать увеличению массы тела, ассоциированному с современными нетипичными антипсихотическими средствами. Действительно, агонисты и частичные агонисты 5-НТ2С представляют огромный интерес как средства для лечения ожирения, патологического расстройства, характеризующегося избытком жира или жировой ткани в организме и ассоциированного с такими сопутствующими патологическими процессами, как диабет типа II, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензия, гиперлипидемия, инсульт, остеоартрит, апноэ во сне, заболевание желчного пузыря, подагра, некоторые виды рака, некоторые виды бесплодия и преждевременная смерть.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемой соли:
где R1 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода или карбоарилалкокси с 7-11 атомами углерода;
R2 и R3, каждый независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галоген, карбоксамидо, карбоалкокси с 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-6 атомами углерода, циано, алкансульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкансульфонил с 1-6 атомами углерода, алканамидо с 1-6 атомами углерода, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 1-6 атомами углерода на алкильной части, перфторалкокси с 1-6 атомами углерода, алканоилокси с 2-6 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода, ароил с 6-8 атомами углерода, арил с 5-7 атомами углерода, С6-С13алкиларильную группу, имеющую 5-7 атомов углерода в арильной части, 5-7-членную гетероарильную группу или 6-13-членную алкилгетероарильную группу, имеющую 5-7 членов в указанной гетероарильной части, где любой из заместителей R2 или R3, имеющий арильную или гетероарильную часть, может быть необязательно замещен по арильной или гетероарильной части 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, С1-С6алкильной группы или С1-С6алкоксигруппы;
R4 и R5 независимо представляют собой атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода, либо, R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклическую группу, выбранную из циклоалкана с 4-8 атомами углерода, циклоалкена с 4-8 атомами углерода, мостикового бициклического алкана с 5-10 атомами углерода, мостикового бициклического алкена с 5-10 атомами углерода, пирана или тиопирана, в которых атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где указанная циклическая часть, образованная R4 и R5, может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, С1-С6алкильной группы или С1-С6алкоксигруппы;
R6 и R7, каждый независимо представляет собой водород или алкил с 1-6 атомами углерода;
n равно 1 или 2; и
пунктирная линия означает необязательную двойную связь.
В другом варианте осуществления изобретения способ лечения млекопитающих, страдающих состоянием, выбранным из группы, состоящей из шизофрении, расстройства типа шизофрении, шизоаффективного расстройства, бреда, психического расстройства, индуцированного химическим соединением, L-DOPA-индуцированного психоза, психоза, ассоциированного с болезнью Альцгеймера, психоза, ассоциированного с болезнью Паркинсона, психоза, ассоциированного с болезнью телец Леви, деменции, потери памяти, умственного расстройства, ассоциированного с болезнью Альцгеймера, биполярных расстройств, депрессивных расстройств, расстройства настроения, тревожных состояний, регуляторных расстройств, расстройств приема пищи, эпилепсии, нарушений сна, мигрени, нарушений половой функции, желудочно-кишечных расстройств, ожирения или расстройств центральной нервной системы, ассоциированных с травмой, инсультом или повреждением спинного мозга, предусматривает введение указанному млекопитающему, по крайней мере, одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В этом варианте осуществления изобретения, предпочтительно, R1 формулы I представляет собой водород или алкил с 1-6 атомами углерода, и более предпочтительно, водород.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение формулы I и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, где, предпочтительно, R1 формулы I представляет собой водород или алкил с 1-6 атомами углерода, и более предпочтительно, водород.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемой соли:
где R1 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода или карбоарилалкокси с 7-11 атомами углерода, и предпочтительно, водород или алкил с 1-6 атомами углерода;
R2 и R3, каждый независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галоген, карбоксамидо, карбоалкокси с 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-6 атомами углерода, циано, алкансульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкансульфонил с 1-6 атомами углерода, алканамидо с 1-6 атомами углерода, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 1-6 атомами углерода на алкильной части, перфторалкокси с 1-6 атомами углерода, алканоилокси с 2-6 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода, ароил с 6-8 атомами углерода, арил с 5-7 атомами углерода, С6-С13алкиларильную группу, имеющую 5-7 атомов углерода в арильной части, 5-7-членную гетероарильную группу или 6-13-членную алкилгетероарильную группу, имеющую 5-7 членов в указанной гетероарильной части, где любой из заместителей R2 или R3, имеющий арильную или гетероарильную часть, может быть необязательно замещен по арильной или гетероарильной части 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, С1-С6алкильной группы или С1-С6алкоксигруппы;
R4 и R5 независимо представляют собой водород или алкил с 1-6 атомами углерода, либо, R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклическую группу, выбранную из циклоалкана с 4-8 атомами углерода, циклоалкена с 4-8 атомами углерода, мостикового бициклического алкана с 5-10 атомами углерода, мостикового бициклического алкена с 5-10 атомами углерода, пирана или тиопирана, в которых атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где указанная циклическая часть, образованная R4 и R5, может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, С1-С6алкильной группы или С1-С6алкоксигруппы;
R6 и R7, каждый независимо представляет собой водород или алкил с 1-6 атомами углерода;
n равно 1 или 2; и
пунктирная линия означает необязательную двойную связь.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой водород, галоген, циано, перфторалкил с 1-3 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода, алкансульфонил с 1-6 атомами углерода или арил с 5-7 атомами углерода. Более предпочтительно, R2 представляет собой водород, галоген, циано, алкокси с 1-3 атомами углерода, фенил или трифторметил.
В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения R3 представляет собой водород, галоген, циано, перфторалкил с 1-3 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода, алкансульфонил с 1-6 атомами углерода или арил с 5-7 атомами углерода. Более предпочтительно, R3 представляет собой водород, галоген, циано, алкокси с 1-3 атомами углерода, фенил или трифторметил.
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, предпочтительно, образуют циклоалкановую или циклоалкеновую часть с 5-8 атомами углерода, где один или несколько атомов углерода необязательно замещены алкилом с 1-4 атомами углерода, и более предпочтительно, циклоалкановую группу с 5-7 атомами углерода.
R1, R6 и R7, предпочтительно, представляют собой водород.
n, предпочтительно, равно 1.
В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения, R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, фенила или алкокси с 1-3 атомами углерода; R1, R6 и R7, каждый представляет собой водород, n равно 1, и R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклопентан, циклогексан или циклогептан.
Соединения настоящего изобретения содержат асимметрические атомы углерода, и поэтому они образуют оптические изомеры и диастереомеры. Хотя в формуле I не отражена стереохимическая структура соединения, однако, настоящее изобретение включает такие оптические изомеры и диастереоизомеры, также их рацемические смеси и отдельные энантиомерно чистые R- и S-стереоизомеры, и также другие смеси R- и S-стереоизомеров и их фармацевтически приемлемые соли.
Если предпочтительным является энантиомер, то в некоторых вариантах осуществления изобретения может быть получен энантиомер, по существу, не содержащий другого соответствующего ему энантиомера. Таким образом, термин "энантиомер, по существу, не содержащий другого соответствующего ему энантиомера", означает соединение, выделенное или разделенное методами разделения, или полученное в виде чистого энантиомера без соответствующего ему энантиомера. Используемый термин "по существу, не содержащий" означает, что указанное соединение, в основном, состоит из одного энантиомера. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, указанное соединение состоит, по крайней мере, примерно на 90 мас.% из предпочтительного энантиомера. В других вариантах осуществления изобретения, указанное соединение состоит, по крайней мере, примерно на 99 мас.% из предпочтительного энантиомера. Предпочтительные энантиомеры могут быть выделены из рацемических смесей любым известным способом, включая высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей, или получены описанными в данном описании способами. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen S.H. et al., Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
Используемый термин "алкил" означает алифатическую углеводородную цепь и включает, но не ограничивается ими, прямые и разветвленные цепи, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и изогексил. Термин "низший алкил" означает алкил, имеющий 1-3 атома углерода.
Используемый термин "алканамидо" означает группу R-С(=О)-NH-, где R представляет собой алкильную группу с 1-5 атомами углерода.
Используемый термин "алканоил" означает группу R-С(=О)-, где R представляет собой алкильную группу с 1-5 атомами углерода.
Используемый термин "алканоилокси" означает группу R-С(=О)-О-, где R представляет собой алкильную группу с 1-5 атомами углерода.
Используемый термин "алкансульфоамидо" означает группу R-S(О)2-NH-, где R представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода.
Используемый термин "алкансульфонил" означает группу R-S(О)2-, где R представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода.
Используемый термин "алкокси" означает группу R-О-, где R представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода.
Используемый термин "арил" означает ароматическое 5-7-членное монокарбоциклическое кольцо, такое как фенил. Термин "гетероарил" означает ароматическое 5-7-членное углеродсодержащее моноциклическое кольцо, имеющее один-два гетероатома, которые независимо могут представлять собой атом азота, кислорода или серы. Группы, содержащие арильную или гетероарильную части, могут быть необязательно замещены, как было определено выше, либо они могут быть незамещенными.
Используемый термин "ароил" означает группу Ar-C(=O)-, где Ar означает арил, определенный выше. Так, например, С6-С8ароильная часть означает группу Ar-C(=O)-, где Ar означает ароматическое 5-7-членное карбоциклическое кольцо.
Используемый термин "алкиларил" означает группу -R-Ar, где Ar означает арил, определенный выше, и R представляет собой алкильную часть, имеющую 1-6, предпочтительно, 1-4, и более предпочтительно, 1-3 атома углерода. Примерами алкиларильных групп являются бензил, фенетил, 3-фенилпропил и 4-фенилбутил. Используемый термин "алкилгетероарил" означает группу -R-hetAr, где hetAr представляет собой гетероарил, определенный выше, и R представляет собой алкильную часть, имеющую 1-6, предпочтительно, 1-4, и более предпочтительно, 1-3 атома углерода.
Используемый термин "карбоксамидо" означает NH2-С(=О)-;
Используемый термин "карбоалкокси" означает группу R-O-C(=O)-, где R представляет собой алкильную группу с 1-5 атомами углерода.
Используемый термин "карбоарилалкокси" означает группу Ar-Ra-O-C(=O)-, где Ar представляет собой арил, определенный выше, и Ra представляет собой низшую алкильную группу с 1-3 атомами углерода. Предпочтительно, Ar представляет собой фенил, и Ra представляет собой метилен, образуя вместе бензильную часть.
Используемый термин "галоген" (или "галогено") означает атом хлора, брома, фтора и иода.
Фармацевтически приемлемыми солями, включая одноанионные и двуханионные соли, являются соли, образованные из органических и неорганических кислот, таких как, но не ограничивающихся ими, уксусная, молочная, лимонная, коричная, винная, янтарная, фумаровая, малеиновая, малоновая, миндальная, яблочная, щавелевая, пропионовая, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, азотная, серная, гликолевая, пировиноградная, метансульфоновая, этансульфоновая, толуолсульфоновая, салициловая, бензойная и аналогичные известные приемлемые кислоты.
Конкретными примерами соединений формулы I являются:
4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
гидрохлорид 4,5,6,7,9а,10,11,12,13,13а-декагидро-9Н-[1,4]диазепино[6,7,1-de]фенантридина;
4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
гидрохлорид 2-бром-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид 2-бром-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид 2-хлор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид 2-хлор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид 2-фенил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид 2-метокси-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид 1-фтор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид 1-фтор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид 1-(трифторметил)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид 1-фтор-2-метокси-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид 1-фтор-2-метокси-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Другими конкретными примерами соединений формулы I являются:
5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
бензил-6,7,9а,10,11,12,13,13а-октагидро-9Н-[1,4]диазепино[6,7,1-de]фенантридин-5(4Н)-карбоксилат;
5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
бензил-2-бром-6,7,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
бензил-2-бром-6,7,9а,10,11,12,13,14,14а-декагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
бензил-2-хлор-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
бензил-2-хлор-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
бензил-2-фенил-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
бензил-2-метокси-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
бензил-1-фтор-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
бензил-1-фтор-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
бензил-1-(трифторметил)-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
бензил-1-фтор-2-метокси-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
бензил-1-фтор-2-метокси-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретными примерами также являются, по существу, чистые энантиомеры вышеуказанных соединений, включая:
(-)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
(+)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
(9аR,14aS)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
(9аS,14aR)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
(-)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
гидрохлорид (9аR,14aS)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид (9аS,14aR)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы I, определенные выше, включающему одну из следующих стадий:
(а) реакцию соединения формулы IIA:
где n, R2, R3, R6 и R7 определены выше, и R представляет собой алкил с 1-5 атомами углерода или арилалкокси с 6-10 атомами углерода, с соединением формулы IIIA или IIIB:
где R4 и R5 определены выше, с получением соответствующего соединения формулы I, где пунктирная линия означает необязательную связь, R1 представляет собой алканоил с 2-6 атомами углерода или карбоарилалкокси с 7-11 атомами углерода;
или
(b) реакцию циклизации соединения формулы IVA
где R2-R7 определены выше, с формальдегидом, с получением соединения формулы I, определенного выше, где n равно 1, и R1 представляет собой водород;
(с) алкилирование соединения формулы I, определенного выше, где R1 представляет собой водород, с получением соединения формулы I, где R1 представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода; или
(d) ацилирование соединения формулы I, определенного выше, где R1 представляет собой водород, с получением соединения формулы I, где R1 представляет собой алканоил с 2-6 атомами углерода или карбоарилалкокси с 7-11 атомами углерода; или
(е) гидролиз соединения формулы I, определенного выше, где R1 представляет собой алканоил с 2-6 атомами углерода или карбоарилалкокси с 7-11 атомами углерода, с получением соответствующего соединения формулы I, где R1 представляет собой водород; или
(f) превращение основного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или наоборот; или
(g) выделение энантиомерной или диастереомерной формы соединения формулы I из их смеси.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены в соответствии с нижеследующими схемами из коммерчески доступных исходных соединений или из исходных соединений, которые могут быть получены методами, описанными в литературе. Радикалы являются такими, как они определены в формуле I, если это не оговорено особо.
Схема I
На схеме I замещенный или незамещенный бензодиазепиндион восстанавливают восстановителем, таким как алюмогидрид лития или комплекс боран-тетрагидрофуран, получая замещенный или незамещенный бензодиазепин. Основный атом азота бензодиазепина ацилируют ацилирующим реагентом, таким как ангидрид кислоты или хлорформиат, в присутствии основания, такого как триэтиламин или основание Хьюнига, в органическом растворителе, таком как эфир или метиленхлорид, с получением промежуточного соединения I. Промежуточное соединение I подвергают взаимодействию с формальдегидным эквивалентом, таким как водный раствор формальдегида или диметоксиметана, в присутствии кислоты Льюиса, такой как трифторид бора, и диенофила, такого как циклопентен или алкен, с получением продукта циклоприсоединения II. Затем продукт циклоприсоединения обрабатывают в щелочных условиях, таких как КОН в полярных растворителях, подобных воде и этанолу, с получением соединения III. Альтернативно, соединение II может быть подвергнуто каталитическому гидрогенолизу в присутствии палладия на угле с получением соединения III. Соединения II, при отсутствии в них двойной связи, представляют собой рацемические смеси, которые могут быть разделены хиральной ВЭЖХ с получением отдельных энантиомеров, которые могут быть затем обработаны неорганическими основанием, таким как КОН, в полярном растворителе, таком как вода или метанол, при повышенных температурах, таких как 50-100°С, в целях удаления ацильной группы, с получением энантиомеров IV и V, которые представляют собой продукты настоящего изобретения. Энантиомеры IV и V могут быть также получены обратным растворением хиральной соли рацемической смеси соединения III с использованием разделяющего агента, такого как бензоилвинная кислота в органическом растворителе, таком как спирт.
Соединения настоящего изобретения, где n равно 2, могут быть получены проведением тех же самых реакций, описанных выше на схеме I, за исключением того, что исходное соединение, представленное на схеме I, заменяют соединением XXI, представленным ниже.
Исходное соединение формулы I, где n равно 2, может быть получено по реакции, описанной ниже на схеме Ia:
Схема Ia
На Схеме Ia соответствующим образом замещенный нитротолуол XIV обрабатывают параформом в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид калия, в растворителе, таком как ДМСО-этанол, с получением фенилэтанола XV, который затем превращают в бромид XVI, используя стандартные методики, такие как обработка тетрабромметаном и трифенилфосфином в метиленхлориде. Бромид превращают в фенетиламин XVII обработкой аммиаком (где R6 представляет собой водород) при повышенной температуре в сосуде под высоким давлением, и полученный фенетиламин алкилируют этилбромацетатом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид. Полученный аминоэфир XVIII гидролизуют до кислоты обработкой бромистоводородной кислотой с получением аминокислоты XIX. После восстановления ароматической нитрогруппы водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как платина на сульфидированном угле или палладий на угле, осуществляют циклизацию обработкой реагентом сочетания, таким как дициклогексилкарбодиимид в растворителе, таком как пиридин, и получают 3,4,5,6-тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазоцин-2-он XXI.
Альтернативно, соединения настоящего изобретения могут быть также получены синтезом, приведенным на схеме II.
Схема II
Анилины или соответствующим образом N-замещенные анилины, такие как N-бензиланилин, могут быть подвергнуты взаимодействию с формальдегидным эквивалентом, таким как водный раствор формальдегида или диметоксиметана, в присутствии кислоты Льюиса, такой как трифторид бора, и диенофила, такого как циклопентен, с получением продукта циклоприсоединения. Затем защитную группу R на азоте, если она присутствует, удаляют и получают промежуточные соединения VI. Промежуточное соединение VI может быть затем алкилировано, например, 2-хлорэтиламином в условиях переноса фаз, с получением соединения VII. Альтернативно, боковая цепь может быть также введена с помощью двухстадийной методики алкилирования 2-хлорацетамидом с последующим восстановлением. Затем соединение VII подвергают циклизации Пикте-Шпенглера с формальдегидом и протонной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, и получают соединение VIII.
Соединение VIII может быть затем разделено на чистые энантиомеры хиральным разделением с получением соединений IX и Х. Альтернативно, из соединения VIII может быть получено соответствующим образом функционализированное производное - соединение XI, которое может быть выделено хиральной хроматографией и затем подвергнуто расщеплению с получением соединений IX и Х. Затем указанные соединения могут быть дериватизированы, например, алкилированием, с получением соединений XII и XIII, где R1 представляет собой С1-С6алкил.
Соединения настоящего изобретения являются агонистами и частичными агонистами рецепторов серотонина типа 2с головного мозга, и поэтому они представляют интерес для лечения психических расстройств, включая, психотические расстройства, такие как шизофрения, включая, параноидную шизофрению, гебефреническую шизофрению, кататоническую шизофрению и недифференцированную шизофрению, расстройство типа шизофрении, шизоаффективное расстройство, бред, психическое расстройство, индуцированное химическим веществом, L-DOPA-индуцировнный психоз, психоз, ассоциированный с болезнью Альцгеймера; психоз, ассоциированный с болезнью Паркинсона; психоз, ассоциированный с болезнью телец Леви, биполярные расстройства, такие как биполярное расстройство I, биполярное расстройство II и циклотимию; депрессивные расстройства, такие как тяжелое депрессивное расстройство, дистимия; расстройства настроения, индуцированное химическим веществом, и конкретно не определенное депрессивное расстройство; расстройства настроения, такие как тяжелая депрессивная фаза, маниакальная фаза, смешанная фаза, фаза гипомании; тревожные состояния, такие как паническая атака, агорафобия, паническое расстройство, элементарные навязчивые страхи, социальные фобии, навязчивые состояния, посттравматический стресс, сильный стресс, общие тревожные состояния, навязчивый страх потерять родных, тревожное состояние, индуцированное химическим веществом и конкретно не определенное депрессивное тревожное состояние; регуляторные расстройства, такие как регуляторные расстройства с тревожным состоянием и/или подавленным настроением; умственные расстройства, такие как деменция, болезнь Альцгеймера и потеря памяти; расстройства приема пищи (например, гиперфагия, булимия или нервная анорексия) и комбинации этих психических расстройств, которые могут присутствовать у млекопитающих. Так, например, расстройства настроения, такие как депрессивные расстройства или биполярные расстройства, часто сопровождают такие психотические расстройства, как шизофрения. Более полное описание вышеуказанных психических расстройств можно найти в руководстве Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994).
Соединения настоящего изобретения также представляют интерес для лечения эпилепсии, мигрени, нарушений половой функции, нарушения сна, желудочно-кишечных расстройств, таких как недостаточная перистальтика, и ожирение с сопутствующими патологическими процессами, включая диабет типа II, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензию, гиперлипидемию, инсульт, остеоартрит, апноэ во сне, заболевание желчного пузыря, подагру, некоторые виды рака, некоторые виды бесплодия и преждевременную смерть. Соединения настоящего изобретения могут быть также полезны для лечения расстройств центральной нервной системы, ассоциированных с травмой, инсультом или повреждением спинного мозга. Поэтому соединения настоящего изобретения могут быть полезны для повышения активности центральной нервной системы после травм или хронических заболеваний или для предотвращения ее дальнейшего нарушения. Такое понятие, как "повышение активности центральной нервной системы" включает сохранение или увеличение способности к передвижению и двигательной силы, регуляции, координации и общей силы организма.
Способность соединений настоящего изобретения действовать в качестве агонистов и частичных агонистов 5-НТ2С было установлено в ходе выполнения нескольких стандартных методик фармакологических тестов, и такие методики и их результаты описаны ниже. В этих тестах, 5-НТ означает 5-гидрокситриптамин, mCPP означает хлорфенилпиперазин, и DOI означает 1-(2,5-диметокси-4-иодфенил)изопропиламин.
Методики исследования связывания с 5-НТ2С-рецептором
Для оценки аффинности по отношению к 5НТ2С-рецептору клеточную линию СНО (яичника китайского хомячка), трансфецированную кДНК, экспрессирующей рецептор 5-гидрокситриптамина2C человека (h5-НТ2С) выдерживали в среде DMEM (в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла), в которую добавляли фетальную бычью сыворотку, глутамин и маркеры: гуанинфосфорибозилтрансферазу (GTP) и гипоксантинтимидин (НТ). Клетки оставляли для их роста до состояния конфлюэнтности в больших чашках для культивирования с промежуточными заменами сред и цитолизом. После достижения конфлюэнтности клетки собирали соскабливанием. Собранные клетки суспендировали в половине объема свежего забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS) и центрифугировали при низкой скорости (900×g). Эту операцию повторяли еще один раз. Затем собранные клетки гомогенизировали с использованием устройства Polytron с установкой на #7 в течение 15 секунд в десяти объемах 50 мМ Трис-HCl, рН 7,4 и 0,5 мМ EDTA. Гомогенат центрифугировали при 900×g в течение 15 минут для удаления ядерных частиц и другого клеточного дебриса. Осадок отбрасывали и надосадочную жидкость снова центрифугировали при 40000×g в течение 30 минут. Полученный осадок ресуспендировали в небольшом объеме Трис-HCl-буфера и содержание белка в ткани определяли в аликвотах объемом 10-25 микролитров (мкл). Для определения белка методом Лоури и др. (Lowry et al., J. Biol. Chem. 193:265, 1951) в качестве стандарта использовали альбумин бычьей сыворотки (BSA). Объем суспендированных клеточных мембран корректировали с использованием 50 мМ Трис-HCl-буфера, содержащего 0,1% аскорбиновой кислоты, 10 мМ паргилина и 4 мМ CaCl2, до получения концентрации белка в ткани, составляющей 1-2 мг на мл суспензии. Препарат мембранной суспензии (многократно концентрированный) разделяли на аликвоты в объемах 1 мл и хранили при -70°С вплоть до их использования в последующих экспериментах по связыванию.
Определение уровней связывания осуществляли на 96-луночном микротитрационном планшете в полном объеме 200 мкл. В каждую лунку добавляли 60 мкл буфера для инкубирования, приготовленного в 50 мМ Трис-HCl-буфера, рН 7,4 и содержащего 4 мМ CaCl2, 20 мкл [125I]DOI (S.A., 2200 Ки/ммоль, NEN Life Science).
Константа диссоциации, KD [125I]DOI рецептора серотонина человека 5НТ2с составляла 0,4 нМ при насыщенном связывании, с возрастающими концентрациями [125I]DOI. Реакцию инициировали конечным добавлением 100,0 мкл суспензии ткани, содержащей 50 мкг белка рецептора. Уровень неспецифического связывания определяли в присутствии 1 мкМ немеченного DOI, добавленного в объеме 20,0 мкл. Тестируемые соединения добавляли в объеме 20,0 мл. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 60 минут. Инкубирование прекращали быстрой фильтрацией. Связанный комплекс "лиганд-рецептор" отфильтровывали на 96-луночном фильтре Unifilter с использованием сборщика клеток Packard® Filtermate 196 Harvester. Связанный комплекс, захваченный на фильтрующем диске, сушили в вакуумной печи, нагретой до 60°С, и радиоактивность измеряли методом жидкостной сцинтилляции на 40 мкл-сцинтилляторе Microscint-20 в устройстве Packard TopCount®, снабженном детекторами с шестью (6) фотоумножителями.
Специфическое связывание определяли как общую связанную радиоактивность минус связанное количество в присутствии 1 мкМ немеченного DOI. Связывание в присутствии различных концентраций тестируемых лекарственных средств выражали как процент от специфического связывания в отсутствии лекарственного средства. Затем строили график зависимости log % связанного количества от log концентрации тестируемого лекарственного средства. С использованием нелинейного регрессионного анализа экспериментальных данных были получены величины IC50 и Ki для тестируемых соединений с 95% доверительным интервалом. Альтернативно, строили кривую линейной зависимости регрессии отклонения экспериментальных данных, из которой могут быть считаны величины IC50, и величины Ki определяли путем решения следующего уравнения:
где L представляет собой концентрацию используемого радиоактивного лиганда, и KD представляет собой константу диссоциации лиганда для данного рецептора, обе из которых выражены в нМ.
Для различных известных соединений были получены следующие значения Ki (с 95% доверительным интервалом):
Мобилизация кальция в ответ на агонисты рецептора 5-НТ2с
Клетки СНО, стабильно экспрессирующие рецептор человеческого 5-НТ2с, культивировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), в которую были добавлены 10% фетальная бычья сыворотка и заменимые аминокислоты. Перед оценкой уровня мобилизации кальция, стимулируемой 5-НТ2С-рецептором, клетки высевали при плотности 403 клеток/лунка в 96-луночные планшеты с прозрачным дном и черными стенками за 24 часа. Для исследования уровня кальция клетки нагружали красителем-индикатором кальция Fluo-3-АМ в забуференном физиологическом растворе Хэнкса (HBS) в течение 60 минут при 37оС. Клетки промывали HBS и переносили в флуориметрический визуализирующей планшет-ридер (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) для визуализации кальция. Возбуждение при длине волны 488 нм осуществляли с помощью аргонового ионного лазера и при этом использовали эмиссионный фильтр, работающий на 510-560 нм. Люминесцентные изображения и относительные интенсивности сканировали с интервалом в 1 секунду и клетки стимулировали добавлением агониста после 10 измерений базового уровня с использованием внутреннего модуля струйного устройства FLIPR. Величины усиления флуоресценции соответствовали увеличению уровня внутриклеточного кальция.
Для оценки фармакологического действия агониста определяли изменение уровня кальция в ответ на различные концентрации агониста с использованием максимального значения минус минимальное вычисленное значение для исходных данных флуоресценции. Затем изменения уровней кальция выражали как процент ответной интенсивности, наблюдаемой с использованием максимально эффективной концентрации 5-НТ, и величины ЕС50 оценивали путем нелинейного регрессионного анализа кривых зависимости "log-концентрация % от максимального 5-НТ ответа" с использованием 4-параметрической логистической функции.
Нижеследующие значения EC50 и IC50 получали для различных стандартных соединений:
5-НТ ЕС50 0,5 нМ
DOI ЕС50 0,5 нМ
mCPP ЕС50 5,4 нМ
Ниже приводятся результаты стандартных экспериментальных методик тестов, описанных в предыдущих разделах:
KI (нМ)
(5-НТ, 100%)
Соединения настоящего изобретения могут обладать аффинностью по отношению к рецепторам серотонина головного мозга и агонистической или частичной агонистической активностью. Поэтому указанные соединения представляют интерес для лечения таких расстройств ЦНС, включая психотические расстройства, такие как шизофрения, включая параноидную шизофрению, гебефреническую шизофрению, кататоническую шизофрению и недифференцированную шизофрению, расстройство типа шизофрении, шизоаффективное расстройство, бред, психическое расстройство, индуцированное химическим веществом, L-DOPA-индуцировнный психоз, психоз, ассоциированный с болезнью Альцгеймера; психоз, ассоциированный с болезнью Паркинсона; психоз, ассоциированный с болезнью телец Леви, биполярные расстройства, такие как биполярное расстройство I, биполярное расстройство II и циклотимию; депрессивные расстройства, такие как тяжелое депрессивное расстройство, дистимия; расстройство настроения, индуцированное химическим веществом, и конкретно не определенное депрессивное расстройство; расстройства настроения, такие как тяжелая депрессивная фаза, маниакальная фаза, смешанная фаза, фаза гипомании; тревожные состояния, такие как паническая атака, агорафобия, паническое расстройство, элементарные навязчивые страхи, социальные фобии, навязчивые состояния, посттравматический стресс, сильный стресс, общие тревожные состояния, навязчивый страх потерять родных, тревожное состояние, индуцированное химическим веществом и конкретно не определенное тревожное состояние; регуляторные расстройства, такие как регуляторные расстройства с тревожным состоянием и/или подавленным настроением; умственные расстройства, такие как деменция, болезнь Альцгеймера и потеря памяти; расстройства приема пищи (например, гиперфагия, булимия или нервная анорексия) и комбинации этих психических расстройств, которые могут присутствовать у млекопитающих. Так, например, нарушения настроения, такие как депрессивные расстройства или биполярные расстройства часто сопровождаются психическими расстройствами, такими как шизофрения. Более полное описание вышеуказанных психических расстройств можно найти в руководстве Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994).
Соединения настоящего изобретения также представляют интерес для лечения эпилепсии, мигрени, нарушений половой функции, расстройства сна, желудочно-кишечных расстройств, таких как недостаточная перистальтика, и ожирение с сопутствующими патологическими процессами, включая диабет типа II, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензию, гиперлипидемию, инсульт, остеоартрит, апноэ во сне, заболевание желчного пузыря, подагру, некоторые виды рака, некоторые виды бесплодия и преждевременную смерть. Соединения настоящего изобретения могут быть также использованы для лечения расстройств центральной нервной системы, ассоциированных с травмой, инсультом или повреждением спинного мозга. Поэтому соединения настоящего изобретения могут быть полезны для повышения активности центральной нервной системы после травм или хронических заболеваний или для предотвращения ее дальнейшего нарушения. Такое понятие, как "повышение активности центральной нервной системы" включает сохранение или увеличение способности к передвижению и двигательной силы, регуляции, кооординации и общей силы организма.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способам лечения каждого из перечисленных выше заболеваний у млекопитающих, предпочтительно, у человека, и к способам доставки терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Используемый в данном описании термин "лечение" означает частичное или полное снятие симптомов, подавление, предотвращение, ослабление и/или облегчение заболевания. Так, например, используемый термин "лечение" включает частичное или полное ослабление, подавление или облегчение заболевания. Используемый термин "млекопитающее" относится к теплокровным позвоночным животным, таким как человек. Используемый термин "доставка" означает либо непосредственное введение соединения или композиции настоящего изобретения, либо введение его производного-пролекарства или аналога, которые образуют эквивалентное количество активного соединения или вещества в данном организме.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения или устранения патологических состояний или заболеваний центральной нервной системы, включающим, по крайней мере, одно соединение формулы I, его смеси или его фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции получают в соответствии с фармацевтически приемлемыми методами, такими как методы, описанные в руководстве Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonco R. Gennaro, Mark Publicftion Compsny, Easton, PA (1985). Фармацевтически приемлемые носители должны быть совместимы с другими ингредиентами, присутствующими в композиции, и биологически приемлемыми.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены перорально или парентерально в чистом виде или в комбинации со стандартными фармацевтическими носителями, и содержание этих соединений определяют в зависимости от растворимости и химической природы данного соединения, выбранного пути введения и в соответствии со стандартной фармакологической практикой. Фармацевтически приемлемый носитель может быть твердым или жидким.
Подходящими твердыми носителями являются одно или несколько веществ, которые могут также действовать как отдушки, замасливатели, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, наполнители, вещества, улучшающие скольжение, загустители, связующие агенты или дезинтегрирующие агенты для таблеток или инкапсулирующие вещество. Для порошков используют носитель в тонкодисперсной твердой форме, который смешивают с тонкодисперсным активным ингредиентом. Для получения таблеток активный ингредиент смешивают с носителем, имеющим необходимые загущающие свойства, в подходящих количествах и затем эту смесь спрессовывают в нужную форму нужного размера. Порошки и таблетки, предпочтительно, содержат до 99% активного ингредиента. Подходящими твердыми носителями являются, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидин, низкоплавкие воски и ионообменные смолы.
Жидкие носители могут быть использованы для получения растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров. Активный ингредиент настоящего изобретения может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, их смесь или фармацевтически приемлемые масла или жир. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, ароматизаторы, суспендирующие агенты, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осморегуляторы. Подходящими примерами жидких носителей для перорального и парентерального введения являются вода (в частности, вода, содержащая вышеуказанные добавки, например, производные целлюлозы, предпочтительно, раствор натрийкарбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например, гликоли) и их производные, и масла (например, фракционированное масло кокосового ореха и арахисовое масло). Для парентерального введения носителем может быть также эфирное масло, такое как этилолеат и изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители используют в стерильных жидких композициях для парентерального введения. Жидкий носитель для спрессовываемых композиций может представлять собой галогенированный углеводород или другой фармацевтически приемлемый пропеллент.
Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, могут быть введены, например, путем внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции. Стерильные растворы могут быть также введены внутривенно. Композиции для перорального введения могут быть введены в виде жидкой или твердой формы.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены ректально или вагинально в форме подходящего суппозитория. Для введения путем интраназальной или интрабронхиальной ингаляции или инсуффляции соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в водном или частично водном растворе, который затем может быть использован в форме аэрозоля. Соединения настоящего изобретения могут быть также введены чрезкожно с использованием чрезкожного пластыря, содержащего активные соединения, и носителя, который является инертным по отношению к активному соединению, не обладает токсическим действием на кожу и обеспечивает доставку агента для системной абсорбции в кровоток через кожу. Такой носитель может придавать композиции различные формы, такие как кремы и мази, пасты, гели и окклюзивные средства. Кремы и мази могут представлять собой вязкие, жидкие или полутвердые эмульсии типа "масло в воде" или "вода в масле". Могут быть также использованы пасты, состоящие из абсорбционных порошков, диспергируемых в вазелине и в гидрофильном вазелине, содержащем активный ингредиент. Для высвобождения активного ингредиента в кровотоке могут быть использованы различные окклюзивные средства, такие как полупроницаемая мембрана, покрывающая резервуар, содержащий активный ингредиент с носителем или без носителя, или матрица, содержащая активный ингредиент. Другие окклюзивные средства описаны в литературе.
Фармацевтическая композиция, предпочтительно, представляет собой единичную лекарственную форму, например, таблетки, капсулы, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы и суппозитории. Для получения таких форм композицию разделяют на отдельные унифицированные дозы, содержащие соответствующее количество активного ингредиента; и такие унифицированные лекарственные формы могут представлять собой упакованные композиции, например, пакеты с порошком, сосуды, ампулы, предварительно наполненные шприцы или саше, содержащие жидкости. Такая единичная лекарственная форма может представлять собой, например, саму капсулу или таблетку, либо она может представлять собой соответствующее число любых таких композиций в одной упаковке.
Требуемая доза может варьироваться в зависимости от конкретно используемых композиций, способа введения, тяжести наблюдаемых симптомов и от конкретного индивидуума, подвергаемого лечению. Исходя из результатов, полученных в стандартных методиках фармакологических испытаний, предполагаемые суточные дозы активного соединения составляют 0,02 мкг/кг-750 мкг/кг. Обычно введение начинают с малых доз, то есть доз меньше оптимальной дозы данного соединения. Затем эту дозу увеличивают до достижения оптимального эффекта для каждого конкретного случая; причем, точная доза для перорального, парентерального, интраназального или внутрибронхиального введения может быть определена лечащим врачом исходя из опыта, полученного при лечении данного индивидуума.
Настоящее изобретение относится к пролекарствам соединений формулы I. Используемый термин "пролекарство" означает соединение, которое благодаря метаболизму in vivo (например, путем гидролиза) превращается в соединение формулы I. Специалистам известны различные формы пролекарств, обсуждаемых, например, в работах: Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); и Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).
Примеры
Ниже описано получение типичных соединений настоящего изобретения.
Пример 1
5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
Диметоксиметан (34,9 мл, 394 ммоль) растворяли в метиленхлориде (800 мл) и охлаждали до 0°С на ледяной бане. К раствору добавляли эфирный комплекс трифторида бора (18,3 мл, 144 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 30 минут. Затем к реакционной смеси через капельную воронку в течение нескольких часов добавляли раствор 4-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепина (25 г, 131 ммоль) в метиленхлориде (500 мл). В процессе добавления к реакционной смеси добавляли циклопентен (23,1 мл, 263 ммоль). Реакционную смесь оставляли на ночь для нагревания до комнатной температуры. Если это необходимо, то для ускорения превращения добавляли дополнительные порции диметоксиметана, эфирного комплекса трифторида бора и циклопентана. Реакционную смесь нейтрализовали NaOH и экстрагировали метиленхлоридом и затем органический слой промывали насыщенным раствором соли. После сушки MgSO4 растворитель выпаривали в вакууме и продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат:гексан, 55:45 с 1% триэтиламина) с получением 7,4 граммов указанного в заголовке соединения.
МС (ESI) m/z=271 ([М+Н]+).
Пример 2
(-)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
Соединение примера 1 разделяли ВЭЖХ на колонке Chiralcel OD или Chiralpak AS с использованием смеси гексан:изопропанол, 9:1, при расходе 0,8 мл/мин. Первый энантиомер (примера 2) элюировался через 18,9 минут и второй энантиомер элюировался через 20,9 минут.
Соединение пика 1 получали в виде бесцветного полутвердого вещества и идентифицировали как энантиомер 5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина.
[α]D 25=-191,2 (CHCl3); МС (ESI) m/z=271 ([М+Н]+).
Пример 3
(+)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
Соединение примера 1 разделяли ВЭЖХ на колонке Chiralcel OD или Chiralpak AS с использованием смеси гексан:изопропанол, 9:1, при расходе 0,8 мл/мин. Первый энантиомер (примера 2) элюировался через 18,9 минут и второй энантиомер элюировался через 20,9 минут.
Соединение пика 2 получали в виде бесцветного полутвердого вещества и идентифицировали как энантиомер 5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина.
[α]D 25=+165,1 (CHCl3); МС (ESI) m/z=271 ([М+Н]+).
Пример 4
(-)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин
Соединение примера 2 (440 мг, 1,6 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл) и воде (2 мл) и добавляли КОН (900 мг, 16 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 часов и метанол удаляли в вакууме. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и экстрагировали. После сушки MgSO4 растворитель выпаривали в вакууме и продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, смесь этилацетат:метанол, содержащая 2,0М аммиак, 98:2). Полученное соединение выделяли в виде гидрохлоридной соли.
[α]D 25=-274,63 (CHCl3); МС (ESI) m/z=229 ([М+Н]+).
Элементный анализ для С15Н20N2.HCl: вычислено: С, 68,04; Н, 7,99; N, 10,58; найдено: С, 67,92; Н, 8,16; N, 10,53.
Промежуточное соединение 1
Бензил-1,2,3,5-тетрагидро-4Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоксилат
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин (5 г, 33,7 ммоль) растворяли в ТГФ (168,5 мл) и охлаждали до 0°С на ледяной бане. Затем, перемешивая, по каплям добавляли основание Хьюнига (8,81 мл, 50,6 ммоль) и бензилхлорформиат (5,30 мл, 37,1 ммоль). После перемешивания в течение 7 часов ТГФ удаляли и в колбу добавляли воду и этиловый эфир. Реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (4×) и объединенные органические экстракты промывали водным бикарбонатом натрия (1×) и насыщенным раствором соли (1×). Затем органические экстракты сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. После очистки (этилацетат/гексан, 25:75, затем этилацетат/гексан, 30:70) получали 7,9 г нужного продукта (83%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,34-7,26 (д, 6H); 7,13 (т, 1H); 6,87 (м, 2H); 5,09 (с, 2H); 4,47 (д, 2H); 3,74 (с, 2H); 3,17 (д, 2H); 1,58 (шир.с, 1H-NH).
Масс-спектр: вычислено: 282,34; найдено: 283,46 [М+Н]+.
Пример 5
Бензил-6,7,9а,10,11,12,13,13а-октагидро-9Н-[1,4]диазепино[6,7,1-de]фенантридин-5(4Н)-карбоксилат
Промежуточное соединение 1 (5 г, 17,7 ммоль) растворяли в метиленхлориде (90 мл). Затем при комнатной температуре добавляли диметоксиметан (4,7 мл, 53,1 ммоль) и циклогексан (3,6 мл, 35,4 ммоль). Затем реакционную колбу охлаждали до 0°С. Затем в течение 5 минут по каплям добавляли комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (2,5 мл, 19,5 ммоль). Реакционную смесь оставляли на ночь для постепенного нагревания до комнатной температуры. Через 20 часов реакционную смесь нагревали до 40°С. Через 36 часов добавляли вторую порцию комплекса трифторида бора с диэтиловым эфиром, диметоксиметана и циклогексена (9,74 ммоль, 20,6 ммоль и 17,0 ммоль, соответственно). Через 62 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. В колбу добавляли 1н. NaOH и содержимое перемешивали в течение 30 минут. Для гарантии основности смеси проверяли рН, затем содержимое колбы переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (1×), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением золотистого масла. После очистки (10% этилацетат/гексан+0,1% ТЕА→15% этилацетат/гексан+0,1% ТЕА) получали нужный продукт.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,38-7,28 (м, 5H); 7,02-6,96 (3д, 2H); 6,82-6,78 (м, 1H); 5,13-5,09 (м, 1H); 4,52 (д, 1H); 4,39 (2д, 1H); 3,48 (т, 1H); 3,17 (д, 2H); 2,99 (д, 1H); 2,75 (м, 1H); 2,18 (шир.м, 1H); 1,82 (2д, 1H); 1,73-1,50 (м, 6H); 1,43-1,36 (м, 2H).
Масс-спектр: вычислено: 376,50; найдено: 377,13 [М+Н]+.
Пример 6
Гидрохлорид 4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,13а-декагидро-9Н-[1,4]диазепино[6,7,1-de]фенантридина;
Соединение Примера 5 (0,200 г, 0,53 ммоль) растворяли в метиленхлориде (0,5 мл). Затем при 0°С добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,0329 мл, 3,72 ммоль) и анизол (0,115 мл, 1,06 ммоль). Через 2 часа добавляли другую порцию трифторметансульфоновой кислоты (2 экв). Через 4 часа реакция была завершена. Для гашения реакции добавляли 1н. NaOH (рН 9-10). Содержимое колбы переносили в делительную воронку с метиленхлоридом и водой и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные органические экстракты сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного нужного продукта в виде коричневого масла. После очистки (10% аммиак в 2М растворе метанол/этилацетат) получали 0,067 г нужного продукта (52%). Затем свободный аминный продукт (0,0605 г, 0,249 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире и добавляли 2М раствор хлористого водорода (0,137 мл, 0,274 ммоль). Через 40 минут желтый осадок отфильтровывали и получали нужный продукт.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9,64 (шир.с); 9,24 (шир.с); 7,06 (2д, 2H); 6,76 (т, 1H); 4,67 (с, 1Н); 4,05 (кв, 2H); 3,35-3,12 (м, 5H); 3,01 (2д, 1H); 2,67 (м, 1H); 2,03 (м, 1H); 1,73-1,18 (м, 8H).
Масс-спектр: вычислено: 242,36; найдено: 243,15 [М+Н]+.
Пример 7
5-ацетил-4,5,6,7,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин
В круглодонную колбу добавляли диметоксиметан (0,700 мл, 7,89 ммоль), который затем охлаждали до 0°С. Затем добавляли комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (0,366 мл, 2,89 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. Затем в течение десяти минут добавляли раствор бензодиазепина (0,5 г, 2,63 ммоль) и метиленхлорида (26,2 мл). После завершения добавления добавляли циклопентен (0,613 мл, 5,25 ммоль). Через 20 часов снова добавляли комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром и диметоксиметан (0,33 мл и 0,232 мл, соответственно). Через 60 часов добавляли 1н. NaOH и смесь оставляли на 15 минут для перемешивания. После проверки водной фазы на основность содержимое колбы переносили в делительную воронку с метиленхлоридом. Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (1×), органический слой промывали насыщенным раствором соли (1×), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. После очистки (этилацетат/гексан, 65:35,+1% ТЕА) получали нужный продукт.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,2-6,67 (ар. м, 3H); 4,38 (кв, 1H); 4,06-3,98 (м, 1H); 3,2-3,16 (м, 2H); 2,91-2,88 (каж.д, 2H); 2,81-2,74 (м, 2H); 1,97-1,94 (2с, 2H); 1,9(с, 2H); 1,86-1,81 (м, 4H); 1,66-1,63 (м, 2H); 1,52-1,47 (м, 2H); 1,12 (т, 2H).
Масс-спектр: вычислено: 298,42; найдено: 299,21 [М+Н]+.
Пример 8
4,5,6,7,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
Соединение примера 7 (0,5 г, 1,67 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл). К смеси добавляли КОН (0,99 г и 16,7 ммоль) и воду (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С и оставляли на 4 часа. Затем добавляли метанол (10 мл) и смесь оставляли еще на 20 часов (16 мл). Через 24 часа добавляли КОН (0,47 г, 8,3 ммоль) и метанол (16 мл). Через 48 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Метанол удаляли и реакционную смесь переносили в делительную воронку с метиленхлоридом и водой. Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные органические экстракты сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха с получением 430 мг желтого масла. После очистки (20% аммиак (2М раствор в смеси этанол/этилацетат)) получали 0,273 г нужного продукта (63%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,09 (д, 1H); 6,97 (разд.д, 1H); 6,83 (т, 1H); 3,98-3,83 (2д, 2H); 2,97 (м, 6H); 2,45-2,12 (м, 3H); 1,92 (m; 3H); 1,73 (м, 2H); 1,51 (м, 3H); 1,22 (м, 1H); 1,05 (кв, 1H).
Масс-спектр: вычислено: 256,39; найдено: 257,26 [М+Н]+.
Пример 9
(9аR,14aS)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин
Нужный продукт получали после хирального разделения соединения примера 7.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,14-6,79 (ар, 3H); 4,40 (кв, 1H); 4,17 (м, 1H); 3,40-2,81 (м, 7H); 2,01-1,40 (м, 14H); 1,23-1,00 (кв, 3H).
Масс-спектр: вычислено: 298,43; найдено: 299,2 [М+Н]+.
Пример 10
Гидрохлорид (9аR,14aS)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина
Соединение примера 9 (0,695 г, 2,33 ммоль) растворяли в метаноле (11 мл). Затем добавляли КОН (0,784 г, 14 ммоль) и воду (11 мл). Реакционную смесь нагревали до 125°С в течение 7,5 часов и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции в течение 29 часов добавляли другую порцию КОН (3,7 экв.) и реакционную смесь снова нагревали. Через 48 часов снова добавляли КОН (3,2 экв.) и реакционную смесь нагревали еще 5 дней. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и метанол удаляли. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные органические слои сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,705 г желтого масла. После очистки (10-20% аммиак (2М раствор в этаноле)/этилацетат) получали 0,423 г оранжевого масла (71%). Свободный аминный продукт (0,423 г, 1,65 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире. Затем добавляли HCl - 1М раствор в диэтиловом эфире (1,66 мл). После перемешивания в течение 30 минут твердое вещество фильтровали и сушили.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9,43 (шир.с); 8,85 (шир.с); 7,17 (д, 1H); 7,14 (д, 1H); 6,88 (т, 1H); 4,08 (м, 2H); 3,30 (д, 1H); 3,12 (т, 3H); 2,97 (д, 1H); 2,83 (d и с, 2H); 2,08 (м, 1H); 1,89 (м, 3H); 1,67 (м, 2H); 1,55 (м, 2H); 1,43 (кв, 1H); 1,18 (м, 1H); 1,00 (кв, 1Н).
Масс-спектр: вычислено: 256,39; найдено: 257,2 [М+Н]+.
Оптическое вращение: [α]D 25=-148,94.
Пример 11
(9аS,14aR)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин
Нужный продукт получали после хирального разделения соединения примера 7.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,16-6,83 (ар, 3H); 4,47 (каж.кв, 2H); 4,20 (м, 1H); 3,39 (т, 1H); 3,13 (м, 1H); 3,05 (м, 1H); 2,91 (т, 3H); 2,84 (т, 3H); 2,02 (с, 1H); 1,93-1,86 (м, 3H); 1,75-1,61 (м, 2H); 1,58-1,4 (м, 4H); 1,20 (кв, 1H); 1,03 (кв, 1H).
Масс-спектр: вычислено: 298,43; найдено: 299,2 [М+Н]+.
Пример 12
Гидрохлорид (9аS,14aR)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина
Соединение примера 11 (0,702 г, 2,35 ммоль) растворяли в метаноле (11 мл). Затем в колбу добавляли КОН (0,792 г, 14,1 ммоль) и воду (11 мл) и нагревали до 125°С. Через 8 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Через 14 часов реакционную смесь нагревали. Через 7 часов снова добавляли метанол (7 мл) и КОН (0,5 г, 8,8 ммоль). Через 24 часа снова добавляли КОН (0,5 г, 8,8 ммоль). Через 48 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Метанол удаляли и содержимое колбы переносили в делительную воронку с метиленхлоридом и водой и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные экстракты сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха с получением 0,430 г желтого масла. После очистки (20% аммиак (2М раствор в этаноле)/этилацетат) получали 0,4625 г нужного продукта (77%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9,25 (шир.с); 7,14 (д, 1H); 7,10 (д, 1H); 6,83 (т, 1H); 4,03 (кв, 2H); 3,36-3,15 (с скрыт под пиком воды, 2H); 3,06 (с, 3H); 2,95 (д, 1H); 2,80 (т и с, 2H); 2,05 (м, 1H); 1,85 (м, 3H); 1,63 (т, 2H); 1,52 (м, 2H); 1,39 (кв, 1H); 1,17 (шир.т, 1H); 0,99 (кв, 1H).
Масс-спектр: вычислено: 256,39; найдено: 257,2 [М+Н]+.
Оптическое вращение: [α]D 25=+123,54 (CDCl3).
Промежуточное соединение 2
7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин
7-Бром-3,4-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2,5-дион (11,8 г, 46,2 ммоль) переносили в круглодонную колбу. Затем в колбу добавляли ТГФ (0,57М) и получали взвесь. Затем по каплям добавляли алюмогидрид лития в 1М растворе ТГФ (138,8 ммоль). После завершения реакции реакционную смесь нагревали до 63°С. Через 19 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем до 0°С. К охлажденной реакционной смеси добавляли воду (3 мл) и реакционную смесь перемешивали 1 час. Через 1 час добавляли 9 мл 15% NaOH и реакционную смесь перемешивали еще 1 час. Затем добавляли воду и полученный осадок отфильтровывали. Затем осадок несколько раз промывали этилацетатом. Растворитель удаляли из фильтрата и фильтрат переносили в делительную воронку с этилацетатом. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (1×), сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. После очистки (сначала 1% ТЕА/этилацет, затем 20% аммиаком (2М раствор в метаноле)/этилацетат и затем 100% метиленхлоридом) получали нужный продукт.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,2 (с, 1H); 7,1 (дд, J=4, 8Гц, 1H); 6,6(д, J=8Гц, 1H); 3,8 (с, 2H); 3,0 (дт, J=8Гц, 4H).
Масс-спектр: вычислено: 227,10; найдено: 226,96 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 3
Бензил-7-бром-1,2,3,5-тетрагидро-4Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоксилат
Промежуточное соединение 2 (4,5 г, 19,8 ммоль) растворяли в ТГФ (0,2М) и охлаждали до 0°С. Затем к раствору промежуточного соединения 2 добавляли основание Хьюнига (30,0 ммоль). Через 10 минут по каплям добавляли бензилхлорформиат (21,8 ммоль). Затем реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и оставляли на 21 час. Через 21 час ТГФ удаляли, реакционную смесь растворяли в диэтиловом эфире и воде и переносили в делительную воронку. Реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×). Объединенные органические экстракты промывали водным бикарбонатом натрия (1×) и насыщенным раствором соли (1×). Затем органические экстракты сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. После очистки (2,5% этилацетат/метиленхлорид) получали 5,4 г нужного продукта (75%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,40-7,16 (м, 7H); 6,6 (каж.т, 1H); 5,0 (с, 2H); 4,39 (неосновной ротомер с, 2H); 4,33 (основной ротомер с, 2H); 3,7(дт, 2H); 3,1 (дт, 2H).
Масс-спектр: вычислено: 361,24; найдено: 362,98 [М+Н]+.
Пример 13
Бензил-2-бром-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат
Промежуточное соединение 3 (1 г, 2,77 ммоль) растворяли в метиленхлориде (15 мл). К раствору промежуточного соединения 3 добавляли диметоксиметан (0,735 мл, 8,3 ммоль) и циклопентен (0,487 мл, 5,53 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (0,386 мл, 3,05 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и оставляли на 18 часов при комнатной температуре. Через 18 часов реакционную смесь охлаждали до 0°С. Затем снова добавляли диметоксиметан (4,15 ммоль), циклопентен (2,77 ммоль) и комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (1,52 ммоль). Реакционную смесь оставляли на ночь для нагревания до комнатной температуры. Через 48 часов (от начала до завершения реакции) к реакционной смеси добавляли 1н. NaOH (25 мл) до тех пор, пока рН смеси не становился основным. Смесь переносили в делительную воронку с метиленхлоридом и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (1×), сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением масла. После очистки (метиленхлорид+1% ТЕА) получали 0,228 г конечного соединения (20%).
1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 5,08-4,97 (м, 2H); 4,59-4,54 (т, 1H); 4,21-4,14 (т, 1H); 3,88-3,85 (д, 1H); 3,04-2,89 (м, 2H); 2,64-2,59 (т, 1H); 2,23-2,18 (т или кв, 1H); 1,99-1,96 (д, 1H); 1,64-1,24 (д/кв или т/т, 4H).
Масс-спектр: вычислено: 441,37; найдено: 441,1 [М+Н]+.
Пример 14
Гидрохлорид 2-бром-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин
Соединение примера 13 (226 мг, 0,517 ммоль) растворяли в метиленхлориде (0,800 мл). К раствору соединения примера 13 при комнатной температуре добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,320 мл, 3,62 ммоль) и затем анизол (0,168 мл, 1,55 ммоль). Через 1 час реакционную смесь охлаждали до 0°С. Через один час добавляли 1н. NaOH в количестве, необходимом для доведения рН реакционной смеси до основного значения (смесь становилась желтой). Затем для растворения осадка добавляли метиленхлорид и смесь переносили в делительную воронку. Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3×), затем объединенные экстракты сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением коричневого маслянистого твердого вещества (230 мг, выход >100). После очистки (1% аммиак (2М раствор в МеОН)/этилацетат, затем 3% аммиак (2М раствор в МеОН)/этилацетат и затем 5% аммиак (2М раствор в МеОН)/этилацетат) получали 0,130 г свободного аминного продукта (82%). Свободный аминный продукт (0,423 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире и в изопропиловом спирте. Затем к раствору добавляли HCl (2М раствор в диэтиловом эфире)(0,423 ммоль). Раствор перемешивали 30 минут и темно-желтое твердое вещество отфильтровывали.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,36 (2H, с); 4,19-4,15 (1H, 2д); 4,02-3,96 (1H, т и д); 3,78-3,68 (4H, шир.с); 3,38-3,34 (1H, 2д); 3,15-2,99 (4H, м); 2,92-2,88 (1H, кв); 2,62-2,55 (т, 1H); 2,23-2,14 (2H, м); 1,96-1,92 (1H, м); 1,61-1,57 (2H, м); 1,51-1,2 (4H, м).
Масс-спектр: вычислено: 307,23; найдено: 309,01 [М+Н]+.
Пример 15
Бензил-2-бром-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат
Промежуточное соединение 3 (1 г, 2,77 ммоль) растворяли в метиленхлориде (15 мл) и при комнатной температуре добавляли диметоксиметан (0,735 мл, 8,30 ммоль) и циклопентен (0,646 мл, 5,54 ммоль). Затем реакционную колбу охлаждали до 0°С и затем медленно в течение 5 минут добавляли комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (0,386 мл, 3,05 ммоль). Через 42 часа добавляли еще одну порцию диметоксиметана (4,14 ммоль, 1,5 экв.), циклопентена (2,77 ммоль, 1 экв.) и комплекса трифторида бора с диэтиловым эфиром (1,52 ммоль, 0,55 экв.). Через 48 часов к реакционной смеси добавляли 1н. NaOH в количестве, необходимом для доведения рН реакционной смеси примерно до 9-10. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (1×), сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением зеленого вещества. После очистки (10% этилацетат/гексан) получали 0,806 г нужного продукта (62%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,37-7,29 (м, 5H); 7,17 (с, 1H); 7,03 (с, 1H); 5,06 (м, 2H); 4,56 и 4,45 (2д, 1H); 4,20 (д, 1H); 3,89 (2д, 1H); 3,39-3,27 (м, 1H); 3,03 (м, 2H); 2,87 (д, 1H); 2,78 (т, 1H); 2,06 (м, 2H); 1,89 (м, 3H); 1,73 (д, 2H); 1,59-1,35 (м, 3H); 1,18 (д, 1H); 1,00 (кв, 1H).
Пример 16
Гидрохлорид 2-бром-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина
Соединение примера 15 (1 г, 2,13 ммоль) растворяли в метиленхлориде (2,3 мл) и охлаждали до 0°С. К раствору медленно добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1,32 мл, 14,9 ммоль) и затем анизол (0,695 мл, 6,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут, затем при комнатной температуре в течение 1 часа, и на этом этапе реакция была завершена. рН реакционной смеси корректировали добавлением 1н. NaOH до основного значения. Затем реакционную смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные органические экстракты сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. После очистки (2-4% аммиак (2М раствор в метанол)/этилацетат) получали 0,630 г нужного свободного аминного продукта (88%). Свободный аминный продукт (1,85 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире и в изопропаноле. Затем добавляли HCl - 2М раствор в диэтиловом эфире (1,85 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 минут и желтое твердое вещество отфильтровывали.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9,58 (шир.с, 1H); 9,38 (шир.с, 1H); 7,26 (д, 2H); 4,10-4,07 (д, 1H); 4,01-3,98 (д, 1H); 3,2-3,08 (м, 3H); 2,96-2,92 (д, 1H); 2,84-2,75 (д/т, 1H); 2,06-1,97 (т, 1H); 1,91-1,77 (м, 3H); 1,71-1,46 (м, 4H); 1,43-1,32 (кв, 1H); 1,18-0,94 (м, 2H).
Масс-спектр: вычислено: 335,29; найдено: 335,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 4
7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин
7-хлор-3,4-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2,5-дион (15,05 г, 71,4 ммоль) перемешивали в ТГФ (120 мл). Затем постепенно добавляли алюмогидрид лития (1М раствор в ТГФ, 214,5 мл, 214,4 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до 63°С и оставляли на 19 часов. Через 19 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем до 0°С. Реакцию гасили водой, 15% NaOH и еще одной порцией воды. После перемешивания реакционной смеси в течение 1 часа осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом. ТГФ удаляли и содержимое реакционной колбы переносили в делительную воронку с этилацетатом и водой. Содержимое делительной воронки экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (2×), сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного нужного продукта. После очистки перекристаллизацией (из метиленхлорида) получали оранжевые кристаллы.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,05 (с, 1H); 6,99 (дд, J=8Гц, 1H); 6,66 (д, J=4Гц, 4Гц, 1H); 3,89 (шир.с, 1H); 3,82 (с, 2H); 3,03 (дт, 4H).
Промежуточное соединение 5
Бензил-7-бром-1,2,3,5-тетрагидро-4Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоксилат
Промежуточное соединение 4 (5 г, 27,4 ммоль) растворяли в ТГФ и охлаждали до 0°С. Затем добавляли основание Хьюнига (41,1 ммоль) и затем в течение десяти минут по каплям добавляли бензилхлорформиат (31 ммоль). После 24-часовой реакции ТГФ удаляли и в колбу добавляли воду и эфир. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали эфиром (3×). Объединенные органические слои промывали водным бикарбонатом натрия (1×) и насыщенным раствором соли (1×), затем сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. После очистки (1-5% этилацетат/метиленхлорид) получали 7,7 г нужного продукта (88%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,36-7,28 (м, 5H); 7,06 (д, J=20, 1H); 7,02 (д, 1H); 6,67 (т, J=8,8, 1H); 5,07,(с, 2H); 4,36 (д, J=20, 2H); 3,67 (т, J=4, 8, 2H); 3,12 (т, 2H).
Масс-спектр: вычислено: 316,79; найдено: 317,03 [М+Н]+.
Пример 17
Бензил-2-хлор-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат
Промежуточное соединение 5 (1 г, 3,15 ммоль) растворяли в метиленхлориде (16 мл). К реакционной смеси добавляли диметоксиметан (0,840 мл, 9,47 ммоль) и циклопентен (0,555 мл, 6,31 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Затем медленно добавляли комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (0,440 мл, 3,47 ммоль), реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и оставляли на 28 часов. Через 28 часов добавляли другую порцию диметоксиметана, циклопентена и комплекса трифторида бора с диэтиловым эфиром (2 экв., 1,3 экв. и 0,73 экв., соответственно). Через 18 часов рН к реакционной смеси доводили до 9, 10 добавлением 1н. NaOH и смесь перемешивали 20 минут. Затем реакционную смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (1×), сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 1,46 г неочищенного нужного продукта в виде коричневого масла. После очистки (10% этилацетат/гексан, затем 15% этилацетат/гексан) получали 0,807 г нужного продукта с небольшими примесями исходного продукта. После второй очистки (метиленхлорид+1% ТЕА) получали 0,750 г нужного продукта (60%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,35 (м, 5H); 7,15-7,03 (2д, с, 2H); 5,02 (м, 2H); 4,57 (т, 1H); 4,17 (кв, 1H); 3,86 (д, 1H); 3,31 (м, 4H); 2,95 (м, 3H); 2,63 (т, 1H); 2,21 (т, 1H); 1,98 (т, 1H); 1,64-1,24 (м, 3H).
Масс-спектр: вычислено: 396,91; найдено: 397,1 [М+Н]+.
Пример 18
Гидрохлорид 2-хлор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина
Соединение примера 17 (0,527 г, 1,33 ммоль) растворяли в метиленхлориде (2,5 мл). К раствору добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,822 мл, 9,29 ммоль) и анизол (0,433 мл, 3,98 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем охлаждали до 0°С. Затем рН реакционной смеси доводили до основного значения добавлением 1н. NaOH и реакционную смесь перемешивали 20 минут. Затем добавляли метиленхлорид и реакционную смесь переносили в делительную воронку. Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3×), затем объединенные органические экстракты сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла (0,438 г). После очистки (100% этилацетат, затем 5% аммиак в 2М растворе метанол/этилацетат и затем 10% аммиак в 2М растворе метанол/этилацетат) получали 0,329 г свободного аминного продукта (68%). Свободный амин (0,310 г, 1,18 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире и в изопропаноле. К раствору добавляли HCl - 2М раствор в диэтиловом эфире (0,590 мл, 1,18 ммоль). Раствор перемешивали 30 минут, желтое твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 0,300 г конечного продукта.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,24 (с, 2H); 4,18 (д, 1H); 4,00 (д, 1H); 3,36 (м, 1H); 3,18-3,00 (м, 5H); 2,9 (кв, 1H); 2,59 (т, 1H); 2,17 (кв, 2H); 1,93 (м, 1H); 1,61-1,48 (м, 2H); 1,32-1,19 (м, 2H).
Масс-спектр: вычислено: 262,78; найдено: 263,08 [М+Н]+.
Пример 19
Бензил-2-хлор-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат
Промежуточное соединение 5 (1 г, 3,15 ммоль) растворяли в метиленхлориде (16 мл). К раствору добавляли диметоксиметан (0,840 мл, 9,47 ммоль) и циклопентен (0,740 мл, 6,31 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Затем медленно добавляли комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром, реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и оставляли на 30 часов. Через 30 часов добавляли еще одну порцию комплекса трифторида бора с диэтиловым эфиром, диметоксиметана и циклопентена (0,292 мл, 0,560 мл и 0,480 мл, соответственно). Через 48 часов рН доводили до основного значения добавлением 1н. NaOH и смесь перемешивали 20 минут. Содержимое реакционной колбы переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли (1×), сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. После очистки (10% этилацетат/гексан) получали 0,998 г нужного продукта (75%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,33 (м, 5H); 7,10-6,89 (3с, 2H); 5,05 (кв, 2H); 4,58-4,55 (2д, 1H); 4,20 (д, 1H); 3,89 (2д, 1H); 3,46 (шир.каж.д, 1H); 3,01 (т, 2H); 3,89 (д, 1H); 2,82 (т, 1H); 2,07 (кв, 1H); 1,91 (кв, 3H); 1,72 (д, 2H); 1,60-1,46 (м, 4H); 1,25-1,14 (м, 1H); 1,03 (кв, 1H).
Масс-спектр: вычислено: 424,97; найдено: 425,08 [М+Н]+.
Пример 20
Гидрохлорид 2-хлор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина
Соединение примера 19 (0,585 г, 1,38 ммоль) растворяли в метиленхлориде (2 мл) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,853 мл, 9,63 ммоль) и анизол (0,449 мл, 4,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 минут и затем выдерживали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и рН доводили до основного значения добавлением 1н. NaOH. Реакционную смесь переносили в делительную воронку с метиленхлоридом и водой и экстрагировали метиленхлоридом (4×). Затем объединенные органические слои сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла (0,584 г, неочищенного). После очистки (5% аммиак в 2М растворе метанол/этилацетат) получали свободный аминный продукт (84%). Свободный амин (0,392 г, 1,35 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире и добавляли HCl - 2М раствор в диэтиловом эфире (0,740 мл, 1,48 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут твердое вещество фильтровали и сушили воздухом.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,2 (д, 2H); 4,03 (2д, 2H); 3,57 (шир.с, 2H); 3,27 (кв, 1H); 3,1 (скрыт под пиком воды, ˜2H); 2,96 (д, 1H); 2,88 (т, 2H); 2,01 (шир.с, 1H); 1,91-1,71 (шир.д, 3H); 1,63-1,46 (м, 4H); 1,36 (кв, 1H); 1,2(с, 1H); 1,01 (кв, 1H).
Масс-спектр: вычислено: 290,83; найдено: 291,10 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 6
Бензил-7-фенил-1,2,3,5-тетрагидро-4Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоксилат
Промежуточное соединение 3 (1 г, 2,77 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,506 г, 4,15 ммоль) и 1,4-диоксан (16,3 мл) нагревали до 80°С. Затем добавляли Pd[p(o-толил)3]2Cl2 (0,0653 г, 0,08 ммоль), карбонат калия (0,956 г, 6,92 ммоль) и воду (3,26 мл) и реакционную смесь перемешивали 2 часа. Через 2 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, содержимое колбы фильтровали через слой целита и затем целит промывали этилацетатом и водой. Фильтрат переносили в делительную воронку и экстрагировали этилацетом (2×). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (1×), сушили сульфатом магния фильтровали и концентрировали. После очистки (метиленхлорид/гексан, 8:2, затем 100% метиленхлорид при появлении нужного продукта) получали 0,754 г нужного продукта в виде желтого масла (76%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,55 (д, 1H); 7,40-7,23 (м, 11H); 6,82 (д, 1H); 5,07 (с, 2H); 4,48 (д, 2H); 4,73 (д, 2H); 3,20 (д, 2H).
Масс-спектр: вычислено: 358,44; найдено: 359,1 [М+Н]+.
Пример 21
Бензил-2-фенил-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат
Промежуточное соединение 6 (0,5 г, 1,34 ммоль) растворяли в метиленхлориде (7 мл). К раствору промежуточного соединения 6 добавляли диметоксиметан (0,370 мл, 4,2 ммоль) и циклопентен (0,246 мл, 2,79 ммоль) при комнатной температуре. После охлаждения реакционной смеси до 0°С по каплям добавляли комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (0,194 мл, 1,53 ммоль). Затем реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и оставляли на 24 часа. Через 24 часа рН к реакционной смеси доводили до 10 добавлением 1н. NaOH. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли (1×), сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После очистки (гексан/метиленхлорид, 1:1, затем гексан/этилацетат, 9:1) получали 0,343 г золотистого твердого масла (56%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,59-7,53 (д, 1H); 7,42 (м, 5H); 7,33 (м, 5H); 7,25-7,17 (д,с, 1H); 7,12-7,04 (д, 1H); 4,99 (м, 2H); 4,67 (д, 1H); 4,27 (д, 1H); 3,90 (т, 1H); 3,02 (м, 3H); 3,70 (т, 1H); 2,28 (м, 1H); 2,00 (м, 1H); 1,66 (м, 1H); 1,55 (м, 1H); 1,41 (т, 1H); 1,28 (м, 1H).
Масс-спектр: вычислено: 438,57; найдено: 439,2 [М+Н]+.
Пример 22
Гидрохлорид 2-фенил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина
Соединение примера 21 (0,255 г, 0,581 ммоль) растворяли в метиленхлориде 0,89 мл). К раствору соединения примера 21 добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,360 мл, 11,3 ммоль) и анизол (0,190 мл, 1,74 ммоль) при комнатной температуре. Через 45 минут рН реакционной смеси доводили до 9-10 добавлением 1н. NaOH, затем в реакционную колбу добавляли метиленхлорид и воду. Затем содержимое колбы переносили в делительную воронку экстрагировали метиленхлоридом (4×). Затем объединенные органические экстракты сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После очистки (10% аммиак в 2М растворе этанол/этилацетат) получали 0,157 г свободного аминного продукта с небольшими примесями исходного вещества (80%). Для дополнительной очистки свободный амин растворяли в смеси диэтиловый эфир/изопропанол и затем добавляли HCl - 2М раствор в диэтиловом эфире (1 экв.). Через 30 минут полученный осадок фильтровали и получали нужный продукт.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,64-7,28 (3д, 2т, м, 7H); 4,31 (2д, 1H); 4,17 (м, 1H); 3,46 (каж.т, 1H); 3,22 (м, 3H); 3,10-3,04 (д,т, 2H); 2,74 (т, 1H); 2,30 (м, 2H); 2,02 (м, 1H); 1,68 (д, 1H); 1,59 (м, 1H); 1,41 (м, 1H); 1,30 (м, 1H).
Масс-спектр: вычислено: 304,43; найдено: 305,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 7
7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин
К раствору 7-метокси-3,4-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2,5-диона (3,1 г, 15 ммоль) в ТГФ (26 мл) по каплям в течение 20 минут добавляли алюмогидрид лития (1М раствор в ТГФ, 68 мл, 68 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 74°С и оставляли на 24 часа. Через 24 часа реакцию гасили водой, 15% NaOH и еще одной порцией воды. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и добавляли сульфат натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем фильтровали через слой целита и этот слой промывали этилацетатом. Растворитель удаляли из фильтрата с получением неочищенного нужного продукта. После очистки (1% аммиак в 2М растворе этанол/этилацетат, затем 3% и затем 5%) получали 1,9 г нужного продукта в виде оранжевых кристаллов (71%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 6,77 (д, J=8Гц, 1H); 6,65 (дс, 1H); 6,58 (дт, J=4Гц, 4Гц, 1H); 5,04 (шир.с, 1H); 3,65 (с, 3H); 3,62 (с, 2H); 2,81 (д, 4H).
Масс-спектр: вычислено: 178,23; найдено: 179,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 8
Бензил-7-метокси-1,2,3,5-тетрагидро-4Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоксилат
Промежуточное соединение 7 (1,5 г, 8,4 ммоль) растворяли в метиленхлориде (42 мл) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли основание Хьюнига (2,20 мл, 12,6 ммоль) и бензилхлорформиат (1,32 мл, 9,26 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 4 часа содержимое колбы переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным бикарбонатом натрия (1×) и насыщенным раствором соли (1х), затем сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После очистки (гексан/этилацетат, 8:2, затем гексан/этилацетат, 1:1) получали 1,25 г нужного продукта (50%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,33 (м, 5H); 6,80 (д, J=4Гц, 1H); 6,71-6,64 (д,с, 1H); 5,27 (шир.с, 1H); 5,04 (с, 2H); 4,31 (д, J=8Гц, 2H); 3,67 (с, 1H); 3,59 (с, 2H); 3,54 (с, 1H); 2,95 (с, 2H).
Масс-спектр: вычислено: 312,37; найдено: 313,1 [М+Н]+.
Пример 23
Бензил-2-метокси-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат
К раствору промежуточного соединения 8 (0,5 г, 1,67 ммоль) в метиленхлориде (8 мл) добавляли диметоксиметан (0,330 мл, 3,35 ммоль) и циклопентен (0,40 мл, 5,0 ммоль) при комнатной температуре. После охлаждения реакционной смеси до 0°С медленно добавляли комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (0,234 мл, 1,84 ммоль). Реакционную смесь постепенно доводили до комнатной температуры и оставляли на 120 часов. Через 120 часов рН реакционной смеси доводили до 12 добавлением 1н. NaOH и затем добавляли воду и метиленхлорид. Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (1×), сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После очистки (этилацетат/гексан, 9:1, затем этилацетат/гексан, 75:25, затем этилацетат/гексан, 1:1) получали 0,371 г нужного продукта (56%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,33 (м, 5H); 6,69 (с, 1H); 6,63-6,54 (с, 1H); 5,07-4,94 (м, 2H); 4,53 (м, 1H); 4,15 (основной ротомер, д, 1H); 4,09 (неосновной ротомер, д,); 3,89 (т, 1H); 3,69 (с, 1H); 3,60 (с, 2H); 3,12 (д, 1H); 2,95 (дд, 1H); 2,88 (кв, 1H); 2,83 (т, 1H); 2,61 (т, 1H); 2,22 (45, 2H); 1,99 (м, 1H); 1,64 (м, 1H); 1,53 (м, 1H); 1,33 (м, 1H); 1,22 (м, 1H).
Масс-спектр: вычислено: 392,50; найдено: 393,1 [М+Н]+.
Пример 24
Гидрохлорид 2-метокси-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина
К раствору соединения примера 23 (0,315 г, 0,803 ммоль) в метиленхлориде (1,2 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,497 мл, 5,61 ммоль) и анизол (0,262 мл, 2,41 ммоль). При комнатной температуре через 90 минут реакция была завершена. Реакционную смесь подщелачивали 1н. NaOH (рН 12) и разбавляли водой и метиленхлоридом. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом (4×). Затем объединенные экстракты сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного нужного продукта. После очистки (10% аммиак в 2М растворе этанол/этилацетат) получали 0,150 г желтого твердого вещества (73%). Затем свободный амин растворяли в диэтиловом эфире и добавляли 2М раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире (1 экв.). После перемешивания в течение 30 минут полученный осадок фильтровали и получали светло-желтое твердое вещество.
1H ЯМР (DMS0-d6, 400 МГц): δ 9,72 (шир.с); 8,70 (шир.с); 6,87 (д, 1H); 6,83 (д, J=4Гц, 1H); 4,17-4,15 (д, 1H); 4,07 (т, J=8Гц, 8Гц, 1H); 3,72 (с, 3H); 3,33 (д, 1H); 3,16 (м, 2H); 3,03 (м, 2H); 2,94 (кв, 1H); 2,63 (т, 1H); 2,24 (м, 2H); 2,00 (м, 1H); 1,66 (м, 1H); 1,56 (м, 1H); 1,35 (м, 1H); 1,25 (м, 1H).
Масс-спектр: вычислено: 258,36; найдено: 259,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 9
8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин
В колбу, содержащую 8-фтор-3,4-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2,5-дион (2,11 г, 10,9 ммоль), добавляли ТГФ (19,1 мл). Затем по каплям в течение 10 минут добавляли алюмогидрид лития в 1М растворе ТГФ (48,9 мл, 48,9 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5,5 часа и затем оставляли на ночь для охлаждения до комнатной температуры. Через 18 часов присутствие исходного вещества уже не наблюдалось. Реакцию гасили водой, 15% гидроксидом натрия и еще одной порцией воды. Затем белый осадок отфильтровывали и ТГФ удаляли из фильтрата. Затем содержимое колбы переносили в делительную колонку с использованием этилацетата и воды и экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (1×), затем сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. После очистки (15% аммиак в 2М растворе этанол/этилацетат) получали нужное соединение.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,02 (т, J=4, 8Гц, 1H); 6,54-6,41 (м, 2H); 3,82 (с, 2H); 3,09 (т, 2H); 3,02 (т, 2H); 1,72 (шир.с, 1H).
Масс-спектр: вычислено: 166,1982; найдено: 167,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 10
Бензил-8-фтор-1,2,3,5-тетрагидро-4Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоксилат
Промежуточное соединение 9 (0,450 г, 2,7 ммоль) растворяли в метиленхлориде (13,5 мл) и затем охлаждали до 0°С. Затем добавляли основание Хьюнига (0,707 мл, 4,06 ммоль) и бензилхлорформиат (0,386 мл, 2,7 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. После выдерживания в течение 3,5 дней при комнатной температуре содержимое колбы переносили в делительную воронку, промывали водой (1×) и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли (1×, каждым), затем сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт в виде желтого масла. После очистки (20% этилацетан/гексан+1% ТЕА) получали 0,460 г нужного продукта в виде зеленого масла (56%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,35-7,24 (м, 5H); 6,99 (т, 1H); 6,50 (д, 2H); 5,07 (с, 2H); 4,40 (д, 2H); 3,70 (д, 2H); 3,17 (д, 2H).
Масс-спектр: вычислено: 300,33; найдено: 301,1 [М+Н]+.
Пример 25
Бензил-1-фтор-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат
К раствору промежуточного соединения 10 (0,75 г, 2,5 ммоль) и метиленхлорида (12,5 мл) добавляли диметоксиметан (0,663 мл, 74,9 ммоль) и циклопентен (0,439 мл, 49,9 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (0,348 мл, 2,75 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 24 часа снова добавляли трифторид бора (0,73 экв.), диметоксиметан (2 экв.) и циклопентен (1,3 экв.). Через 48 часов рН реакционной смеси доводили до 8-9 добавлением 1н. гидроксида натрия. Затем содержимое колбы переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли (1×), сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. После очистки (5% ТЕА/гексан) получали 0,664 г нужного продукта (70%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,39-7,26 (м, 5H); 6,97 (дт, 1H); 6,60 (т, 1H); 5,03 (кв, 2H); 4,60 (м, 1H); 3,86 (д, 1H); 3,32 (д, 1H под пиком воды); 3,00 (д, 2Н); 2,94 (кв, 2Н); 2,69 (т, 1Н); 2,23 (м, 1Н); 2,18 (м, 1Н); 1,96 (м, 1Н); 1,64 (м, 1Н); 1,57 (м, 1H); 1,28 (т, 2H).
Масс-спектр: вычислено: 380,4622; найдено: 381,1 [М+Н]+.
Пример 26
Гидрохлорид 1-фтор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина
Соединение примера 25 (0,350 г, 0,923 ммоль) растворяли в метиленхлориде (1,41 мл). Затем при комнатной температуре добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,570 мл, 6,4 ммоль) и анизол (0,300 мл, 2,7 ммоль). Через 4,5 часов рН реакционной смеси доводили до 8-9 добавлением 1н. NaOH и раствор перемешивали в течение 20 минут. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Затем объединенные органические экстракты сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После очистки (15% аммиак в 2М растворе этанол/этилацетат) получали 0,1514 г нужного свободного аминного продукта в виде желтого масла (67%). Свободный аминный продукт (0,1514 г, 0,61 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире, затем добавляли HCl - 2М раствор в диэтиловом эфире. Смесь перемешивали в течение 30 минут и светло-желтое твердое вещество отфильтровывали.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,09 (шир.с); 9,21 (шир.с); 7,12 (т, 1H); 6,62 (т, 1H); 4,26 (д, 1H); 4,14 (т, 1H); 3,42 (с, 3H); 3,27 (д, 1H); 3,03-2,91 (м, 2H); 2,8 (т, 1H); 2,35 (м, 1H); 2,15 (д, 1H); 2,01 (м, 1H); 1,75-1,56 (м, 2H); 1,28 (т, 2H).
Масс-спектр: вычислено: 246,33; найдено: 247,1 [М+Н]+.
Пример 27
Бензил-1-фтор-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат
К раствору, содержащему промежуточное соединение 10 (0,75 г, 2,5 ммоль) в метиленхлориде (12,5 мл), добавляли диметоксиметан (0,663 мл, 74,9 ммоль) и циклопентен (0,583 мл, 49,9 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (0,348 мл, 2,75 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и через 24 часа снова добавляли трифторид бора (0,73 экв.), диметоксиметан (2 экв.) и циклопентен (1,3 экв.). Через 48 часов рН реакционной смеси доводили до 8-9 добавлением 1н. гидроксида натрия. Затем содержимое колбы переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли (1×), сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. После очистки (5% ТЕА/гексан) получали 0,620 г нужного продукта (61%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,39-7,22 (м, 5H); 6,95 (дт, J=8, 16, 1H); 6,55 (т, J=4, 6, 1H); 5,03 (кв, 2H); 4,52 (2д, 1H); 4,26 (т, 1H); 3,85 (шир.м, 1H); 3,42 (т, 2H под пиком воды); 3,02 (кв, 1H); 2,94 (д, 2H); 2,85 (т, 1H); 1,97 (т, 2H); 1,85 (д, 2H); 1,70 (т, 1H); 1,54-1,4 (м, 4H); 1,17 (т, 1H); 0,97 (кв, 1H).
Масс-спектр: вычислено: 408,51; найдено: 409,2 [М+Н]+.
Пример 28
Гидрохлорид 1-фтор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина
К раствору, содержащему соединение примера 27 (0,310 г, 0,75 ммоль) в метиленхлориде (1,15 мл), добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,470 мл, 5,3 ммоль) и анизол (0,247 мл, 2,27 ммоль) при комнатной температуре. Через 4,5 часа добавляли 1н. NaOH в количестве, достаточном для доведения рН реакционной смеси до основного значения. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Затем объединенные органические экстракты сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. После очистки (15% аммиак в 2М растворе этанол/этилацетат) получали 0,1335 г свободного аминного продукта (64%). Свободный амин (0,1335 г, 0,49 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире и затем добавляли HCl - 2М раствор в диэтиловом эфире (0,245 мл, 0,49 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и желтое твердое вещество фильтровали.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9,22 (шир.с); 7,18 (т, 1H); 6,67 (т, 1H); 4,10 (д, 1H); 4,01 (д, 1H); 3,34 (м, 2H); 3,14 (м, 3H); 2,95 (д, 2H); 2,80 (т, 1H); 1,93 (м, 2H); 1,82 (т, 1H); 1,78 (м, 2H); 1,43 (м, 4H); 1,16 (м, 1H); 0,95 (кв, 1H).
Масс-спектр: вычислено: 274,38; найдено: 275,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 11
8-(трифторметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин
К раствору 8-(трифторметил)-3,4-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2,5-диона (1,5 г, 6,1 ммоль) в ТГФ (11 мл) при комнатной температуре в течение 10 минут добавляли алюмогидрид лития в ТГФ (28 мл, 28 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до 68°С. Через 24 часа в течение 5 минут снова добавляли алюмогидрид лития в ТГФ (12,3 ммоль). Через 3 часа реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем реакцию гасили водой, 15% NaOH и еще одной порцией воды. После отфильтровывания серого осадка и его промывки этилацетатом растворитель удаляли из фильтрата. Полученное твердое вещество снова растворяли в этилацетате и переносили в делительную воронку, затем промывали водой (3×), сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. После очистки (15% аммиак в 2М растворе этанол/этилацетат) получали 0,918 г нужного продукта (69%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,16 (д, J=8Гц, 1H); 7,03 (д, J=8Гц, 1H); 6,97 (с, 1H); 4,04 (шир.с, 1H); 3,90 (с, 2H); 3,10 (д, J=4Гц, 2H); 3,04 (м, J=4Гц, 8Гц, 2H); 1,56 (шир.с, 1H).
Масс-спектр: вычислено: 216,20; найдено: 217,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 12
Бензил-8-(трифторметил)-1,2,3,5-тетрагидро-4Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоксилат
Промежуточное соединение 11 (0,818 г, 3,78 ммоль) растворяли в метиленхлориде (19 мл) и затем охлаждали до 0°С. Затем добавляли основание Хьюнига (0,989 мл, 5,68 ммоль) и бензилхлорформиат (0,594 мл, 4,16 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 90 минут реакция была завершена. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и добавляли воду. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3×) и объединенные органические слои промывали насыщенным бикарбонатом натрия (1×) и насыщенным раствором соли (1×). Затем органический слой сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая коричневое масло. После очистки (метиленхлорид) получали 0,697 г нужного продукта (53%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,35 (м, 5H); 7,23, 7,13, 6,98 (д,д,с, 3H общий); 5,06 (с, основной ротомер), 5,04 (с, неосновной ротомер), общий 2H; 4,45 (д, 2H); 3,70 (сд, 2H); 3,20 (дт, 2H).
Масс-спектр: вычислено: 350,34; найдено: 351,0 [М+Н]+.
Пример 29
Бензил-1-(трифторметил)-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат
К раствору, содержащему промежуточное соединение 12 (0,5 г, 1,4 ммоль), растворенное в метиленхлориде (7 мл), добавляли диметоксиметан (0,38 мл, 4,3 ммоль) и циклопентен (0,251 мл, 2,85 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (0,199 мл, 1,57 ммоль). Через 24 часа реакция была завершена и реакционную смесь подщелачивали до рН 10 добавлением 1н. NaOH. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли (1×), сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. После очистки (гексан/метиленхлорид, 1:1) получали 0,366 г нужного вещества (60%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,33-7,07 (тсдт, 8H); 5,04 (расщепленный д, 2H); 4,61 (2д, 1H); 4,52-4,44 (сдс, 1H); 3,87 (шир.2д, 1H); 3,55 (м, 1H); 3,36 (м, 1H); 3,18 (с, 2H) 3,01 (м, 1H); 2,83 (кв, 1H); 2,22 (шир.т, 1H); 2,12 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 1,70 (м, 1H) 1,60 (м, 1H); 1,47 (м, 1H); 1,36 (м, 1H); 1,24 (с, 1H).
Масс-спектр: вычислено: 430,47; найдено: 431,1 [М+Н]+.
Пример 30
Гидрохлорид 1-(трифторметил)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина
К раствору, содержащему соединение примера 29 (0,345 г, 0,80 ммоль), растворенное в метиленхлориде (1,2 мл), добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,496 мл, 5,6 ммоль) и анизол (0,261 мл, 2,4 ммоль) при комнатной температуре. Через 1 час реакция была завершена и реакционную смесь подщелачивали до рН 12 добавлением 1н. NaOH. Затем добавляли воду и метиленхлорид и реакционную смесь перемешивали 45 минут. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (4×). Объединенные органические слои сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. После очистки (10% аммиак в 2М растворе этанол/этилацетат) получали 0,190 г свободного аминного продукта (80%). Затем свободный амин полностью растворяли и превращали в гидрохлоридную соль. После растворения соединения в диэтиловом эфире добавляли HCl - 2М раствор в диэтиловом эфире (0,32 мл, 0,64 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и образовавшийся желтый осадок отфильтровывали с получением 0,1932 г нужного продукта.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,38 (д, J=4Гц, 1H); 7,23 (д, J=8Гц, 1H); 4,24 (кв, 2H); 3,52 (дт, 1H); 3,31-3,20 (м, 4H); 3,12 (2д, 1H); 2,85 (т, 1H); 2,21 (м, 2H); 1,92 (м, 1H); 1,67 (м, 2H); 1,45 (м, 2H).
Масс-спектр: вычислено: 296,33; найдено: 297,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 13
8-фтор-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин
К раствору 8-фтор-7-метокси-3,4-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2,5-диона (5,1 г, 227 ммоль), растворенного в ТГФ (39,8 мл), по каплям добавляли алюмогидрид лития (1М раствор в ТГФ, 102,4 мл, 102,4 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. Через 26 часов снова добавляли один эквивалент алюмогидрида лития в ТГФ (22,7 ммоль). Через 30 часов реакцию гасили водой, 15% NaOH и еще одной порцией воды. Осадок фильтровали и промывали этилацетатом. ТГФ удаляли из фильтрата и затем в колбу добавляли этилацетат и воду. Все содержимое колбы переносили в делительную воронку и экстрагировали этилацетатом (3×). Затем объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (1×), сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. После очистки (15% аммиак в 2М растворе этанол/этилацетат) получали нужный продукт.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 6,82 (д, J=8Гц, 1H); 6,65 (д, 1H, J=12Гц, 1H); 5,2 (шир.с, 1H); 3,68 (с, 3H); 3,58 (с, 2H); 2,80 (дт, J=4Гц, 2H); 2,74 (дт, J=4Гц, 2H).
Промежуточное соединение 14
Бензил-8-фтор-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-4Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоксилат
Промежуточное соединение 13 (1,4 г, 7,13 ммоль) растворяли в метиленхлориде (35,6 мл) и затем охлаждали на ледяной бане до 0°С. Затем добавляли основание Хьюнига (1,86 мл, 10,7 ммоль) и бензилхлорформиат (1,02 мл, 7,13 ммоль) и после завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 1 час реакция была завершена. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и промывали водой (1×). Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (2×). Объединенные органические слои промывали водным бикарбонатом натрия (1×) и насыщенным раствором соли (1×), затем сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный нужный продукт в виде желтого масла. После очистки (гексан/этилацетат, 65:35) получали 1,8 г желтого твердого вещества (78%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,27 (м, 5H); 6,88-6,73 (2д, 1H); 6,66 (д, 1H); 5,42 (д, 1H); 4,99 (с, 2H); 4,28 (с, 2H); 3,70 (с, 1H); 3,53 (т, 4H); 2,96 (шир.с, 2H).
Масс-спектр: вычислено: 330,36; найдено: 331,1 [М+Н]+.
Пример 31
Бензил-1-фтор-2-метокси-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат
К раствору, содержащему промежуточное соединение 14 (0,600 г, 1,81 ммоль), растворенное в метиленхлориде (9 мл), добавляли диметоксиметан (0,482 мл, 5,45 ммоль) и циклопентен (0,319 мл, 3,63 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и затем добавляли комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (0,253 мл, 1,99 ммоль). Через 24 часа добавляли вторую порцию диметоксиметана (2 экв.), циклопентена (1,3 экв.) и комплекса трифторида бора с диэтиловым эфиром (0,73 экв.). Через 48 часов добавляли третью порцию диметоксиметана (2,25 экв.), циклопентена (1,5 экв.) и комплекса трифторида бора с диэтиловым эфиром (0,825 экв.). Через 72 часа реакционную смесь подщелачивали 1н. NaOH. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (1×), сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,830 г нужного продукта.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,29 (с, 5H); 6,85 и 6,67 (д, 1H); 5,71 (с, 1H); 4,97 (м, 2H); 4,50 (д, 1H); 4,09 (д, 1H); 3,85-3,72 (т,с, 1H); 3,19-3,09 (м, 2H); 2,91 (м, 2H); 2,59 (т, 1Н); 2,21-2,12 (м, 2H); 1,89 (м, 1H); 1,61-1,47 (м, 2H); 1,20 (кв, 2H).
Пример 32
Гидрохлорид 1-фтор-2-метокси-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина
К раствору, содержащему соединение примера 31 (0,4 г, 0,98 ммоль), растворенное в метиленхлориде (1,5 мл), добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,603 мл, 6,82 ммоль) и анизол (0,318 мл, 2,92 ммоль) при комнатной температуре. Через 5 часов снова добавляли трифторметансульфоновую кислоту (3,5 экв.) Через 8 часов реакционную смесь подщелачивали 1н. NaOH. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные органические экстракты сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. После очистки (5% аммиак в 2М растворе этанол/этилацетат) получали 0,191 г свободного аминного продукта с небольшими примесями (выход 71%). Свободный аминный продукт (0,191 г) растворяли в этилацетате, в результате чего осаждался белый осадок. После сушки получали 0,142 г свободного аминного продукта (53%). Свободный амин (0,142 г, 0,514 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире и добавляли HCl - 2М раствор в диэтиловом эфире (0,257 мл, 0,514 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и затем твердое вещество отфильтровывали.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,18 (д, 1H); 4,22 (д, 1H); 4,03 (д, 1H); 3,79 (с, 3H); 3,19 (д, 1H); 3,15-3,07 (м, 1H); 3,01 (м, 3H); 2,66 (т, 1H); 2,25 (м, 2H); 2,21-1,95 (м, 1H); 1,69-1,58 (м, 3H); 1,28 (м, 2H).
Масс-спектр: вычислено: 276,35; найдено: 277,1 [М+Н]+.
Пример 33
Бензил-1-фтор-2-метокси-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат
К раствору, содержащему промежуточное соединение 14 (0,600 г, 1,81 ммоль), растворенное в метиленхлориде (9 мл), добавляли диметоксиметан (0,482 мл, 5,45 ммоль) и циклопентен (0,424 мл, 3,63 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и затем добавляли комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (0,253 мл, 1,99 ммоль). Через 24 часа добавляли вторую порцию диметоксиметана (2 экв.), циклопентена (1,3 экв.) и комплекса трифторида бора с диэтиловым эфиром (0,73 экв.). Через 48 часов реакционную смесь подщелачивали 1н. NaOH. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (1×), сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,861 г нужного продукта.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,38 (с, 4H); 6,80 (д, 1H); 6,67 (д, 1H); 5,71 (т, 1H); 4,99 (кв, 2H); 4,46 (д, 1H); 4,12 (д, 1H); 3,78 и 3,71 (д,с, 2H); 3,53 (с, 2H); 3,20-3,09 (м, 1H); 2,82 (м, 3H); 2,03 (м, 1H); 1,89 (м, 1H); 1,80 (д, 2H); 1,64 (т, 2H); 1,43 (м, 4H); 1,12 (д, 1H); 0,90 (кв, 1H).
Пример 34
Гидрохлорид 1-фтор-2-метокси-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина
К раствору, содержащему соединение примера 33 (0,4 г, 0,9 ммоль), растворенное в метиленхлориде (1,35 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,545 мл, 6,16 ммоль) и анизол (0,287 мл, 2,64 ммоль) при комнатной температуре. Через 5 часов снова добавляли трифторметансульфоновую кислоту (3,5 экв.). Через 8 часов реакционную смесь подщелачивали 1н. NaOH. Содержимое колбы переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные органические экстракты сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. После очистки (15% аммиак в 2М растворе этанол/этилацетат) получали 0,172 г свободного аминного продукта (65%). Свободный амин (0,172 г, 0,565 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире и добавляли HCl - 2М раствор в диэтиловом эфире (0,282 мл, 0,565 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем твердое вещество отфильтровывали и сушили воздухом.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9,75 (шир.с); 8,88 (шир.с); 7,17 (д, 1H); 4,15 (2д, 1H); 4,03 (т, 1H); 3,32 (д, 1H); 3,15 (кв, 2H); 3,05-2,91 (м, 3H); 2,81 (т, 1H); 2,02-1,93 (м, 2H); 1,86 (с, 2H); 1,73 (шир.с, 1H); 1,52-1,42 (м, 4H); 1,24-1,13 (м, 1H); 0,95 (кв, 1Н).
Масс-спектр: вычислено: 304,41; найдено: 305,2 [М+Н]+.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ДИАЗЕПИНОИНДОЛЫ - ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗ-IV | 1995 |
|
RU2174517C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АДАМАНТИЛА, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ JNK-ОПОСРЕДОВАННОГО РАССТРОЙСТВА | 2012 |
|
RU2626890C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ | 2005 |
|
RU2409582C2 |
| КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2006 |
|
RU2409579C2 |
| КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2006 |
|
RU2547148C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2,4-ДИОНА | 2010 |
|
RU2553676C2 |
| ПИПЕРАЗИН-ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОТИОФЕНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ | 2006 |
|
RU2402549C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАЗЕПИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АРИТМИИ | 1994 |
|
RU2155587C2 |
| ИНГИБИТОРЫ АКТИВНОСТИ АКТ | 2010 |
|
RU2579513C2 |
| АМИНОМЕТИЛ-2,3,8,9-ТЕТРАГИДРО-7H-1,4-ДИОКСИНО[2,3-Е]-ИНДОЛ-8-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ | 1996 |
|
RU2178416C2 |
Изобретение относится к производным [1,4]диазепино [6,7,1-IJ]хинолина, имеющим общую формулу
где
R1 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода или карбоарилалкокси с 7-11 атомами углерода; R2 и R3, каждый независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галоген, карбоалкоксис 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-6 атомами углерода, алканоилокси с 2-6 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода, ароил с 6-8 атомами углерода, арил с 5-7 атомами углерода, С6-С13алкиларильную группу, имеющую 5-7 атомов углерода в арильной части; R4 и R5 независимо представляют собой атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода, либо, R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклическую группу, выбранную из циклоалкана с 4-8 атомами углерода, циклоалкена с 4-8 атомами углерода; каждый R6 и R7 независимо представляет собой водород или алкил с 1-6 атомами углерода; n равно 1 или 2; и пунктирная линия означает необязательную двойную связь, также описывается применение соединений формулы I при изготовлении лекарственного средства для лечения различных психических расстройств. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, обладающей активностью антагониста 5-НТ2C на основе данных соединений и к способу получения соединений формулы I. Технический результат - получены новые соединения, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе. 7 н. и 39 з.п. ф-лы, 1 табл.
где
R1 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода или карбоарилалкокси с 7-11 атомами углерода;
R2 и R3 каждый независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галоген, карбоалкокси с 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-6 атомами углерода, алканоилокси с 2-6 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода, ароил с 6-8 атомами углерода, арил с 5-7 атомами углерода, С6-С13алкиларильную группу, имеющую 5-7 атомов углерода в арильной части;
R4 и R5 независимо представляют собой атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода, либо R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклическую группу, выбранную из циклоалкана с 4-8 атомами углерода, циклоалкена с 4-8 атомами углерода;
каждый R6 и R7 независимо представляет собой водород или алкил с 1-6 атомами углерода;
n равно 1 или 2;
и пунктирная линия означает необязательную двойную связь.
4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
гидрохлорид 2-бром-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид 2-хлор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид 2-фенил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид 2-метокси-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид 1-фтор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид 1-(трифторметил)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид 1-фтор-2-метокси-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклогепта[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
или их фармацевтически приемлемых солей.
4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
гидрохлорид 2-бром-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид 2-хлор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид 1-фтор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид 1-фтор-2-метокси-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
или их фармацевтически приемлемых солей.
гидрохлорид (9aR, 14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
гидрохлорид (9aS,14aR)-4,5,6,7,9,9a,10,l1,12,13,14,14a-додекагидроциклогепта[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;
или их фармацевтически приемлемых солей.
5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
бензил-2-бром-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
бензил-2-хлор-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
бензил-2-фенил-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
бензил-2-метокси-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
бензил-1-фтор-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
бензил-1-(трифторметил)-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
или их фармацевтически приемлемых солей.
(-)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
(+)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
или их фармацевтически приемлемых солей.
5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
бензил-2-бром-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагидроциклогепта[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
бензил-2-хлор-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагидроциклогепта[с][1,4]диазепино[6,7,1-1]]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
бензил-1-фтор-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагидроциклогепта[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
бензил-1-фтор-2-метокси-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагидроциклогепта[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;
или их фармацевтически приемлемых солей.
(9aR, 14аS)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
(9аS, 14аR)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[с][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;
или их фармацевтически приемлемых солей.
(а) взаимодействие соединения формулы IIA:
где n, R2, R3, R6 и R7 определены в п.1, и R1 представляет собой алкил с 1-5 атомами углерода или арилалкокси с 6-10 атомами углерода, с соединением формулы IIIA или IIIB:
где R4 и R5 определены в п.1, с получением соответствующего соединения формулы I, где пунктирная линия означает необязательную связь, и R1 представляет собой алканоил с 2-6 атомами углерода или карбоарилалкокси с 7-11 атомами углерода; или
(b) циклизацию соединения формулы IVA
где R2-R7 определены в п.1, с формальдегидом с получением соединения формулы I по п.1, где n равно 1, и R1 представляет собой водород; или
(c) алкилирование соединения формулы I по п.1, где R1 представляет собой водород, с получением соединения формулы I, где R1 представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода; или
(d) ацилирование соединения формулы I по п.1, где R1 представляет собой водород, с получением соединения формулы I, где R1 представляет собой алканоил с 2-6 атомами углерода или карбоарилалкокси с 7-11 атомами углерода; или
(e) гидролиз соединения формулы I по п.1, где R1 представляет собой алканоил с 2-6 атомами углерода или карбоарилалкокси с 7-11 атомами углерода, с получением соответствующего соединения формулы I, где R1 представляет собой водород; или
(f) превращение основного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или наоборот; или
(g) выделение энантиомерной или диастереомерной формы соединения формулы I из их смеси.
| US 3714149 А, 30.01.1973 | |||
| Пожарный двухцилиндровый насос | 0 |
|
SU90A1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО(1,2,3-DE)ХИНОКСАЛИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | 1994 |
|
RU2140924C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 1996 |
|
RU2167877C2 |
