СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2,4-ДИОНА Российский патент 2015 года по МПК C07D243/12 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения производного бензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона, которое используют в качестве промежуточного продукта получения лекарственных средств, и к соединению, используемому в качестве исходного продукта в данном способе.

Уровень техники

Фибрилляция предсердий (в дальнейшем называемая “AF”) представляет собой наиболее часто наблюдаемый тип аритмии сердца при диспансеризациях. Несмотря на то что эта аритмия не носит летального характера, AF вызывает церебральную эмболию сердечного происхождения, и, поэтому, общепризнанна как аритмия, которая оказывает сильное влияние на жизненные прогнозы и качество жизни (QOL). Известно, что риск возникновения AF возрастает с возрастом и что повторяющиеся приступы AF приводят к хронической (тяжелой) AF (непатентные документы 1 и 2).

Для предотвращения возникновения хронической AF, которая создает трудности при восстановлении синусового ритма сердца и увеличивает риск возникновения церебральной эмболии сердечного происхождения, требуются дефибрилляция на начальной стадии и последующее предотвращение рецидива (поддержание синусового ритма сердца). В качестве фармакотерапии наиболее часто используют противоаритмические средства (классов I и III), однако эти лекарственные средства не обеспечивают достаточного терапевтического эффекта, вызывая, при этом, серьезные побочные действия, такие как проаритмическое действие (непатентный документ 3).

Возникновение AF запускается предсердной экстрасистолой при скрытых причинах, таких как внутрипредсердное замедление проводимости, и укорочение, и гетерогенность предсердного рефрактерного периода (непатентный документ 4). Известно, что пролонгирование рефрактерного периода предсердной мышцы может купировать AF (дефибрилляция) или предотвратить проявление AF. Длительность потенциала действия сердечной мышцы млекопитающих преимущественно определяется потенциал-зависимыми K⁺ каналами. Известно, что ингибирование K⁺ канала пролонгирует продолжительность потенциала действия миокарда, что приводит к пролонгированию рефрактерного периода (непатентный документ 5). Механизм действия противоаритмических средств класса III (например, дофетилида) заключается в ингибировании K⁺ тока (I_Kr), кодируемого посредством HERG. Однако, поскольку I_Kr присутствует как в предсердиях, так и желудочках сердца, такие лекарственные средства могут вызывать желудочковые аритмии, такие как пируэнтная желудочная тахикардия (непатентный документ 6).

K⁺ ток (I_kur), кодируемый посредством Kv1.5, был идентифицирован как K⁺ канал, который, в частности, экспрессируется только в предсердиях человека (непатентные документы 7, 8 и 9). Мускариновый калиевый ток (I_KAch), кодируемый двумя генами, известными как GIRK1 и GIRK4, известен как K⁺ канал, в частности, экспрессированный в предсердиях человека (непатентный документ 10). Следовательно, фармакологически приемлемое вещество, которое селективно блокирует I_Kur ток (Kv1.5 канал) или I_KAch ток (GIRK1/4 канал), может действовать селективно на мышцу предсердия и, как полагают, эффективно не допускать проявления проаритмического эффекта, вызванного увеличением продолжительности потенциала действия мышцы желудочка.

Авторами настоящего изобретения было проведено исследование с целью обнаружения соединения, которое может селективно блокировать канал Kv1.5 или канал GIRK1/4. В результате авторами было обнаружено, что новое производное бензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона может быть использовано в качестве такого требуемого соединения, и была подана патентная заявка на это соединение (патентный документ 1). Следует отметить, что патентный документ 1 не был опубликован на дату подачи (21 августа 2009 г.) предварительной заявки на патент США No. 61/235988, которая является приоритетной заявкой по отношению к настоящей международной заявке.

Перечень ссылочных документов

Патентная литература

PTL 1: WO2009/104819 published on August 27, 2009 (PCT/JP2009/053623; filed on February 20, 2009)

Непатентная литература

NPL 1: The Journal of the American Medical Association, 285, 2370-2375 (2001)

NPL 2: Circulation, 114, 119-123 (2006)

NPL 3: Am. J. Cardiol., 72, B44-B49 (1993)

NPL 4: Nature Reviews Drug Discovery 4, 899-910 (2005)

NPL 5: Nature Reviews Drug Discovery 5, 1034-49 (2006)

NPL 6: Trends Pharmacol. soc., 22, 240-246 (2001)

NPL 7: Cric. Res., 73, 1061-1076 (1993)

NPL 8: J. Physiol., 491, 31-50 (1996)

NPL 9: Cric. Res., 80, 572-579 (1997)

NPL 10: Nature 374, 135-141 (1995)

Сущность изобретения

Техническая задача изобретения

Новое производное бензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона, раскрытое в патентном документе 1, является эффективным в качестве терапевтического средства для аритмии, и его получают из соединения (основной промежуточный продукт), представленного формулой (1):

где каждый из R¹, R², R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу.

Поэтому требовался простой и эффективный способ получения соединения, представленного формулой (1). Задача настоящего изобретения заключается в обеспечении промышленно выгодного, простого и эффективного способа получения соединения, представленного формулой (1), и соединения, используемого в качестве исходного продукта в данном способе.

Решение технической задачи

Для достижения поставленной выше задачи авторами было проведено интенсивное исследование в отношении способа получения соединения, представленного формулой (1). В результате авторами было обнаружено, что соединение формулы (1) может быть получено промышленно выгодным, легким и эффективным способом, используя легкодоступные 2,4-дифторнитробензол, 2,6-дифторнитробензол и т.д. Настоящее изобретение было осуществлено, основываясь на вышеуказанном обнаружении.

Настоящее изобретение предоставляет способ получения производного бензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона и соединение, используемое в качестве исходного продукта в данном способе, которые описаны в следующих пунктах 1-7.

Пункт 1

Способ получения соединения, представленного формулой (1):

где каждый из R¹, R², R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,

включающий удаление защитной группы (R⁵) у соединения, представленного формулой (2):

где R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше, и R⁵ представляет собой защитную группу гидроксигруппы.

Пункт 2

Способ согласно пункту 1 получения соединения, представленного формулой (1A):

где R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше,

включающий удаление защитной группы (R⁵) у соединения, представленного формулой (2A):

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше.

Пункт 3

Способ получения согласно пункту 1 или 2, где R⁵ представляет собой бензильную группу, которая может быть замещенной,

включающий удаление бензильной группы, которая может быть замещенной, путем восстановления в присутствии восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации.

Пункт 4

Соединение, представленное формулой (2):

где каждый из R¹, R², R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R⁵ представляет собой защитную группу гидроксигруппы.

Пункт 5

Соединение, представленное формулой (2A):

где каждый из R¹, R², R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R⁵ представляет собой защитную группу гидроксигруппы.

Пункт 6

Соединение согласно пункту 4, которое представлено формулой (2a):

где каждый из R^1A, R^2A и R^3A, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой низшую алкильную группу, и R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше.

Пункт 7

Способ получения соединения, представленного формулой (2h):

где каждый из R², R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R⁵ представляет собой защитную группу гидроксигруппы,

включающий взаимодействие соединения, представленного формулой (19):

где R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше,

или его соли, и соединения, представленного формулой (14):

где R² и R³ являются такими, как определено выше, и X^c, который может быть одинаковым или различным, представляет собой атом галогена.

Полезный эффект изобретения

Согласно способу получения по настоящему изобретению, производное бензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона, представленное формулой (1), которое имеет гидроксигруппу на бензольном кольце, может быть получено промышленно выгодным, простым и эффективным способом.

Описание вариантов осуществления изобретения

Способ получения производного бензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона, представленного формулой (1), по настоящему изобретению подробно поясняется ниже.

Реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (1), из соединения, представленного формулой (2), может быть осуществлена путем удаления защитной группы (R⁵) в подходящем растворителе.

Реакционная схема 1

где в формуле R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше.

Примеры низшей алкильной группы, представленной R¹, R², R³ или R⁴, включают прямые или разветвленные C_1-6алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил и изогексил, и предпочтительно C_1-4алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и изобутил.

Защитная группа, представленная R⁵, для гидроксигруппы представляет собой, например, бензильную группу, которая может быть замещенной.

Примеры заместителя бензильной группы, которая может быть замещенной, включают низшие алкильные группы, атомы галогена, цианогруппы, низшие алкоксигруппы, нитрогруппы, фенильные группы, ацильные группы и т.п. Бензольное кольцо бензильной группы может быть замещено по меньшей мере 1-5 (в частности, 1-3) заместителями, выбранными из указанных групп.

Низшая алкильная группа может быть выбрана из низших алкильных групп, представленных R¹, R², R³ и R⁴.

Примеры атома галогена включают фтор, хлор, бром и йод.

Примеры низшей алкоксигруппы включают прямые или разветвленные C_1-6алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси и н-бутокси. В частности, C_1-4алкоксигруппы являются предпочтительными.

Примеры ацильной группы включают низшие алканоильные группы (например, C_1-6алканоильные группы), такие как формил, ацетил, пропионил, гексаноил и пивалоил; низшие алкоксикарбонильные группы (например, C_1-6алкоксикарбонильные группы), такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил; ароильные группы, такие как бензоил, толуоил и нафтоил; арил низший алкоксикарбонильные группы (например, арил C_1-6алкоксикарбонильные группы), которые могут быть замещены подходящими заместителями, такие как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, и т.п.

Предпочтительные примеры бензильной группы, которая может быть замещенной, включают бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксикарбонил, 2,6-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, хлорбензил, фторбензил, 2,6-дихлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 2,6-дифторбензил, п-цианобензил, п-фенилбензил, п-ацетилбензил и т.п.

В соединении, представленном формулой (1), положение связи гидроксигруппы на бензольном кольце особенно не ограничено. Примеры соединения, представленного формулой (1), включают соединения, представленные приведенными ниже формулами (1A)-(1D), и предпочтительно соединения, представленные формулами (1A) и (1B). В формуле волнистые линии обозначают сокращение структурных формул.

В качестве предпочтительного примера реакционной схемы 1 ниже представлена реакционная схема 1A.

Реакционная схема 1A

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше.

Случай, когда R⁵ представляет собой бензильную группу, который является конкретным примером этой реакции, поясняется ниже. Реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (1), из соединения, представленного формулой (2), может быть осуществлена путем проведения восстановления (дебензилирования) в подходящем растворителе в присутствии восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации.

Выбор растворителя особенно не ограничен до тех пор, пока растворитель не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции восстановления. Примеры растворителя включают карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; низшие спирты (например, C_1-6 спирты), такие как метанол, этанол и изопропанол; углеводороды, такие как н-гексан и циклогексан; сложные эфиры, такие как этилацетат и метилацетат; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; и смеси указанных растворителей, и предпочтительно C_1-3 спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол.

Примеры восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации включают палладиевую чернь, палладий-углерод, гидроксид палладия-углерод, платину-углерод, платину, платиновую чернь, оксид платины, хромит меди, никель Ренея и т.п.

Количество используемого восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации составляет обычно 0,1-40% масс. и предпочтительно 1-20% масс. относительно соединения, представленного формулой (2).

Реакция может быть, как правило, осуществлена в атмосфере водорода при 1-20 атм, предпочтительно при 1-10 атм и более предпочтительно при 1-5 атм. Реакцию обычно проводят при температуре в диапазоне от -20 до 150°C и предпочтительно 0-100°C. Реакция обычно завершается в течение приблизительно 0,5-100 часов. В реакции могут быть добавлены кислоты, такие как хлористоводородная кислота.

На реакционной схеме 1 в качестве защитной группы гидроксигруппы на бензольном кольце используют определенную выше защитную группу (R⁵). Таким образом, в способе получения соединения, представленного формулой (2), гидроксигруппа на бензольном кольце может быть соответствующим образом защищена и затем, для эффективного получения соединения, представленного формулой (1), подвергнута удалению защиты в мягких условиях. Среди приведенных выше защитных групп (R⁵) особенно предпочтительна бензильная группа, которая может быть замещенной.

Соединение, представленное формулой (2), включает соединения, представленные формулами (2a)-(2i). Соединения, представленные формулами (2a)-(2i), преобразовывают в соответствующие соединения (1a)-(1i), каждое из которых имеет фенольную гидроксигруппу в результате реакции удаления защиты.

Далее, ниже поясняются способы получения соединений, представленных формулами (2a)-(2i).

Соединения, представленные формулами (2a)-(2c), могут быть получены, например, способом, проиллюстрированным реакционной схемой 2.

Реакционная схема 2

где R^1A, R^2A, R^3A, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше, R⁶ представляет собой низшую алкильную группу, X^A представляет собой атом галогена и X^B представляет собой удаляемую группу.

Примеры низшей алкильной группы, представленной R^1A, R^2A или R^3A, включают прямые или разветвленные C_1-6алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил и изогексил; и предпочтительно C_1-4алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и изобутил.

Примеры низшей алкильной группы, представленной R⁶, включают прямые или разветвленные C_1-6алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил и изогексил. В частности, предпочтительными являются C_1-3алкильные группы, такие как метил, этил и изопропил.

Примеры атома галогена, представленного X^A, включают фтор, хлор, бром и йод, и предпочтительно хлор.

Примеры удаляемой группы, представленной X^B, включают атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод и т.д.) и органические сульфонилоксигруппы (например, п-толуолсульфонилокси, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси, нонафторбутансульфонилокси и т.д.), и предпочтительно йод и п-толуолсульфонилокси.

Соединение (3)→(5)

Взаимодействие соединения, представленного формулой (3), и соединения, представленного формулой (4), может быть осуществлено в подходящем растворителе.

Примеры растворителя включают воду; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; низшие спирты (например, C_1-6 спирты), такие как метанол, этанол и изопропанол; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; и смеси указанных растворителей. Предпочтительные примеры включают воду; C_1-3 спирты, такие как метанол и этанол, ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол, и смеси указанных растворителей.

Соотношение соединения, представленного формулой (3), и соединения, представленного формулой (4), является таким, что последнее используют в количестве 0,5-10 моль, предпочтительно 0,8-10 моль и более предпочтительно 1,8-5,0 моль из расчета на моль первого.

Температура реакции находится обычно в диапазоне от -20 до 150°C и предпочтительно от -20 до 100°C. Реакция обычно завершается в течение приблизительно 0,5-10 часов.

Соединение (5)→(7)

Взаимодействие соединения, представленного формулой (5), и соединения, представленного формулой (6), может быть осуществлено в подходящем растворителе в присутствии основного соединения, необязательно в присутствии катализатора фазового переноса.

Примеры растворителя включают воду; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтилоый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорид углерода; низшие спирты (например, C_1-6 спирты), такие как метанол, этанол и изопропанол; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; полярные растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (ДМСО), триамид гексаметилфосфорной кислоты и ацетонитрил; и их смеси.

Основное соединение может быть выбрано из большого числа известных неорганических и органических оснований. Примеры неорганических оснований включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат лития, гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; щелочные металлы, такие как натрий и калий; амиды щелочных металлов, такие как амид натрия; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; и т.п. Примеры органических оснований включают алкоголяты щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия; триэтиламин; трипропиламин; пиридин; хинолин; 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN); 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU); 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO); и т.п. Такие основные соединения могут быть использованы отдельно или в виде смеси двух или более указанных соединений.

Количество используемого основного соединения составляет обычно 0,5-10 моль и предпочтительно 0,5-6 моль из расчета на моль соединения, представленного формулой (5).

Используют такое соотношение соединения, представленного формулой (5), и соединения, представленного формулой (6), при котором последнее составляет 0,5-10 моль, предпочтительно 0,8-5,0 моль и более предпочтительно 0,9-3,0 моль из расчета на моль первого.

Для активирования реакции может быть использован катализатор фазового переноса, и примеры такого катализатора включают соли четвертичного аммония, соли фосфония, соли пиридиния и т.п.

Примеры солей четвертичного аммония включают соли четвертичного аммония, в которых группы, выбранные из группы, состоящей из прямых или разветвленных C_1-18алкильных групп, фенилалкильных групп, в которых алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C_1-6алкильную группу, и фенильных групп, связаны с атомом азота.

Примеры солей четвертичного аммония включают тетрабутиламмонийхлорид, тетрабутиламмонийбромид, тетрабутиламмонийфторид, тетрабутиламмонийиодид, гидроксид тетрабутиламмония, гидросульфит тетрабутиламмония, гидросульфат тетрабутиламмония, трибутилметиламмонийхлорид, трибутилбензиламмонийхлорид, тетрапентиламмонийхлорид, тетрапентиламмонийбромид, тетрагексиламмонийхлорид, бензилдиметилоктиламмонийхлорид, метилтригексиламмонийхлорид, бензилдиметилоктадеканиламмонийхлорид, метилтридеканиламмонийхлорид, бензилтрипропиламмонийхлорид, бензилтриэтиламмонийхлорид, фенилтриэтиламмонийхлорид, тетраэтиламмонийхлорид, тетраметиламмонийхлорид и т.п.

Примеры солей фосфония включают соли фосфония, в которых прямые или разветвленные C_1-18алкильные группы связаны с атомом фосфора. Конкретные примеры солей фосфония включают тетрабутилфосфонийхлорид и т.п.

Примеры солей пиридиния включают соли пиридиния, в которых прямая или разветвленная C_1-18алкильная группа связана с атомом азота. Конкретные примеры солей пиридиния включают 1-додеканилпиридинийхлорид и т.п.

Катализатор фазового переноса может быть использован отдельно или в виде смеси двух или более указанных соединений.

Количество катализатора фазового переноса составляет обычно 0,01-1 моль и предпочтительно 0,02-0,5 моль из расчета на моль соединения, представленного формулой (5).

Реакцию осуществляют обычно при температуре в диапазоне от -10 до 150°C и предпочтительно от 0 до 120°C; и обычно реакция завершается в течение приблизительно 0,5-80 часов. Если необходимо, возможно преобразование в соли, такие как гидрохлорид, 1/2 сульфат, п-толуолсульфонат и т.д., используя известный способ солеобразования.

Соединение (7)→(9)

Взаимодействие соединения, представленного формулой (7), или его соли и соединения, представленного формулой (8), может быть осуществлено в подходящем растворителе.

Примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорид углерода; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; полярные растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (ДМСО), триамид гексаметилфосфорной кислоты и ацетонитрил, и смеси указанных растворителей, и предпочтительно ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол.

Количество соединения, представленного формулой (8), составляет обычно 0,5-2 моль, предпочтительно 0,7-1,3 моль и более предпочтительно 0,9-1,2 моль из расчета на моль соединения, представленного формулой (7).

Реакцию обычно осуществляют при температуре в диапазоне от 0 до 150°C и предпочтительно от 0 до 120°C, и реакция обычно завершается в течение 1-80 часов.

Соединение (9)→(9a)

Реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (9a), из соединения, представленного формулой (9), может быть осуществлена в подходящем растворителе в присутствии восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации.

Выбор растворителя особенно не ограничен до тех пор, пока растворитель не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции восстановления. Примеры растворителя включают карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; низшие спирты (например, C_1-6 спирты), такие как метанол, этанол и изопропанол; углеводороды, такие как н-гексан и циклогексан; сложные эфиры, такие как этилацетат и метилацетат; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; и смеси указанных растворителей, и предпочтительно C_1-3 спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол.

Примеры восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации включают палладиевую чернь, палладий-углерод, гидроксид палладия-углерод, платину-углерод, платину, платиновую чернь, оксид платины, хромит меди, никель Ренея и т.п.

Количество используемого восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации составляет обычно 0,1-40% масс. и предпочтительно 1-20% масс. относительно соединения, представленного формулой (9).

Предпочтительно добавление вещества (т.е. отравляющего вещества), способного снизить каталитическую активность восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации. Примеры отравляющего вещества включают сульфиды, такие как дифенилсульфид и диметилсульфид; дипиридил; этилендикамин; и т.п., и предпочтительно дифенилсульфид. Благодаря этим отравляющим веществам, даже когда R⁵ в соединении, представленном формулой (9), представляет собой бензильную группу, нитрогруппа может быть селективно восстановлена до аминогруппы без осуществления дебензилирования.

В тех случаях, когда используют отравляющее вещество, количество отравляющего вещества составляет обычно 0,0001-0,2 моль и предпочтительно 0,001-0,1 моль из расчета на моль соединения, представленного формулой (9).

Реакция может быть, как правило, осуществлена в атмосфере водорода при давлении 0,5-20 атм, предпочтительно 1-10 атм и более предпочтительно 1-5 атм. Реакцию обычно проводят при температуре в диапазоне от -20 до 50°C и предпочтительно от -10 до 40°C. Реакция обычно завершается в течение приблизительно 0,5-100 часов.

Соединение, представленное формулой (9a), может быть подвергнуто последующей реакции замыкания кольца в форме его неочищенного продукта.

Соединение (9a)→(2c)

Реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (2c), из соединения, представленного формулой (9a), может быть осуществлена в подходящем растворителе в присутствии основного соединения.

Выбор растворителя особенно не ограничен, пока растворитель не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции с замыканием цикла. Примеры такого растворителя включают простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; сложные эфиры, такие как этилацетат и метилацетат; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид; и смеси указанных растворителей, и предпочтительно ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол.

Основное соединение может быть выбрано из большого числа известных неорганических и органических оснований. Примеры неорганических оснований включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат лития, гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; щелочные металлы, такие как натрий и калий; амид натрия; гидрид натрия; гидрид калия; бис(триметилсилил)амид натрия; и т.п. Примеры органических оснований включают алкоголяты щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия; триэтиламин; трипропиламин; пиридин; хинолин; 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN); 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU); 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO); и т.п. Такие основные соединения могут быть использованы отдельно или в виде смеси двух или более указанных соединений.

Количество основного соединения составляет обычно 0,001-10 моль и предпочтительно 0,2-2 моль из расчета на моль соединения, представленного формулой (9a). В частности, в тех случаях, когда используют основное соединение, такое как трет-бутоксид натрия, бис(триметилсилил)амид калия, гидроксид калия или карбонат калия, количество основного соединения составляет приблизительно 0,1-0,8 моль (каталитическое содержание) из расчета на моль соединения (9a).

Соединение (2c)→(2b)

Взаимодействие соединения, представленного формулой (2c), и соединения, представленного формулой (10a) или (10b) (ниже, в данном контексте, называемом низший алкилирующий агент (10)), может быть осуществлено без использования растворителя или в общем инертном растворителе в присутствии основного соединения, необязательно в присутствии катализатора фазового переноса.

Примеры инертного растворителя включают воду; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорид углерода; низшие спирты (например, C_1-6 спирты), такие как метанол, этанол и изопропанол; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; полярные растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (ДМСО), триамид гексаметилфосфорной кислоты и ацетонитрил; и их смеси.

Основное соединение может быть выбрано из большого числа известных соединений. Примеры основного соединения включают неорганические основания, включая гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат лития, гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; щелочные металлы, такие как натрий и калий; амид натрия; гидрид натрия; гидрид калия; и т.п.; и органические основания, включая алкоголяты щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия; триэтиламин; трипропиламин; пиридин; хинолин; 1,5-диазацикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN); 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU); 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO); и т.п. Такие основные соединения можно использовать отдельно или в виде смеси двух или более указанных соединений.

Количество используемого основного соединения составляет обычно 0,5-10 моль и предпочтительно 0,5-6 моль из расчета на моль соединения, представленного формулой (2c).

Для активирования реакции может быть использован катализатор фазового переноса. Например, катализатор фазового переноса (например, соли четвертичного аммония, соли фосфония, соли пиридиния и т.д.), может быть использован на стадии, в которой соединение (5) преобразовывают в соединение (7) на реакционной схеме 2. Количество используемого катализатора фазового переноса обычно составляет 0,01-1 моль и предпочтительно 0,01-0,5 моль из расчета на моль соединения (2c).

Указанная выше реакция может быть осуществлена путем добавления, если необходимо, соединения йодида щелочного металла, такого как йодид калия и йодид натрия, в качестве промотора реакции в пределах реакционной системы. Количество используемого соединения йодида щелочного металла обычно составляет 0,1-10 моль и предпочтительно 0,8-3,0 моль из расчета на моль соединения (2c).

Соотношение соединения, представленного формулой (2c), и низшего алкилирующего агента (10) является таким, что количество последнего соединения составляет по меньшей мере 1 моль, предпочтительно 1-1,5 моль и более предпочтительно 1-1,3 моль из расчета на моль первого соединения.

Реакцию обычно проводят при температуре в диапазоне от -20 до 100°C и предпочтительно от 0 до 80°C; и реакция обычно завершается в течение приблизительно 0,5-80 часов.

Соединение (2b)→(2a)

Взаимодействие соединения, представленного формулой (2b), и соединения, представленного формулой (11a) или (11b) (ниже, в данном контексте, называемого низшим алкилирующим агентом (11)), и взаимодействие соединения, полученного по приведенной выше реакции, и соединения, представленного формулой (12a) или (12b) (ниже, в данном контексте, называемого низшим алкилирующим агентом (12)), могут быть осуществлены в таких же условиях, как реакция соединения, представленного формулой (2c), и низшего алкилирующего агента (10), представленного на реакционной схеме 2.

В тех случаях, когда низшая алкильная группа (R^2A) в низшем алкилирующем агенте (11) отличается от низшей алкильной группы (R^3A) в низшем алкилирующем агенте (12), низший алкилирующий агент (11) в количестве по меньшей мере 0,5 моль (в частности, 0,5-1,5 моль) и затем низший алкилирующий агент (12) в количестве по меньшей мере 1 моль (в частности, от 1-3 моль) из расчета на моль соединения, представленного формулой (2b), могут быть подвергнуты постадийному взаимодействию.

В тех случаях, когда низшая алкильная группа (R^2A) в низшем алкилирующем агенте (11) является такой же, как низшая алкильная группа (R^3A) в низшем алкилирующем агенте (12), низший алкилирующий агент (11) и/или (12) в суммарном количестве по меньшей мере 2 моль (в частности, 2-5 моль) из расчета на моль соединения, представленного формулой (2b), могут быть подвергнуты взаимодействию в одну стадию.

Соединения, представленные формулами (2a)-(2c), могут быть получены через стадии, описанные на реакционной схеме 2.

Соединения, представленные формулами (2d) и (2e), могут быть получены, например, способом, проиллюстрированным на реакционной схеме 3.

Реакционная схема 3

где R^1A, R², R³, R⁴, R⁵ и X^B являются такими, как определено выше, и X^C является одинаковым или различным и представляет собой атом галогена.

Примеры атома галогена, представленного X^C, включают фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно хлор.

Соединение (7)→(13)

Реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (13), из соединения, представленного формулой (7), может быть осуществлена в таких же условиях, как реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (9a), из соединения, представленного формулой (9), на приведенной выше реакционной схеме 2, если необходимо. Полученное соединение, представленное формулой (13), может быть преобразовано в соль, такую как гидрохлорид, сульфат и п-толуолсульфонат, используя известный способ солеобразования. Благодаря преобразованию соединения в соль, соединение фенилендиамина, представленное формулой (13), которое, как правило, является нестабильным, может быть получено в стабильном состоянии.

Соединение (13)→(2d)

Взаимодействие соединения, представленного формулой (13), и соединения, представленного формулой (14), может быть осуществлено в таких же условиях, как реакция, которая обеспечивает соединение, представленное формулой (9), из соединения, представленного формулой (7), на приведенной выше реакционной схеме 2.

В частности, взаимодействие соединения, представленного формулой (13), или его соли, и соединения, представленного формулой (14), может быть осуществлено в подходящем растворителе.

Примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, и тетрахлорид углерода; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; полярные растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (ДМСО), триамид гексаметилфосфорной кислоты и ацетонитрил, и смеси указанных растворителей, и предпочтительно ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол.

Количество используемого соединения, представленного формулой (14), обычно составляет 0,5-1,5 моль, предпочтительно 0,7-1,3 моль и более предпочтительно 0,8-1,2 моль из расчета на моль соединения, представленного формулой (13).

Реакцию обычно осуществляют при температуре в диапазоне от 0 до 150°C и предпочтительно от 0 до 120°C, и реакция, как правило, завершается в течение 1-80 часов.

Соединение (2d)→(2e)

Взаимодействие соединения, представленного формулой (2d), и низшего алкилирующего агента (10) может быть осуществлено в таких же реакционных условиях как реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (2b), из соединения, представленного формулой (2c), в соответствии с приведенной выше реакционной схемой 2.

Соединения, представленные формулой (2d) или (2e), могут быть получены через стадии, описанные на приведенной выше реакционной схеме 3.

Соединения, представленные формулой (2f) и (2g), могут быть, например, получены способом, проиллюстрированным на реакционной схеме 4.

Реакционная схема 4

где R^1A, R², R³, R⁴, R⁵, X^B и X^C являются такими, как определено выше.

Соединение (15)→(16)

Взаимодействие соединения, представленного формулой (15), и соединения, представленного формулой (4), может быть осуществлено в таких же условиях, как реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (5), из соединения, представленного формулой (3), в соответствии с приведенной выше реакционной схемой 2.

Соединение (16)→(17)

Взаимодействие соединения, представленного формулой (16), и соединения, представленного формулой (6), может быть осуществлено в таких же условиях, как реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (7), из соединения, представленного формулой (5), в соответствии с приведенной выше реакционной схемой 2.

Соединение (17)→(18)

Реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (18), из соединения, представленного формулой (17), может быть осуществлена в таких же условиях, как реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (13), из соединения, представленного формулой (7), в соответствии с приведенной выше реакционной схемой 3. Полученное соединение, представленное формулой (18), может быть, если необходимо, преобразовано в соль, такую как гидрохлорид, сульфат и п-толуолсульфонат, используя известный способ солеобразования. Благодаря преобразованию соединения в соль, соединение фенилендиамина, представленное формулой (18), которое, как правило, является нестабильным, может быть получено в стабильном состоянии.

Соединение (18)→(2f)

Взаимодействие соединения, представленного формулой (18), и соединения, представленного формулой (14), может быть осуществлено в таких же условиях, как реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (2d), из соединения, представленного формулой (13), в соответствии с приведенной выше реакционной схемой 3.

Соединение (2f)→(2g)

Взаимодействие соединения, представленного формулой (2f), и низшего алкилирующего агента, представленного формулой (10), может быть осуществлено в таких же условиях, как реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (2b), из соединения, представленного формулой (2c), в соответствии с приведенной выше реакционной схемой 2.

Соединения, представленные формулами (2h) и (2i), могут быть получены, например, способом, проиллюстрированном на реакционной схеме 5.

Реакционная схема 5

где R^1A, R², R³, R⁴, R⁵, X^B и X^C являются такими, как определено выше.

Соединение (19)→(2h)

Взаимодействие соединения, представленного формулой (19), и соединения, представленного формулой (14), может быть осуществлено в таких же условиях, как реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (2d), из соединения, представленного формулой (13), в соответствии с приведенной выше реакционной схемой 3.

Соединение (2h)→(2i)

Взаимодействие соединения, представленного формулой (2h), и низшего алкилирующего агента, представленного формулой (10), может быть осуществлено в таких же условиях, как реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (2b), из соединения, представленного формулой (2c), в соответствии с приведенной выше реакционной схемой 2.

На каждой стадии приведенных выше реакционных схем целевое соединение может быть получено из реакционной смеси после завершения реакции, используя известные методы выделения (например, фильтрование, концентрирование, экстракция и т.д.) и известные способы очистки (например, колоночная хроматография, перекристаллизация, и т.д.).

Примеры

В дальнейшем настоящее изобретение поясняется, ссылаясь на приведенные ниже примеры; однако настоящее изобретение не ограничивается ими.

Пример 1

Синтез 5-фтор-N-метил-2-нитроанилина

40%-ный водный раствор метиламина (61 мл, 0,71 моль) добавляют по каплям к метанольному раствору (200 мл) 2,4-дифторнитробензола (46,7 г, 0,29 моль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 1 часа при такой же температуре. Реакционный раствор выливают смесь в ледяную воду. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием с последующей промывкой водой. Полученные кристаллы сушат при 50°C с получением 47,6 г желтого, порошкообразного целевого соединения (выход: 95%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 3,00 (3H, д, J=5,1Гц), 6,3-6,4 (1H, м), 6,47 (1H, дд, J=11,4 Гц, 2,6 Гц), 8,0-8,3 (1H, ушир.), 8,1-8,3 (1H, м).

Пример 2

Синтез 5-бензилокси-N-метил-2-нитроанилина

Бензиловый спирт (49,6 мл, 0,48 моль), тетрабутиламмонийхлорид (6,66 г, 24,0 ммоль) и карбонат калия (40,0 г, 0,29 моль) добавляют к толуольному раствору (200 мл) 5-фтор-N-метил-2-нитроанилина (40,8 г, 0,24 моль), и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 часов. Реакционный раствор охлаждают и к нему добавляют 100 мл воды. Затем смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре 60-70°C. После перемешивания смеси при охлаждении льдом в течение 30 минут выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают водой и сушат при 50°C, с получением 57,1 г оранжевого, порошкообразного целевого соединения (выход: 92%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,98 (3H, д, J=5,1 Гц), 5,14 (2H, с), 6,22 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,32 (1H, дд, J=9,5 Гц, 2,5 Гц), 7,3-7,5 (5H, м), 8,15 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,26 (1H, ушир.с).

Пример 3

Бензиловый спирт (0,93 мл, 9 ммоль) и карбонат калия (1,24 г, 9 ммоль) добавляют к N,N-диметилформамидному раствору (5 мл) 5-фтор-N-метил-2-нитроанилина (510 мг, 3 ммоль). Смесь перемешивают при 60-70°C в течение 8 часов. Реакционный раствор охлаждают, затем к нему добавляют воду, и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают водой и сушат при 50°C с получением 680 мг оранжевого, порошкообразного 5-бензилокси-N-метил-2-нитроанилина (выход: 88%).

Пример 4

трет-Бутоксид натрия (865 мг, 9 ммоль) добавляют к раствору бензилового спирта (0,93 мл, 9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к смеси добавляют 5-фтор-N-метил-2-нитроанилин (510 мг, 3 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют воду, и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают водой и сушат при 50°C с получением 710 мг оранжевого, порошкообразного 5-бензилокси-N-метил-2-нитроанилина (выход: 92%).

Пример 5

40%-ный водный раствор метиламина (8,2 мл, 94,2 ммоль) по каплям добавляют к толуольному раствору (50 мл) 2,4-дифторнитробензола (5,0 г, 31,4 ммоль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при 35-40°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют толуолом с последующей промывкой водой. К полученному органическому слою добавляют бензиловый спирт (6,5 мл, 62,8 ммоль), тетрабутиламмонийбромид (1,0 г, 3,1 ммоль) и карбонат калия (5,2 г, 37,6 ммоль), и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения реакционного раствора добавляют воду (25 мл) и смесь перемешивают при 70°C в течение 1 часа. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут, и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают водой и сушат при 50°C с получением 7,8 г оранжевого, порошкообразного 5-бензилокси-N-метил-2-нитроанилина (выход: 96%).

Пример 6

40%-ный водный раствор метиламина (82 мл, 0,94 моль) добавляют по каплям к толуольному раствору (500 мл) 2,4-дифторнитробензола (50,0 г, 0,31 моль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 35-40°C. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют толуолом с последующей промывкой водой. Полученный органический слой концентрируют при пониженном давлении до около половины первоначального объема. К полученному раствору добавляют бензиловый спирт (65 мл, 0,63 моль), гидросульфат тетрабутиламмония (10,7 г, 31,5 ммоль), карбонат калия (65,2 г, 0,47 моль) и воду (5 мл), и полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения реакционного раствора в него добавляют воду (250 мл), и смесь перемешивают при 70°C в течение 1 часа. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут, и затем осажденные кристаллы отделяют фильтрованием. После промывки полученных кристаллов водой добавляют метанол (500 мл). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут и затем перемешивают при температуре 10°C или ниже в течение 1 часа. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и затем промывают метанолом (100 мл). Полученные кристаллы сушат при 50°C с получением 76,9 г оранжевого, порошкообразного 5-бензилокси-N-метил-2-нитроанилина (выход 95%).

Пример 7

Синтез этилового эфира N-(5-бензилокси-2-нитрофенил)-N-метилмалонамидокислоты

Толуольный раствор (20 мл) этилмалонилхлорида (30,7 мл, 0,24 моль) добавляют по каплям к суспензии 5-бенилокси-N-метил-2-нитроанилина (51,6 г, 0,20 моль) в толуоле (230 мл) при 50°C, и смесь перемешивают при 80°C в течение 3 часов. Затем реакционный раствор охлаждают, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этанол (100 мл), и смесь снова подвергают перегонке при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол (100 мл), и остаток диспергируют в и промывают этанолом. Затем выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы сушат при 50°C с получением 71,0 г светло-желтого, порошкообразного целевого соединения (выход: 95%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,23 (2,52H, т, J=7,1 Гц), 1,32 (0,48H, т, J=7,1 Гц), 3,14 (1,68H, д, J=3,7 Гц), 3,24 (2,52H, с), 3,39 (0,48H, с), 3,5-3,7 (0,32H, ушир.), 4,0-4,2 (1,68H, м), 4,24 (0,32H, кв, J=7,1 Гц), 5,13 (0,32H, с), 5,17 (1,68H, с), 6,9-7,2 (2H, м), 7,3-7,5 (5H, м), 8,11 (0,16H, д, J=9,2 Гц), 8,14 (0,84H, д, J=9,2 Гц).

Пример 8

Синтез 8-бензилокси-1-метил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

10%-ный палладий-углерод (4,00 г, содержание воды: 52,1%) и дифенилсульфид (0,18 мл, 1,08 ммоль) добавляют к суспензии этилового эфира N-(5-бензилокси-2-нитрофенил)-N-метилмалонамидокислоты (20,0 г, 53,7 ммоль) в метаноле (400 мл) и осуществляют реакцию каталитической гидрогенизации при температуре 20°C или ниже. Реакционный раствор фильтруют, и растворитель отгоняют при пониженном давлении при 25°C или ниже. К остатку добавляют толуол (50 мл) и затем растворитель снова отгоняют при пониженном давлении при температуре 25°C или ниже. К остатку добавляют толуол (100 мл) и затем к содержимому при комнатной температуре добавляют трет-бутоксид натрия (1,03 г, 10,7 ммоль), и смесь перемешивают на протяжении ночи. К реакционному раствору добавляют воду (40 мл), и смесь перемешивают в течение 1 часа. Осажденные кристаллы отделяют фильтрованием и промывают толуолом. Полученные кристаллы сушат при 60°C с получением 12,4 г белого, порошкообразного целевого соединения (выход: 78%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 3,35 (2H, с), 3,38 (3H, с), 5,09 (2H, с), 6,8-6,9 (2H, м), 7,09 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,3-7,5 (5H, м), 9,22 (1H, ушир.с).

Пример 9

Синтез 7-бензилокси-1-этил-5-метил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

8-Бензилокси-1-метил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-дион (33,4 г, 113 ммоль), тетрабутиламмонийбромид (7,28 г, 22,6 ммоль) и 25%-ный водный раствор гидроксида натрия (20,8 г, 130 ммоль) добавляют к смеси толуола (167 мл) и воды (150 мл). К содержимому добавляют этилиодид (10,4 мл, 130 ммоль) и осуществляют реакцию при 80°C в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждают и экстрагируют этилацетатом (334 мл). Полученный органический слой промывают водой, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат (70 мл), и смесь нагревают и растворяют. Затем к содержимому добавляют гексан (35 мл) и снова нагревают. Смесь перемешивают при 40-50°C в течение 30 минут и перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 часа, собирая выпавшие кристаллы фильтрованием. Полученные кристаллы промывают смесью этилацетат-гексан (1:1; 50 мл) и сушат при 60°C с получением 39,6 г светло-желтого, порошкообразного целевого соединения (содержащего соль аммония).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,2-3,4 (2H, м), 3,36 (3H, с), 3,5-3,7 (1H, м), 4,1-4,3 (1H, м), 5,09 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,91 (1H, дд, J=2,8 Гц, 8,9 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).

Пример 10

трет-Бутоксид натрия (330 мг, 3,43 ммоль) добавляют к раствору 8-бензилокси-1-метил-1,5-дидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона (1,01 г, 3,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут. Затем добавляют диэтилсульфат (0,51 мл, 3,69 ммоль), и смесь перемешивают в течение 6 часов при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют этилацетатом (20 мл). Полученный органический слой промывают водой, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из 50% этанола (9 мл). Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 50%-ным этанолом и сушат при 60°C с получением 760 мг светло-желтого, порошкообразного 7-бензилокси-1-этил-5-метил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона (выход: 69%).

Пример 11

Синтез 7-бензилокси-1-этил-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]-диазепин-2,4-диона

При охлаждении льдом к суспензии 1-этил-7-бензилокси-5-метил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона (35,2 г, 109 ммоль) в N,N-диметилформамиде (300 мл) добавляют гидрид натрия (60% в масле) (5,2 г, 130 ммоль), и смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут. Затем к смеси по каплям добавляют раствор метилиодида в N,N-диметилформамиде (10 мл) (8,1 мл, 130 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают до 0°C и к нему добавляют гидрид натрия (60% в масле) (7,8 г, 195 ммоль). После перемешивания смеси при 0°C в течение 30 минут по каплям добавляют раствор метилиодида (12,2 мл, 196 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционный раствор перемешивают при такой же температуре в течение 2 часов и затем перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционному раствору добавляют смесь воды со льдом, и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают водой и добавляют к метанолу (210 мл). Смесь перемешивают при нагревании и выдерживают на протяжении ночи при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы промывают 50%-ным метанолом и сушат при 60°C с получением 38,3 г белого, порошкообразного целевого соединения (выход: количественный).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,86 (3H, с), 1,15 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,53 (3H, с), 3,37 (3H, с), 3,6-3,8 (1H, м), 4,1-4,3 (1H, м), 5,09 (2H, с), 6,80 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,90 (1H, дд, J=2,8 Гц, 9,0 Гц), 7,22 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).

Пример 12

Синтез 7-бензилокси-1-этил-3,5-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]-диазепин-2,4-диона

После добавления трет-бутоксида натрия (1,53 г, 15,9 ммоль) к суспензии 1-этил-7-бензилокси-5-метил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диа-зепин-2,4-диона (4,31 г, 13,3 ммоль) в диметоксиэтане (20 мл) при охлаждении льдом смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к смеси при охлаждении льдом добавляют диметоксиэтан (2 мл), содержащий метил п-толуолсульфонат (2,6 мл, 17,2 ммоль), и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 2 часов. Реакционный раствор выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Полученный органический слой промывают водой, и растворитель отгоняют. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюирующий растворитель:смесь 2:3=этилацетат:н-гексан). Растворитель отгоняют с получением 3,78 г целевого соединения в виде бесцветной жидкости (выход: 84%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,10 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,36 (3H, д, J=6,6 Гц), 3,2-3,3 (1H, м), 3,39 (3H, с), 3,5-3,7 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 5,11 (2H, с), 6,87 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,93 (1H, дд, J=2,7 Гц, 8,9 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).

Пример 13

Синтез 7-бензилокси-3-бутил-1-этил-3,5-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

При охлаждении льдом гидрид натрия (60% в масле) (129 мг, 3,23 ммоль) добавляют к раствору 7-бензилокси-1-этил-3,5-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона (500 мг, 1,48 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл), и смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут. Затем добавляют бутилиодид (0,336 мл, 2,95 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при 0°C в течение 30 минут и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом (20 мл). Полученный органический слой промывают водой, и растворитель отгоняют. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюирующий растворитель:смесь 1:2=этилацетат:н-гексан). Растворитель отгоняют с получением 520 мг целевого соединения в виде бесцветной жидкости (выход: 89%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,61 (3H, т, J=6,9 Гц), 0,8-1,1 (6H, м), 1,17 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,52 (3H, с), 3,36 (3H, с), 3,6-3,8 (1H, м), 4,0-4,2 (1H, м), 5,10 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,88 (1H, дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц), 7,20 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).

Пример 14

Синтез гидрохлорида 5-бензилокси-N ¹ -метилбензол-1,2-диамина

5%-ный платина-углерод (2,15 г, содержание воды: 53,1%) добавляют к суспензии 5-бензилокси-N-метил-2-нитроанилина (20 г, 77,4 ммоль) в толуоле (300 мл) и проводят реакцию каталитической гидрогенизации при 4 атм. Реакционный раствор фильтруют для удаления катализатора. Катализатор промывают 2-пропанолом (40 мл), и к полученному ранее фильтрату добавляют промывную жидкость. При охлаждении льдом к смеси добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (6,6 мл, 77,4 ммоль), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Полученные выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, затем промывают 2-пропанолом (60 мл) и сушат при 50°C с получением 18,6 г светло-розового, кристаллического целевого соединения (выход: 91%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,72 (3H, с), 5,09 (2H, с), 6,2-6,4 (2H, м), 7,13 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,3-7,5 (5H, м), 9,2-10,2 (4H, ушир.).

Пример 15

Синтез 1/2 сульфата 5-бензилокси-N ¹ -метилбензол-1,2-диамина

5%-ный платина-углерод (0,50 г, (сухой)) добавляют к суспензии 5-бензилокси-N-метил-2-нитроанилина (10,00 г, 38,7 ммоль) в 2-пропаноле (170 мл) и проводят реакцию каталитической гидрогенизации при обычном давлении. Реакционный раствор фильтруют для удаления катализатора. Катализатор промывают 2-пропанолом (20 мл), и к полученному ранее фильтрату добавляют промывную жидкость. При охлаждении льдом к смеси добавляют 97%-ную серную кислоту (1,06 мл, 19,3 ммоль), и затем смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Полученные осажденные кристаллы отделяют фильтрованием, затем промывают 2-пропанолом (40 мл) и сушат при 40°C с получением 9,07 г светло-пурпурного, кристаллического целевого соединения (выход: 94.7%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,72 (3H, с), 2,8-4,2 (4H, ушир.), 5,09 (2H, с), 6,2-6,4 (2H, м), 6,84 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).

Пример 16

Синтез 8-бензилокси-1,3,3-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

При охлаждении льдом дихлорангидрид диметилмалоновой кислоты (9,9 мл, 74,9 ммоль) добавляют по каплям к раствору гидрохлорида 5-бензилокси-N¹-метилбензол-1,2-диамина (18,0 г, 68,0 ммоль в N,N-диметилацетамиде (90 мл)). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 2,5 часов и к ней добавляют воду (90 мл). Реакционный раствор перемешивают при температуре 10°C или ниже в течение 30 минут, и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают водой, затем добавляют к метанолу (180 мл) и нагревают при кипячении с обратным холодильником. Смесь охлаждают и перемешивают при температуре 10°C или ниже в течение 30 минут, и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают метанолом (36 мл) и сушат при 60°C с получением 18,3 г белого, порошкообразного целевого соединения (выход: 83%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,8-1,7 (6H, ушир.), 3,41 (3H, с), 5,08 (2H, с), 6,8-6,9 (2H, м), 6,97 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,3-7,5 (5H, м), 8,55 (1H, ушир.с).

Пример 17

Синтез 8-бензилокси-1,3,3-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

При охлаждении льдом раствор дихлорангидрида диметилмалоновой кислоты (0,68 г, 4,0 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (3 мл) добавляют по каплям к суспензии 1/2 сульфата 5-бензилокси-N¹-метилбензол-1,2-диамина (1,11 г, 4,0 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (5 мл). После перемешивания реакционного раствора при такой же температуре в течение 4 часов добавляют воду (8 мл). Смесь перемешивают при температуре 10°C или ниже в течение 30 минут, и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают водой и сушат при 60°C с получением 0,75 г светло-розового, порошкообразного целевого соединения (выход: 57,8%).

Пример 18

Синтез 8-бензилокси-3,3-диэтил-1-метил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 16, используя подходящий исходный продукт.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,84 (6H, т, J=6,9 Гц), 1,5-1,9 (4H, ушир.), 3,40 (3H, с), 5,08 (2H, с), 6,7-6,9 (2H, м), 6,97 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,3-7,5 (5H, м), 8,80 (1H, ушир.с).

Пример 19

Синтез 7-бензилокси-1-этил-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

При охлаждении льдом трет-бутоксид натрия (1,96 г, 20,4 ммоль) добавляют к раствору 8-бензилокси-1,3,3-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона (6,0 г, 18,5 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (30 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. По каплям добавляют 1,63 мл (20,4 ммоль) этилиодида. Реакционный раствор перемешивают при 10-20°C в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляют воду (42 мл), и смесь перемешивают при температуре 10°C или ниже в течение 30 минут. Затем выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, и кристаллы добавляют к метанолу (60 мл). Полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и перемешивают при температуре 10°C или ниже в течение 30 минут. Кристаллы отделяют фильтрованием, затем промывают метанолом и сушат при 60°C с получением 5,90 г белого, порошкообразного целевого соединения (выход: 91%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,86 (3H, с), 1,15 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,53 (3H, с), 3,37 (3H, с), 3,6-3,8 (1H, м), 4,1-4,3 (1H, м), 5,09 (2H, с), 6,80 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,90 (1H, дд, J=2,8 Гц, 9,0 Гц), 7,22 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).

Пример 20

Синтез 7-бензилокси-1-бутил-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 19, используя подходящий исходный продукт.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,83 (3H, т, J=7,5 Гц), 0,85 (3H, с), 1,1-1,3 (2H, м), 1,4-1,6 (2H, м), 1,52 (3H, с), 3,37 (3H, с), 3,5-3,7 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 5,08 (2H, с), 6,80 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,90 (1H, дд, J=3,0 Гц, 9,0 Гц), 7,20 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).

Пример 21

Синтез 7-бензилокси-1-изопентил-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 19, используя подходящий исходный продукт.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,82 (3H, д, J=6,3 Гц), 0,85 (3H, с), 0,87 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,3-1,5 (3H, м), 1,52 (3H, с), 3,36 (3H, с), 3,5-3,7 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 5,08 (2H, с), 6,80 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,90 (1H, дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц), 7,21 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).

Пример 22

Синтез 1-этил-7-гидрокси-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

10%-ный палладий-углерод (1,66 г, содержание воды: 54,8%) добавляют к этанольному (150 мл) раствору 1-этил-7-бензилокси-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона (15,0 г, 42,6 ммоль) и проводят реакцию каталитической гидрогенизации при 40-50°C при 3 атм. Реакционный раствор фильтруют для удаления катализатора и отгоняют этанол. К полученному остатку добавляют метанол (105 мл) и воду (105 мл), и смесь нагревают при перемешивании. После подтверждения растворения, перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 часа, и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают 50%-ным метанолом (30 мл) и сушат при 60°C с получением 10,7 г белого, порошкообразного целевого соединения (выход: 96%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,90 (3H, с), 1,16 (3H, т, J=7,1Гц), 1,55 (3H, с), 3,41(3H, с), 3,6-3,8 (1H, м), 4,1-4,3 (1H, м), 6,80 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,85 (1H, дд, J=2,7 Гц, 8,8 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,49 (1H, ушир.с).

Пример 23

20%-ный гидроксид палладия-углерод (4,00 г) добавляют к метанольному (400 мл) раствору 1-этил-7-бензилокси-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона (39,8 г, 113 ммоль) и проводят реакцию каталитической гидрогенизации при комнатной температуре при обычном давлении. Реакционный раствор фильтруют для удаления катализатора, и отгоняют метанол. К полученному остатку добавляют этанол (120 мл), и смесь нагревают при перемешивании. После подтверждения растворения, добавляют воду (40 мл), и смесь снова нагревают. После охлаждения смеси до около комнатной температуры перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 часа. Затем выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают 50%-ным этанолом (40 мл) и сушат при 60°C с получением 24,3 г белого, порошкообразного 1-этил-7-гидрокси-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона (выход: 82%).

Пример 24

Синтез 1-бутил-7-гидрокси-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]-диазепин-2,4-диона

Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 22, используя подходящий исходный продукт.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,82 (3H, т, J=7,2 Гц), 0,88 (3H, с), 1,1-1,3 (2H, м), 1,3-1,6 (2H, м), 1,54 (3H, с), 3,40 (3H, с), 3,5-3,7 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 6,79 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,84 (1H, дд, J=2,7 Гц, 8,7 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,29 (1H, ушир.с).

Пример 25

Синтез 7-гидрокси-1-изопентил-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 22, используя подходящий исходный продукт.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,82 (3H, д, J=6,3 Гц), 0,86 (3H, д, J=6,0 Гц), 0,88 (3H, с), 1,3-1,5 (3H, м), 1,54 (3H, с), 3,39 (3H, с), 3,5-3,7 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 6,76 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,82 (1H, дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц), 6,8-7,0 (1H, ушир.), 7,16 (1H, д, J=9,0 Гц).

Пример 26

Синтез 3,3-диэтил-8-гидрокси-1-метил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 22, используя подходящий исходный продукт.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 0,72 (6H, ушир.с), 1,3-1,9 (4H, ушир.), 3,30 (3H, с), 6,64 (1H, дд, J=2,4 Гц, 8,7 Гц), 6,72 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,92 (1H, д, J =8,7 Гц), 9,3-9,8 (1H, ушир.), 10,12 (1H, ушир.с).

Пример 27

Синтез 3-бутил-1-этил-7-гидрокси-3,5-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 22, используя подходящий исходный продукт.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,63 (3H, т, J=7,2 Гц), 0,8-1,2 (6H, м), 1,18 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,56 (3H, с), 3,40 (3H, с), 3,6-3,8 (1H, м), 4,0-4,2 (1H, м), 6,79 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,84 (1H, дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц), 7,17 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,50 (1H, ушир.с).

Пример 28

Синтез 1-этил-7-гидрокси-5-метил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 23, используя подходящий исходный продукт.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 0,96 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,96 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,25 (3H, с), 3,39 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,5-3,7 (1H, м), 3,9-4,2 (1H, м), 6,75 (1H, дд, J=2,7 Гц, 8,7 Гц), 6,80 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,7 Гц), 9,5-10,5 (1H, ушир.).

Пример 29

Синтез 5-бензилокси-N-этил-2-нитроанилина

70%-ный водный раствор этиламина (25 мл, 0,315 моль) добавляют по каплям к толуольному раствору (167 мл) 2,4-дифторнитробензола (16,7 г, 0,105 моль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при 35-40°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют толуолом с последующей промывкой водой. Полученный органический слой концентрируют при пониженном давлении до снижения объема приблизительно наполовину (при этом концентрированный раствор содержит неочищенный продукт 5-фтор-N-этил-2-нитроанилина). К полученному раствору добавляют бензиловый спирт (21,7 мл, 0,21 моль), гидросульфат тетрабутиламмония (3,56 г, 0,01 ммоль), карбонат калия (21,76 г, 0,157 моль) и воду (1,7 мл), и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждают и в него добавляют воду (84 мл). Затем смесь перемешивают при 70°C в течение 1 часа и перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут. Затем выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, и полученные кристаллы промывают водой и сушат при 50°C с получением 17,7 г желтого, порошкообразного целевого соединения (выход: 62%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,3 Гц), 3,28 (2H, кв, J=7,3 Гц), 5,12 (2H, с), 6,22 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,30 (1H, дд, J=2,7 Гц, 9,2 Гц), 7,2-7,5 (5H, м), 8,14 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,1-8,3 (1H, ушир.).

Пример 30

Синтез 5-бензилокси-N-изобутил-2-нитроанилина

Изобутиламин (25 мл, 121 ммоль) добавляют по каплям к толуольному раствору (40 мл) 2,4-дифторнитробензола (8,0 г, 50,3 ммоль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при 35-40°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют толуолом с последующей промывкой водой. Полученный органический слой концентрируют при пониженном давлении до снижения объема приблизительно наполовину (при этом концентрированный раствор содержит неочищенный продукт 5-фтор-N-изобутил-2-нитроанилина). К полученному раствору добавляют бензиловый спирт (10,4 мл, 100 ммоль), гидросульфат тетрабутиламмония (1,71 г, 5,0 ммоль), карбонат калия (10,42 г, 75,4 ммоль) и воду (0,8 мл), и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционного раствора в него добавляют воду (84 мл) с последующей экстракцией толуолом. После промывания полученного органического слоя водой, растворитель отгоняют и к полученному остатку добавляют циклопентиловый эфир. Смесь перемешивают в течение 1 часа. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, и полученные кристаллы сушат при 50°C с получением 12,2 г желтого, порошкообразного целевого соединения (выход: 81%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,03 (6H, д, J=6,5 Гц), 1,8-2,1 (1H, м), 3,0-3,1 (2H, м), 5,12 (2H, с), 6,21 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,29 (1H, дд, J=2,7 Гц, 9,5 Гц), 7,2-7,5 (5H, м), 8,15 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,38 (1H, ушир.с).

Пример 31

Синтез гидрохлорида 5-бензилокси-N1-этилбензол-1,2-диамина

Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 14, используя подходящий исходный продукт.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,21 (3H, т, J=7,3 Гц), 3,06 (2H, кв, J=7,3 Гц), 5,08 (2H, с), 6,3-6,4 (2H, м), 7,13 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,2-7,5 (5H, м), 9,2-10,3 (4H, ушир.).

Пример 32

Синтез гидрохлорида 5-бензилокси-N ^1- изобутилбензол-1,2-диамина

Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 14, используя подходящий исходный продукт.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 0,97 (6H, д, J=6,5 Гц), 1,7-2,0 (1H, м), 2,84 (2H, д, J=7,0 Гц), 5,08 (2H, с), 6,2-6,4 (2H, м), 7,15 (1H, д, J=8,1Гц), 7,3-7,5 (5H, м), 9,7-10,3 (4H, ушир.).

Пример 33

Синтез 8-бензилокси-1-этил-3,3-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 16, используя подходящий исходный продукт.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,02 (3H, с), 1,19 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,72 (3H, с), 3,7-4,2 (2H, м), 5,08 (2H, с), 6,8-6,9 (2H, м), 7,01 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,3-7,6 (5H, м), 8,6-9,1 (1H, ушир.).

Пример 34

Синтез 8-бензилокси-1-изобутил-3,3-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 16, используя подходящий исходный продукт.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,71 (6H, д, J=6,5 Гц), 0,99 (3H, с), 1,52 (3H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 3,2-3,5 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 5,08 (2H, д, J=4,6 Гц), 6,8-6,9 (2H, м), 6,99 (1H, д, J=10,0 Гц), 7,3-7,5 (5H, м), 8,55 (1H, ушир.с).

Пример 35

Синтез 7-бензилокси-1,5-диэтил-3,3-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 19, используя подходящий исходный продукт.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,84 (3H, с), 1,0-1,2 (6H, м), 1,48 (3H, с), 3,5-3,7 (2H, м), 4,2-4,4 (2H, м), 5,09 (2H, с), 6,8-7,0 (2H, м), 7,1-7,3 (1H, м), 7,3-7,5 (5H, м).

Пример 36

Синтез 7-бензилокси-1-этил-5-изобутил-3,3-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 19, используя подходящий исходный продукт.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,73 (6H, дд, J=5,7 Гц, 6,5 Гц), 0,83 (3H, с), 1,22 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,51 (3H, с), 1,6-1,8 (1H, м), 3,1-3,3 (1H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,0-4,2 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 5,0-5,2 (2H, м), 6,82 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,91 (1H, дд, J=2,7 Гц, 8,9 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).

Пример 37

Синтез 1,5-диэтил-7-гидрокси-3,3-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 23, используя подходящий исходный продукт.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,88 (3H, с), 1,11 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,54 (3H, с), 3,5-3,8 (2H, м), 4,2-4,5 (2H, м), 6,8-7,0 (2H, м), 7,17 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,2-7,7 (1H, ушир.).

Пример 38

Синтез 1-этил-7-гидрокси-5-изобутил-3,3-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 23, используя подходящий исходный продукт.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,78 (6H, дд, J=6,8 Гц, 13,5 Гц), 0,87 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,54 (3H, с), 1,7-2,0 (1H, м), 3,2-3,4 (1H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,0-4,3 (1H, м), 4,3-4,5 (1H, м), 6,8 (2H, м), 6,9-7,2 (1H, ушир.), 7,18 (1H, д, J=9,5 Гц).

Пример 39

Синтез 3-фтор-N-метил-2-нитроанилина

40%-ный метанольный раствор метиламина (12,2 мл, 119 ммоль) добавляют по каплям к метанольному раствору (39,5 мл) 2,6-дифторнитробензола (7,90 г, 49,7 ммоль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при той же температуре в течение 0,5 часа, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор выливают в ледяную воду, выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и промывают водой. Полученные кристаллы сушат при 50°C с получением 7,84 г красного, порошкообразного целевого соединения (выход: 93%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,98 (3H, д, J=5,1 Гц), 6,43 (1H, дд, J=11,6 Гц, 8,9 Гц), 6,57 (1H, д, 8,9 Гц), 7,2-7,4 (2H, м).

Пример 40

Синтез 3-бензилокси-N-метил-2-нитроанилина

Бензиловый спирт (9,54 мл, 92,2 ммоль), тетрабутиламмонийбромид (1,49 г, 4,62 ммоль) и карбонат калия (7,64 г, 55,3 ммоль) добавляют к толуольному раствору (39 мл) 3-фтор-N-метил-2-нитроанилина (7,84 г, 46,1 ммоль), и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционный раствор охлаждают и в него добавляют воду (39 мл) с последующей экстракцией толуолом. Полученный органический слой промывают водой, и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 11,9 г красного, порошкообразного целевого соединения (выход: 100%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,90 (3H, д, J=4,9 Гц), 5,15 (2H, с), 6,2-6,4 (2H, м), 7,0-7,5 (7H, м).

Пример 41

Синтез гидрохлорида 3-бензилокси-N ¹ -метилбензол-1,2-диамина

0,80 г 5%-ного платина-углерода (сухой) добавляют к суспензии 3-бензилокси-N-метил-2-нитроанилина (7,19 г, 27,8 ммоль) в толуоле (80 мл) и проводят реакцию каталитической гидрогенизации при обычном давлении. Реакционный раствор фильтруют для удаления катализатора, и катализатор промывают толуолом (10 мл). К полученному ранее фильтрату добавляют промывную жидкость. К смеси при охлаждении льдом добавляют 1н. этанольный раствор (28 мл, 28,0 ммоль) хлористоводородной кислоты, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении при температуре 20°C или ниже. Осажденные кристаллы отделяют фильтрованием, промывают толуолом (15 мл) и сушат при 40°C с получением 6,30 г оранжевого, кристаллического целевого соединения (выход: 85%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,80 (3H, с), 5,19 (2H, с), 5,4-6,6 (4H, ушир.), 6,66 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,74 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,94 (1H, дд, J=8,1 Гц, 8,4 Гц), 7,3-7,6 (5H, м).

Пример 42

Синтез 6-бензилоси-1,3,3-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 16, используя подходящий исходный продукт.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,8-1,7 (6H, ушир.), 3,45 (3H, с), 5,15 (2H, с), 6,83 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8,1 Гц, 8,1 Гц), 7,3-7,5 (5H, м), 7,89 (1H, ушир.с).

Пример 43

Синтез 6-бензилокси-5-этил-1,3,3-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

60%-ный гидрид натрия (0,37 г, 8,5 ммоль) добавляют к раствору 6-бензилокси-1,3,3-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона (2,5 г, 7,7 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (12,5 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 30 минут. К смеси по каплям добавляют этилиодид (0,68 мл, 8,5 ммоль) с последующим перемешиванием при 10-20°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду (17,5 мл) и добавляют этилацетат (20 мл) с последующей экстракцией этилацетатом. Полученный органический слой промывают водой, и растворитель отгоняют. К полученному остатку добавляют 70%-ный раствор метанола в воде, и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа с последующим перемешиванием в течение 30 минут при охлаждении льдом. Кристаллы отделяют фильтрованием, затем промывают и сушат при 60°C с получением 2,71 г белого, порошкообразного целевого соединения (выход: 100%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,77 (3H, с), 0,91 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,52 (3H, с), 3,40 (3H, с), 3,3-3,7 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 5,15 (2H, с), 6,8-7,0 (2H, м), 7,26 (1H, дд, J=8,1 Гц, 8,4 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).

Пример 44

Синтез 5-этил-6-гидрокси-1,3,3-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона

Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 23, используя подходящий исходный продукт.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 0,70 (3H, с), 0,81 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,31 (3H, с), 3,29 (3H, с), 3,4-3,6 (2H, м), 4,0-4,2 (1H, м), 6,84 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,90 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,21 (1H, дд, J=8,1 Гц, 8,4 Гц), 10,30 (1H, ушир.с).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения формулы (1), где каждый из R¹, R², R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, включающий удаление защитной группы (R⁵) у соединения формулы (2), где R⁵ представляет собой бензильную группу, которая может быть замещенной, путем восстановления в присутствии восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации. Также изобретение относится к промежуточному соединению формул (2) или (2А), а также к способу его получения. Технический результат: разработан промышленно выгодный, простой и эффективный способ получения основного промежуточного продукта для производства терапевтического средства против аритмии. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 44 пр.

1. Способ получения соединения, представленного формулой (1):

где каждый из R¹, R², R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,
включающий удаление защитной группы (R⁵) у соединения, представленного формулой (2):

где R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше, и R⁵ представляет собой бензильную группу, которая может быть замещенной,
путем восстановления в присутствии восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации.

2. Способ по п.1 получения соединения, представленного формулой (1А):

где R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше,
включающий удаление защитной группы (R⁵) у соединения, представленного формулой (2А):

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше.

3. Соединение, представленное формулой (2):

где каждый из R¹, R², R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R⁵ представляет собой бензильную группу, которая может быть замещенной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы, атома галогена, цианогруппы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, фенильной группы и ацильной группы.

4. Соединение, представленное формулой (2А):

где каждый из R¹, R², R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R⁵ представляет собой бензильную группу, которая может быть замещенной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы, атома галогена, цианогруппы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, фенильной группы и ацильной группы.

5. Соединение по п.3, которое представлено формулой (2а):

где каждый из R^1A, R^2A и R^3A, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой низшую алкильную группу, и R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше.

6. Способ получения соединения, представленного формулой (2h):

где каждый из R², R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R⁵ представляет собой бензильную группу, которая может быть замещенной,
включающий взаимодействие соединения, представленного формулой (19):

где R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше, или его соли, и соединения, представленного формулой (14):

где R² и R³ являются такими, как определено выше, и X^c, который может быть одинаковым или различным, представляет собой атом галогена.