КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ Российский патент 2011 года по МПК C07D498/04 C07D471/04 A61K31/4738 A61P25/00 

Настоящее изобретение относится к новым конденсированным трициклическим производным, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и их применению в качестве лекарственных средств, среди прочего, для лечения психотических расстройств, депрессивных расстройств, расстройств тревоги и половых дисфункций.

В WO 2004/046124 раскрывается ряд бензоксазинонов - соединений с аффинностью к рецепторам типа 5-НТ₁ и/или обладающих активностью ингибирования повторного поглощения серотонина.

Установлен новый ряд соединений, обладающих высокой аффинностью к рецепторам типа 5-НТ₁ и/или являющихся ингибиторами повторного поглощения серотонина.

В первом аспекте изобретение относится к соединению формулы (I)

его соли или пролекарству,

где

---- представляет, независимо, простую или двойную связь;

цикл Q представляет собой 5-членный гетероароматический цикл или 5-членное гетероциклическое кольцо, каждый из которых содержит, по меньшей мере, один атом азота в цикле, как видно в формуле (I), и, необязательно, 1-3 дополнительных гетероатома в цикле, выбранных, независимо, из кислорода, азота и серы;

В представляет собой C(R⁷)(R⁸) или C(R⁷), где в случае, когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой простую связь, В представляет собой C(R⁷)(R⁸), и когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой двойную связь, В представляет собой C(R⁷);

Y представляет собой C(R⁷), C(R⁷)(R⁸), О или S(O)_t, где в случае, когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой простую связь, Y представляет собой C(R⁷)(R⁸), О или S(O)_t, и когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой двойную связь, В представляет собой C(R⁷);

Z¹ представляет собой линкерную группу формулы (А)

где

W представляет собой -(СН=СН)-; -С(=О)-; -С(=СН₂)-; -C(R⁷)(R⁸)-; -C(R⁷)(R⁸)-S(O)_t-; -C(R⁷)(R⁸)-О- или 3-7-членную циклоалкиленовую группу или 3-7-членную циклоалкениленовую группу, любая из которых, необязательно, замещена 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, циано, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алканоила и С_1-6-алкокси; и

n и m равны, независимо, 0, 1 или 2;

Х представляет собой C(R¹), N или С; где в случае, когда обозначенная пунктиром связь, присоединенная к Х, представляет собой простую связь, Х представляет собой C(R¹) или N, и когда обозначенная пунктиром связь, присоединенная к Х, представляет собой двойную связь, Х представляет собой С;

А представляет собой индолил, хинолил, хиназолинил, бензофуранил или бензотиенил, любой из которых, необязательно, замещен 1-4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_3-7-циклоалкила, арил-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси-С_1-4-алкокси, С_2-6-алкенила, С_3-6-алкинила, галоген-С_2-6-алкенила, -C(O)N(R³)(R⁴), -C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, -S(O)₂N(R³)(R⁴), -N(R³)(R⁴), -C(NOR⁵)R⁶, -N(R³)C(O)(R⁶), -N(R³)S(O)₂(R⁶), -C(O)R⁶, -C(O)OR⁷, гетероциклического кольца, ароила и арила; где группы гетероциклическое кольцо, ароил и арил, необязательно, замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси;

когда R присутствуют, каждый представляет собой, независимо, галоген, С_1-6-алкил, циано, галоген-С_1-6-алкил, С_1-6-алканоил, С_1-6-алкокси, гидрокси или трифторметокси;

каждый R¹ представляет собой водород, галоген, С_1-6-алкил, циано, галоген-С_1-6-алкил, С_1-6-алканоил, С_1-6-алкокси, гидрокси или С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил;

каждый R² представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, арил-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси-С_1-4-алкокси, С_2-6-алкенил, С_3-6-алкинил, галоген-С_2-6-алкенил, =О, -C(O)N(R³)(R⁴), -C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, -S(O)₂N(R³)(R⁴), -N(R³)(R⁴), -C(NOR⁵)R⁶, --N(R³)C(O)(R⁶), -N(R³)S(O)₂(R⁶), -C(O)R⁶, -C(O)OR⁷, -C(O)NHNHC(O)R⁶, гетероциклическое кольцо, ароил или арил; где группы гетероциклическое кольцо, ароил или арил, необязательно, замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси;

R³ и R⁴ представляют собой, независимо, водород; С_1-6-алкил; арил; С_3-7-циклоалкил; С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил; или когда R³ и R⁴ соединены с одним и тем же атомом азота, они вместе с атомом азота образуют 4-, 5-, 6- или 7-членный цикл, необязательно содержащий один дополнительный атом О, N или S в цикле;

R⁵ представляет собой С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил или С_3-7-циклоалкил;

R⁶ представляет собой водород, галоген, циано, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил или С_1-6-алкил;

R⁷ и R⁸ представляют собой, независимо, водород, С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил или галоген-С_1-6-алкил;

R⁹ и R¹⁰ представляют собой, независимо, водород, С_1-6-алкил, циано, галоген-С_1-6-алкил, С_1-6-алканоил, С_1-6-алкокси, гидроксил, галоген или С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил;

р равен 0, 1 или 2;

r равен 0, 1, 2 или 3;

s равен 0, 1, 2 или 3; и

t равен 0, 1 или 2.

Термин "5-членный гетероароматический цикл" обозначает 5-членный ароматический цикл, содержащий, по меньшей мере, один атом азота в цикле и, необязательно, содержащий в цикле дополнительно 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы. Примерами 5-членных гетероароматических циклов являются пиррол, имидазол, пиразол, триазол, оксададиазол и тетразол.

Термин "5-членное гетероциклическое кольцо" обозначает 5-членное гетероциклическое кольцо, частично или полностью насыщенное, т.е. неароматическое, содержащее, по меньшей мере, один атом азота в цикле и, необязательно, содержащее в цикле дополнительно 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы. Примеры таких циклов, которые являются частично насыщенными, включают оксазолин, изоксазолин, имидазолин, пирролин и пиразолин. Примеры таких циклов, которые являются полностью насыщенными, включают пирролидин, имидазолидин и оксадиазолин.

Термин "гетероциклическое кольцо" обозначает 5- или 6-членный одноядерный цикл, частично или полностью насыщенный, где до 5 атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными, независимо, из O, S и N. Примерами гетероциклических колец, которые представляют собой полностью насыщенные 5- или 6-членные одноядерные циклы, являются пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, тетрагидрофуран, диоксолан, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидро-2Н-пиран и дитиан. Примерами гетероциклических колец, которые представляют собой частично насыщенные 5- или 6-членные одноядерные циклы, являются оксазолин, изоксазолин, имидазолин, пиразолин, 1,2,3,6-тетрагидропиридин и 3,6-дигидро-2Н-пиран.

Термин "арил", как самостоятельный или как часть другой группы, предназначен, если не указано иное, для обозначения ароматического карбоциклического кольца или гетероароматического цикла. Примерами арильных групп являются фенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, тиазинил, фурил, тиенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, азепинил и нафтил.

Термин "С_1-6-алкил", как самостоятельный или как часть другой группы, предназначен для обозначения алкильной группы с одним-шестью атомами углерода во всех изомерных формах, включая метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, неопентил, втор-пентил, н-пентил, изопентил, трет-пентил и гексил.

Термин "галоген" используется в данном описании для описания, если не указано иное, группы, выбранной из фтора, хлора, брома и йода.

Термин "галоген-С_1-6-алкил" обозначает С_1-6-алкильную группу, которая замещена одним или более галогеном, например CF₃.

Термин "С_1-6-алканоил" обозначает алканоильную группу с 1-6 атомами углерода, такую как метаноил (или "формил"), этаноил (или "ацетил"), пропаноил, бутаноил, пентаноил и гексаноил.

Термин "С_1-6-алкокси" обозначает линейную или разветвленную группу алкокси (или "алкилокси") с одним-шестью атомами углерода, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, неопентокси, втор-пентокси, н-пентокси, изопентокси, трет-пентокси и гексилокси.

Термин "3-7-членная циклоалкиленовая группа" относится к циклоалкиленовым группам с 3-7 атомами углерода, таким как циклогексилен.

Термин "3-7-членная циклоалкениленовая группа" относится к циклоалкениленовым группам с 3-7 атомами углерода, таким как циклогексенилен.

Термин "С_1-6-алкилтио" обозначает линейную или разветвленную алкилтиогруппу с одним-шестью атомами углерода, такую как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, неопентилтио, втор-пентилтио, н-пентилтио, изопентилтио, трет-пентилтио и гексилтио.

Термин "арил-С_1-6-алкокси" относится к арильной группе, соединенной с С_1-6-алкоксигруппой. Примеры включают фенилметокси, фенилэтокси, нафтилметокси, нафтилэтокси, фенилпропокси, нафтилпропокси, фенилбутокси и нафтилпентокси.

Термин "С_3-7-циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, состоящей из 3-7 атомов углерода, например, циклопропану, циклобутану, циклопентану, циклогексану и циклогептану.

Термин "ароил" относится к группе формулы арил-СО, где арил имеет значения, указанные выше.

Термин "С_2-6-алкенил" относится к ненасыщенной углеводородной группе, содержащей одну или несколько углерод-углеродных двойных связей, с двумя-шестью атомами углерода во всех изомерных формах, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил и гексенил.

Термин "С_2-6-алкинил" относится к ненасыщенной углеводородной группе, содержащей одну или несколько углерод-углеродных тройных связей, с двумя-шестью атомами углерода во всех изомерных формах, такой как пропинил, бутилидин, пентенинил и пентилидин.

В одном воплощении цикл Q представляет собой имидазол, триазол (например, 1,2,3-триазол или 1,3,4-триазол) или тетразол. В другом воплощении цикл Q представляет собой имидазол.

В одном воплощении Y представляет собой C(R⁷), C(R⁷)(R⁸) или О, где в случае, когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой простую связь, Y представляет собой C(R⁷)(R⁸) или О, и когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой двойную связь, В представляет собой C(R⁷). В другом воплощении, когда Y представляет собой C(R⁷), C(R⁷)(R⁸) или О, R⁷ и R⁸ представляют собой, независимо, водород или С_1-6-алкил (в частности, метил или этил). В еще одном воплощении R⁷ и R⁸ представляют собой водород.

В одном воплощении Z¹ представляет собой -СН₂-, -(СН₂)₂-, -СН₂СН(СН₃)- (где левая сторона связи Z¹ присоединяется к атому азота) или -(СН₂)₃-. В другом воплощении Z¹ представляет собой -(СН₂)₂-.

В одном воплощении Х представляет собой C(R¹) или N. В другом воплощении, когда Х представляет собой C(R¹), R¹ представляет собой водород, галоген или С_1-6-алкил (такой как метил или этил). В другом воплощении R¹ представляет собой водород или метил. В другом воплощении Х представляет собой N или СН.

В одном воплощении А представляет собой хинолил или хиназолинил, любой из которых, необязательно, замещен 1-4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_3-7-циклоалкила, арил-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси-С_1-4-алкокси, С_2-6-алкенила, С_3-6-алкинила, галоген-С_2-6-алкенила, -C(O)N(R³)(R⁴), -C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, -S(O)₂N(R³)(R⁴), -N(R³)(R⁴), -C(NOR⁵)R⁶, -N(R³)C(O)(R⁶), -N(R³)S(O)₂(R⁶), -C(O)R⁶, -C(O)OR⁷, гетероциклического кольца, ароила и арила; где группы гетероциклическое кольцо, ароил и арил, необязательно, замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси. В другом воплощении заместители у А выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, -C(O)N(R³)(R⁴) и -C(O)R⁶. В другом воплощении заместители у А выбирают из группы, состоящей из галогена (такого как фтор или хлор), С_1-6-алкила (такого как метил, этил и пропил), циано, трифторметила, С_1-6-алкокси (такого как метокси, этокси или изопропокси) и -C(O)R⁶. В еще одном воплощении А представляет собой хинолил, и заместители у А выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси и -C(O)N(R³)(R⁴). В еще одном воплощении А представляет собой 5-хинолил, и заместители у А выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси и -C(O)N(R³)(R⁴). В еще одном воплощении А представляет собой 2-метил-5-хинолил.

В одном воплощении R, когда он присутствует, представляет собой галоген (такой как фтор или хлор) или С_1-6-алкил (такой как метил или этил).

В одном воплощении R¹, когда он присутствует, представляет собой водород или С_1-6-алкил (такой как метил или этил).

В одном воплощении каждый R² представляет собой водород, циано, С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкил, =О, -C(O)N(R³)(R⁴), -C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, -S(O)₂N(R³)(R⁴), -N(R³)(R⁴), -C(NOR⁵)R⁶, -N(R³)C(O)(R⁶), -N(R³)S(O)₂(R⁶), -C(O)R⁶, -C(O)OR⁷, -C(O)NHNHC(O)R⁶, гетероциклическое кольцо или арил; где группы гетероциклическое кольцо или арил, необязательно, замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси. В другом воплощении каждый R² представляет собой водород, циано, С_1-6-алкил, =О, -C(O)N(R³)(R⁴), -C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, -C(NOR⁵)R⁶, -N(R³)C(O)(R⁶), -C(O)R⁶,

-C(O)OR⁷, -C(O)NHNHC(O)R⁶, гетероциклическое кольцо или арил; где группы гетероциклическое кольцо или арил, необязательно, замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси. В другом воплощении каждый R² представляет собой С_1-6-алкил, -C(O)N(R³)(R⁴) или -C(O)R⁶.

В одном воплощении s равен 1 или 2.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I), его соли или пролекарству, где

---- представляет, независимо, простую связь или двойную связь;

цикл Q представляет собой имидазол, триазол (например, 1,2,3-триазол или 1,3,4-триазол) или тетразол;

В представляет собой C(R⁷)(R⁸) или C(R⁷), где в случае, когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой простую связь, В представляет собой C(R⁷)(R⁸), и когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой двойную связь, В представляет собой C(R⁷);

Y представляет собой C(R⁷), C(R⁷)(R⁸) или О, где в случае, когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой простую связь, Y представляет собой C(R⁷)(R⁸) или О, и когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой двойную связь, В представляет собой C(R⁷);

Z¹ представляет собой -СН₂-, -(СН₂)₂-, -СН₂СН(СН₃)- (где левая сторона связи Z¹ присоединяется к атому азота) или -(СН₂)₃-;

Х представляет собой C(R¹) или N;

А представляет собой хинолил или хиназолинил, любой из которых, необязательно, замещен 1-4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_3-7-циклоалкила, арил-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси-С_1-4-алкокси, С_2-6-алкенила, С_3-6-алкинила, галоген-С_2-6-алкенила, -C(O)N(R³)(R⁴), -C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, -S(O)₂N(R³)(R⁴), -N(R³)(R⁴), -C(NOR⁵)R⁶, -N(R³)C(O)(R⁶), -N(R³)S(O)₂(R⁶), -C(O)R⁶, -C(O)OR⁷, гетероциклического кольца, ароила и арила; где группы гетероциклическое кольцо, ароил и арил, необязательно, замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси;

R, когда присутствует, представляет собой галоген (такой как фтор или хлор) или С_1-6-алкил (такой как метил или этил);

R¹, когда присутствует, представляет собой водород или С_1-6-алкил (такой как метил или этил);

каждый R² представляет собой водород, циано, С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкил, =О, -C(O)N(R³)(R⁴), -C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, -S(O)₂N(R³)(R⁴), -N(R³)(R⁴), -C(NOR⁵)R⁶, -N(R³)C(O)(R⁶), -N(R³)S(O)₂(R⁶), -C(O)R⁶, -C(O)OR⁷, -C(O)NHNHC(O)R⁶, гетероциклическое кольцо или арил; где группы гетероциклическое кольцо или арил, необязательно, замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси;

R³ и R⁴ представляют собой, независимо, водород; С_1-6-алкил; арил; С_3-7-циклоалкил; С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил; или когда R³ и R⁴ соединены с одним и тем же атомом азота, они вместе с атомом азота образуют 4-, 5-, 6- или 7-членный цикл, необязательно содержащий один дополнительный атом О, N или S в цикле;

R⁵ представляет собой С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил или С_3-7-циклоалкил;

R⁶ представляет собой водород, галоген, циано, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил или С_1-6-алкил;

R⁷ и R⁸ представляют собой, независимо, водород, С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил или галоген-С_1-6-алкил;

R⁹ и R¹⁰ представляют собой, независимо, водород, С_1-6-алкил, циано, галоген-С_1-6-алкил, С_1-6-алканоил, С_1-6-алкокси, гидроксил, галоген или С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил;

р равен 0, 1 или 2;

r равен 0, 1, 2 или 3;

s равен 0, 1 или 2; и

t равен 0, 1 или 2.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I), его соли или пролекарству, где

---- представляет, независимо, простую связь или двойную связь;

цикл Q представляет собой имидазол, триазол (например, 1,2,3-триазол или 1,3,4-триазол) или тетразол;

В представляет собой C(R⁷)(R⁸) или C(R⁷), где в случае, когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой простую связь, В представляет собой C(R⁷)(R⁸), и когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой двойную связь, В представляет собой C(R⁷);

Y представляет собой C(R⁷), C(R⁷)(R⁸) или О, где в случае, когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой простую связь, Y представляет собой C(R⁷)(R⁸) или О, и когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой двойную связь, В представляет собой C(R⁷);

Z¹ представляет собой -(СН₂)₂-;

Х представляет собой CH или N;

А представляет собой хинолил или хиназолинил, любой из которых, необязательно, замещен 1-4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из галогена, циано, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, -C(O)N(R³)(R⁴) и -C(O)R⁶;

R, когда присутствует, представляет собой галоген (такой как фтор или хлор) или С_1-6-алкил (такой как метил или этил);

R¹, когда присутствует, представляет собой водород или С_1-6-алкил (такой как метил или этил);

каждый R² представляет собой водород, циано, С_1-6-алкил, =О, -C(O)N(R³)(R⁴), -C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, -C(NOR⁵)R⁶, -N(R³)C(O)(R⁶), -C(O)R⁶, -C(O)OR⁷, -C(O)NHNHC(O)R⁶, гетероциклическое кольцо или арил; где группы гетероциклическое кольцо или арил, необязательно, замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси;

R³ и R⁴ представляют собой, независимо, водород; С_1-6-алкил; арил; С_3-7-циклоалкил; С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил; или когда R³ и R⁴ соединены с одним и тем же атомом азота, они вместе с атомом азота образуют 4-, 5-, 6- или 7-членный цикл, необязательно содержащий один дополнительный атом О, N или S в цикле;

R⁵ представляет собой С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил или С_3-7-циклоалкил;

R⁶ представляет собой водород, галоген, циано, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил или С_1-6-алкил;

R⁷ и R⁸ представляют собой, независимо, водород, С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил или галоген-С_1-6-алкил;

р равен 0, 1 или 2;

r равен 0, 1, 2 или 3; и

s равен 0, 1 или 2.

В одном воплощении соединения формулы (I) выбирают из

дигидрохлорида 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (пример 14);

дигидрохлорида N-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (пример 15);

дигидрохлорида 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-(4-морфолиниликарбонил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазина (пример 24);

дигидрохлорида N-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 83);

дигидрохлорида N-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 89);

дигидрохлорида 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 91);

дигидрохлорида 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}тетразоло[1,5-а]хинолина (пример 94);

дигидрохлорида этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (пример 97);

дигидрохлорида 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)имидазо[1,5-а]хинолина (пример 105);

дигидрохлорида 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 109);

дигидрохлорида 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 122);

дигидрохлорида N,7-диметил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (пример 124) и

дигидрохлорида 7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (пример 125);

или их фармацевтически приемлемых солей или свободных оснований.

В другом воплощении соединение представляет собой дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (пример 14).

В другом воплощении соединение представляет собой 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (пример 14, свободное основание).

В другом воплощении соединение представляет собой дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 91).

В другом воплощении соединение представляет собой дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 109).

Согласно другому аспекту, изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли,

где

А представляет собой индолил, хинолил, хиназолинил, бензофуранил или бензотиенил, где указанные группы необязательно замещены 1-4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_3-7-циклоалкила, арил-С_1-6-алкокси, С_1-6-алканоила, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси-С_1-4-алкокси, С_2-6-алкенила, С_3-6-алкинила, галоген-С_2-6-алкенила, C(O)N(R³)(R⁴), C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, S(O)₂N(R³)(R⁴), N(R³)(R⁴); C(NOR⁵)R⁶, N(R³)C(O)(R⁴), N(R³)S(O)₂(R⁴), C(O)R⁷, C(O)OR⁷, гетероцикла, ароила или арила, где ароильная или гетероциклическая группа, необязательно, замещена одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси;

В представляет собой C(R⁷)(R⁸) или C(R⁷);

Х представляет собой C(R¹), N или С;

Y представляет собой C(R⁷), C(R⁷)(R⁸), О или S(О)_t;

Z¹ представляет собой группу

где n и m равны, независимо, 0, 1 или 2 и W представляет собой 3-7-членную циклоалкиленовую группу или 3-7-членную циклоалкениленовую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбраны из галогена, гидрокси, циано, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алканоила или С_1-6-алкокси; или W представляет собой -(СН=СН)-; -С(=О)-; -С(=СН₂)-; -C(R⁷)(R⁸)-; -C(R⁷)(R⁸)-S(O)_t- или -C(R⁷)(R⁸)-О-;

цикл Q представляет собой 5-членный гетероароматический цикл или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащие, по меньшей мере, один атом азота, и, необязательно, содержащие дополнительно 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы;

---- представляет, независимо, простую связь или двойную связь, при условии, что когда

(а) Х представляет собой N или C(R¹), связь ----, соединенная с Х, представляет собой простую связь;

(b) Y представляет собой C(R²)(R³), N(R²), O или S(О)_t, связь ----, соединенная с Y, представляет собой простую связь;

R представляет собой, независимо, галоген, С_1-6-алкил, циано, галоген-С_1-6-алкил, С_1-6-алканоил, С_1-6-алкокси, гидрокси или трифторметокси;

R¹ (а) представляет собой водород, С_1-6-алкил, циано, галоген-С_1-6-алкил, С_1-6-алканоил, С_1-6-алкокси, гидрокси или С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил;

R² представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, арил-С_1-6-алкокси, С_1-6-алканоил, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-6-алкенил, С_3-6-алкинил, галоген-С_1-6-алкенил, =О, C(O)N(R³)(R⁴), C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, S(O)₂N(R³)(R⁴), N(R³)(R⁴); C(NOR⁵)R⁶, N(R³)C(O)(R⁴), N(R³)S(O)₂(R⁴), C(O)R⁷, C(O)OR⁷, гетероцикл, ароил или арил, где ароильная или гетероциклическая группа, необязательно, замещена одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси;

R³ и R⁴ представляют собой, независимо, водород, С_1-6-алкил, арил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил или, вместе с N, NR³R⁴ или образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную азациклическую группу, необязательно содержащую в азацикле один дополнительный атом О, N или S и содержащую 3-8 атомов углерода (включая атомы углерода, содержащиеся в любом(ых) необязательном(ых) заместителе(ях) азацикла);

R⁵ представляет собой С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил или С_3-7-циклоалкил;

R⁶ представляет собой водород, галоген, циано, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил или С_3-7-циклоалкил или С_1-6-алкил;

R⁷ и R⁸ представляют собой, независимо, водород, С_1-6-алкил или галоген-С_1-6-алкил;

R⁹ и R¹⁰ представляют собой, независимо, водород, С_1-6-алкил, циано, галоген-С_1-6-алкил, С_1-6-алканоил, С_1-6-алкокси, гидроксил, галоген или С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил;

р равен 0, 1 или 2;

r равен 1, 2 или 3;

s равен 1, 2 или 3;

t равен 0, 1 или 2.

Термин "замещенный" обозначает замещение одной или несколькими группами. В случае, когда группы можно выбрать из ряда альтернативных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или различными.

Термин "независимо" означает, что когда из ряда возможных заместителей выбирают несколько заместителей, такие заместители могут быть одинаковыми или различными.

Соединения формулы (I) могут образовывать соли присоединения кислот или оснований. Следует иметь в виду, что для применения в медицине соли должны быть фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли очевидны для специалистов в данной области и включают соли, описанные в Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Когда соединения формулы (I) содержат основной центр, они могут образовывать соли присоединения кислот с подходящими неорганическими или органическими кислотами. Примерами подходящих неорганических кислот являются соляная, бромистоводородная, серная, азотная, йодистоводородная, метафосфорная или фосфорная кислота. Примерами подходящих органических кислот являются янтарная, малеиновая, уксусная, фумаровая, лимонная, винная, бензойная, трифторуксусная, яблочная, молочная, муравьиная, пропионовая, гликолевая, глюконовая, камфорсульфоновая, изотионовая, слизевая, гентизиновая, изоникотиновая, сахарная, глюкуроновая, фуроиновая, глутаминовая, аскорбиновая, антраниловая, салициловая, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), этансульфоновая, пантотеновая, стеариновая, сульфиниловая, альгиновая, галактуроновая кислота и арилсульфоновые кислоты (например, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая или нафталинсульфоновая кислота). Когда соединения формулы (I) содержат кислотный центр, они могут образовывать соли присоединения оснований с щелочными металлами, щелочноземельными металлами и подходящими органическими основаниями. Примерами подходящих органических оснований являются N,N-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин), лизин и прокаин. Некоторые соединения формулы (I) могут образовывать соли присоединения кислот с менее чем одним эквивалентом, одним эквивалентом или более чем одним эквивалентом кислоты (например, соль дигидрохлорид). Соли соединений формулы (I) включают все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы. Соли с физиологически неприемлемым анионом или катионом входят в объем изобретения, так они сами могут являться применимыми промежуточными соединениями для получения физиологически приемлемых солей и/или применяться для нелечебных целей, например в ситуациях in vitro. В одном воплощении соль является физиологически приемлемой солью.

Специалистам в данной области следует иметь в виду, что некоторые содержащие защитные группы производные соединений формулы (I), которые могут быть получены перед заключительной стадией удалением защитной группы, могут не обладать фармакологической активностью как таковой, но в некоторых случаях могут вводиться и впоследствии метаболизировать в организме с образованием соединений изобретения, которые являются фармакологически активными. Поэтому такие производные можно описывать как пролекарства. Кроме того, некоторые соединения формулы (I) могут действовать как пролекарства других соединений формулы (I). Все содержащие защитные группы производные и пролекарства соединений формулы (I) включены в объем изобретения. Примеры подходящих пролекарств для соединений настоящего изобретения описаны в работах Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp. 499-538, в Topics in Chemistry, Chapter 31, pp. 306-316, и в "Design of Prodrugs", H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (включенных в данное описание в качестве ссылок). Специалистам в данной области также следует иметь в виду, что некоторые группы, известные специалистам в данной области как прогруппы, например, описанные H. Bundgaard в работе "Design of Prodrugs" (включенной в данное описание в качестве ссылки), могут быть заменены на соответствующие функциональные группы, когда такие функциональные группы присутствуют в соединениях изобретения. В одном воплощении пролекарства для соединений изобретения включают сложные эфиры, сложные эфиры карбонаты, сложные полуэфиры, сложные эфиры фосфаты, сложные нитроэфиры, сложные эфиры сульфаты, сульфоксиды, амиды, карбаматы, азосоединения, фосфамиды, гликозиды, простые эфиры, ацетали и кетали.

Далее в описании соединения формулы (I), их соли и пролекарства, определяемые в любом аспекте изобретения (за исключением промежуточных соединений в химических способах), называются соединениями изобретения.

Соединения изобретения можно получить в кристаллической и некристаллической форме. Если соединения находятся в кристаллической форме, они могут быть гидратированными или сольватированными. В объем изобретения включены стехиометрические гидраты или сольваты, а также соединения, содержащие переменные количества воды и/или растворителя.

Соединения изобретения также могут существовать в различных полиморфных формах.

Некоторые соединения изобретения способны существовать в стереоизомерных формах (например, геометрических или ("цис-транс") изомеров, диастереомеров и энантиомеров), и изобретение распространяется на каждую из таких стереоизомерных форм и на их смеси, включая рацематы. Различные стереоизомерные формы можно разделить способами, известными специалистам-химикам, или любой данный изомер можно получить асимметричным синтезом.

Изобретение также распространяется на любые таутомерные формы и их смеси. В объем настоящего изобретения включены все такие изомеры, включая смеси.

Изобретение также включает все подходящие изотопные варианты соединения изобретения. Изотопный вариант соединения изобретения определяется как вариант, в котором, по меньшей мере, один атом заменен атомом, имеющим тот же атомный номер, но атомную массу, отличающуюся от атомной массы, обычно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения изобретения, включают изотопы водорода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Некоторые изотопные варианты по изобретению, например варианты, в которые включен радиоактивный изотоп, такой как ³Н или ¹⁴С, применимы в лекарственном средстве и/или при исследовании распределения в ткани-субстрате. Изотопы трития, т.е. ³Н, и углерода-14, т.е. ¹⁴С, являются подходящими в силу их легкого получения и обнаружения. Далее, замещение изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²Н, может предоставить некоторые лечебные преимущества, являющиеся результатом большей устойчивости к метаболизму, например повышенный полупериод существования in vivo или пониженную потребность в дозировке, и, следовательно, могут быть подходящими в некоторых обстоятельствах. Изотопные варианты соединений изобретения можно, как правило, получить обычными процедурами, такими как поясняемые способы, или способами получения, описанными в примерах и описаниях, приведенных далее, с использованием соответствующих изотопных вариантов подходящих реагентов.

В описании общие формулы обозначаются латинскими числами (I), (II), (III), (IV) и т.д. Подгруппы таких общих формул обозначаются как (Ia), (Ib), (Ic) и т.д., … (IVa), (IVb), (IVc) и т.д.

Соединения формулы (Ia), т.е. соединения формулы (I), где Z¹ представляет собой -CH(R⁷)-[CH(R⁹)]_m- (где m равен 0, 1 или 2), можно получить согласно схеме реакции 1. Соединения формулы (II) вводят во взаимодействие с соединениями формулы (III) в присутствии подходящего восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия. Взаимодействие типично осуществляют в апротонном растворителе (таком как простой эфир, например тетрагидрофуран, галогенсодержащий углеводород, например 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид или ацетонитрил) при комнатной температуре.

Схема 1

Некоторые соединения формулы (III) являются известными (см. опубликованную заявку на международный патент WO2004/046124), или их можно получить процедурами, подобными описанным в WO2004/046124. Другие соединения формулы (III) можно получить с использованием процедур, подобных описанным в описаниях 47, 116, 142, 143, 146, 150, 151 и 163.

Соединения формулы (II) можно получить окислительным расщеплением соединений формулы (IV) согласно схеме реакции 2. Окислительное расщепление можно осуществить с использованием каталитического тетроксида осмия в водном тетрагидрофуране с последующим добавлением периодата натрия при комнатной температуре. Другие способы включают озонолиз с использованием озона с последующей обработкой подходящим восстановителем (таким как диметилсульфид).

Схема 2

Соединения формулы (IVa) можно получить из соединений формулы (V) взаимодействием с диэтилхлорфосфатом в присутствии основания (например, трет-бутоксида калия) при низкой температуре (такой как 120ºС) с последующим добавлением С_1-6-алкилизоцианоацетата и основания (например, трет-бутоксида калия) (см. схему реакции 3). Такое взаимодействие обычно осуществляют в апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид.

Схема 3

Соединения формулы (IVb) можно получить согласно схеме реакций 4. Соединения формулы (V) обрабатывают подходящим основанием (например, гидридом натрия) в подходящем растворителе (например, ДМФА), а затем обрабатывают R²C(O)CHR²Cl при охлаждении (например, при 0ºС), и получают соединения формулы (VI). Обработка соединений формулы (VI) ацетатом аммония в уксусной кислоте под воздействием СВЧ-излучения дает соединения формулы (IVb).

Схема 4

Соединения формулы (IVc) можно получить согласно схеме реакций 5. Соединения формулы (V) вводят во взаимодействие с реагентом Лауссона (Lawesson) в толуоле при повышенной температуре (например, толуол/кипячение с обратным холодильником), и получают соединения формулы (VIIa). Обработка (VIIa) метилиодидом в ацетоне в присутствии подходящего основания (например, гидроксида калия) с последующей обработкой диметилацеталем аминоацетальдегида в сухом этаноле дает соединения формулы (VIII). Циклизация в кислой среде (например, концентрированной соляной кислоте в метаноле) дает соединения формулы (IVc).

Схема 5

Соединения формулы (IVd) можно получить из соединений формулы (VII) согласно схеме реакции 6. Обработка (VII) моногидратом гидразина в этаноле при повышенной температуре (например, 80ºС) с последующей обработкой (MeO)₃R² под воздействием СВЧ-излучения дает соединения формулы (IVd).

Схема 6

Соединения формулы (IVe) можно получить согласно схеме реакций 7. Соединения формулы (VII) обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина и ацетатом натрия в сухом этаноле и получают соединения формулы (IX). Затем соединения формулы (IX) обрабатывают карбонилдиимидазолом в сухом тетрагидрофуране и получают соединения формулы (IVe).

Схема 7

Соединения формулы (IVf) можно получить внутримолекулярным 1,3-биполярным циклоприсоединением соединений формулы (Х) согласно схеме реакции 8. Взаимодействие обычно осуществляют в органическом растворителе (например, толуоле).

Схема 8

Соединения формулы (Х) можно получить процедурами, подобными процедурам, описанным в описаниях 2, 37, 38 и 39.

Соединения формулы (IVg) можно получить согласно схеме реакции 9 из соединений формулы (VIIa). Типичные условия взаимодействия описаны в описаниях 19, 131, 133 и 135.

Схема 9

Соединения формулы (IVh) можно получить согласно схеме реакций 10 из соединений формулы (XI). Типичные условия взаимодействия описаны в описаниях 87, 88, 89, 90, 107 и 108.

Схема 10

Соединения формулы (IVi) можно получить согласно схеме реакции 11 из соединений формулы (XI). Типичные условия взаимодействия описаны в описаниях 88 и 92.

Схема 11

Соединения формулы (IVj) можно получить согласно схеме реакций 12 из соединений формулы (XI). Типичные условия взаимодействия описаны в описаниях 88, 94, 95 и 96.

Схема 12

Соединения формулы (IVk) можно получить согласно схеме реакций 13 из соединений формулы (XI). Типичные условия взаимодействия описаны в описаниях 101, 102 и 103.

Схема 13

Соединения формулы (XI) можно получить согласно процедурам, подобным процедуре, описанной в описании 88.

Соединения формулы (V) (см. схемы реакций 3, 4 и 5) можно получить согласно схеме реакции 14 из соединений формулы (XII). Типичные условия взаимодействия включают нагревание (XII) в присутствии железного порошка и хлорида аммония. Взаимодействие типично осуществляют в растворителе или смеси растворителей при температуре в интервале 60-100ºС. Подходящими растворителями являются смесь воды и спирта (например, метанола или этанола).

Схема 14

Соединения формулы (Va) можно получить согласно схеме реакций 15. Типичными условиями взаимодействия для первой стадии являются взаимодействие с BrCH(R⁷)C(=O)NH₂ в присутствии подходящего основания (такого как карбонат калия) в подходящем растворителе (таком как ацетон). Типичными условиями взаимодействия для второй стадии являются взаимодействие в присутствии иодида меди и N,N-диметилэтилендиамина и подходящего основания (такого как карбонат калия) в подходящем растворителе (таком как NMP) при повышенных температурах (таких как 150ºС).

Схема 15

Соединения формулы (Vb) можно получить согласно схеме реакций 16 из соединений формулы XIII. Типичные условия взаимодействия описаны в описаниях 71 и 72.

Схема 16

Соединения формулы (XIII) являются коммерчески доступными, или их можно получить с использованием процедур, известных специалистам-химикам, из легко доступных исходных веществ.

Соединения формулы (XIIa) можно получить согласно схеме реакции 17 взаимодействием соединений формулы (XIV) с подходящим основанием (таким как гидрид натрия) с последующей обработкой соединением формулы (Hal)-CH₂-C(O)O-C_1-4-алкил, где Hal представляет собой галоген (такой как бром).

Схема 17

Соединения формулы (XIV), где m равен 1, можно получить процедурами, подобными описанным в описаниях 1 и 2.

Соединения общей формулы (I) можно получить согласно схеме реакции 18, когда соединения формулы (XV) (где Hal представляет собой галоген, такой как хлор, бром) вводят во взаимодействие с соединениями формулы (III). Условия взаимодействия включают нагревание в присутствии основания (например, карбоната натрия или карбоната калия) и, необязательно, катализатора, такого как иодид натрия, в подходящем растворителе (таком как 1-метил-2-пирролидон или метилизобутилкетон).

Схема 18

Соединения формулы (Ib), т.е. соединения формулы (I), где Y представляет собой О или -СН₂-, и В представляет собой -СН₂-, можно получить из соединений формулы (XVI) согласно схеме реакции 19. Соединения формулы (XVI) можно ввести во взаимодействие в условиях, подобных описанным для схем реакций 3 и 4, и получить соединение формулы (Ib).

Схема 19

Соединения формулы (XVI) можно получить взаимодействием соединений формулы (III) с соединенями формулы (XVII) согласно схеме реакции 20. Условия взаимодействия являются такими, какие описаны для схемы реакции 18.

Схема 20

Следует иметь в виду, что соединения формулы (I) или (IV) можно превратить в другие соединения формулы (I) или (IV) методами синтеза, известными специалистам. Примеры таких превращений описаны далее.

а) Соединения формулы (I) или (IV), где один или несколько R² представляют собой СО₂Н, можно получить гидролизом соответствующих соединений, в которых R² представляет собой CO₂R⁷. Типично гидролиз осуществляют в присутствии основания (например, гидроксида натрия) в водном метаноле при высокой температуре и/или с применением СВЧ-излучения.

b) Соединения формулы (I) или (IV), где R² представляет собой C(O)N(R³)(R⁴), можно получить взаимодействием соответствующих соединений, в которых R² представляет собой подходящую активированную карбоксильную группу, с соединением формулы NH(R³)(R⁴). Подходящие активированные карбоксильные группы включают ацилгалоидные, смешанные ангидридные, активированные сложноэфирные (такие как тиоэфирные) группы или группу производного, образовавшегося между карбоксильной группой и агентом сочетания (таким как тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония). Типично взаимодействие осуществляют при комнатной температуре и в апротонном растворителе, таком как углеводородный растворитель, галогенсодержащий углеводородный растворитель (такой как дихлорметан) или простой эфир (такой как тетрагидрофуран), в присутствии подходящего основания (такого как диизопропилэтиламин или диметиламин).

с) Соединения формулы (I) или (IV), где R² представляет собой -C(O)N(С_1-6-алкил)О-С_1-6-алкил, можно получить взаимодействием соответствующих соединений, в которых R² представляет собой -CO₂R⁷, с триметилалюминием и гидрохлоридом N,O-ди-С_1-6-алкилгидроксиламина при комнатной температуре.

d) Соединения формулы (I) или (IV), где R² представляет собой -C(O)R⁶, можно получить взаимодействием соответствующих соединений, в которых R² представляет собой -C(O)N(С_1-6-алкил)О-С_1-6-алкил, с подходящим реактивом Гриньяра в органическом растворителе при низкой температуре.

е) Соединения формулы (I) или (IV), где R² представляет собой 3-метил-5-изоксазолил, можно получить в две стадии, сначала взаимодействием соответствующих соединений, в которых R² представляет собой -C(O)R⁶, с диметилацеталем N,N-диметилацетамида при повышенных температурах (таких как 150ºС), а затем обработкой гидрохлоридом гидроксиламина в подходящем растворителе (таком как этанол) при повышенных температурах (таких как 150ºС).

f) Соединения формулы (I) или (IV), где R² представляет собой 3-метил-1Н-пиразол-5-ил, можно получить в две стадии, сначала взаимодействием соответствующих соединений, в которых R² представляет собой -C(O)R⁶, с диметилацеталем N,N-диметилацетамида при повышенных температурах (таких как 150ºС), а затем обработкой моногидратом гидразина в подходящем растворителе (таком как этанол) при повышенных температурах (таких как 150ºС).

g) Соединения формулы (I) или (IV), где R² представляет собой циано, можно получить взаимодействием соответствующих соединений, в которых R² представляет собой -C(O)NH₂, с ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии органического основания (например, пиридина). Взаимодействие обычно происходит в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при 0ºС.

h) Соединения формулы (I) или (IV), где R² представляет собой водород, можно получить декарбоксилированием соединения формулы (I) или (IV), в котором R² представляет собой СО₂Н. Реакцию можно осуществить нагреванием в органическом растворителе (таком как галогенсодержащий ароматический углеводород).

i) Соединения формулы (I) или (IV), где R² представляет собой 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, можно получить взаимодействием соответствующего соединения формулы (I) или (IV), в котором R² представляет собой CO₂R⁷, с оксимом метилкарбоксиамида в присутствии подходящего основания (такого как гидрид натрия).

j) Соединения формулы (I) или (IV), где R² представляет собой -C(=NOMe)R⁶, можно получить в две стадии взаимодействием соответствующих соединений формулы (I) или (IV), в которых R² представляет собой С(О)R⁶, с гидрохлоридом метоксиламина в подходящем растворителе (таком как этанол) при повышенной температуре.

k) Соединения формулы (I) или (IV), где R² представляет собой -C(O)NH-NHC(O)Me, можно получить взаимодействием соответствующих соединений формулы (I) или (IV), в которых R² представляет собой CO₂R⁷, с ацетогидразидом в подходящем растворителе (таком как DCM) при низкой температуре (такой как 0ºС).

l) Соединения формулы (I) или (IV), где R² представляет собой 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, можно получить взаимодействием соответствующих соединений формулы (I) или (IV), в которых R² представляет собой -C(O)NH-NHC(O)Me (см. k), с трифторуксусным (triflic) ангидридом в подходящем растворителе (таком как пиридин) при низкой температуре (такой как 0ºС).

m) Соединения формулы (I) или (IV), где R² представляет собой 1,3-оксазол-5-ил, можно получить в две стадии из соответствующих соединений формулы (I) или (IV), в которых R² представляет собой CO₂R⁷. На первой стадии эфир восстанавливают до альдегида с использованием алюмогидрида лития при низкой температуре (такой как 0ºС) в подходящем растворителе (таком как ТГФ). На второй стадии альдегид обрабатывают п-толуолсульфонилметилизоцианидом.

Специалистам в данной области следует иметь в виду, что может быть необходимой защита определенных реакционноспособных заместителей во время некоторых из вышеописанных процедур. Можно использовать стандартные методы введения и удаления защитных групп, такие, какие описаны в Greene T.W., Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981). Например, первичные амины можно защитить в виде фталимидных, бензильных, трет-бутоксикарбонильных, бензилоксикарбонильных или тритилкарбонильных производных. Карбоксильные группы можно защитить в виде сложноэфирных групп. Альдегидные или кетогруппы можно защитить в виде ацеталей, кеталей, тиоацеталей или тиокеталей. Удаления таких защитных групп достигают с использованием обычных процедур, хорошо известных в данной области. Например, защитные группы, такие как трет-бутоксикарбонил, можно удалить с использованием кислоты, такой как соляная или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, диэтиловый эфир, изопропанол или их смеси.

Фармацевтически приемлемые соли можно получить обычным способом путем взаимодействия с соответствующей кислотой или производным кислоты.

Другие подробности получения соединений формулы (I) приводятся в данном описании далее в разделе примеров.

Как указано выше, соединения изобретения обладают высокой аффинностью к рецепторам типа 5-НТ₁ и/или являются ингибиторами повторного поглощения серотонина и, соответственно, применимы при лечении или предупреждении болезней и состояний, опосредуемых модуляцией рецептора типа 5-НТ₁ и/или рецептора повторного поглощения серотонина.

Поэтому, согласно другому аспекту, изобретение относится к соединению изобретения для применения в качестве лекарственного средства, соответственно, лекарственного средства для человека.

Согласно другому аспекту, изобретение относится к применению соединения изобретения при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения болезни или состояния, опосредуемого модуляцией рецептора 5-НТ₁ и/или рецептора повторного поглощения серотонина.

В одном воплощении болезни или состояния, которые могут опосредоваться модуляцией рецептора 5-НТ₁ и/или рецептора повторного поглощения серотонина, выбирают из перечня, в который входят болезни или состояния, перечисленные далее [числа в скобках после болезней, перечисленных ниже, относятся к классификационному коду в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th Edition, опубликованном American Psychiatric Assotiation (DSM-IV), и/или в International Classification of Diseases, 10^th Edition (ICD-10)].

i) Психотические расстройства, например шизофрения (включая подтипы параноидного типа (295.30), деструктивного типа (295.10), кататонического типа (295.20), недифференцированного типа (295.90) и резидуального типа (295.60)); расстройство шизофренической формы (295.40); шизоаффективное расстройство (295.70) (включая подтипы биполярного типа и депрессивного типа); бредовое расстройство (297.1) (включая подтипы эротомании, мании величия, ревности, преследования, соматического типа, смешанного типа и неустановленного типа); кратковременное психотическое расстройство (298.8); распределенное психотическое расстройство (297.3); психотическое расстройство из-за общего режима лечения (General Medical Condition) (включая подтипы с бредом и галлюцинациями); психотическое расстройство, вызванное веществами (включая подтипы с бредом (293.81) и галлюцинациями (293.82)), и психотическое расстройство, не имеющее другого определения (298.9).

ii) Депрессия и расстройства настроения, например депрессивные эпизоды (включая большой депрессивный эпизод, маниакальный эпизод, смешанный эпизод и гипоманиакальный эпизод); депрессивные расстройства (включая большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство (300.4), депрессивное расстройство, не имеющее других определений (311)); биполярные расстройства (включая биполярное расстройство I, биполярное расстройство II (т.е. повторяющиеся большие депрессивные эпизоды с гипоманиакальными эпизодами) (296.89), циклотимическое расстройство (301.13) и биполярное расстройство, не имеющее другого определения (296.80)); другие расстройства настроения (включая расстройство настроения из-за общего режима лечения (293.83), которое включает подтипы с депрессивными признаками, с эпизодом, напоминающим большой депрессивный, с маниакальными признаками и со смешанными признаками); расстройство настроения, вызванное веществами (включая подтипы с депрессивными признаками, с маниакальными признаками и со смешанными признаками), и расстройство настроения, не имеющее другого определения (296.90).

iii) Расстройства тревоги, например расстройство социальной тревоги; паническая атака; агорафобия, паническое расстройство; агорафобия без панического расстройства в анамнезе (300.22); специфичная фобия (300.29) (включая подтипы животного типа, типа естественной окружающей среды, типа повреждения при инъекции крови (Blood-Injection-Injury), психогенного типа и другого типа); социальные фобии (300.23); обсессивно-компульсивное расстройство (300.3); посттравматический стресс (309.81); острый стресс (308.3); расстройство генерализованной тревоги (300.02); расстройство тревоги из-за общего режима лечения (293.84); расстройство тревоги, вызванное веществами, и расстройство тревоги, не имеющее другого определения (300.00).

iv) Расстройства, вызванные веществами, например расстройства при применении веществ (включая зависимость от веществ, пристрастие к веществам и злоупотребление веществами); расстройства, вызванные веществами (включая интоксикацию, синдром отвыкания, делирий, вызванный веществом, устойчивую деменцию, вызванную веществом, устойчивое амнестическое расстройство, вызванное веществом, психотическое расстройство, вызванное веществом, вызванное веществом расстройство настроения, вызванное веществом расстройство тревоги, вызванную веществом половую дисфункцию, вызванное веществом расстройство сна и галлюциногенное устойчивое прецептивное расстройство ("стоп-кадры"); расстройства, связанные с алкоголем (включая алкогольную зависимость (303.90), злоупотребление алкоголем (305.00), алкогольную интоксикацию (303.00), синдром отвыкания от алкоголя (291.81), делирий алкогольной интоксикации, делирий отвыкания от алкоголя, вызванную алкоголем устойчивую деменцию, вызванное алкоголем устойчивое амнестическое расстройство, вызванное алкоголем психотическое расстройство, вызванное алкоголем расстройство настроения, вызванное алкоголем расстройство тревоги, вызванную алкоголем половую дисфункцию, вызванное алкоголем расстройство сна и связанное с алкоголем расстройство, не имеющее другого определения (291.9)); расстройства, связанные с амфетамином (или амфетаминоподобными веществами) (например, амфетаминовая зависимость (304.40), злоупотребление амфетамином (305.70), амфетаминовая интоксикация (292.89), синдром отвыкания от амфетамина (292.0), делирий амфетаминовой интоксикации, вызванное амфетамином психотическое расстройство, вызванное амфетамином расстройство настроения, вызванное амфетамином расстройство тревоги, вызванная амфетамином половая дисфункция, вызванное амфетамином расстройство сна и связанное с амфетамином расстройство, не имеющее другого определения (292.9)); расстройства, связанные с кофеином (включая кофеиновую интоксикацию (305.90), вызванное кофеином расстройство тревоги, вызванное кофеином расстройство сна и связанное с кофеином расстройство, не имеющее другого определения (292.9)); расстройства, связанные с препаратами из конопли (включая зависимость от препаратов из конопли (304.30), злоупотребление препаратами из конопли (305.20), интоксикацию препаратами из конопли (292.89), делирий интоксикации препаратами из конопли, вызванное коноплей психотическое расстройство, вызванное препаратами из конопли расстройство тревоги и связанное с препаратами из конопли расстройство, не имеющее другого определения (292.9)); расстройства, связанные с кокаином (включая кокаиновую зависимость (304.20), злоупотребление кокаином (305.60), кокаиновую интоксикацию (292.89), синдром отвыкания от кокаина (292.0), делирий кокаиновой интоксикации, вызванное кокаином психотическое расстройство, вызванное кокаином расстройство настроения, вызванное кокаином расстройство тревоги, вызванная кокаином половая дисфункция, вызванное кокаином расстройство сна и связанное с кокаином расстройство, не имеющее другого определения (292.9)); расстройства, связанные с галлюциногенами (включая зависмость от галлюциногена (304.50), злоупотребление галлюциногенами (305.30), галлюциногенную интоксикацию (292.89), галлюциногенное устойчивое прецептивное расстройство ("стоп-кадры") (292.89); делирий галлюциногенной интоксикации, вызванное галлюциногеном психотическое расстройство, вызванное галлюциногеном расстройство настроения, вызванное галлюциногеном расстройство тревоги и связанное с галлюциногеном расстройство, не имеющее другого определения (292.9)); расстройства, связанные с летучими препаратами (включая зависимость от летучего препарата (304.60), злоупотребление летучими препаратами (305.90), интоксикацию летучим препаратом (292.89), делирий интоксикации летучим препаратом, вызванную летучим препаратом устойчивую деменцию, вызванное летучим препаратом психотическое расстройство, вызванное летучим препаратом расстройство настроения, вызванное летучим препаратом расстройство тревоги и связанное с летучим препаратом расстройство, не имеющее другого определения (292.9)); расстройства, связанные с никотином (включая никотиновую зависимость (305.1), синдром отвыкания от никотина (292.0) и связанное с никотином расстройство, не имеющее другого определения (292.9)); расстройства, связанные с опиоидами (включая опиоидную зависимость (304.00), злоупотребление опиоидами (305.50), опиоидную интоксикацию (292.89), синдром отвыкания от опиоидов (292.0), делирий опиоидной интоксикации, вызванное опиоидом психотическое расстройство, вызванное опиоидом расстройство настроения, вызванную опиоидом половую дисфункцию, вызванное опиоидом расстройство сна и связанное с опиоидом расстройство, не имеющее другого определения (292.9)); расстройства, связанные с фенциклидином (или фенциклидиноподобными веществами) (включая фенциклидиновую зависимость (304.60), злоупотребление фенциклидином (305.90), фенциклидиновую интоксикацию (292.89), делирий фенциклидиновой интоксикации, вызванное фенциклидином психотическое расстройство, вызванное фенциклидином расстройство настроения, вызванное фенциклидином расстройство тревоги и связанное с фенциклидином расстройство, не имеющее другого определения (292.9)); расстройства, связанные с седативными, снотворными или анксиолитическими средствами (включая зависимость от седативных, снотворных или анксиолитических средств (304.10), злоупотребление седативными, снотворными или анксиолитическими средствами (305.40), интоксикацию седативными, снотворными или анксиолитическими средствами (292.89), синдром отвыкания от седативных, снотворных или анксиолитических средств (292.0), делирий интоксикации седативными, снотворными или анксиолитическими средствами, делирий синдрома отвыкания от седативных, снотворных или анксиолитических средств, вызванную седативными, снотворными или анксиолитическими средствами устойчивую деменцию, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими средствами устойчивое амнестическое расстройство, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими средствами психотическое расстройство, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими средствами расстройство настроения, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими средствами расстройство тревоги, вызванную седативными, снотворными или анксиолитическими средствами половую дисфункцию, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими средствами расстройство сна и связанное с седативными, снотворными или анксиолитическими средствами расстройство, не имеющее другого определения (292.9)); расстройства, связанные с несколькими веществами (включая зависимость от нескольких веществ (304.80)), и расстройства, связанные с другими (или неизвестными) веществами (включая анаболики, стероиды, летучие нитраты и оксид азота).

v) Расстройства сна, например первичные расстройства сна, такие как диссомния (включая первичную инсомнию (307.42), первичную гиперсомнию (307.44), нарколепсию (347), расстройства сна, связанные с дыханием (780.59), расстройство циркадного ритма сна (307.45) и диссомнию, не имеющую другого определения (307.47)); первичные расстройства сна, такие как парасомния (включая расстройство ночных кошмаров (307.47), расстройство страха во сне (307.46), расстройство хождения во сне (307.46) и парасомнию, не имеющую другого определения (307.47)); расстройства сна, связанные с другим психическим расстройством (включая инсомнию, связанную с другим психическим расстройством (307.42), и гиперсомнию, связанную с другим психическим расстройством (307.44)); расстройство сна из-за общего режима лечения и вызванное веществами расстройство сна (включая подтипы инсомнического типа, гиперсомнического типа, парасомнического типа и смешанного типа).

vi) Расстройства, связанные с приемом пищи, такие как нервно-психическая анорексия (307.1) (включая подтипы ограничивающего типа и типа переедание/очищение кишечника (Binge-Eating/Purging Type); нервно-психическая булимия (307.51) (включая подтипы слабительного типа и неслабительного типа); ожирение; компульсивное пищевое расстройство; переедание и пищевое расстройство, не имеющее другого определения (307.50).

vii) Расстройства из ряда аутизма, включая аутистическое расстройство (299.00), расстройство Asperger, расстройство Rett, детское дезинтегративное расстройство и распространенное развивающееся расстройство, не имеющее другого определения.

viii) Расстройство дефицит внимания/гиперактивность (включая подтипы расстройство дефицит внимания/гиперактивность комбинированного типа (314.01), расстройство дефицит внимания/гиперактивность типа преимущественного невнимания (314.00), расстройство дефицит внимания/гиперактивность гиперактивноимпульсивного типа (314.01) и расстройство дефицит внимания/гиперактивность, не имеющее другого определения (314.9)); гиперкинетическое расстройство; деструктивное расстройство поведения, такое как поведенческое расстройство (включая подтипы появления расстройства в детском возрасте (321.81), появления расстройства в подростковом возрасте (321.82) и неустановленного появления расстройства (312.89), оппозиционное демонстративное расстройство (313.81) и деструктивное поведенческое расстройство, не имеющее другого определения); и тиковые расстройства, такие как расстройство Tourette (307.23).

ix) Личностные расстройства, включая подтипы параноидного личностного расстройства (301.0), шизоидное личностное расстройство (301.20), личностное расстройство при шизофрении (301.22), антисоциальное личностное расстройство (301.7), пограничное личностное расстройство (301.83), мимическое личностное расстройство (301.50), нарциссизм (301.81), избегание (301.82), зависимость (301.86), обсессивно-компульсивное личностное расстройство (301.4) и личностное расстройство, не имеющее другого определения (301.9).

х) Улучшение восприятия, включая лечение ухудшения восприятия при других болезнях, таких как шизофрения, биполярное расстройство, депрессия, других психических расстройствах и психотических состояниях, связанных с ухудшением восприятия, например болезни Альцгеймера.

xi) Половые дисфункции, такие как расстройства полового влечения (включая гипоактивное расстройство полового влечения (302.71) и половое отвращение (302.79)); расстройства полового возбуждения (включая расстройство полового возбуждения у женщин (302.72) и эректильную дисфункцию у мужчин (302.72)); оргастические расстройства (включая оргастическое расстройство у женщин (302.73), оргастическое расстройство у мужчин (302.74) и преждевременную эякуляцию (302.75)); боль при половом сношении (включая диспареунию (302.76) и вагинизм (306.51)); половая дисфункция, не имеющая другого определения (302.70); парафилии (включая эксгибиционизм (302.4), фетишизм (302.81), фроттаж (302.89), педофилию (302.2), сексуальный мазохизм (302.83), сексуальный садизм (302.84), трансвеститный фетишизм (302.3), вуайеризм (302.82) и парафилию, не имеющую другого определения (302.9)); расстройства половой идентичности (включая расстройство половой идентичности у детей (302.6) и расстройство половой идентичности у подростков или взрослых (302.85)) и половое расстройство, не имеющее другого определения (302.9).

В другом воплощении болезни или состояния, которые могут быть опосредованы модуляцией рецептора 5-НТ₁ и/или рецептора повторного поглощения серотонина, выбирают из приведенной выше группы i), ii), iii) и xi).

В другом воплощении половой дисфункцией является преждевременная эякуляция.

Следует иметь в виду, что в данном описании указания на "лечение" распространяются на профилактику, предупреждение рецидива и подавление или ослабление симптомов (слабых, умеренных или сильных), а также на лечение установленных состояний. Соединение изобретения можно вводить как химическое вещество, но активный ингредиент обычно представляют в виде фармацевтической композиции.

Соединения изобретения можно применять для лечения или предупреждения психотических расстройств в сочетании со следующими средствами: i) антипсихотические средства; ii) лекарственные средства в случае экстрапирамидального побочного действия, например антихолинергические средства (такие как бензтропин, бипериден, проциклидин и тригексифенидил), антигистаминные средства (такие как дифенидрамин) и допаминергические средства (такие как амантадин); iii) антидепрессанты; iv) анксиолитики и v) усилители восприятия, например ингибиторы холинэстеразы (такие как такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин).

Соединения изобретения можно применять в сочетании с антидепрессантами для лечения или предупреждения депрессии и расстройств настроения.

Соединения изобретения можно применять для лечения или предупреждения биполярной болезни в сочетании со следующими средствами: i) стабилизаторы настроения; ii) антипсихотические средства и iii) антидепрессанты.

Соединения изобретения можно применять для лечения или предупреждения расстройств тревоги в сочетании со следующими средствами: i) анксиолитики и ii) антидепрессанты.

Соединения изобретения можно применять для лечения или предупреждения половой дисфункции в сочетании со следующими средствами: i) ингибиторы фосфодиэстеразы V, например варденафил и силденафил; ii) агонисты допамина/ингибиторы переноса допамина, например апоморфин и бупроприон; iii) антагонисты альфа-адренорецепторов, например фенотоламин; iv) агонисты простагландинов, например альпростадил; v) агонисты тестостерона, такие как тестостерон; vi) ингибиторы переноса серотонина, например ингибиторы повторного поглощения серотонина; vii) ингибиторы переноса норадреналина, например ребоксетин, и viii) агонисты 5-НТ1А, например фибансерин.

Соединения изобретения можно применять для лечения или предупреждения половой дисфункции у женщин в сочетании с теми же средствами, какие определены в случае половой дисфункции у мужчин, а также агонистом эстрогена, таким как эстрадиол.

Антипсихотические лекарственные средства включают типичные антипсихотические средства (например, хлорпромазин, тиоридазин, мезоридазин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, трифлуоперазин, тиотиксин, галоперидол, молиндон и локсапин) и атипичные антипсихотические средства (например, клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, арипиразол, зипразидон и амисульприд).

Лекарственные средства антидепрессанты включают ингибиторы повторного поглощения серотонина (такие как циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин фемоксетин, флувоксамин, индалпин и зимелдин); двойные ингибиторы повторного поглощения серотонина/норадреналина (такие как венлафаксин, дулоксетин и милнаципран): ингибиторы повторного поглощения норадреналина (такие как ребоксетин и венлафаксин); трициклические антидепрессанты (такие как амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин и тримипрамин); ингибиторы моноаминоксидазы (такие как изокарбоксазид, моклобемид, фенелзин и транилципромин) и другие средства (такие как бупропион, миансерин, миртазапин, нефазодон и тразодон).

Лекарственные средства стабилизаторы настроения включают литий, вальпроат натрия/вальпроевую кислоту/дивалпроэкс, карбамазепин, ламотригин, габапентин, топирамат и тиагабин.

Анксиолитики включают бензодиазепины, такие как альпрозолам и лоразепам.

Кроме того, соединения изобретения можно вводить в сочетании с антагонистами 5-НТ₃ (такими как ондансетрон, гранисетрон и метоклопрамид); агонистами серотонина (такими как суматриптан, раувольсцин, иохимбин и метоклопрамид) и антагонистами NK-1.

Следует иметь в виду, что сочетание или композиция соединений по изобретению могут быть введены одновременно (либо в одной, либо в различных лекарственных формах), раздельно или последовательно.

Согласно другому аспекту изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение изобретения в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями и/или эксципиентами. Носитель, разбавитель и/или эксципиент должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не являться раздражающими веществами для их реципиента.

Соединения изобретения можно вводить в обычных лекарственных формах, полученных объединением соединения изобретения со стандартными фармацевтическими носителями или разбавителями согласно обычным процедурам, хорошо известным в данной области. Такие процедуры могут включать смешивание, гранулирование и прессование или растворение ингредиентов, соответственно, для нужного препарата.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть составлены для введения любым путем и включают композиции в форме, адаптированной для перорального, местного или парентерального введения млекопитающим, включая человека.

Композиции можно получить для введения любым способом. Композиции могут находиться в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, лепешек, кремов или жидких препаратов, таких как растворы или суспензии для перорального введения или стерильные растворы или суспензии для парентерального введения.

Местные композиции по настоящему изобретению могут быть представлены в виде, например, мазей, кремов или лосьонов, глазных мазей и глазных или ушных капель, пропитанных перевязочных материалов и аэрозолей и могут содержать соответствующие обычные добавки, такие как консерванты, растворители для способствования пенетрации лекарственного средства и смягчающие вещества в мазях и кремах.

Композиции также могут содержать обычные носители, такие как крем или основы мазей, и этанол или олеиловый спирт в случае лосьонов. Такие носители могут представлять от примерно 1% до примерно 98% композиции. Чаще они будут составлять до примерно 80% композиции.

Таблетки и капсулы для перорального введения могут представлять стандартную лекарственную форму и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие вещества, например сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; таблетирующие смазывающие вещества, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; вещества, способствующие рассыпанию, например картофельный крахмал; или приемлемые смачивающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия. На таблетки может быть нанесено покрытие согласно способам, хорошо известным в обычной фармацевтической практике. Жидкие препараты для перорального введения могут находиться в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления с водой или другой подходящей средой перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие вещества, например сорбит, метилцеллюлозу, сироп глюкозы, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрированные съедобные жиры, эмульгаторы, например лецитин, моноолеат сорбитана или аравийскую камедь; неводные среды (которые могут включать съедобные масла), например миндальное масло, эфиры жирных кислот и, например, глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консерванты, например метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту, и, если желательно, обычные корригенты или красители.

Суппозитории будут содержать обычные основы для суппозиториев, например масло какао или другой глицерид.

Для парентерального введения жидкие стандартные лекарственные формы получают с использованием соединения и стерильной среды, причем типичной является вода. Соединение, в зависимости от используемой среды и концентрации, может быть или суспендировано, или растворено в среде. При получении растворов соединение можно растворить в воде для инъекции, стерилизовать раствор фильтрацией перед заполнением подходящего флакона или ампулы и герметично закрыть.

Преимущественно вещества, такие как местный анестетик, консервант или буферирующие вещества, можно растворить в среде. Для того чтобы улучшить устойчивость, композицию можно заморозить после заполнения флакона и удалить воду в вакууме. Затем сухой лиофилизованный порошок герметично закрывают во флаконе, и можно предоставить сопровождающий флакон с водой для инъекции для восстановления жидкой композиции перед применением. Парентеральные суспензии получают, по существу, таким же способом, за исключением того, что соединение суспендируют в среде вместо растворения, и стерилизацию нельзя осуществлять фильтрацией. Соединение можно стерилизовать воздействием этиленоксида перед суспендированием в стерильной воде. Преимущественно, в композицию включают поверхностно-активное вещество или смачивающее вещество для облегчения равномерного распределения соединения.

Композиции могут содержать от 0,1 масс.%, соответственно, 10-60 масс.%, активного материала, в зависимости от способа введения. Когда композиции составляют стандартные лекарственные формы, каждая единица будет содержать, соответственно, 50-500 мг активного ингредиента. Дозировка, используемая для лечения взрослых людей, будет, соответственно, колебаться от 10 до 3000 мг в сутки, например будет составлять 1500 мг в сутки, в зависимости от способа и частоты введения. Такая дозировка соответствует 0,1-50 мг/кг в сутки.

Специалистам в данной области следует иметь в виду, что оптимальное количество и интервалы между введениями отдельных дозировок соединения изобретения будут определяться характером и степенью состояния, которое лечат, формой, способом и местом введения и определенным типом млекопитающего, которого лечат, и что их оптимумы можно определить обычными методами. Специалистам в данной области также следует иметь в виду, что оптимальный курс лечения, т.е. число доз соединения изобретения, даваемых в сутки в течение определенного числа дней, могут установить специалисты в данной области с использованием обычных лечебных аналитических тестов.

Все публикации, включая патенты и заявки на патенты, и другие работы, цитированные в данном описании, включены в него в качестве ссылок.

Следует иметь в виду, что изобретение включает дополнительные аспекты, указанные далее. Воплощения, описанные для первого аспекта, также распространяются на такие дополнительные аспекты. Заболевания и состояния, описанные выше, в соответствующих случаях относятся к таким дополнительным аспектам.

i) Соединение изобретения для применения при лечении или предупреждении заболевания или состояния, опосредуемого модуляцией рецептора 5-НТ₁ и/или рецептора повторного поглощения серотонина.

ii) Способ лечения или предупреждения заболевания или состояния у млекопитающего, опосредуемого модуляцией рецептора 5-НТ₁ и/или рецептора повторного поглощения серотонина, включающий введение эффективного количества соединения изобретения.

Примеры

Изобретение поясняется примерами, описанными ниже.

В процедурах, описанных далее, после названия каждого исходного вещества типично приводится ссылка на описание. Такая ссылка приводится исключительно в помощь специалисту-химику. Исходное вещество необязательно получать из партии, на которую делается ссылка.

Соединения названы с использованием программного обеспечения для химических названий ACD/Name PRO 6.02 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada).

Спектры протонного магнитного резонанса (ЯМР) регистрируют или на приборе Varian при 300, 400 или 500 МГц, или на приборе Bruker при 300 МГц. Химические сдвиги указывают в м.д. (δ) с использованием линии остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Спектрограмму расщепления отображают в обозначениях с - синглет, д - дублет, т - триплет, к - квартет, м - мультиплет, ушир. - уширенный. Спектры ЯМР регистрируют в температурном интервале от 25 до 90ºС. Когда обнаруживают несколько конформеров, химические сдвиги приводят для наиболее обильного конформера.

Масс-спектры (МС) получают на квадрупольном масс-спектрометре 4 II (Micromass UK) или на масс-спектрометре Agilent MSD 1100, работающем по типу ионизации ES(+) и ES(-), или на масс-спектрометре Agilent LC/MSD 1100, работающем по типу ионизации ES(+) и ES(-), в сочетании с прибором для ВЭЖХ серии Agilent 1100 [ЖХ/МС - ES(+): анализ осуществляют на Supelcosil ABZ + Plus (33×4,6 мм, 3 мкм) (подвижная фаза 100% [вода + 0,1% НСО₂Н] в течение 1 мин, затем от 100% [вода + 0,1% НСО₂Н] до 5% [вода + 0,1% НСО₂Н] и 95% [CH₃CN] за 5 мин, наконец, в указанных условиях в течение 2 мин; Т = 40ºС, скорость потока = 1 мл/мин; ЖХ/МС - ES(-): анализ осуществляют на Supelcosil ABZ + Plus (33×4,6 мм, 3 мкм) (подвижная фаза 100% [вода + 0,05% NH₃] в течение 1 мин, затем от 100% [вода + 0,05% NH₃] до 5% [вода + 0,05% NH₃] и 95% [CH₃CN] за 5 мин, наконец, в указанных условиях в течение 2 мин; Т = 40ºС, скорость потока = 1 мл/мин]. В масс-спектрах приводится только один пик в кластере молекулярных ионов.

Флэш-хроматографию на силикагеле осуществляют на силикагеле 230-400 меш (поставляет Merck AG Darmstadt, Германия), или на предварительно набитых картриджах Varian Mega Be-Si, или на предварительно набитых картриджах с диоксидом кремния Biotage.

Картриджи SPE-SCX представляют собой экстракционные колонки с ионнообменной твердой фазой, поставляемые Varian. Элюентом, используемым с картриджами SPE-SCX, является метанол с последующим применением 2 N раствора аммиака в метаноле.

В некоторых способах получения осуществляют очистку с использованием или неавтоматизированного прибора для флэш-хроматографии (Flash+) Biotage, или автоматизированных систем для флэш-хроматографии (Horizon). Все указанные приборы работают с картрижем Biotage Silica.

Картриджи SPE-Si представляют собой экстракционные колонки с твердой фазой диоксида кремния, поставляемые Varian.

(+/-)-BINAP - рацемический 2,2-(дифенилфосфино)-1,1-бинафтил 1,2-DCE и DCE - 1,2-дихлорэтан СН - циклогексан DAST - трифторид (диэтиламино)серы DBU - 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен DCM - дихлорметан DEOXOFLUOR - трифторид бис(2-метоксиметил)аминосеры DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин ДМФА - N,N'-диметилформамид EDC×HCl - гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида ЭДТК - этилендиаминтетрауксусная кислота NMP - 1-метил-2-пирролидон rt - комнатная температура TBTU - тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония ТЕА - триэтиламин ТФК - трифторуксусная кислота ТГФ - тетрагидрофуран Тритон В - гидроксид бензилтриметиламмония

Описание 1. 2-Нитрофенил-2-пропен-1-иловый эфир (D1)

К раствору 2-нитрофенола (100 г, 719,4 ммоль) в ацетоне (1,4 л) в атмосфере N₂ добавляют аллилбромид (68,5 мл, 791,4 ммоль, 1,1 экв.) и К₂СО₃ (110 г, 791,4 ммоль, 1,1 экв.). Гетерогенную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником и перемешивают в течение 16 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и твердые вещества отфильтровывают и промывают Et₂O. Объединенные органические фазы концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (132 г, 737,4 ммоль) в виде бледно-оранжевого вязкого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ES) m/z: 180,10 [MH⁺]. C₉H₉NO₃ требует 179,17. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,76 (м, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,01-6,92 (м, 2H), 5,94 (м, 1H), 5,42 (м, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,64-4,59 (м, 2H).

Описание 2. 2-Нитро-6-(2-пропен-1-ил)фенол (D2)

2-Нитрофенил-2-пропен-1-иловый эфир (D1) (132 г, 737,4 ммоль) перемешивают и нагревают на песчаной бане с обратным холодильником при 200ºС (внутренняя температура 180-160ºС) в течение 26 часов. После охлаждения неочищенный продукт реакции очищают фильтрацией через слой диоксида кремния (1 кг) с элюированием с градиентом смесями циклогексан/этилацетат (100:0 - 80:20) и получают названное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (89 г, 68%). МС (ES) m/z: 180,10 [MH⁺]. C₉H₉NO₃ требует 179,17. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 10,86 (с, 1H), 7,91 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 6,84 (м, 1H), 5,94 (м, 1H), 5,07-5,01 (м, 2H), 3,43-3,40 (м, 2H).

Описание 3. Метил-{[2-нитро-6-(2-пропен-1-ил)фенил]окси}ацетат (D3)

К раствору 2-нитро-6-(2-пропен-1-ил)фенола (D2) (76 г, 424,6 ммоль) в ацетоне (600 мл) при перемешивании при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляют метилбромацетат (42,2 мл, 445,8 ммоль, 1,05 экв.) и К₂СО₃ (61,6 г, 445,8 ммоль, 1,05 экв.). Смесь нагревают при 60ºС и перемешивают в течение 3,5 часов. Смесь охлаждают, твердое вещество отфильтровывают и раствор концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (1 л) и экстрагируют 1 N раствором NaOH (3×200 мл), водой (1×200 мл) и рассолом (1×200 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме, и получают названное в заголовке соединение в виде вязкого бледно-желтого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ES) m/z: 252,10 [MH⁺]. C₁₂H₁₃NO₅ требует 251,24. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,66 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 5,88 (м, 1H), 5,10-4,95 (м, 2H), 4,56 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,49-3,46 (м, 2H).

Описание 4. 8-(2-Пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (D4)

К раствору метил-{[2-нитро-6-(2-пропен-1-ил)фенил]окси}ацетата (D3) (109 г, 434 ммоль) в смеси МеОН/Н₂О) (1:1, 1,8 л) при перемешивании добавляют железный порошок (145 г, 2,6 моль, 6 экв.) и NH₄Cl (232 г, 4,34 моль, 10 экв.). Смесь нагревают при 80ºС и перемешивают в течение 3,5 часов и затем охлаждают до примерно 40ºС. Смесь фильтруют через целит с использованием смеси МеОН/DCM (1:1, 1 л) в качестве элюента. Растворитель выпаривают досуха и затем добавляют DCM (2 л). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и рассолом. Смешанную органическую фазу сушат (Na₂SO₄) и обесцвечивают, добавляя угольный порошок. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, и получают остаток, который очищают на слое диоксида кремния с использованием градиента смесей циклогексан/этилацетат (4:1 - 1:1), и получают названное в заголовке соединение (70 г, 86%) в виде белого твердого вещества. МС (ES) m/z: 190,10 [MH⁺]. C₁₁H₁₁NO₂ требует 189,21. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,10-7,85 (ушир.с, 1H), 6,91-6,84 (м, 2H), 6,66 (м, 1H), 5,95 (м, 1H), 5,10-5,00 (м, 2H), 4,61 (с, 2H), 3,40-3,36 (м, 2H).

Описание 5. Этил-6-(2-пропен-1-ил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (D5)

К раствору 8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D4) (170 мг, 0,9 ммоль) и трет-бутоксида калия (110 мг, 0,9 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) при 0ºС добавляют диэтилхлорфосфат (0,15 мл, 1,8 ммоль). Через 10 минут добавляют раствор этилизоцианоацетата (0,15 мл, 1,35 ммоль) и трет-бутоксида калия (152 мг, 1,35 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 60ºС в течение 6 часов, затем охлаждают и гасят реакцию водой (5 мл). ДМФА выпаривают в вакууме, неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE-Si c элюированием смесью 30% этилацетата в циклогексане и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (132 мг, 52%). МС (ES) m/z: 285,2 [MH⁺]. C₁₆H₁₆N₂O₃ требует 284,3. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,2 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,2 (т, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,7 (с, 2H), 5,2-5,3 (м, 2H), 4,65 (кв, 2H), 3,65 (д, 2H), 1,6 (т, 3H).

Описание 6. Этил-6-(2-оксоэтил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (D6)

К раствору этил-6-(2-пропен-1-ил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (D5) (77 мг, 0,27 ммоль) в смеси ТГФ/вода (2:1, 1,5 мл) при перемешивании добавляют тетроксид осмия (0,2 мл 4 масс.% раствора в воде, 0,125 экв.). Через 10 минут добавляют периодат натрия (145 мг, 0,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. После выпаривания ТГФ остаток распределяют между водой (10 мл) и DCM (3×10 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE-Si c элюированием смесью 4% метанола в DCM и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (52 мг, 67%). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,8 (с, 1H), 8 (с, 1H), 7,4 (т, 1H), 7-7,1 (м, 2H), 5,5 (с, 2H), 4,35 (кв, 2H), 3,8 (с, 2H), 1,4 (т, 3H).

Описание 7. 6-(2-Пропен-1-ил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновая кислота (D7)

Раствор этил-6-(2-пропен-1-ил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (D5) (900 мг, 3,17 ммоль) в смеси метанола и 1 М раствора гидроксида натрия (1:1, 60 мл) перемешивают при 60ºС в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь нейтрализуют уксусной кислотой и затем охлаждают до 0ºС. Неочищенный продукт реакции собирают фильтрацией, промывают метанолом и сушат, и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (570 мг, 70%). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,55 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,05-7,15 (м, 2H), 5,8 (м, 1H), 5,5 (с, 2H), 5,0-5,1 (м, 2H), 3,45 (д, 2H).

Описание 8. N,N-Диметил-6-(2-пропен-1-ил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (D8)

1-Гидроксибензотриазол (80 мг, 0,59 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (113 мг, 0,59 ммоль) добавляют к раствору 6-(2-пропен-1-ил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (D7) (150 мг, 0,59 ммоль) и диметиламина (0,35 мл 2 М раствора в ТГФ, 0,7 ммоль) в растворе ДМФА/DCM (2:1, 6 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, ДМФА удаляют на картридже SPE-SCX (элюирование метанолом, затем 2 N раствором аммиака в метаноле). Затем неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE-Si c элюированием смесью 5% метанола в DCM и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (68 мг, 41%). МС (ES) m/z: 284,2 [MH⁺]. C₁₆H₁₆N₂O₃ требует 283,3. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,85 (с, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,95 (т, 1H), 5,95 (м, 1H), 5,5 (с, 2H), 5,05 (м, 2H), 3,6 (с, 3H), 3,45 (д, 2H), 3,1 (с, 3H).

Описание 9. N,N-Диметил-6-(2-оксоэтил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (D9)

N-Оксид 4-метилморфолина (50 мг, 0,42 ммоль) и тетроксид осмия (50 мкл 4 масс.% раствора в воде, 0,035 экв.) добавляют к раствору N,N-диметил-6-(2-пропен-1-ил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (D8) (60 мг, 0,21 ммоль) в смеси ацетон/вода (8:1, 2,25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов и затем реакцию гасят насыщенным водным раствором сульфита натрия (10 мл). После 30-минутного перемешивания смесь экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, и получают промежуточное соединение 6-(2,3-гидроксипропил)-N,N-диметил-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (40 мг, 0,14 ммоль, 60%), которое растворяют в смеси ТГФ/вода (1:1, 2 мл) без дополнительной очистки. Добавляют периодат натрия (43 мг, 0,21 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 часа. После выпаривания ТГФ остаток обрабатывают водой (10 мл) и DCM (3×10 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают хроматографией с элюированием 2% раствором метанола в DCM и получают соответствующий 6-[2,2-бис(метилокси)этил]-N,N-диметил-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (25 мг). Гидролиз ацеталя HCl (0,15 мл, 1 М раствор в диэтиловом эфире) и последующее выпаривание летучих веществ дают названное в заголовке соединение (20 мг) в виде белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,75 (с, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 5,5 (с, 2H), 3,55 (с, 3H), 3,8 (с, 2H), 3,1 (с, 3H).

Описание 10. N-Циклопентил-6-(2-пропен-1-ил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (D10)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 21% согласно общей процедуре описания 8, исходя из 6-(2-пропен-1-ил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (D7) (150 мг, 0,59 ммоль) и циклопентиламина (70 мкл, 0,07 ммоль). МС (ES) m/z: 324 [MH⁺]. C₁₉H₂₁N₃O₂ требует 323,4. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,85 (с, 1H), 7,3 (д, 1H), 6,9-7,1 (м, 3H), 5,95 (м, 1H), 5,55 (с, 2H), 5,05 (м, 2H), 4,35 (кв, 1H), 3,45 (д, 2H), 2-2,1 (м, 2H), 1,45-1,8 (м, 6H).

Описание 11. N-Циклопентил-6-(2-оксоэтил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (D11)

N-оксид 4-метилморфолина (28 мг, 0,24 ммоль) и тетроксид осмия (29 мкл 4 масс.% раствора в воде, 0,035 экв.) добавляют к раствору N-циклопентил-6-(2-пропен-1-ил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (D10) (37 мг, 0,12 ммоль) в смеси ацетон/вода (8:1, 2,25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов и затем реакцию гасят насыщенным водным раствором сульфита натрия (10 мл). После 30-минутного перемешивания смесь экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, и получают промежуточное соединение 6-(2,3-гидроксипропил)-N-циклопентил-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (38 мг, 0,14 ммоль, 90%), которое растворяют в смеси ТГФ/вода (1:1, 2 мл) без дополнительной очистки. Добавляют периодат натрия (34 мг, 0,16 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 часа. После выпаривания ТГФ остаток обрабатывают водой (10 мл) и DCM (3×10 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (25 мг), которое используют без дополнительной очистки. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,8 (с, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,45 (т, 1H), 6,7-7,1 (м, 3H), 5,5 (с, 2H), 4,4 (кв, 1H), 3,8 (с, 2H), 1,4-1,9 (м, 8H).

Описание 12. 6-(2-Пропен-1-ил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин (D12)

Смесь 6-(2-пропен-1-ил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (D7) (120 мг, 0,47 ммоль) и 1,2-дихлорбензола (1,5 мл) облучают в СВЧ-реакторе (PersonalChemistry ErmysTM Optimiser, 300 Вт, 250ºС, 10 минут). Растворитель удаляют на картридже SPE-SCX (элюирование метанолом, затем 2 N раствором аммиака в метаноле) и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (61 мг, 100%). МС (ES) m/z: 213,2 [MH⁺]. C₁₃H₁₂N₂O требует 212,3. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,6 (с, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,2-7,35 (м, 3H), 6,25 (м, 1H), 5,5 (с, 2H), 5,35 (м, 2H), 3,65 (д, 2H).

Описание 13. 4Н-Имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-6-илацетальдегид (D13)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 30% согласно процедуре описания 11, исходя из 6-(2-пропен-1-ил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазина (D12) (60 мг, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 суток, и для хорошей конверсии в промежуточное соединение 3-(4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-6-ил)-1,2-пропандиол требуется дополнительное количество тетроксида осмия (50 мкл, 0,026 экв.) и N-оксида 4-метилморфолина (66 мг, 0,56 ммоль). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,8 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,3-7,45 (м, 3H), 5,5 (с, 2H), 3,75 (с, 2H).

Описание 14. 8-(3-Гидроксипропил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (D14)

К раствору 8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D4) (2,5 г, 13,2 ммоль) в сухом ТГФ (45 мл) при 0ºС добавляют по каплям 1,6 М раствор дисиамилборана в ТГФ (18 мл, 29 ммоль). Раствор перемешивают в течение 4 часов при 0ºС и затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этанолом (8,7 мл) и затем добавляют по каплям водный раствор гидроксида натрия (6 М, 3 мл) и пероксид водорода (водный 35 масс.% раствор, 6 мл). Смесь перемешивают при 50ºС в течение 2 часов и затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (300 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×300 мл). Объединненные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE-Si c элюированием смесью 40% циклогексана в этилацетате, и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,9 г, 69%). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,1 (ушир.с, 1H), 6,9 (м, 2H), 6,65 (д, 1H), 4,6 (с, 2H), 3,6 (т, 2H), 2,7 (т, 2H), 1,8 (дд, 2H).

Описание 15. 8-(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (D15)

К раствору 8-(3-гидроксипропил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D14) (0,5 г, 2,4 ммоль) в сухом ДМФА (35 мл) добавляют имидазол (1,6 г, 24 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (3,5 г, 24 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем реакцию гасят насыщенным водным раствором NaHCO₃ (200 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE-Si c элюированием смесью 30% циклогексана в этилацетате и получают названное в заголовке соединение (содержащее ~50% ДМФА). Соединение используют на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ES) m/z: 322,2 [MH⁺]. C₁₇H₂₇NO₃Si требует 321,5. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,3 (с, 1H), 8 (с, 1H ДМФА), 6,9 (м, 2H), 6,7 (д, 1H), 4,6 (с, 2H), 3,7 (т, 2H), 2,95 (3H, ДМФА), 2,8 (3H, ДМФА), 2,65 (т, 2H), 1,9 (м, 2H), 0,9 (с, 9H), 0 (с, 6H).

Описание 16. Этил-6-(3-гидроксипропил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (D16)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 24% согласно процедуре описания 5, исходя из 8-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D15) (2,4 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE-SCX (элюирование метанолом, затем 2 N раствором аммиака в метаноле). МС (ES) m/z: 303,2 [MH⁺]. C₁₆H₁₈N₂O₄ требует 302,3. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8 (с, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,1 (д, 1H), 6,9 (т, 1H), 5,5 (с, 2H), 4,3 (кв, 2H), 3,7 (т, 2H), 2,8 (т, 2H), 1,8 (м, 2H), 1,4 (т, 3H).

Описание 17. Этил-6-(3-оксопропил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (D17)

К раствору этил-6-(3-гидроксипропил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (D16) (170 мг, 0,56 ммоль) в DCM (5 мл) добавляют порциями периодан Десс-Мартина (263 мг, 0,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, фильтруют, реакцию гасят водой (10 мл) и смесь экстрагируют DCM (3×10 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, и получают названное в заголовке соединение (160 мг, 100%), которое используют без дополнительной очистки. МС (ES) m/z: 301,2 [MH⁺]. C₁₆H₁₆N₂O₄ требует 300,3. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,8 (с, 1H), 8,2 (м, 1H), 7,6-8 (м, 3H), 5,5 (с, 2H), 4,35 (кв, 2H), 3 (м, 2H), 2,7 (м, 2H) 1,4 (т, 3H).

Описание 18. 8-(2-Пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-тион (D18)

Смесь 8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D4) (2 г, 10,5 ммоль) и реагента Лауссона (2,2 г, 5,3 ммоль) в сухом толуоле (35 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают в вакууме. Неочищенное вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 10% циклогексана в этилацетате и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,9 г, 88%). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,6 (с, 1H), 6,85 (м, 2H), 6,75 (м, 1H), 5,8 (м, 1H), 5,05 (м, 2H), 4,75 (с, 2H), 3,35 (д, 2H).

Описание 19. 3-(Метилтио)-8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин (D19)

К смеси 8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-тиона (D18) (100 мг, 0,49 ммоль) и гидроксида калия (69 мг, 1,23 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют метилиодид (46 мкл, 0,74 ммоль) в два приема с интервалом 15 минут. Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждают, фильтруют для удаления иодида калия и упаривают в вакууме. Неочищенное вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 10% циклогексана в этилацетате и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (70 мг, 65%). МС (ES) m/z: 220,2 [MH⁺]. C₁₂H₁₃NOS требует 219,3. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,2 (м, 1H), 6,9 (ушир.с, 2H), 5,9 (м, 1H), 5 (м, 2H), 4,5 (с, 2H), 3,3 (д, 2H), 2,5 (с, 3H).

Описание 20. N-[2,2-Бис(метилокси)этил]-8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-амин (D20)

Смесь 3-(метилтио)-8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазина (D19) (180 мг, 0,82 ммоль) и диметилацеталя аминоацетальдегида (134 мкл, 1,23 ммоль) в сухом этаноле (5 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 9 часов. Летучие вещества выпаривают в вакууме, неочищенный продукт реакции очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 40% этилацетата в циклогексане и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (93 мг, 41%). МС (ES) m/z: 277,3 [MH⁺]. C₁₅H₂₀N₂O₃ требует 276,3. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,2 (м, 1H), 6,9 (ушир.с, 2H), 5,9 (м, 1H), 5 (м, 2H), 4,5 (с, 2H), 3,3 (д, 2H), 2,5 (с, 3H).

Описание 21. 6-(2-Пропен-1-ил)-4Н-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазин (D21)

Смесь N-[2,2-бис(метилокси)этил]-8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-амина (D20) (90 мг, 0,33 ммоль) и концентрированной соляной кислоты (0,8 мл) в метаноле (1 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. После концентрирования в вакууме остаток растворяют в DCM (20 мл), раствор промывают водным насыщенным раствором NaHCO₃ (15 мл), сушат (Na₂SO₄) и упаривают в вакууме. Неочищенное вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 35% этилацетата в циклогексане и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (65 мг, 92%). МС (ES) m/z: 213,3 [MH⁺]. C₁₃H₁₂N₂O требует 212,3. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,4 (ушир.с, 1H), 7,2 (ушир.с, 2H), 7,05 (ушир.с, 2H), 5,95 (м, 1H), 5,3 (с, 2H), 5,1 (м, 2H), 3,45 (д, 2H).

Описания 22 и 23

4Н-Имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазин-6-илацетальдегид (D22)

4Н-Имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазин-6-карбальдегид (D23)

Названные в заголовке соединения получают с использованием процедуры, описанной в описании 11, исходя из 6-(2-пропен-1-ил)-4Н-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазина (D21) (200 мг, 0,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 суток, и требуется дополнительное количество тетроксида осмия (200 мкл, 0,03 экв.) и N-оксида 4-метилморфолина (250 мг, 2,1 ммоль). Реакция дает смесь двух альдегидов D22 и D23 (~7:3), которую используют на следующей стадии. МС (ES) m/z: для D22 215,3 [MH⁺], C₁₂H₁₀N₂O₂ требует 214,3; для D23 201,3 [MH⁺], C₁₁H₈N₂O₂ требует 200,2. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 10,5 (с, 1H D23), 9,8 (с, 1H D22), 7,7 (м, 1H D23), 7,5 (м, 1H D23), 7-7,4 (м, 5H D22+3H D23), 5,4 (с, 2H D23), 5,25 (с, 2H D22), 3,8 (с, 2H D22).

Описание 24. 1-Метил-6-(2-пропен-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]бензоксазин (D24)

Раствор 8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-тиона (D18) (1,38 г, 6,71 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) добавляют по каплям в течение 1 часа при 80ºС к раствору моногидрата гидразина (8 мл) в абсолютном этаноле (50 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником (80ºС) еще в течение 40 минут и концентрируют в вакууме и получают промежуточное соединение гидразон (3Е)-8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она, которое сразу же используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Гидразон смешивают с триметилортоацетатом (15 мл) и нагревают при перемешивании при 150ºС в течение 10 минут при воздействии СВЧ-излучения. Полученную реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 5% метанола в DCM и получают названное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (0,78 г, 51%). МС (ES) m/z: 228,20 [MH⁺]; C₁₃H₁₃N₃O требует 227,27. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,36 (д, 1H), 7,11-7,03 (м, 2H), 6,01-5,84 (м, 1H), 5,25 (с, 2H), 5,08-5,01 (м, 2H), 3,43 (д, 2H), 2,76 (с, 3H).

Описание 25. (1-Метил-4Н-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]бензоксазин-6-ил)ацетальдегид (D25)

N-Оксид 4-метилморфолина (145 мг, 1,24 ммоль) и тетроксид осмия (0,20 мл 4 масс.% раствора в воде) добавляют к раствору 1-метил-6-(2-пропен-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]бензоксазина (D24) (142 мг, 0,62 ммоль) в смеси ацетон/вода (8:1, 9 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, упаривают в вакууме, и затем остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 5% метанола в DCM, и получают промежуточное соединение 3-(1-метил-4Н-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]бензоксазин-6-ил)-1,2-пропандиол (97 мг, 60%) в виде белого твердого вещества. Полученное вещество растворяют в смеси ТГФ/вода (1:1, 3 мл), добавляют периодат натрия (197 мг, 0,92 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После выпаривания ТГФ остаток обрабатывают водой (10 мл) и DCM (3×10 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (50 мг, 35%), которое можно использовать без дополнительной очистки. МС (ES) m/z: 230,20 [MH⁺]. C₁₂H₁₁N₃O₂ требует 229,24. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,78 (с, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,15-7,12 (м, 2H), 5,28 (с, 2H), 3,82 (с, 2H), 2,79 (с, 3H).

Описание 26. 4-(2-Оксопропил)-8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (D26)

Гидрид натрия (159 мг 60%, масс./масс., суспензии в минеральном масле, 3,98 ммоль) при 0ºС добавляют по частям к раствору 8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D4) (500 мг, 2,65 ммоль) и 1-хлор-2-пропанона (253 мкл, 3,17 ммоль) в сухом ДМФА (6 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуре и перемешивают в течение 7 часов, и затем реакцию гасят водой (10 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, получают неочищенный продукт реакции, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью DCM/ацетон (95/5), и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (314 мг, 49%). МС (ES) m/z: 246,20 [MH⁺]. C₁₄H₁₅NO₃ требует 245,28. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 6,95-6,85 (м, 2H), 6,49 (м, 1H), 5,95 (м, 1H), 5,08-5,01 (м, 2H), 4,67 (с, 4H), 3,39 (м, 2H), 2,54 (с, 3H).

Описание 27. 2-Метил-6-(2-пропен-1-ил)-4Н-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазин (D27)

К раствору 4-(2-оксопропил)-8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D26) (63 мг, 0,257 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1 мл) добавляют ацетат аммония (396 мг, 5,14 ммоль). Смесь облучают в СВЧ-реакторе (PersonalChemistry EmrysTM Optimiser, 300 Вт, 150ºС, 10 мин), затем разбавляют этилацетатом (10 мл), выливают в смесь воды со льдом (10 мл) и подщелачивают водным раствором гидроксида аммония (3 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×20 мл), объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄), и удаляют растворитель при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью DCM/ацетон (95/5), и получают названное в заголовке соединение (47 мг, 81%). МС (ES) m/z: 227,10 [MH⁺]. C₁₄H₁₄N₂O требует 226,28. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,09-6,94 (м, 4H), 5,95 (м, 1H), 5,19 (с, 2H), 5,06-5,00 (м, 2H), 3,39 (м, 2H), 2,26 (с, 3H).

Описание 28. (2-Метил-4Н-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазин-6-ил)ацетальдегид (D28)

Названное в заголовке соединение получают согласно процедуре описания 6, исходя из 2-метил-6-(2-пропен-1-ил)-4Н-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазина (D27). Продукт реакции извлекают с выходом 36% флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/циклогексан (1/1). МС (ES) m/z: 229,20 [MH⁺]. C₁₃H₁₂N₂O₂ требует 228,25. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,77 (с, 1H), 7,22-6,91 (м, 4H), 5,24 (с, 2H), 3,77 (с, 2H), 2,31 (с, 3H).

Описание 29. 4-(1-Метил-2-оксопропил)-8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (D29)

Смесь 8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D4) (500 мг, 2,65 ммоль), 3-хлор-2-бутанона (294 мкл, 2,91 ммоль, 1,1 экв.) и К₂СО₃ (402 мг, 2,91 ммоль, 1,1 экв.) в сухом ацетоне (15 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Добавляют еще 3-хлор-2-бутанон (294 мкл, 2,91 ммоль, 1,1 экв.) и К₂СО₃ (402 мг, 2,91 ммоль, 1,1 экв.), и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, твердые вещества отфильтровывают и промывают ацетоном (50 мл), и объединенные фильтраты концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью DCM/ацетон 95/5) и получают названное в заголовке соединение (626 мг, 91%) в виде бледно-желтого вязкого масла. МС (ES) m/z: 260,2 [MH⁺]. C₁₅H₁₇NO₃ требует 259,31. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 6,96-6,85 (м, 2H), 6,66-6,58 (м, 1H), 5,93 (м, 1H), 5,16-5,00 (м, 3H), 4,70-4,52 (м, 2H), 3,38 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,51 (м, 3H).

Описание 30. [4-(1-Метил-2-оксопропил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-8-ил]ацетальдегид (D30)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 64% согласно процедуре описания 6, исходя из 4-(1-метил-2-оксопропил)-8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D29) (195 мг, 0,753 ммоль). Продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/циклогексан (1/1). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,72 (с, 1H), 6,93 (м, 1H), 6,85 (м, 1H), 6,68 (м, 1H), 5,12 (м, 1H), 4,59 (м, 2H), 3,71 (с, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,50 (м, 3H).

Описание 31. 4-(1-Метил-2-оксопропил)-8-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (D31)

Названное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества с выходом 92% согласно общей процедуре, описанной в примере 1, исходя из [4-(1-метил-2-оксопропил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-8-ил]ацетальдегида (D30) (127 мг, 0,487 ммоль). Продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом смесями DCM/метанол (99/1-98/2). МС (ES) m/z: 473,40 [MH⁺]. C₂₈H₃₂N₄O₃ требует 472,59. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,36 (д, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,12 (дд, 1H), 7,04 (м, 3H), 4,95 (кварт, 1H), 4,7 (дд, 2H), 3,05 (ушир.с, 4H), 2,85 (т, 2H), 2,75 (ушир.с, 4H), 2,65 (м, 5H), 2,08 (с, 3H), 1,41 (д, 3H).

Описание 32. Метил-[3-оксо-8-(2-пропен-1-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил]ацетат (D32)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 95% согласно общей процедуре описания 26. В соответствии с этим 8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (D4) (1,0 г, 5,29 ммоль) в ДМФА (15 мл) обрабатывают метилбромацетатом (651 мкл, 6,88 ммоль, 1,3 экв.) и гидридом натрия (318 мг 60% масс./масс. суспензии в масле, 7,94 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивают в течение 6 часов и неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/циклогексан (1/4). МС (ES) m/z: 262,2 [MH⁺]. C₁₄H₁₅NO₄ требует 261,28. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 6,96-6,90 (м, 2H), 6,65-6,60 (м, 1H), 5,95 (м, 1H), 5,10-5,01 (м, 2H), 4,67 (с, 2H), 4,66 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,39 (м, 2H).

Описание 33. Метил[3-оксо-8-(2-оксоэтил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил]ацетат (D33)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 66% согласно общей процедуре описания 6, исходя из метил-[3-оксо-8-(2-пропен-1-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-ил]ацетата (D32) (1,0 г, 3,83 ммоль). Продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/циклогексан (3/7). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,74 (м, 1H), 6,98 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 6,71 (м, 1H), 4,68 (с, 2H), 4,67 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,74 (м, 2H).

Описание 34. Метил-(8-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)ацетат (D34)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 90% согласно процедуре примера 1, исходя из метил[3-оксо-8-(2-оксоэтил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил]ацетат (D33) (300 мг, 1,14 ммоль). Продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом смесями DCM/метанол (99/1-98/2). МС (ES) m/z: 475,20 [MH⁺]. C₂₇H₃₀N₄O₄ требует 474,56. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,37 (м, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,95 (м, 2H), 6,64 (м, 1H), 4,70 (с, 2H), 4,66 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,16 (ушир.с, 4H), 2,98-2,74 (ушир.м, 8H), 2,73 (с, 3H).

Описание 35. (8-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)уксусная кислота (D35)

К суспензии метил-(8-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)ацетата (D34) (300 мг, 0,633 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют 2 N раствор NaOH в метаноле (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем добавляют воду (10 мл). Метанол выпаривают при пониженном давлении и остаток подкисляют 6 N соляной кислотой (5 мл). Полученную смесь вносят в картридж SPE-SCX (элюирование смесью вода/метанол, 1:1, затем 2 N раствором аммиака в метаноле) и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (290 мг, 99%). МС (ES) m/z: 461,2 [MH⁺]. C₂₆H₂₈N₄O₄ требует 460,54. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,30 (м, 1H), 7,58-7,52 (м, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,90-6,80 (м, 2H), 6,75 (м, 1H), 4,60 (с, 2H), 4,21 (с, 2H), 3,01 (ушир.с, 4H), 2,84-2,53 (ушир.м, 11H).

Описание 36. 8-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4-(3,3,3-трифтор-2-оксопропил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (D36)

К суспензии (8-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)уксусной кислоты (D35) (115 мг, 0,25 ммоль) в толуоле (10 мл) при комнатной температуре добавляют оксалилхлорид (64 мкл, 0,75 ммоль, 3 экв.) и каплю ДМФА. Суспензию нагревают при 60ºС в течение 3 часов. Удаление растворителя при пониженном давлении дает неочищенный хлорангидрид, который ипользуют непосредственно при последующем взаимодействии. К суспензии полученного неочищенного хлорангидрида (120 мг, 0,25 ммоль) в DCM (10 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусный ангидрид (315 мкл, 1,5 ммоль, 6 экв.) и пиридин (162 мкл, 2 ммоль, 8 экв.). После перемешивания в течение 2 часов добавляют воду (15 мл) и затем реакционную смесь подщелачивают, добавляя NaHCO₃ (насыщенный водный раствор, 10 мл). Органическую фазу отделяют, а оставшуюся водную фазу экстрагируют DCM (3×50 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO₄) и упаривают при пониженном давлении, и получают неочищенный продукт реакции, который подвергают колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью DCM/метанол (97/3), и получают названное в заголовке соединение D36 (гидрат кетона) в виде желтого твердого вещества (79 мг, 60%). МС (ES) m/z: 531,1 [MH⁺]. C₂₇H₂₉F₃N₄O₄ требует 530,55. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,37 (м, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,08-6,81 (м, 4H), 5,15-4,20 (м, 4H), 3,14 (ушир.с, 4H), 2,95-2,60 (ушир.м, 11H).

Описание 37. 2-(2-Бутин-1-илокси)-1-нитро-3-(2-пропен-1-ил)бензол (D37)

Смесь 2-нитро-6-(2-пропен-1-ил)фенола (D2) (500 мг, 2,79 ммоль), 1-бром-2-бутина (269 мкл, 3,07 ммоль, 1,1 экв.) и К₂СО₃ (424 мг, 3,07 ммоль, 1,1 экв.) в ацетоне (20 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и затем твердые вещества отфильтровывают и промывают ацетоном (30 мл). Объединенные органические фазы концентрируют в вакууме, неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/циклогексан (1/9) и получают названное в заголовке соединение (640 мг, 99%). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,65 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,13 (м, 1H), 5,90 (м, 1H), 5,11-5,02 (м, 2H), 4,60 (м, 2H), 3,49 (м, 2H), 1,77 (с, 3H).

Описание 38. [2-(2-Бутин-1-илокси)-3-(2-пропен-1-ил)фенил]амин (D38)

К раствору 2-(2-бутин-1-илокси)-1-нитро-3-(2-пропен-1-ил)бензола (D37) (640 мг, 2,77 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) добавляют железный порошок (619 мг, 11,1 ммоль, 4 экв.) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 16 часов. Растворитель выпаривают в вакууме и к остатку добавляют этилацетат (50 мл). Выпавшее в осадок вещество удаляют фильтрацией и фильтрат последовательно экстрагируют 1 N раствором NaOH (10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушат (MgSO₄) и упаривают в вакууме, и получают названное в заголовке соединение (540 мг, 97%). МС (ES) m/z: 202,10 [MH⁺]. C₁₃H₁₅NO требует 201,27. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 6,86 (м, 1H), 6,61-6,53 (м, 2H), 5,94 (м, 1H), 5,10-5,01 (м, 2H), 4,44 (м, 2H), 3,82 (ушир.с, 2H), 3,40 (м, 2H), 1,87 (м, 3H).

Описание 39. 1-Азидо-2-(2-бутин-1-илокси)-3-(2-пропен-1-ил)бензол (D39)

Раствор нитрита натрия (72 мг, 1,05 ммоль, 1,05 экв.) в воде (1 мл) при энергичном перемешивании и охлаждении смесью лед/вода добавляют по каплям к суспензии [2-(2-бутин-1-илокси)-3-(2-пропен-1-ил)фенил]амина (D38) (201 мг, 1 ммоль) в 4 N HCl (3 мл). Затем смесь нейтрализуют, добавляя водный раствор NaHCO₃, и постепенно при 5ºС добавляют раствор азида натрия (65 мг, 1 ммоль, 1 экв.) в воде (1 мл). Через 30 минут смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3×20 мл), и объединенные органические фазы сушат (MgSO₄) и упаривают при пониженном давлении, и получают названный в заголовке азид (222 мг, 98%), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,02 (м, 1H), 6,96-6,87 (м, 2H), 5,90 (м, 1H), 5,10-4,95 (м, 2H), 4,55 (с, 2H), 3,45 (м, 2H), 1,80 (с, 3H).

Описание 40. 3-Метил-6-(2-пропен-1-ил)-4Н-[1,2,3]триазоло[5,1-c][1,4]бензоксазин (D40)

Раствор 1-азидо-2-(2-бутин-1-илокси)-3-(2-пропен-1-ил)бензола (D39) (222 мг, 0,98 ммоль) в толуоле (8 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/циклогексан (1/4) и получают названное в заголовке соединение (183 мг, 82%). МС (ES) m/z: 228,20 [MH⁺]. C₁₃H₁₃N₃O требует 227,27. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,86 (м, 1H), 7,10-7,00 (м, 2H), 5,90 (м, 1H), 5,25 (с, 2H), 5,05-4,98 (м, 2H), 3,39 (м, 2H), 2,33 (с, 3H).

Описание 41. (3-Метил-4Н-[1,2,3]триазоло[5,1-c][1,4]бензоксазин-6-ил)ацетальдегид (D41)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 66% согласно процедуре описания 6, исходя из 3-метил-6-(2-пропен-1-ил)-4Н-[1,2,3]триазоло[5,1-c][1,4]бензоксазина (D40) (183 мг, 0,806 ммоль). Продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/циклогексан (2/3). МС (ES) m/z: 230,10 [MH⁺]. C₁₂H₁₁N₃O₂ требует 229,24. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,72 (с, 1H), 7,97 (м, 1H), 7,1 (м, 2H), 5,26 (с, 2H), 3,74 (с, 2H), 2,33 (с, 3H).

Описание 42. Оксим (3Е)-8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D42)

Смесь 8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-тиона (D18) (108 мг, 0,53 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (55 мг, 0,79 ммоль, 1,5 экв.) и ацетата натрия (65 мг, 0,79 ммоль, 1,5 экв.) в сухом этаноле (5 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 40 минут. Добавляют воду (15 мл), этанол удаляют при пониженном двалении и водный слой экстрагируют DCM (3×30 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO₄) и удаляют растворитель при пониженном двалении. Колоночная флэш-хроматография на силикагеле (этилацетат/циклогексан, 1/4) дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (105 мг, 97%). МС (ES) m/z: 205,10 [MH⁺]. C₁₁H₁₂N₂O₂ требует 204,23. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 6,82 (м, 1H), 6,70 (м, 1H), 6,63 (м, 1H), 6,16 (с, 1H), 5,90 (м, 1H), 5,02-4,95 (м, 2H), 4,51 (с, 2H), 3,32 (м, 2H).

Описание 43. 6-(2-Пропен-1-ил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол[3,4-c][1,4]бензоксазин-1-он (D43)

Оксим (3Е)-8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D42) (108 мг, 0,529 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) обрабатывают карбонилдиимидазолом (94 мг, 0,582 ммоль, 1,1 экв.) при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа и затем еще обрабатывают карбонилдиимидазолом (94 мг, 0,582 ммоль). После 2-часового кипячения с обратным холодильником растворитель удаляют при пониженном двалении, остаток растворяют в DCM (20 мл), раствор промывают водой (10 мл), сушат (Na₂SO₄) и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/циклогексан (1/4), и получают названное в заголовке соединение (115 мг, 94%). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,98 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,12 (м, 1H), 5,97 (м, 1H), 5,20-5,00 (м, 4H), 3,43 (м, 2H).

Описание 44. (1-Оксо-4Н-[1,2,4]оксадиазол[3,4-c][1,4]бензоксазин-6-ил)ацетальдегид (D44)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 71% согласно процедуре описания 6, исходя из 6-(2-пропен-1-ил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол[3,4-c][1,4]бензоксазин-1-она (D43) (115 мг, 0,50 ммоль). Продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/циклогексан (1/4). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,72 (с, 1H), 8,00 (м, 1H), 7,14-7,02 (м, 2H), 5,05 (с, 2H), 3,76 (с, 2H).

Описание 45. 2-(Трифторметил)-5-хинолинилтрифторметансульфонат (D45)

К раствору 2-(трифторметил)-5-хинолинола (1,07 г, 5,03 ммоль) и пиридина (2,05 мл, 25,1 ммоль) в сухом DCM (20 мл) при охлаждении льдом добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,34 мл, 8,05 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 2 часов. Добавляют воду (15 мл) и смесь экстрагируют DCM (3×20 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO₄) и упаривают в вакууме, и получают названное в заголовке соединение в виде желтоватого масла (1,61 г, 93%). МС (ES) m/z: 346 [MH⁺]. C₁₁H₅F₆NO₃S требует 345,22. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,70 (д, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 8,03 (2H, м).

Описание 46. 1,1-Диметилэтил-4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинкарбоксилат (D46)

Смесь 2-(трифторметил)-5-хинолинилтрифторметансульфоната (D45) (1,61 г, 4,68 ммоль), Cs₂CO₃ (2,29 г, 7,02 ммоль), Pd(OAc)₂ (147 мг, 0,655 ммоль) (+/-)-BINAP (436 мг, 0,702 ммоль) и N-Вос-пиперазина (1,39 г, 7,48 ммоль) в сухом толуоле (20 мл) перемешивают при 90ºС в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляют водный насыщенный раствор NH₄Cl (25 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO₄) и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом смесями циклогексан/этилацетат (9:1-0:1), и получают названное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,27 г, 71%). МС (ES) m/z: 382 [MH⁺]. C₁₉H₂₂F₃N₃O₂ требует 381,40. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,65 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,7 (м, 2H), 7,2 (д, 1H), 3,6-3,8 (м, 4H), 3,0-3,1 (м, 4H), 1,5 (с, 9H).

Описание 47. 5-(1-Пиперазинил)-2-(трифторметил)хинолин (D47)

Раствор 1,1-диметилэтил-4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинкарбоксилата (D46) (1,27 г, 3,33 ммоль) в смеси ТФУК/ТГФ (1:3, 20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания неочищенное вещество очищают на картридже SPE-SCX (элюирование метанолом, затем 2 N раствором аммиака в метаноле) и получают названное в заголовке соединение (888 мг, 95%) в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 282 [MH⁺]. C₁₄H₁₄F₃N₃ требует 281,28. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,7 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,7 (м, 2H), 7,2 (м, 1H), 3,2-3,0 (м, 9H).

Описание 48. (2-E,Z)-2-Бутен-1-ил-2-нитрофениловый эфир (D48)

К раствору 2-нитрофенола (5,1 г, 363 ммоль) в ацетоне (45 мл) добавляют кротилхлорид (3,9 мл, 40,0 ммоль, 1,1 экв.) и К₂СО₃ (5,5 г, 40,0 ммоль, 1,1 экв.). Гетерогенную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. К концентрированной реакционной смеси добавляют 1 М раствор NaOH (200 мл) и продукт реакции экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывают 1 М раствором NaOH (2×100 мл), водой (1×100 мл) и рассолом (1×100 мл), сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Получают смесь 8/2 стереоизомеров названного в заголовке соединения в виде оранжевого масла, которое можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,81 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,06 (м, 1H), 6,98 (м, 1H), 5,92-5,58 (м, 2H), 4,74 (м, 2H, стереоизомер 1), 4,60 (м, 2H, стереоизомер 2), 1,74 (м, 3H).

Описание 49. 2-(1-Метил-2-пропен-1-ил)-6-нитрофенол (D49)

(2-E,Z)-2-Бутен-1-ил-2-нитрофениловый эфир (D48) (6,0 г, 31,1 ммоль) перемешивают и нагревают с обратным холодильником на песчаной бане при 200ºС в течение 5 часов. После охлаждения неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесями циклогексан/этилацетат (100:0-80:20) и получают названное в заголовке соединение (964 мг, 16%). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 11,04 (с, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 6,90 (т, 1H), 6,02 (м, 1H), 5,11-5,05 (м, 2H), 4,00 (м, 1H), 1,33 (д, 3H).

Описание 50. Метил{[2-(1-метил-2-пропен-1-ил)-6-нитрофенил]окси}ацетат (D50)

К перемешиваемому раствору 2-(1-метил-2-пропен-1-ил)-6-нитрофенола (D49) (343 мг, 1,77 ммоль) в ацетоне (10 мл) при комнатной температуре добавляют метилбромацетат (0,18 мл, 1,95 ммоль) и К₂СО₃ (269 мг, 1,95 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов и гасят реакцию водой (20 мл). Продукт реакции экстрагируют этилацетатом (2×20 мл), экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE-Si (циклогексан/этилацетат, 90:10) и получают названное в заголовке соединение (486 мг, количеств.) в виде желтого масла. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,71 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,23 (м, 1H+CDCl₃), 5,96 (м, 1H), 5,14-4,92 (м, 2H), 4,75-4,48 (д+д, 2H), 4,09 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 1,38 (д, 3H).

Описание 51. 8-(1-Метил-2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (D51)

К раствору метил{[2-(1-метил-2-пропен-1-ил)-6-нитрофенил]окси}ацетата (D50) (486 мг, 1,83 ммоль) в смеси МеОН/Н₂О (1:1, 8 мл) при перемешивании добавляют железный порошок (614 мг, 11,0 ммоль) и NH₄Cl (979 мг, 18,3 ммоль). Смесь нагревают при 80ºС и перемешивают в течение 4 часов, и затем фильтруют через целит с использованием в качестве элюента смеси МеОН/DCM (1:1, 1 л). Летучие органические вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор экстрагируют DCM (2×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, и получают названное в заголовке соединение (280 мг, 80%) в виде светло-коричневого твердого вещества, которое можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,79 (ушир.с, 1H), 7,00-6,82 (м, 2H), 6,61 (м, 1H), 6,00 (м, 1H), 5,11-4,96 (м, 2H), 4,58 (с, 2H), 3,82 (м, 1H), 1,31 (д, 3H).

Описание 52. Этил-6-(1-метил-2-пропен-1-ил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (D52)

К раствору 8-(1-метил-2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D51) (545 мг, 2,68 ммоль) и трет-бутоксида калия (300 мг, 2,68 ммоль) в сухом ДМФА (8 мл) при 0ºС добавляют диэтилхлорфосфат (0,80 мл, 5,36 ммоль). Через 20 минут добавляют раствор этилизоцианоацетата (0,44 мл, 4,02 ммоль) и трет-бутоксида калия (451 мг, 4,02 ммоль) в сухом ДМФА (3,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 60ºС в течение 8 часов, затем охлаждают и гасят реакцию водой (20 мл). Продукт реакции экстрагируют этилацетатом (2×20 мл), объединенные органические экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью 30% этилацетата в циклогексане и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (200 мг, 25%). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,98 (с, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,01 (т, 1H), 5,98 (м, 1H), 5,53 (с, 2H), 5,14-5,01 (м, 2H), 4,40 (кв, 2H), 3,91 (м, 1H), 1,41 (т, 3H), 1,32 (д, 3H).

Описание 53. Этил-6-(1-метил-2-оксоэтил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (D53)

N-оксид 4-метилморфолина (196 мг, 1,68 ммоль) и тетроксид осмия (50 мкл 4 масс.% раствора в воде) добавляют к раствору этил-6-(1-метил-2-пропен-1-ил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (D52) (200 мг, 0,67 ммоль) в смеси ацетон/вода (8:1, 16,7 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов и затем реакцию гасят насыщенным водным раствором сульфита натрия (20 мл). После 30-минутного перемешивания смесь экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, и получают этил-6-(2,3-дигидрокси-1-метилпропил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (200 мг, 0,60 ммоль, 90%), который растворяют в смеси ТГФ/вода (1:1, 17 мл) без дополнительной очистки. Добавляют периодат натрия (272 мг, 1,27 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 часов. После выпаривания ТГФ остаток обрабатывают водой (30 мл) и этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, и получают названное в заголовке соединение (151 мг, 84%) в виде белого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,70 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,15-7,0 (д+т, 2H), 5,61-5,39 (д+д, 2H), 4,38 (кв, 2H), 3,89 (м, 1H), 1,49-1,31 (т+д, 6H).

Описание 54. 2-Бром-5-фторфенил-2-пропен-1-иловый эфир (D54)

2-Бром-5-фторфенол (10 ммоль), аллилбромид (1 мл, 1,1 экв.) и К₂СО₃ (1,5 г, 1,1 экв.) в ацетоне (100 мл) перемешивают при 60ºС в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, промывают водным раствором NH₄Cl (100 мл) и экстрагируют Et₂O (3×75 мл). Объединенные органические фазы промывают 1 М водным раствором NaOH (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, и получают названное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,50 г, 90%). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,35-7,30 (м, 1H), 6,50-6,30 (м, 2H), 5,95-5,75 (м, 1H), 5,25 (д, 1H), 5,15 (д, 1H), 4,40 м.д. (д, 2H).

Описание 55. 1-Бром-4-фтор-2-(2-пропен-1-илокси)бензол (D55)

К раствору 2-бром-5-фторфенил-2-пропен-1-илового эфира (D54) (213 мг, 1 ммоль) в гептане (100 мл), охлажденному до 0ºС, при перемешивании добавляют по каплям 2 мл 1 М раствора диэтилалюминийхлорида (2,0 экв.) в гексане. Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Затем смесь охлаждают до 0ºС и добавляют 1 М соляную кислоту (50 мл). Реакционную смесь экстрагируют Et₂O (3×50 мл), и собранные органические фазы промывают Н₂О (75 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Полученное неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси циклогексан/этилацетат (98:2) и получают названное в заголовке соединение (120 мг, 60%). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,25 (т, 1H), 6,55 (т, 1H), 6,00-5,70 (м, 1H), 5,60 (с, 1H), 5,10-4,95 (м, 2H), 3,40 м.д. (д, 2H).

Описание 56. (3-Бром-6-фтор-2-гидроксифенил)ацетальдегид (D56)

Периодат натрия (7,4 г, 34,7 ммоль) добавляют при перемешивании при комнатной температуре к 1-бром-4-фтор-2-(2-пропен-1-илокси)бензолу (D55) (4,0 г, 17,3 ммоль) в ТГФ (70 мл) и Н₂О (70 мл). Через 5 минут добавляют 4 масс.% раствор OsO₄ в Н₂О (6,3 мл, 5 мол.%). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь последовательно промывают Et₂O (100 мл), Н₂О (100 мл) и водным раствором Na₂S₂O₃ (100 мл) и затем сушат над Na₂SO₄. Полученное неочищенное вещество очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси циклогексан/этилацетат (95:5) и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,0 г, 50%). На основании спектров ЯМР полученное вещество идентифицируют как смесь приблизительно 30/70 названного в заголовке продукта и 7-бром-4-фтор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ола. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,7 (с, 1H), 7,38 (дд, 1H), 6,65 (т, 1H), 5,78 (ушир.с, 1H), 3,80 м.д. (с, 2H). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,20-7,30 (м, 1H), 6,65 (т, 1H), 6,2 (ушир.с, 1H), 3,55 (д, 1H), 3,45 (дд, 1H), 3,20 м.д. (дд, 1H).

Описание 57. 6-Бром-3-фтор-2-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенол (D57)

2-Метил-5-(1-пиперазинил)хинолин (1,46 г, 6,4 ммоль) и (3-бром-6-фтор-2-гидроксифенил)ацетальдегид (D56) (1,50 г, 6,4 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в DCM (10 мл) в течение 30 мин и затем добавляют Na₂SO₄ (0,91 г, 6,4 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 30 мин, затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (1,35 г, 6,4 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в водный раствор NH₄Cl (50 мл) и экстрагируют DCM (3×50 мл). Собранные органические фазы промывают водным раствором NH₄Cl (75 мл) и Н₂О (75 мл), затем сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Полученное неочищенное вещество очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси DCM/МеОН (98:2) и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (2,0 г, 70%). МС (ES/+) m/z: 444 [MH⁺]. C₂₂H₂₄FBrN₃O требует 443. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,65 (т, 1H), 7,40-7,25 (м, 2H), 7,15 (д, 1H), 6,50 (т, 1H), 3,30-2,25 (м, 12H), 2,75 м.д. (с, 3H).

Описание 58. 2-[(2-Бром-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)окси]ацетамид (D58)

2-Бром-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенол (D57) (444 мг, 1 ммоль), 2-бромацетамид (151 мг, 1,1 ммоль) и К₂СО₃ (145 мг, 1,1 ммоль) растворяют в ацетоне (10 мл) и перемешивают при 60ºС в течение ночи. После упаривания при пониженном давлении добавляют H₂O (50 мл) и полученную смесь экстрагируют DCM (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывают H₂O (50 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Полученное неочищенное вещество очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси DCM/МеОН (96:4) и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (400 мг, 86%). МС (ES/+) m/z: 503 [MH⁺]. C₂₄H₂₆BrFN₄O₂ требует 502. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,40 (дд, 1H), 7,30-7,20 (м, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,85 (т, 1H), 4,5 (с, 2H), 3,5 (ушир.с, 2H), 3,10-2,6 (м, 15H).

Описание 59. 7-Фтор-8-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (D59)

2-[(2-Бром-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)окси]ацетамид (D58) (400 мг, 0,80 ммоль), CuI (152 мг, 0,80 ммоль), N,N'-диметилэтилендиамин (71 мг, 0,80 ммоль) и К₂СО₃ (220 мг, 1,6 ммоль) суспендируют в NMP (5 мл) и перемешивают при 150ºС в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь очищают на картридже SPE-(SCX) и затем хроматографией на силикагеле с использованием смеси DCM/МеОН (96:4) и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (200 мг, 60%). МС (ES/+) m/z: 421 [MH⁺]. C₂₄H₂₅FN₄O₂ требует 420. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,9 (с, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,6 (т, 1H), 7,2 (м, 1H), 7,0 (д, 1H), 6,5-6,7 (м, 2H), 4,6 (с, 2H), 3,2 (ушир.с, 4H), 3,0-2,6 м.д. (м, 11H).

Описание 60. 2-[(2-Бром-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)окси]пропанамид (D60)

Гидрид натрия (37 мг 60%, масс./масс., дисперсии в минеральном масле) осторожно добавляют к 6-бром-3-фтор-2-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенолу (D57) (400 мг, 0,93 ммоль) в диоксане (3 мл). Полученный желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и затем добавляют 2-бромпропионамид (140 мг, 1,05 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 120ºС при воздействии СВЧ-излучения в течение 30 мин, затем разбавляют МеОН (1 мл) и очищают на SPE-(SCX), и получают названное в заголовке соединение (100%). МС (ES/+) m/z: 498 [MH⁺]. C₂₅H₂₉BrN₄O₂ требует 498. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,30-6,85 (м, 4H), 4,85 (кв, 1H), 3,5 (ушир.с, 2H), 3,10-2,6 (м, 15H), 1,45 (д, 3H).

Описание 61. 2-Метил-8-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (D61)

2-[(2-Бром-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)окси]пропанамид (D60) (370 мг, 0,74 ммоль), CuI (141 мг, 0,74 ммоль), N,N'-диметилэтилендиамин (65 мг, 0,74 ммоль) и К₂СО₃ (195 мг, 1,5 ммоль) суспендируют в NMP (5 мл) и перемешивают при 150ºС в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь очищают на SPE-(SCX) и затем хроматографией на силикагеле с использованием смеси DCM/МеОН (97:3) и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (150 мг, 50%). МС (ES/+) m/z: 417 [MH⁺]. C₂₅H₂₈N₄O₂ требует 416. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,61 (ушир.с, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,60 (т, 1H), 7,35-7,25 (м, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,96-6,86 (м, 2H), 6,76-6,66 (м, 1H), 4,7 (м, 1H), 3,1-2,6 (м, 15H), 1,63 (д, 3H).

Описание 62. 6-Бром-3-фтор-2-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)фенол (D62)

5-(1-Пиперазинил)-2-(трифторметил)хинолин (D47) (211 мг, 1 ммоль) и (3-бром-6-фтор-2-гидроксифенил)ацетальдегид (D56) (231 мг, 1 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в DCM (3 мл) в течение 30 мин, и затем добавляют Na₂SO₄ (142 мг, 1 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 30 мин, затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (212 мг, 1 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в водный раствор NH₄Cl (50 мл) и экстрагируют DCM (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывают водным раствором NH₄Cl (50 мл) и Н₂О (50 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Полученное неочищенное вещество очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси DCM/МеОН (99:1) и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (298 мг, 60%). МС (ES/+) m/z: 499 [MH⁺]. C₂₂H₂₀BrF₄N₃O требует 498. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,65 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,8-7,7 (м, 2H), 7,4-7,3 (м, 2H), 6,48 (т, 1H), 3,1-2,9 (м, 12H).

Описание 63. 2-{[6-Бром-3-фтор-2-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)фенил]окси}ацетамид (D63)

6-Бром-3-фтор-2-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)фенол (D62) (285 мг, 0,57 ммоль), 2-бромацетамид (86 мг, 0,63 ммоль) и К₂СО₃ (226 мг, 1,71 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивают при 40ºС в течение 48 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении добавляют H₂O (20 мл) и смесь экстрагируют DCM (3×25 мл). Объединенные органические фазы промывают H₂O (40 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Полученное неочищенное вещество очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси DCM/МеОН (96:4), и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (200 мг, 63%). МС (ES/+) m/z: 556 [MH⁺]. C₂₄H₂₃BrF₄N₄O₂ требует 555. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,65 (д, 1H), 7,90 (м, 1H), 7,7 (м, 2H), 7,4 (м, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,0 (ушир.с, 1H), 6,85 (т, 1H), 6,65 (ушир.с, 1H), 4,5 (с, 2H), 3,1-2,6 (м, 12H).

Описание 64. 7-Фтор-8-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (D64)

2-{[6-Бром-3-фтор-2-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)фенил]окси}ацетамид (D63) (200 мг, 0,36 ммоль), CuI (68 мг, 0,36 ммоль), N,N'-диметилэтилендиамин (32 мг, 0,36 ммоль) и К₂СО₃ (100 мг, 0,72 ммоль) суспендируют в NMP (5 мл) и перемешивают при 150ºС в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь очищают на SPE-(SCX) и затем хроматографией на силикагеле с использованием смеси DCM/МеОН (96:4), и получают названное в заголовке соединение в виде твердого вещества (165 мг, 100%). МС (ES/+) m/z: 475 [MH⁺]. C₂₄H₂₂F₄N₄O₂ требует 474. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,65 (д, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,8-7,6 (м, 3H), 7,2 (м, 1H), 6,7-6,6 (м, 2H), 4,6 (с, 2H), 3,1-2,6 (м, 12H).

Описание 65. 6-Бром-3-фтор-2-{2-[4-(2-метил-5-хиназолинил)-1-пиперазинил]этил}фенол (D65)

2-Метил-5-(1-пиперазинил)хиназолин (180 мг, 0,79 ммоль) и (3-бром-6-фтор-2-гидроксифенил)ацетальдегид (D56) (180 мг, 0,79 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в DCM (10 мл) в течение 30 мин, и затем добавляют Na₂SO₄ (112 мг, 0,79 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 30 мин, затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (167 мг, 0,79 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в водный раствор NH₄Cl (50 мл) и затем экстрагируют DCM (3×40 мл). Объединенные органические фазы промывают водным раствором NH₄Cl (30 мл) и Н₂О (30 мл), затем сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Полученное неочищенное вещество очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси DCM/МеОН (98:2) и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (210 мг, 60%). МС (ES/+) m/z: 445 [MH⁺]. C₂₁H₂₂BrFN₄O требует 444. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 9,5 (с, 1H), 7,78 (т, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,34-7,25 (м, 2H), 7,13 (д, 1H), 6,47 (т, 1H), 3,4-2,8 (м, 15H).

Описание 66. 2-[(6-Бром-3-фтор-2-{2-[4-(2-метил-5-хиназолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)окси]ацетамид (D66)

6-Бром-3-фтор-2-{2-[4-(2-метил-5-хиназолинил)-1-пиперазинил]этил}фенол (D65) (210 мг, 0,47 ммоль), 2-бромацетамид (74 мг, 0,52 ммоль) и К₂СО₃ (186 мг, 1,41 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивают при 40ºС в течение 48 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении добавляют H₂O (30 мл) и полученную смесь экстрагируют DCM (3×25 мл). Объединенные органические фазы промывают H₂O (40 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Полученный неочищенный продукт реакции очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси DCM/МеОН (95:5) и получают названное в заголовке соединение в виде твердого вещества (200 мг, выход 85%). МС (ES/+) m/z: 502 [MH⁺]. C₂₃H₂₅BrFN₅O₂ требует 501. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 9,5 (с, 1H), 7,75 (т, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,9 (ушир.с, 1H), 6,8 (т, 1H), 5,75 (ушир.с, 1H), 4,5 (с, 2H), 3,1-2,6 (м, 15H).

Описание 67. 7-Фтор-8-{2-[4-(2-метил-5-хиназолинил)-1-пиперазинил]этил}-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (D67)

2-[(6-Бром-3-фтор-2-{2-[4-(2-метил-5-хиназолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)окси]ацетамид (D66) (200 мг, 0,40 ммоль), CuI (76 мг, 0,40 ммоль), N,N'-диметилэтилендиамин (35 мг, 0,40 ммоль) и К₂СО₃ (105 мг, 0,80 ммоль) суспендируют в NMP (5 мл) и перемешивают при 150ºС в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь очищают на SPE-(SCX) и затем хроматографией на силикагеле с использованием смеси DCM/МеОН (96:4), и получают названное в заголовке соединение в виде твердого вещества (90 мг, 53%). МС (ES/+) m/z: 422 [MH⁺]. C₂₃H₂₄FN₅O₂ требует 421. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 9,5 (с, 1H), 7,8-7,7 (м, 2H), 7,55 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,7-6,5 (м, 2H), 4,6 (с, 1H), 3,1-2,6 (м, 15H).

Описание 68. 1,1-Диметилэтил-4-(2-формил-5-хинолинил)-1-пиперазинкарбоксилат (D68)

К раствору 1,1-диметилэтил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинкарбоксилата (D165) (4,51 г, 13,8 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляют диоксид селена (1,83 г, 16,5 ммоль). Смесь перемешивают при 90ºС в течение 1,5 часов, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией с элюированием смесью циклогексан/этилацетат (9:1-1:1) и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (3,35 г, 71%). МС (ES; m/z): 342 [MH⁺]. C₁₉H₂₃N₃O₃ требует 341,41. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 10,20 (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 7,98 (кв, 2H), 7,71 (т, 1H), 7,21 (д, 1H), 3,69 (ушир.с, 4H), 3,03 (ушир.с, 4H), 1,48 (с, 9H).

Описание 69. 1,1-Диметилэтил-4-(2-циано-5-хинолинил)-1-пиперазинкарбоксилат (D69)

К раствору 1,1-диметилэтил-4-(2-формил-5-хинолинил)-1-пиперазинкарбоксилата (D68) (522 мг, 1,52 ммоль) в 20% водном растворе аммиака (15 мл) и ТГФ (3 мл) добавляют йод (427 мг, 1,68 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют водный раствор Na₂S₂O₃ (5%, 10 мл) и продукт реакции экстрагируют DCM (3×15 мл). Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями циклогексан/этилацетат (8:2 - 0:1), и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (265 мг, 51%). МС (ES; m/z): 339 [MH⁺]. C₁₉H₂₂N₄O₂ требует 338,41. ЯМР (¹H, 300МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,70 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,79 (м, 2H), 7,36 (м, 1H), 3,57 (ушир.с, 4H), 2,95 (м,4H), 1,40 (с, 9H).

Описание 70. 5-(1-Пиперазинил)-2-хинолинкарбонитрил (D70)

Раствор 1,1-диметилэтил-4-(2-циано-5-хинолинил)-1-пиперазинкарбоксилата (D69) (1,04 г, 3,06 ммоль) в смеси ТФУК/DCM (20 мл, 1:3) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания неочищенное вещество очищают способом на SPE-SCX и получают желтое твердое вещество (633 мг, 87%). Анализ методом ВЭЖХ/МС показывает второй продукт (28%, m/z 312). Полученное вещество можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ES; m/z): 239 [MH⁺]. C₁₄H₁₄N₄ требует 238,29.

Описание 71. 2-Оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-хинолинилтрифторметансульфонат (D71)

1,1,1-Трифтор-N-фенил-N-[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамид (1,21 г, 3,39 ммоль) добавляют по частям при перемешивании при 0ºС к суспензии 5-гидрокси-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинола (Davos, доступен коммерчески) (460 мг, 2,82 ммоль) в CH₃CN (25 мл) и триэтиламине (492 мкл, 3,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре, затем реакцию гасят водой (20 мл) и смесь экстрагируют DCM (3×50 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью циклогексан/этилацетат (7:3) и получают названное в заголовке соединение (812 мг, 97%). МС (ES) m/z: 296,00 [MH⁺]. C₁₀H₈F₃NO₄S требует 295,24. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,92 (ушир.с, 1H), 7,28 (м, 1H), 6,97 (м, 1H), 6,76 (м, 1H), 3,08 (т, 2H), 2,68 (т, 2H).

Описание 72. 5-(2-Пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон (D72)

К раствору 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-хинолинилтрифторметансульфоната (D71) (919 мг, 3,12 ммоль) в сухом ДМФА (9 мл) при комнатной температуре добавляют аллилтрибутилстаннан (1,16 мл, 3,74 ммоль), LiCl (3 мг, 2%) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (361 мг, 10%). Реакционную смесь перемешивают при 100ºС в течение 2 часов, затем охлаждают, гасят реакцию водой (10 мл) и смесь экстрагируют DCM (3×50 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, получают неочищенный продукт реакции, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью циклогексан/этилацетат (7:3) и получают названное в заголовке соединение (496 мг, 85%). МС (ES) m/z: 188,10 [MH⁺]. C₁₂H₁₃NO требует 187,24. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,93 (ушир.с, 1H), 7,13 (т, 1H), 6,88 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,00-5,87 (м, 1H), 5,11-4,95 (м, 2H), 3,42-3,38 (м, 2H), 2,94 (т, 2H), 2,62 (т, 2H).

Описание 73. (2-Оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-хинолил)ацетальдегид (D73)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 63% согласно процедуре описания 6, исходя из 5-(2-пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона (D72) (380 мг, 2,03 ммоль). Продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/циклогексан (1:1). МС (ES) m/z: 190,1 [MH⁺]. C₁₁H₁₁NO₂ требует 189,21. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,73 (т, 1H), 7,68 (ушир.с, 1H), 7,19 (т, 1H), 6,90 (д, 1H), 6,71 (д, 1H), 3,77 (д, 2H), 2,88 (т, 2H), 2,63 (д, 2H).

Описание 74. 5-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3,4-дигидро-1(1Н)-хинолинон (D74)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 75% согласно общей процедуре примера 1, исходя из (2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-хинолил)ацетальдегида (D73) (242 мг, 1,28 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градентом метанола в DCM (1-3%), и получают названное в заголовке соединение (384 мг, 75%). МС (ES) m/z: 401,20 [MH⁺]. C₂₅H₂₈N₄O требует 400,52. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,01 (с, 1H), 8,34 (оч.шир.с, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,37 (д, 1H), 7,09 (м, 1H), 7,07 (т, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,72 (дд, 1H), 3,03 (ушир.с, 4H), 2,89(т, 2H), 2,80 (м, 2H), 2,74 (ушир.с, 4H), 2,54 (м, 2H), 2,44 (т, 2H), 2,63 (ушир.с, 3H).

Описание 75. 5-Метил-2-нитрофенил-2-пропен-1-иловый эфир (D75)

Названное в заголовке соединение получают с количественным выходом (2,5 г), следуя процедуре описания 1, исходя из 5-метил-2-нитрофенола (2,0 г, 13 ммоль). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,71 (д, 1H), 6,77-6,72 (м, 2H), 5,95 (м, 1H), 5,46-5,23 (м, 2H), 4,61-4,58 (м, 2H), 2,33 (с, 3H).

Описание 76. 3-Метил-6-нитро-2-(2-пропен-1-ил)фенол (D76)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 68% (1,7 г), следуя процедуре описания 2, исходя из 5-метил-2-нитрофенил-2-пропен-1-илового эфира (D75) (2,5 г, 13 ммоль). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 11,06 (с, 1H), 7,89 (д, 1H), 6,78 (д, 1H), 5,95 (м, 1H), 5,05-4,93 (м, 2H), 3,52-3,49 (м, 2H), 2,37 (с, 3H).

Описание 77. Метил{[3-метил-6-нитро-2-(2-пропен-1-ил)фенил]окси}ацетат (D77)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре описания 3, исходя из 3-метил-6-нитро-2-(2-пропен-1-ил)фенола (D76) (1,7 г, 8,81 ммоль). МС (ES) m/z: 266,1 [MH⁺]. C₁₃H₁₅NO₅ требует 265,26. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,71 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 5,95 (м, 1H), 5,10-4,81 (м, 2H), 4,61 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,59-3,55 (м, 2H), 2,36 (с, 3H).

Описание 78. 7-Метил-8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (D78)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 48% (860 мг), следуя процедуре описания 4, исходя из метил{[3-метил-6-нитро-2-(2-пропен-1-ил)фенил]окси}ацетата (D77) (2,33 г, 8,81 ммоль). МС (ES) m/z: 204,1 [MH⁺]. C₁₂H₁₃NO₂ требует 203,24. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,79 (ушир.с, 1H), 6,77 (д, 1H), 6,56 (д, 1H), 5,89 (м, 1H), 5,02-4,88 (м, 2H), 4,58 (с, 2H), 3,42-3,39 (м, 2H), 2,25 (с, 3H).

Описание 79. (7-Метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-8-ил)ацетальдегид (D79)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 48% (860 мг), следуя процедуре описания 6, исходя из 7-метил-8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D78) (2,33 г, 8,81 ммоль). МС (ES) m/z: 206,1 [MH⁺]. C₁₁H₁₁NO₃ требует 205,21. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,70 (с, 1H), 7,79 (ушир.с, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,66 (д, 1H), 4,56 (с, 2H), 3,75 (с, 2H), 2,38 (с, 3H).

Описание 80. 7-Метил-8-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (D80)

Названное в заголовке соединение получают, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из (7-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-8-ил)ацетальдегида (D79) (242 мг, 1,28 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градентом метанола в DCM (1-3%) и получают названное в заголовке соединение (384 мг, 75%). МС (ES) m/z: 417,20 [MH⁺]. C₂₅H₂₈N₄O₂ требует 416,52. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 10,52 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,35 (д, 1H), 7,09 (м, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,63 (д, 1H), 4,53 (с, 2H), 3,04 (ушир.м, 4H), 2,81-2,64 (м, 6H), 2,62 (с, 3H), 2,38-2,57 (м 2H), 2,24 (с, 3H).

Описание 81. 5-{[(1,1-Диметилэтил)(диметил)силил]окси}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон (D81)

К раствору 5-гидрокси-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона (640 мг, 3,93 ммоль) в ДМФА (3,5 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (651 мг, 4,32 ммоль) и имидазол (321 мг, 4,71 ммоль). Через 4 часа добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют DCM (3×70 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄), концентрируют в вакууме, и получают названное в заголовке соединение (997 мг, 91%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ES) m/z: 278,2 [MH⁺]. C₁₅H₂₃NO₂Si требует 277,44. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,62 (ушир.с, 1H), 7,03 (т, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,36 (д, 1H), 2,95 (т, 2H), 2,61 (т, 2H), 1,03 (с, 9H), 0,25 (с, 6H).

Описание 82. Этил-6-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат (D82)

Названное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 80, исходя из 5-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона (D81) (997 мг, 3,6 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/циклогексан (4:6) и получают названное в заголовке соединение (992 мг, 74%). МС (ES) m/z: 373,2 [MH⁺]. C₂₀H₂₈N₂O₃Si требует 372,54. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,99 (с, 1H), 7,21 (т, 1H), 7,09 (д, 1H), 6,77 (д, 1H), 4,41 (кв, 2H), 3,31 (т, 2H), 2,93 (т, 2H), 1,44 (т, 3H), 1,05 (с, 9H), 0,27 (с, 6H).

Описание 83. Этил-6-гидрокси-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат (D83)

К раствору этил-6-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилата (D82) (642 мг, 1,73 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют фторид тетрабутиламмония (3,45 мл 1 М раствора в ТГФ, 3,45 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре. Через 2 часа добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл), ТГФ удаляют в вакууме и полученную смесь экстрагируют DCM (4×100 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄), концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (446 мг, 100%), которое можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ES) m/z: 259,1 [MH⁺]. C₁₄H₁₄N₂O₃ требует 258,28. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,07 (ушир.с, 1H), 8,72 (с, 1H), 7,27 (д, 1H), 7,17 (т, 1H), 6,84 (д, 1H), 4,26 (кв, 2H), 3,18 (т, 2H), 2,82 (т, 2H), 1,30 (т, 3H).

Описание 84. Этил-6-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат (D84)

Названное в заголовке соединение получают согласно процедуре описания 71, исходя из этил-6-гидрокси-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилата (D83) (446 мг, 1,73 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол (97:3), затем на картридже SCX и получают названное в заголовке соединение (491 мг, 73%). МС (ES) m/z: 391,0 [MH⁺]. C₁₅H₁₃F₃N₂O₅S требует 390,34. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,03 (с, 1H), 7,55-7,40 (м, 2H), 7,26 (м, 1H), 4,41 (кв, 2H), 3,39 (т, 2H), 3,06 (т, 2H), 1,43 (т, 3H).

Описание 85. Этил-6-(2-пропен-1-ил)-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат (D85)

Названное в заголовке соединение получают с количественным выходом согласно процедуре описания 72, исходя из этил-6-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилата (D84) (491 мг, 1,26 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/циклогексан (7:3) и получают названное в заголовке соединение (354 мг, колич.). МС (ES) m/z: 283,2 [MH⁺]. C₁₇H₁₈N₂O₂ требует 282,34. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,99 (с, 1H), 7,40-7,28 (м, 2H), 7,13 (д, 1H), 5,95 (м, 1H), 5,13-4,95 (м, 2H), 4,40 (кв, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,30 (т, 2H), 2,89 (т, 2H), 1,43 (т, 3H).

Описание 86. Этил-6-(2-оксоэтил)-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат (D86)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 85% (305 мг), следуя процедуре описания 6, исходя из этил-6-(2-пропен-1-ил)-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилата (D85) (354 мг, 1,25 ммоль). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,77 (т, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,14 (д, 1H), 4,39 (кв, 2H), 3,86 (д, 2H), 3,32 (т, 2H), 2,83 (т, 2H), 1,43 (т, 3H).

Описание 87. 5-(2-Пропен-1-ил)хинолин (D87)

К смеси 5-бромхинолина (1,5 г, 7,24 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (331 мг, 0,36 ммоль) и трифенилфосфина (760 мг, 2,9 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляют аллилтрибутилстаннан (2,4 мл, 8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 120ºС и затем реакцию гасят водой (30 мл) и 1 N соляной кислотой (10 мл). Органический слой экстрагируют 1 М соляной кислотой (3×20 мл), затем объединенные водные фазы подщелачивают твердым NaHCO₃ и затем экстрагируют DCM (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным Na₂SO₄ и упаривают в вакууме. Неочищенное вещество очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью 5% этилацетата в циклогексане и получают названное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (1 г, 81%). МС (ES) m/z: 170,1 [MH⁺]. C₁₂H₁₁N требует 169,23. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,75 (т, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 5,95-5,8 (м, 1H), 5,0-4,8 (м, 2H), 3,65 (д, 2H).

Описание 88. N-Оксид 5-(2-пропен-1-ил)хинолина (D88)

К раствору 5-(2-пропен-1-ил)хинолина (D87) (6 г, 35,5 ммоль) в DCM (100 мл) при 0ºС добавляют 3-хлорпербензойную кислоту (55%, 13,4 г, 42,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем реакцию гасят насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл). Смесь экстрагируют DCM (3×50 мл), и объединенные органические экстракты сушат над безводным Na₂SO₄ и упаривают в вакууме. Неочищенное вещество очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью 40% этилацетата в циклогексане и получают названное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (5,4 г, 82%). МС (ES) m/z: 186,2 [MH⁺]. C₁₂H₁₁NO требует 185,24. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,7 (ушир.с, 1H), 8,50 (ушир.с, 1H), 7,9 (ушир.с, 1H), 7,7 (ушир.с, 1H), 7,5 (ушир.с, 1H), 7,3 (ушир.с, 1H), 6 (ушир.с, 1H), 5,1 (д, 1H), 5,0 (д, 1H), 3,8 (ушир.с, 2H).

Описание 89. Этилнитро[5-(2-пропен-1-ил)-2-хинолинил]ацетат (D89)

К смеси N-оксида 5-(2-пропен-1-ил)хинолина (D88) (2 г, 10,8 ммоль) и уксусного ангидрида (5 мл) добавляют по каплям этилнитроацетат (1,3 мл, 11,9 ммоль). После 30 мин перемешивания наблюдают образование осадка, реакцию гасят водой (10 мл) и смесь фильтруют. Твердое вещество промывают метанолом (10 мл) и сушат в вакууме, и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (1,4 г, 43%). МС (ES) m/z: 301,1 [MH⁺]. C₁₆H₁₆N₂O₄ требует 300,31. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,2 (ушир.д, 1H), 7,7-7,4 (м, 3H), 7,3 (ушир.д, 1H), 6,1-5,9 (ушир.м, 1H), 5,2-4,9 (ушир.м, 2H), 4,5-4,3 (ушир.м, 2H), 3,7 (ушир.с, 2H), 1,4-1,3 (ушир.м, 3H).

Описание 90. Этил-6-(2-пропен-1-ил)имидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат (D90)

К смеси этилнитро[5-(2-пропен-1-ил)-2-хинолинил]ацетата (D89) (550 мг, 1,83 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (15 мл) добавляют цинковый порошок (720 мг, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем реакцию гасят водой (50 мл), смесь разбавляют DCM (50 мл), охлаждают до 0ºС и нейтрализуют твердым NaHCO₃. Водный слой отделяют и экстрагируют DCM (2×50 мл), и затем объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (3×50 мл), сушат над безводным Na₂SO₄ и упаривают в вакууме. Промежуточное соединение этиламино[5-(2-пропен-1-ил)-2-хинолинил]ацетат быстро обрабатывают триэтилортоформиатом (5 мл) и нагревают при перемешивании при 150ºС в течение 7 мин под воздействием СВЧ-излучения. Полученную реакционную смесь пропускают через картридж SCX для удаления триэтилортоформиата и затем очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью 50% этилацетата в циклогексане и получают названное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (245 мг, 48%). МС (ES) m/z: 281,20 [MH⁺]. C₁₇H₁₆N₂O₂ требует 280,33. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,6 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,5-7,6 (м, 2H), 7,3 (д, 1H), 6,0-5,9 (м, 1H), 5,1 (д, 1H), 5,0 (д, 1H), 4,45 (кв, 2H), 3,8 (д, 2H), 1,4 (т, 3H).

Описание 91. Этил-6-(2-оксоэтил)имидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат (D91)

К раствору этил-6-(2-пропен-1-ил)имидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилата (D90) (245 мг, 0,88 ммоль) в смеси ТГФ/вода (2:1, 9 мл) при перемешивании добавляют тетроксид осмия (0,63 мл 4 масс.% раствора в воде). Через 10 мин добавляют периодат натрия (470 мг, 2,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают еще в течение 20 мин. После выпаривания ТГФ остаток обрабатывают водой (10 мл) и этилацетатом (3×10 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, и получают названное в заголовке соединение (220 мг). Неочищенный продукт реакции можно использовать без дополнительной очистки на следующей стадии. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,8 (с, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,65 (т, 1H), 7,3 (м, 2H), 4,45 (кв, 2H), 4,15 (с, 2H), 1,4 (т, 3H).

Описание 92. 6-(2-Пропен-1-ил)тетразоло[1,5-a]хинолин (D92)

Смесь N-оксида 5-(2-пропен-1-ил)хинолина (D88) (500 мг, 2,7 ммоль) и метансульфонилхлорида (0,22 мл, 2,7 ммоль) в сухом ацетонитриле (5 мл) перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. К суспензии добавляют по каплям триметилсилилазид (0,36 мл, 2,7 ммоль) и затем смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов. Выпаривание в вакууме летучих веществ и очистка на картридже SPE-Si с элюированием DCM дают названное в заголовке соединение (318 мг, 56%). МС (ES) m/z: 211,1 [MH⁺]. C₁₂H₁₀N₄ требует 210,2. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,6 (д, 1H), 8,1 (д, 1H), 7,9-7,7 (м, 2H), 7,6 (д, 1H), 6,1-5,9 (м, 1H), 5,15 (д, 1H), 5,0 (д, 1H), 3,8 (д, 2H).

Описание 93. Тетразоло[1,5-a]хинолин-6-илацетальдегид (D93)

К раствору 6-(2-пропен-1-ил)тетразоло[1,5-a]хинолина (D92) (100 мг, 0,48 ммоль) в смеси ТГФ/вода (2:1, 4,5 мл) при перемешивании добавляют тетроксид осмия (0,34 мл 4 масс.% раствора в воде). Через 10 мин добавляют периодат натрия (256 мг, 1,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают еще в течение 15 мин. После выпаривания ТГФ остаток обрабатывают водой (10 мл) и этилацетатом (3×10 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Обработка неочищенного вещества смесью DCM/этилацетат (1:1, 2 мл) дает названное в заголовке соединение (62 мг, 61%). МС (ES) m/z: 213,1 [MH⁺]. C₁₁H₈N₄O требует 212,2. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 9,8 (с, 1H), 8,6 (д, 1H), 8,3 (д, 1H), 8,1 (д, 1H), 7,95 (т, 1H), 7,7 (д, 1H), 4,5 (с, 2H).

Описание 94. 5-(2-Пропен-1-ил)-2(1Н)-хинолинон (D94)

К раствору N-оксида 5-(2-пропен-1-ил)хинолина (D88) (670 мг, 3,62 ммоль) в ДМФА (12 мл) добавляют при перемешивании трифторуксусный ангидрид (5,1 мл, 36,2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем реакцию гасят насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и затем упаривают в вакууме. Неочищенное вещество очищают на картрижде SPE-Si с элюированием смесью 30% циклогексана в этилацетате и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (360 мг, 54%). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 13,4 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 7,5 (т, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 6,8 (д, 1H), 6,1-5,9 (м, 1H), 5,2 (д, 1H), 5,0 (д, 1H), 3,7 (д, 2H).

Описание 95. 5-(2-Пропен-1-ил)-2(1Н)-хинолинтион (D95)

Смесь 5-(2-пропен-1-ил)-2(1Н)-хинолинона (D94) (1,1 г, 6 ммоль) и реагента Лауссона (1,2 г, 3 ммоль) в сухом толуоле (30 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают в вакууме. Неочищенное вещество очищают на картрижде SPE-Si с элюированием смесью 30% этилацетата в циклогексане и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,96 г, 80%). МС (ES) m/z: 202,1 [MH⁺]. C₁₂H₁₁NS требует 201,3. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 12,5 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,6-7,3 (м, 3H), 7,1 (д, 1H), 6,0-5,8 (м, 1H), 5,05 (д, 1H), 4,95 (д, 1H), 3,7 (д, 2H).

Описание 96. 1-Метил-6-(2-пропен-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хинолин (D96)

Раствор 5-(2-пропен-1-ил)-2(1Н)-хинолинтиона (D95) (150 мг, 0,75 ммоль) в абсолютном этаноле (1 мл) при 100ºС добавляют по каплям к раствору моногидрата гидразина (1 мл) в абсолютном этаноле (1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при 100ºС в течение 6 часов и концентрируют в вакууме, и получают промежуточное соединение гидразон 5-(2-пропен-1-ил)-2(1Н)-хинолина, которое сразу же используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Гидразон смешивают с триметилортоацетатом (2 мл) и нагревают при перемешивании при 150ºС в течение 10 мин под воздействием СВЧ-излучения. Полученную реакционную смесь очищают на картридже SCX и затем хроматографией (картридж SPE-Si) с элюированием смесью 10% метанола в DCM. Названное в заголовке соединение получают после обработки диэтиловым эфиром (110 мг, 65%). МС (ES) m/z: 224,1 [MH⁺]. C₁₄H₁₃N₃ требует 223,3. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,2 (д, 1H), 7,8-7,5 (м, 3H), 7,4 (д, 1H), 6,2-6,0 (м, 1H), 5,2 (д, 1H), 5,0 (д, 1H), 3,8 (д, 2H), 3,2 (с, 3H), 1,6 (д, 3H).

Описание 97. (1-Метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хинолин-6-ил)ацетальдегид (D97)

N-оксид 4-метилморфолина (98 мг, 0,28 ммоль) и тетроксид осмия (106 мкл 4 масс.% раствора в воде, 0,035 экв.) добавляют к раствору 1-метил-6-(2-пропен-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хинолина (D96) (94 мг, 0,42 ммоль) в смеси ацетон/вода (8:1, 4,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов и затем реакцию гасят насыщенным водным раствором сульфита натрия (15 мл). После 30-минутного перемешивания смесь экстрагируют DCM (3×20 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, и получают промежуточное соединение 3-(1-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хинолин-6-ил)-1,2-пропандиол (80 мг), которое растворяют в смеси ТГФ/вода (1:1, 2 мл) без дополнительной очистки. Добавляют периодат натрия (133 мг, 0,62 ммоль) и ацетон (1 мл), и смесь перемешивают в течение 10 мин. После выпаривания ТГФ остаток обрабатывают водой (10 мл) и DCM (3×20 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме (используют метанол для улучшения растворения в DCM) и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. (Анализ методом ¹Н-ЯМР показывает смесь соединений - 40% (1-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хинолин-6-ил)ацетальдегида плюс 60% 1-(метилокси)-2-(1-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хинолин-6-ил)этанола; 35 мг). Смесь используют без дополнительной очистки. ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) (1-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хинолин-6-ил)ацетальдегида: δ 9,9 (с, 1Н), 8,3 (д, 1Н), 7,8-7,4 (м, 4Н), 4,0 (д, 2Н), 3,2 (с, 3Н); и 1-(метилокси)-2-(1-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хинолин-6-ил)этанола: δ 8,2 (д, 1Н), 7,8 (д, 1Н), 7,8-7,4 (м, 3Н), 5,9 (ушир.с, 1Н), 3,4 (с, 3Н), 3,3 (ушир.с, 2Н), 3,1 (с, 3Н).

Описание 98. Этил-6-(2-пропен-1-ил)[1,2,3]триазоло[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат (D98)

Следуя процедуре описания 90, этилнитро[5-(2-пропен-1-ил)-2-хинолинил]ацетат (D89) (1,2 г, 4 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (15 мл) вводят во взаимодействие с цинковым порошком (1,57 г, 24 ммоль) в течение 2 часов. Часть неочищенного промежуточного вещества этиламино[5-(2-пропен-1-ил)-2-хинолинил]ацетата (200 мг) быстро растворяют в соляной кислоте (2,5 мл, 37%), и после 5 мин перемешивания добавляют по каплям раствор нитрита натрия (62 мг в 1,5 мл воды). После взаимодействия в течение 2 часов выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью 50% этилацетата в циклогексане, и получают названное в заголовке соединение (68 мг). МС (ES) m/z: 282,20 [MH⁺]. C₁₆H₁₅N₃O₂ требует 281,3. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,8 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 6,2-6,0 (м, 1H), 5,2 (д, 1H), 5,1 (д, 1H), 4,6 (кв, 2H), 3,9 (д, 2H), 1,5 (т, 3H).

Описание 99. Этил-6-(2-оксоэтил)[1,2,3]триазоло[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат (D99)

К раствору этил-6-(2-пропен-1-ил)[1,2,3]триазоло[1,5-a]хинолин-3-карбоксилата (D98) (64 мг, 0,23 ммоль) в смеси ТГФ/вода (2:1, 3 мл) при перемешивании добавляют тетроксид осмия (0,16 мл 4 масс.% раствора в воде). Через 15 мин добавляют периодат натрия (122 мг, 0,57 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют водой (5 мл) и экстрагируют DCM (3×10 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью 40% циклогексана в этилацетате и получают названное в заголовке соединение (37 мг, 57%). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,85 (с, 1H), 8,9 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,9-7,7 (м, 2H), 4,5 (кв, 2H), 4,2 (с, 2H), 1,5(т, 3H).

Описание 100. 1,1-Диметилэтил-4-[2-(дифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинкарбоксилат (D100)

К раствору 1,1-диметилэтил-4-(2-формил-5-хинолинил)-1-пиперазинкарбоксилата (D68) (1,015 г, 2,97 ммоль) в DCM (10 мл) при комнатной температуре добавляют трифторид (диэтиламино)серы (DAST) (428 мкл, 3,27 ммоль). Через 4 часа добавляют еще DAST (194 мкл, 1,49 ммоль) и продолжают перемешивание еще в течение 1 часа. Реакцию гасят водой (30 мл) и смесь экстрагируют DCM (3×30 мл). Органический слой сушат (MgSO₄) и упаривают в вакууме до остатка, который очищают колоночной флэш-хроматографией с элюированием смесями циклогексан/этилацетат (9:1-8:2), и получают названное в заголовке соединение (886 мг, 82%) в виде желтого твердого вещества. МС (ES; m/z): 364 [MH⁺]. C₁₉H₂₃F₂N₃O₂ требует 363,41. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,65 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,17 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 3,68 (ушир.м, 4H), 3,02 (ушир.м, 4H), 1,49 (с, 9H).

Описание 101. Метил-3-оксо-2-[5-(2-пропен-1-ил)-2-хинолинил]бутаноат (D101)

К смеси N-оксида 5-(2-пропен-1-ил)хинолина (D88) (2,0 г, 10,81 ммоль) и уксусного ангидрида (5 мл) добавляют метилацетоацетат (1,3 мл), поддерживая внутреннюю температуру на уровне ниже 30ºС. Реакционную смесь перемешивают при 30ºС в течение ночи и затем выливают в смесь воды со льдом. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, промывают водой и затем сушат в вакууме при 40ºС, и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (2,94 г, 96%). МС (ES) m/z: 284 [MH⁺]. C₁₇H₁₇NO₃ требует 283,3.

Описание 102. Метил[5-(2-пропен-1-ил)-2-хинолинил]ацетат (D102)

Метил-3-оксо-[5-(2-пропен-1-ил)-2-хинолинил]бутаноат (D101) (2,83 г, 10 ммоль) при перемешивании добавляют по частям в течение 10 минут к 10% раствору HCl (10 мл). После перемешивания еще в течение 20 минут при комнатной температуре реакционную смесь подщелачивают 10% раствором карбоната калия в воде (35 мл) и затем экстрагируют DCM (3×50 мл). Органический слой сушат над Na₂SO₄ и затем упаривают в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с элюированием смесями от 10% циклогексана в этилацетате до 25% циклогексана в этилацетате и получают названное в заголовке соединение в виде оранжевой жидкости (1,62 г, 67%). МС (ES) m/z: 242 [MH⁺]. C₁₅H₁₅NO₂ требует 241,3.

Описание 103. Метил-6-(2-пропен-1-ил)[1,2,3]триазоло[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат (D103)

К смеси метил[5-(2-пропен-1-ил)-2-хинолинил]ацетата (D102) (620 мг) и этил[5-(2-пропен-1-ил)-2-хинолинил]ацетата (100 мг, получен согласно процедуре, описанной выше для D102, но исходя из этилацетоацетата в описании 101) (всего 2,96 ммоль) в сухом ацетонитриле (15 мл) при 0ºС добавляют DBU (0,464 мл, 3,1 ммоль) и п-ацетамидобензолсульфонилазид (768 мг, 3,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут и затем гасят реакцию при 0ºС раствором хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагируют DCM (3×20 мл), и органический слой сушат над Na₂SO₄ и затем упаривают в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с элюированием смесями от 10% циклогексана в этилацетате до 20% циклогексана в этилацетате, и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (500 мг, 63%). МС m/z: 268 [MH⁺]. C₁₅H₁₃N₃O₂ требует 267,3. ВЭЖХ обнаруживают присутствие ≈10% этил-6-(2-пропен-1-ил)[1,2,3]триазоло[1,5-a]хинолин-3-карбоксилата.

Описание 104. Метил-6-(2-оксоэтил)[1,2,3]триазоло[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат (D104)

К раствору метил-6-(2-пропен-1-ил)[1,2,3]триазоло[1,5-a]хинолин-3-карбоксилата (D103) (450 мг, 1,68 ммоль) в смеси ТГФ/вода (2:1, 21 мл) при перемешивании добавляют тетроксид осмия (1,9 мл 4 масс.% раствора в воде). Через 30 мин добавляют периодат натрия (900 мг, 4,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют водой (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью 50% циклогексана в этилацетате и получают названное в заголовке соединение (360 мг, 80%). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,9 (с, 1H), 8,9 (д, 1H), 8,2 (д, 1H), 7,8 (м, 2H), 7,6 (ушир.с, 1H), 4,2 (с, 2H), 4,1 (с, 3H).

Описание 105. Этил-1-метил-6-(2-пропен-1-ил)имидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат (D105)

К смеси этилнитро[5-(2-пропен-1-ил)-2-хинолинил]ацетата (D89) (1 г) и ледяной уксусной кислоты (25 мл) добавляют цинковый порошок (1,4 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем фильтруют. К 14 мл фильтрованного раствора добавляют триэтилортоацетат (10 мл) и нагревают при перемешивании при 150ºС в течение 7 мин под воздействием СВЧ-излучения (Personal Chemistry EmrysTM Optimiser, 300 Вт). Полученную реакционную смесь упаривают в вакууме, и затем остаток очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью 50% этилацетата в циклогексане, и получают названное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (210 мг). МС (ES) m/z: 295,1 [MH]⁺. C₁₈H₁₈N₂O₂ требует 294,4.

Описание 106. Этил-1-метил-6-(2-оксоэтил)имидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат (D106)

К раствору этил-1-метил-6-(2-пропен-1-ил)имидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилата (D105) (205 мг, 0,7 ммоль) в смеси ТГФ/вода (2:1, 6 мл) при перемешивании добавляют тетроксид осмия (0,5 мл 4 масс.% раствора в воде). Через 10 мин добавляют периодат натрия (372 мг, 1,74 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют водой (15 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×15 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью 30% циклогексана в этилацетате и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (90 мг, 43%). МС (ES) m/z: 297,2 [MH]⁺. C₁₇H₁₆N₂O₃ требует 296,3.

Описание 107. 5-Бром-6-метилхинолин (D107)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 86%, следуя процедуре, описанной в Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.), 1988, vol. 24(8), 892. МС (ES) m/z: 222,0 [MH⁺]. C₁₀H₈BrN требует 221,08.

Описание 108. 6-Метил-5-(2-пропен-1-ил)хинолин (D108)

К раствору 5-бром-6-метилхинолина (D107) (5,6 г, 25,2 ммоль) в сухом толуоле (40 мл) при комнатной температуре добавляют аллилбутилстаннан (8,5 мл, 27,7 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,4 г, 5%). Реакционную смесь перемешивают при 125ºС в течение 5 часов, затем охлаждают, гасят реакцию водой (40 мл) и смесь экстрагируют DCM (3×100 мл). Органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, получают неочищенный продукт реакции, который очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью циклогексан/этилацетат (15:5), и получают названное в заголовке соединение (3,74 г, 81%). МС (ES) m/z: 184,10 [MH⁺]. C₁₃H₁₃N требует 183,25.

Описание 109. 6-Метил-5-(2-пропен-1-ил)хинолин (D109)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 82% согласно процедуре, используемой для получения соединения в описании 88, исходя из 6-метил-5-(2-пропен-1-ил)хинолина (D108). МС (ES/+) m/z: 200,1 [MH⁺]. C₁₃H₁₃NO требует 199,25.

Описание 110. Этил[6-метил-5-(2-пропен-1-ил)-2-хинолинил](нитро)ацетат (D110)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 36% согласно процедуре синтеза, используемой для получения соединения в описании 89, исходя из 6-метил-5-(2-пропен-1-ил)хинолина (D109). Неочищенное вещество очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью 0,5% МеОН в DCM. МС (ES/+) m/z: 315,0 [MH⁺]. C₁₇H₁₈N₂O₄ требует 314,34.

Описание 111. Этил-7-метил-6-(2-пропен-1-ил)имидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат (D111)

К охлажденной на льду суспензии этил[6-метил-5-(2-пропен-1-ил)хинолинил](нитро)ацетата (D110) (300 мг, 0,95 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (4 мл) добавляют по частям цинк (374 мг, 5,7 ммоль). После добавления цинка реакционной смеси позволяют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Цинк отфильтровывают и промывают водой (30 мл). Раствор выливают в 1 М раствор ЭДТК (50 мл) и подщелачивают до рН 8 1 М раствором NaOH. Затем весь раствор доводят до рН 6 и экстрагируют EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические фазы промывают 1 М раствором NaOH (40 мл), сушат над безводным Na₂SO₄ и упаривают в вакууме. Промежуточное соединение этиламино[6-метил-5-(2-пропен-1-ил)-2-хинолинил]ацетат быстро обрабатывают триэтилортоформиатом (4 мл) и нагревают при перемешивании при 150ºС в течение 10 мин под воздействием СВЧ-излучения. Светло-желтое твердое вещество, выпавшее в осадок из реакционной смеси, собирают фильтрацией и промывают эфиром, и получают 80 мг названного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Фильтрат пропускают через картридж SCX для удаления триэтилортоформиата и затем очищают на картрижде SPE-Si с элюированием смесью 20% этилацетата в циклогексане, и получают названное в заголовке соединение (100 мг, 35,8%). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,5 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 6,1-5,9 (м, 1H), 5,1 (д, 1H), 4,8 (д, 1H), 4,45 (кв, 2H), 3,8 (д, 2H), 2,45 (с, 3H), 1,4 (т, 3H).

Описание 112. Этил-7-метил-6-(2-оксоэтил)имидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат (D112)

Названное в заголовке соединение получают согласно процедуре синтеза, используемой для получения соединения в описании 91, исходя из этил-7-метил-6-(2-пропен-1-ил)имидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилата (D111). Неочищенное вещество очищают на картрижде SPE-Si с элюированием смесями 50-100% этилацетата в циклогексане, и получают названное в заголовке соединение с выходом 75%. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,85 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,4(д, 1H), 4,5 (кв, 2H), 4,2 (с, 2H), 2,5 (с, 3H), 1,4 (т, 3H).

Описание 113. (2Z)-3-(Диметиламино)-1-(6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-ил)-2-бутен-1-он (D113)

1-(6-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-ил)этанон (свободное основание Е114) (75,01 мг, 0,16 ммоль) суспендируют в диметилацетале N,N-диметилацетамида (1,50 мл) и нагревают при перемешивании при 150ºС под воздействием СВЧ-излучения в течение 5 минут. Затем еще в течение 5 минут. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают от реакционной смеси и промывают диэтиловым эфиром, и получают названное в заголовке соединение (7,30 мг, 0,10 ммоль, выход 63%) в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 536,3 [MH⁺]. C₃₃H₃₇N₅O₂ требует 535,69.

Описание 114. 2-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-бензофуран-4-илтрифторметансульфонат (D114)

1,1,1-Трифтор-N-фенил-N-[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамид (2,54 г, 7,11 ммоль) добавляют по частям при перемешивании к охлажденной на льду суспензии 2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-бензофуран-4-ола (WO 2000071517) (1,28 г, 5,92 ммоль) и триэтиламина (1,10 мл, 7,89 ммоль) в сухом CH₃CN (40 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем реакцию гасят водой (30 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Неочищенную реакционную смесь очищают на Horizon-Si с элюированием смесью 30% EtOAc в с-гексане, и получают названное в заголовке соединение (1,60 г, 4,60 ммоль, выход 78%) в виде белого твердого вещества. МС (ES) m/z: 349,1 [MH⁺]. C₁₂H₇F₃N₂O₅S требует 348,26.

Описание 115. 1,1-Диметилэтил-4-[2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-бензофуран-4-ил]-1-пиперазинкарбоксилат (D115)

Смесь 2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-бензофуран-4-илтрифторметансульфоната (D114) (1,31 г, 3,76 ммоль), Cs₂CO₃ (1,84 г, 5,64 ммоль), Pd(OAc)₂ (84,41 г, 0,38 ммоль), (+/-)-BINAP (0,35 г, 0,56 ммоль) и N-Вос-пиперазина (0,91 г, 4,88 ммоль) в сухом толуоле (40 мл) перемешивают при 100ºС в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют водный насыщенный раствор NH₄Cl (30 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и упаривают в вакууме. Остаток очищают на Biotage-Si с элюированием смесью циклогексан/этилацетат, 70/30, и получают названное в заголовке соединение (0,94 г, 2,44 ммоль, выход 65%) в виде желтого масла. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 7,8 (с, 1H), 7,4 (м, 2H), 7,8 (д, 1H), 3,5-3,4 (ушир.м, 4H), 3,3 (с, 3H), 3,2-3,1 (ушир.м, 4H), 1,4 (с, 9H).

Описание 116. 1-[2-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-бензофуран-4-ил]пиперазин (D116)

Раствор 1,1-диметилэтил-4-[2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-бензофуран-4-ил]-1-пиперазинкарбоксилата (D115) (0,83 г, 2,16 ммоль) в смеси ТФУК/ТГФ (1:3, 12 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания неочищенное вещество очищают на картридже SCX (элюирование метанолом, а затем 2 N раствором аммиака в метаноле) и получают названное в заголовке соединение (0,77 г, выход 92%) в виде желтого твердого вещества. МС (ES; m/z): 285,1 [MH⁺]. C₁₅H₁₆N₄O₂ требует 284,32.

Описание 117. Этил-2-[8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил]гидразинкарбоксилат (D117)

Смесь 8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-тиона (D18) (1 ммоль, 203 мг) и этилкарбазата (3 ммоль, 312 мг) в безводном этаноле (4 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и полученное твердое вещество отфильтровывают и обрабатывают этиловым эфиром. Названное в заголовке соединение получают с выходом 75% (210 мг). МС (ES) m/z: 276,2 [MH⁺]. C₁₄H₁₇N₃O₃ требует 275,3.

Описание 118. 6-(2-Пропен-1-ил)-2,4-дигидро-1Н-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]бензоксазин-1-он (D118)

Раствор этил-2-[8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил]гидразинкарбоксилата (D117) (80 мг, 0,291 ммоль) в ДМФА (1 мл) нагревают при перемешивании при 200ºС в течение 10 минут под воздействием СВЧ-излучения. Раствор концентрируют, полученное твердое вещество обрабатывают диэтиловым эфиром, и получают названное в заголовке соединение (50 мг, 74%). МС (ES) m/z: 230,0 [MH⁺]. C₁₂H₁₁N₃O₂ требует 229,2.

Описание 119. 2-Метил-6-(2-пропен-1-ил)-2,4-дигидро-1Н-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]бензоксазин-1-он (D119)

К раствору 6-(2-пропен-1-ил)-2,4-дигидро-1Н-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]бензоксазин-1-она (D118) (60 мг, 0,26 ммоль) и йодметана (20 мкл, 0,31 ммоль) в сухом ДМФА (3 мл) при 0ºС добавляют гидрид натрия (15 мг 60% масс./масс., суспензии в минеральном масле, 0,37 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа, затем реакцию гасят водой (5 мл) и смесь экстрагируют DCM (3×15 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, и получают названное в заголовке соединение (66 мг), которое можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ES) m/z: 244,0 [MH⁺]. C₁₃H₁₃N₃O₂ требует 243,2.

Описание 120. (2-Метил-1-оксо-2,4-дигидро-1Н-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]бензоксазин-6-ил)ацетальдегид (D120)

Названное в заголовке соединение получают согласно процедуре описания 6, исходя из 2-метил-6-(2-пропен-1-ил)-2,4-дигидро-1Н-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]бензоксазин-1-она (D119) (64 мг, 0,26 ммоль). Неочищенный продукт реакции используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 9,77 (с, 1H), 8,24 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 5,03 (с, 2H), 3,78 (с, 2H), 3,54 (с, 3H).

Описание 121. 7-Метил-8-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (D121)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 92%, следуя общей процедуре примера 1, исходя из (7-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-8-ил)ацетальдегида (D79) (100 мг, 0,488 ммоль) и 2-метил-5-(4-пиперидинил)хинолина (165 мг, 0,732 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом смесями метанола в DCM (2-3%), и получают названное в заголовке соединение (186 мг, 92%). МС (ES) m/z: 416,10 [MH⁺]. C₂₆H₂₉N₃O₂ требует 415,53.

Описание 122. 6-Метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-хинолинилтрифторметансульфонат (D122)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре описания 71, исходя из 5-гидрокси-6-метил-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона [см. Organic Preparations and Procedures International, 25(2), 223-8, 1993] (2,0 г, 11,3 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/циклогексан (7/3), и получают названное в заголовке соединение (3,9 г). МС (ES) m/z: 310,00 [MH⁺]. C₁₁H₁₀F₃NO₄S требует 309,26.

Описание 123. 6-Метил-5-(2-пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон (D123)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре описания 72, из 6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-хинолинилтрифторметансульфоната (D122) (3,5 г, 11,3 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/циклогексан (7/3) и обработкой диэтиловым эфиром, и получают названное в заголовке соединение (1,97 г, 85%). МС (ES) m/z: 202,10 [MH⁺]. C₁₃H₁₅NO требует 201,27.

Описание 124. Этил-7-метил-6-(2-пропен-1-ил)-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат (D124)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 80, с использованием 6-метил-5-(2-пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона (D123) (700 мг, 3,48 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/циклогексан (1/1) и получают названное в заголовке соединение (863 мг, 84%). МС (ES) m/z: 297,10 [MH⁺]. C₁₈H₂₀N₂O₂ требует 296,37.

Описание 125. Этил-7-метил-6-(2-оксоэтил)-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат (D125)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре в описании получения D6, с использованием этил-7-метил-6-(2-пропен-1-ил)-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилата (D124) (863 мг, 2,92 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием этилацетатом и получают названное в заголовке соединение (602 мг, 69%). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: м.д. 1,43 (т, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,85 (т, 2H), 3,32 (т, 2H), 3,91 (с, 2H), 4,40 (кв, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 8,02 (с, 1H), 9,78 (с, 1H).

Описание 126. 6-(2-Пропен-1-ил)-4Н-тетразоло[5,1-с][1,4]бензоксазин (D126)

Раствор гидразингидрата (380 мкл, 12,2 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) обрабатывают при 20ºС, добавляя по каплям раствор 8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-тиона (D18) (500 мг, 2,44 ммоль) в ТГФ (25 мл). После перемешивания в течение 1,5 часов растворитель удаляют при пониженном давлении и получают промежуточный гидразон, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. К суспензии гидразона (495 мг, 2,44 ммоль) в 0,5 N HCl (15 мл) при 5ºС добавляют по каплям раствор нитрита натрия (252 мг, 3,66 ммоль) в воде (2 мл). После перемешивания в течение 4 часов смесь нейтрализуют насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагируют DCM (3×30 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/циклогексан (2/8) и получают названное в заголовке соединение (235 мг, 45%). МС (ES) m/z: 215,10 [MH⁺]. C₁₁H₁₀N₄O требует 214,23.

Описание 127. 5-(2-Пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинтион (D127)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре описания 18, с использованием 5-(2-пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)хинолинона (D72) (404 мг, 2,16 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/циклогексан (4/6) и получают названное в заголовке соединение (290 мг, 66%). МС (ES) m/z: 204,10 [MH⁺]. C₁₂H₁₃NS требует 203,31.

Описание 128. 6-(2-Пропен-1-ил)-4,5-дигидротетразоло[1,5-a]хинолин (D128)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре описания 126, исходя из 5-(2-пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинтиона (D127) (290 мг, 1,43 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/циклогексан (3/7), и получают названное в заголовке соединение D128 (225 мг, 74%). МС (ES) m/z: 213,10 [MH⁺]. C₁₂H₁₂N₄ требует 212,25.

Описание 129. 4Н-Тетразоло[5,1-c][1,4]бензоксазин-6-илацетальдегид (D129)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре описания получения D6, с использованием 6-(2-пропен-1-ил)-4Н-тетразоло[5,1-a]хинолина (D126) (235 мг, 1,09 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/циклогексан (4/6) и получают названное в заголовке соединение (144 мг, 61%). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,77 (с, 2H), 5,56 (с, 2H), 7,14 (д, 2H), 7,90 (т, 1H), 9,72 (с, 1H).

Описание 130. 4,5-Дигидротетразоло[1,5-а]хинолин-6-илацетальдегид (D130)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре описания 6, с использованием 6-(2-пропен-1-ил)-4,5-дигидротетразоло[1,5-a]хинолина (D128) (225 мг, 1,06 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесями этилацетат/циклогексан (4/6-10/0) и получают названное в заголовке соединение (132 мг, 58%). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,95 (т, 2H), 3,27 (т, 2H), 3,82 (с, 2H), 7,19 (м, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,97 (д, 1H), 9,72 (с, 1H).

Описание 131. 2-(Метилтио)-5-(2-пропен-1-ил)-3,4-дигидрохинолин (D131)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре описания 19, с использованием 5-(2-пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолитиона (D127) (150 мг, 0,74 ммоль). Неочищенный продукт реакции используют на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ES) m/z: 218,10 [MH⁺]. C₁₃H₁₅NS требует 217,33.

Описание 132. Этил-(2E/Z)-нитро[8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-илиден]этаноат (D132)

К смеси 3-(метилтио)-8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазина (D19) (441 мг, 2,01 ммоль) и этилнитроацеталя (2,23 мл, 20,1 ммоль) при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляют тритон-В (40% раствор в метаноле, 841 мкл, 2,01 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 50ºС в течение 2 часов, затем реакцию гасят водой (10 мл), и смесь экстрагируют DCM (3×30 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, и получают неочищенный продукт реакции, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/циклогексан (1/9) и получают названное в заголовке соединение (411 мг, 67%) в виде смеси E/Z изомеров. МС (ES) m/z: 305,10 [MH⁺]. C₁₅H₁₆N₂O₅ требует 304,30.

Описание 133. Этил-(2E/Z)-нитро[5-(2-пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)хинолинилиден]этаноат (D133)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре описания 132, с использованием 2-(метилтио)-5-(2-пропен-1-ил)-3,4-дигидрохинолина (D131) (261 мг, 1,20 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/циклогексан (1/9) и получают названное в заголовке соединение (264 мг, 73%) в виде смеси E/Z изомеров. МС (ES) m/z: 303,20 [MH⁺]. C₁₆H₁₈N₂O₄ требует 302,33.

Описание 134. Этил-6-(2-пропен-1-ил)-4Н-[1,2,3]триазоло[5,1-c]бензоксазин-3-карбоксилат (D134)

К раствору этил-(2E/Z)-нитро[8-(2-пропен-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-илиден]этаноата (D132) (280 мг, 0,921 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (3 мл) при 0ºС добавляют цинк (356 мг, 5,53 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 45 минут, затем охлаждают до 5ºС, и добавляют трихлоруксусную кислоту (30 мг, 0,184 ммоль) и амилнитрит (151 мг, 1,28 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 1,5 часов, затем реакцию гасят водой (10 мл), и смесь экстрагируют DCM (3×30 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, и получают неочищенный продукт реакции, который очищают сначала на картридже SCX, а затем флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/циклогексан (2/8), и получают названное в заголовке соединение (154 мг, 58%). МС (ES) m/z: 286,00 [MH⁺]. C₁₅H₁₅N₃O₃ требует 285,30.

Описание 135. Этил-6-(2-пропен-1-ил)-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат (D135)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре описания 134, с использованием этил-(2E/Z)-нитро[5-(2-пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)хинолинилиден]этаноата (D133) (200 мг, 0,662 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/циклогексан (2/8), и получают названное в заголовке соединение (97 мг, 52%). МС (ES) m/z: 284,00 [MH⁺]. C₁₆H₁₇N₃O₂ требует 283,33.

Описание 136. Этил-6-(2-оксоэтил)-4Н-[1,2,3]триазоло[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (D136)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре описания 6, с использованием этил-6-(2-пропен-1-ил)-4Н-[1,2,3]триазоло[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (D134) (154 мг, 0,540 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/циклогексан (2/8), и получают названное в заголовке соединение (96 мг, 62%). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (т, 3H), 3,76 (с, 2H), 4,40 (кв, 2H), 5,57 (с, 2H), 7,12 (м, 2H), 8,01 (м, 1H), 9,72 (с, 1H).

Описание 137. Этил-6-(2-оксоэтил)-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат (D137)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре описания получения D6, с использованием этил-6-(2-пропен-1-ил)-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (D135) (97 мг, 0,343 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесями этилацетат/циклогексан (2/8-4/6) и получают названное в заголовке соединение (71 мг, 73%). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,40 (т, 3H), 2,87 (т, 2H), 3,33 (т, 2H), 3,83 (с, 2H), 4,41 (кв, 2H), 7,18 (м, 1H), 7,38 (т, 1H), 8,12 (д, 1H), 9,73 (с, 1H).

Описание 138. 6-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбальдегид (D138)

К раствору N-метил-N-(метилокси)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е25) (120 мг, 0,234 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл), охлажденному до 0ºС, при перемешивании добавляют LiAlH₄ (0,117 мл 1 М раствора в ТГФ, 0,117 ммоль), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при 0ºС. Реакцию гасят водой и затем реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и упаривают в вакууме, и полученное неочищенное масло очищают на картридже SPE-Si (2 г) с элюированием смесью 2% метанола в DCM, и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (77 мг, 75%). МС (ES) m/z: 454,4 [MH⁺]. C₂₇H₂₇N₅O₃ требует 453,54.

Описание 139. (2Z)-3-(Диметиламино)-1-(6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-ил)-2-бутен-1-он (D139)

Свободное основание гидрохлорида 1-(6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-ил)этанона (Е35) (85 мг, 0,182 ммоль) суспендируют в диметилацетале N,N-диметилацетамида, и смесь подвергают воздействию в СВЧ-реакторе (PersonalChemistry EmrysTM Optimiser, 300 Вт, 150ºС, 5 мин + 5 мин). Выпавшее в осадок из реакционной смеси кремовое твердое вещество собирают фильтрацией и обрабатывают этиловым эфиром, и получают названное в заголовке соединение (67 мг, 69%). МС (ES) m/z: 537,3 [MH⁺]. C₃₂H₃₆N₆O₂ требует 536,68.

Описание 140. 1,1-Диметилэтил-4-гидрокси-4-(5-хинолинил)-1-пиперидинкарбоксилат (D140)

5-Бромхинолин (2 г, 0,0096 моль) в атмосфере N₂ при -70ºС добавляют при перемешивании к раствору н-BuLi (12 мл 1,6 М раствора в гексане, 0,0192 ммоль) в 20 мл смеси сухой ТГФ:диэтиловый эфир (1:1). Реакционную смесь перемешивают 30 минут, затем добавляют раствор 1,1-диметилэтил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (1,9 г, 0,0095 моль) в ТГФ (20 мл) и реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 минут. Реакционную смесь нагревают до 0ºС, затем гасят реакцию водой и смесь экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и упаривают в вакууме, и получают 2 г неочищенного вещества. Полученную смесь очищают на колонке Horizon (40 М) с элюированием смесью 10% этилацетата в циклогексане, и получают названное в заголовке соединение в виде кремового твердого вещества (1,9 г, 60%). МС (ES) m/z: 329,2 [MH⁺]. C₁₉H₂₄N₂O₃ требует 328,41.

Описание 141. 1,1-Диметилэтил-4-фтор-4-(5-хинолинил)-1-пиперидинкарбоксилат (D141)

1,1-Диметилэтил-4-гидрокси-4-(5-хинолинил)-1-пиперидинкарбоксилат (D140) (100 мг, 0,3 ммоль), растворенный в сухом DCM (3 мл), добавляют при -78ºС при перемешивании к раствору DEOXOFLUOR (0,144 мл 50% раствора в ТГФ, 0,335 ммоль) в сухом DCM (3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при -78ºС и затем в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакцию гасят насыщенным раствором NH₄Cl, и реакционную смесь экстрагируют DCM (3×10 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и упаривают в вакууме, и получают неочищенное вещество. Полученную смесь очищают на картридже SPE-Si (2 г) с элюированием смесью 2% метанола в DCM, и получают названное в заголовке соединение в виде белой пены (85 мг, 83%). МС (ES) m/z: 331,2 [MH⁺]. C₁₉H₂₃FN₂O₂ требует 330,4.

Описание 142. 5-(4-Фтор-4-пиперидинил)хинолин (D142)

1,1-Диметилэтил-4-фтор-4-(5-хинолинил)-1-пиперидинкарбоксилат (D141) (170 мг, 0,51 ммоль) растворяют в смеси ТФУК/DCM (3:1, 6,2 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме, и неочищенную смесь очищают на картридже SPE-SCX (2 г) (элюирование метанолом, затем 2 N раствором аммиака в метаноле), и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (90 мг, 76%). МС (ES) m/z: 231,1 [MH⁺]. C₁₄H₁₅FN₂ требует 230,28.

Описание 143. 2-(Дифторметил)-5-(1-пиперазинил)хинолин (D143)

Раствор 1,1-диметилэтил-4-[2-(дифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинкарбоксилата (D100) (886 мг, 2,438 ммоль) в смеси ТФУК/DCM (10 мл, 1:1) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания неочищенное вещество очищают экстракцией на SCX и получают названное в заголовке соединение (616 мг, 96%) в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 264 [MH⁺]. C₁₄H₁₅F₂N₃ требует 263,29. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,65 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,17 (д, 1H), 6,74 (т, 1Н), 3,1 (м, 9H).

Описание 144. 1,1-Диметилэтил-4-[2-(гидроксиметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинкарбоксилат (D144)

Раствор 1,1-диметилэтил-4-(2-формил-5-хинолинил)-1-пиперазинкарбоксилата (D68) (1,505 г, 4,41 ммоль) и борогидрида натрия (834 мг, 22,05 ммоль) в этаноле (20 мл) перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме и остаток растворяют в воде (100 мл). Суспензию экстрагируют DCM (3×100 мл) и экстракт промывают рассолом (100 мл). Органический слой сушат (MgSO₄) и упаривают, и получают названное в заголовке соединение (1,515 г, количеств.). МС (ES) m/z: 344 [MH⁺]. C₁₉H₂₅N₃O₃ требует 343,42. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,4 (м, 1H), 7,7 (м, 1H), 7,6 (м, 1H), 7,2 (м, 1H), 7,1 (м, 1H), 4,9 (м, 2H), 4,4 (с, 1H), 3,7 (ушир.м, 4H), 3,0 (ушир.м, 4H), 1,4 (с, 9H).

Описание 145. 1,1-Диметилэтил-4-[2-(фторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинкарбоксилат (D145)

DAST (636 мкл, 782 мг, 4,852 ммоль) добавляют к охлажденному (-78ºС) раствору 1,1-диметилэтил-4-[2-(гидроксиметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинкарбоксилата (D144) (1,515 г, 4,41 ммоль) в DCM (20 мл). Через 1,5 часа добавляют еще DAST (289 мкл, 355 мг, 2,20 ммоль) и продолжают перемешивание еще в течение 3 часов, в то время как реакционная смесь нагревается до комнатной температуры. Реакцию гасят водой (100 мл), и смесь экстрагируют DCM (100 мл). Органический слой сушат (MgSO₄) и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (циклогексан:EtOAc, 9:1-8:2), и получают названное в заголовке соединение (1,087 г, 71%) в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 346 [MH⁺]. C₁₉H₂₄FN₃O₂ требует 345,42. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,56 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,6 (м, 2H), 7,09 (д, 1H), 5,62 (д, 2H), 3,68 (ушир.м, 4H), 3,0 (ушир.м, 4H), 1,48 (с, 9H).

Описание 146. 2-(Фторметил)-5-(1-пиперазинил)хинолин (D146)

Раствор 1,1-диметилэтил-4-[2-(фторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинкарбоксилата (D145) (1,087 г, 3,147 ммоль) в смеси ТФУК/DCM (15 мл, 1:2) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания неочищенное вещество очищают экстракцией на SCX и получают названное в заголовке соединение (725 мг, 94%) в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 246 [MH⁺]. C₁₄H₁₆FN₃ требует 245,30. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,56 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,6 (м, 2H), 7,10 (д, 1H), 5,62 (д, 2H), 3,1 (ушир.м, 9H).

Описание 147. 5-(4-{[(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}-1-пиперазинил)-2-хинолинкарбоновая кислота (D147)

1,1-Диметилэтил-4-(2-формил-5-хинолинил)-1-пиперазинкарбоксилат (D68) (1,0 г, 2,93 ммоль, 1 экв.) растворяют в ДМСО (12 мл) и смесь охлаждают до 5ºС. Добавляют буферный раствор (3 мл; рН 3, лимонная кислота/гидроксид натрия/соляная кислота). К полученной желтой суспензии при 5ºС в течение 1 часа добавляют по каплям 1 М водный раствор NaClO₂ (4 мл, 1,36 экв.). Затем смесь перемешивают при 25ºС в течение 1 часа. Анализ методом ТСХ показывает незавершенную реакцию. Добавляют по каплям еще 1 М водный раствор NaClO₂ (12 мл) и ДМСО (2 мл). После 1-часового перемешивания при 25ºС смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют AcOEt (2×10 мл). Органический слой сушат (Na₂SO₄), упаривают, и остаток хроматографируют на силикагеле (230-400 меш) с элюированием смесью DCM/метанол, 9/1, и получают названное в заголовке соединение (0,876 г, 83%) в виде желтого масла. C₁₉H₂₃N₃O₄ требует 357,41. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,62 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,69 (т, 1H), 7,25 (д, 1H), 3,59 (ушир.м, 4H), 2,98 (ушир.м, 4H), 1,43 (с, 9H).

Описание 148. 1,1-Диметилэтил-4-{2-[(диметиламино)карбонил}-5-хинолинил}-1-пиперазинкарбоксилат (D148)

Раствор 5-(4-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-1-пиперазинил)-2-хинолинкарбоновой кислоты (D147) (219 мг, 0,753 ммоль), EDC×HCl (216 мг, 1,129 ммоль), HOBt (173 мг, 1,129 ммоль) и диметиламина (2,0 М раствор в ТГФ, 1,88 мл, 3,765 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют DCM (20 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл). Органический слой сушат (MgSO₄) и упаривают в вакууме, и получают названное в заголовке соединение (171 мг, 75%). Продукт можно использовать неочищенным на следующей стадии.

Описание 149. 1,1-Диметилэтил-4-{2-[(метиламино)карбонил]-5-хинолинил}-1-пиперазинкарбоксилат (D149)

Названное в заголовке соединение (296 мг, 87%) получают процедурой описания 148 с использованием 5-(4-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-1-пиперазинил)-2-хинолинкарбоновой кислоты (D147) (376 мг, 1,052 ммоль) и метиламина (2,0 М/ТГФ). Названное в заголовке соединение используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Описание 150. N,N-Диметил-5-(1-пиперазинил)2-хинолинкарбоксамид (D150)

Раствор 1,1-диметилэтил-4-{2-[(диметиламино)карбонил]-5-хинолинил}-1-пиперазинкарбоксилата (D148) (171 мг, 0,444 ммоль) в смеси DCM с содержащимися в нем 10% ТФУК (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания неочищенное вещество очищают экстракцией на SCX и получают названное в заголовке соединение (102 мг, 81%). МС (ES; m/z): 285 [MH⁺]. C₁₆H₂₀N₄O требует 284,36.

Описание 151. N-Метил-5-(1-пиперазинил)-2-хинолинкарбоксамид (D151)

Раствор 1,1-диметилэтил-4-{2-[(метиламино)карбонил]-5-хинолинил}-1-пиперазинкарбоксилата (D149) (296 мг, 0,770 ммоль) в смеси DCM с содержащимися в нем 10% ТФУК (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания неочищенное вещество очищают экстракцией на SCX и получают названный в заголовке продукт реакции (96 мг, 46%). МС (ES; m/z): 271 [MH⁺]. C₁₅H₁₈N₄O требует 270,33.

Описания 152 и 153. 2-Метил-2-[(1S)-1-фенилэтил]-4-пиперидинон (D152 и D153)

Названные в заголовке соединения D152 и D153 получают согласно экспериментальной процедуре, описанной в WO2004/094380. Неочищенную смесь очищают на колонке Biotage (65М) с элюированием смесью 15% этилацетата в циклогексане и получают диастереоизомеры D152 и D153 в виде бледно-желтых масел. Диастереоизомер 1 (D152): ¹H ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,15 (д, J=5,86 Гц, 3H), 1,34 (д, J=6,83 Гц, 3H), 2,16-2,39 (м, 3H), 2,60-2,80 (м, 3H), 3,35-3,42 (м, 1H), 4,02 (кв, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,34 (т, 2H), 7,45 (д, J=6,83 Гц, 2H); Диастереоизомер 2 (D153): ¹H ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,05 (д, J=6,83 Гц, 3H), 1,43 (д, J=6,83 Гц, 3H), 2,10-2,12 (м, 1H), 2,29-2,36 (м, J=12,69 Гц, 1H), 2,51-2,60 (м, 2H), 2,92-3,00 (м, 2H), 3,14-3,20 (м, 1H), 3,92 (кв, 1H), 7,24-7,29 (м, 1H), 7,31-7,38 (м, 4H).

Описание 154. Ацетат 2-метил-4-пиперидинона (D154)

2-Метил-1-[(1S)-1-фенилэтил]-4-пиперидинон (диастереомер 1) (D152) (18 г, 0,083 моль) растворяют в уксусной кислоте (90 мл) в атмосфере азота в колбе для гидрирования. Добавляют 10% Pd/C (900 мг, 5%, масс./масс.), и реакционную смесь энергично перемешивают в аппарате Парра при давлении Н₂ 4 атм в течение 2 суток. Катализатор отфильтровывают, раствор упаривают в вакууме и получают названную в заголовке соль ацетат в виде бледно-желтого масла (14 г, 97%). МС (ES) m/z: 114,1 [MH⁺]. C₆H₁₁NO требует 113,16.

Описание 155. Ацетат 2-метил-4-пиперидинона (D155)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 100% согласно экспериментальной процедуре получения в описании 154, исходя из 2-метил-2-[(1S)-1-фенилэтил]-4-пиперидинона (диастереомер 2) (D153). МС (ES) m/z: 114,1 [MH⁺]. C₆H₁₁NO требует 113,16.

Описание 156. 1,1-Диметилэтил-2-метил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилат (D156)

К раствору ацетата 2-метил-4-пиперидинона (D154) (14 г, 0,081 моль) в 1 М растворе NaOH (30 мл) добавляют ди-трет-бутилкарбонат (18 г, 0,081 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 20ºС. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и несколько раз экстрагируют (50 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и упаривают в вакууме, и получают неочищенное масло, которое очищают на слое диоксида кремния с элюированием смесью 11% этилацетата в циклогексане, и получают названное в заголовке соединение (6,95 г, 40%) в виде бледно-желтого масла. МС (ES) m/z: 214,1 [MH⁺]. C₁₁H₁₉NO₃ требует 213,28.

Описание 157. 1,1-Диметилэтил-2-метил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилат (D157)

Названное в заголовке соединение получают согласно экспериментальной процедуре получения в описании 56, исходя из ацетата 2-метил-4-пиперидинона (D155). МС (ES) m/z: 214,1 [MH⁺]. C₁₁H₁₉NO₃ требует 213,28.

Описание 158. 1,1-Диметилэтил-2-метил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат (D158)

К раствору 1,1-диметилэтил-2-метил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (D156) (6,95 г, 0,0325 моль) в сухом ТГФ (60 мл) при охлаждении при -78ºС добавляют LiHDMS (35,8 мкл 1 М раствора в гексане, 0,0358 моль), а затем добавляют по каплям раствор 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамида (11,5 г, 0,0325 моль) в ТГФ (60 мл). После 30 минут при -78ºС реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают 4 часа. Добавляют насыщенный раствор NH₄Cl (200 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и упаривают в вакууме, и получают 10 г неочищенного вещества. Полученную смесь очищают на колонке Horizon (65М) с элюированием смесью 3% этилацетата в циклогексане, и получают смесь 1:1 региоизомеров по двойной связи в виде кремового твердого вещества. МС (ES) m/z: 246,1, 290,0, 346,0 [MH⁺]. C₁₂H₁₈F₃NO₅S требует 345,3.

Описание 159. 1,1-Диметилэтил-6-метил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат (D159)

Названное в заголовке соединение получают согласно экспериментальной процедуре описания 158, исходя из 1,1-диметилэтил-2-метил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (D157). МС (ES) m/z: 246,1, 290,0, 346,0 [MH⁺]. C₁₂H₁₈F₃NO₅S требует 345,3.

Описание 160. 2-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин (D160)

Смесь 2-метил-5-хинолинилтрифторметансульфоната (получение описано в WO 2004/046124 A1) (13,5 г, 0,046 моль), бис(пинаколато)дибора (13 г, 0,051 моль), комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (1,88 г, 0,0023 моль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (1,27 г, 0,0023 моль) и ацетата калия (13,5 г, 0,138 моль) в сухом 1,4-диоксане (120 мл) нагревают в течение ночи при 80ºС. Растворитель выпаривают досуха, и неочищенное вещество очищают на колонке Horizon (65М) с элюированием смесью 10% этилацетата в циклогексане, и получают названное в заголовке соединение в виде кремового твердого вещества (10 г, 81%). МС (ES) m/z: 270,2 [MH⁺]. C₁₆H₂₀BNO₂ требует 269,15.

Описание 161 (рацемическая смесь). 1,1-Диметилэтил-6-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат (D161)

Смесь региоизомеров по двойной связи 1,1-диметилэтил-2-метил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилата (D158) (1,65 г. 4,778 ммоль), 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолина (D160) (1,35 г, 5,017 ммоль), комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (0,39 г, 0,4778 моль) и ацетата калия (2 г, 14,33 ммоль) в сухом ДМФА (100 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель выпаривают досуха, и неочищенное вещество очищают на колонке Horizon (40М) с элюированием с линейным градиентом, начиная со смеси 10% этилацетата в циклогексане и до смеси 30% этилацетата в циклогексане, и получают названное в заголовке соединение в виде кремового твердого вещества (736 мг, 45%). МС (ES) m/z: 339,2 [MH⁺]. C₂₁H₂₆N₂O₂ требует 338,45.

Описание 162 (рацемическая смесь энантиомеров). 1,1-Диметилэтил-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинкарбоксилат (D162)

1,1-Диметилэтил-6-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат (D161) (736 мг, 2,17 ммоль) растворяют в 95% этаноле (8,5 мл) в колбе для гидрирования. Добавляют 10% Pd/C (84 мг) и реакционную смесь энергично перемешивают при атмосферном давлении водорода в течение 9 суток. Катализатор отфильтровывают и раствор упаривают в вакууме. Неочищенное вещество очищают на колонке Horizon (40М) с элюированием с линейным градиентом, начиная со 100% циклогексана и до смеси 20% этилацетата в циклогексане, и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (350 мг, 47%). МС (ES) m/z: 341,3 [MH⁺]. C₂₁H₂₈N₂O₂ требует 340,46.

Описание 163 (рацемическая смесь энантиомеров). 2-Метил-5-(2-метил-4-пиперидинил)хинолинил (D163)

1,1-Диметилэтил-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинкарбоксилат (D162) (350 мг, 1,03 ммоль) растворяют в смеси ТФУК/DCM (3:1, 3,1 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме, и неочищенную смесь очищают на картридже SPE-SCX (2 г) (элюирование метанолом, затем 2 N раствором аммиака в метаноле), и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (212 мг, 86%). МС (ES) m/z: 241,2 [MH⁺]. C₁₆H₂₀N₂ требует 240,36.

Описание 164. 1,1-Диметилэтил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинкарбоксилат (D164)

К раствору 2-метил-5-(1-пиперазин)хинолина (3,00 г, 13,19 ммоль) в диоксане (10 мл) и насыщенном водном растворе NaHCO₃ (10 мл) добавляют ВОС₂О (3,17 г, 14,52 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и продукт реакции экстрагируют этилацетатом (2×). Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, и получают названное в заголовке соединение (4,51 г, колич.). МС (ES) m/z: 328 [MH⁺]. C₁₉H₂₅N₃O₂ (327,43). ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,36 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,56 (т, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 3,68 (м, 4H), 3,00 (м, 4H), 2,72 (с,3H), 1,48 (с, 9H).

Описание 165. 1,1-Диметилэтил-4-(2-формил-5-хинолинил)-1-пиперазинкарбоксилат (D165)

К раствору промежуточного соединения 164 (4,51 г, 13,77 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляют SeO₂ (1,83 г, 16,52 ммоль). Смесь перемешивают при 90ºС в течение 1,5 час, затем охлаждают до комнатной температуры и затем фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (циклогексан:EtOAc, 9:1-1:1), и получают названное в заголовке соединение (3,35 г, 71%) в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 342 [MH⁺]. C₁₉H₂₃N₃O₃ (341,41). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 10,20 (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 7,98 (кв, 2H), 7,71 (т, 1H), 7,21 (д, 1H), 3,69 (ушир.с, 4H), 3,03 (ушир.с, 4H), 1,48 (с, 9H).

Описание 166. 2-Бромфенил-2-пропениловый эфир (D166)

В круглодонную колбу, снабженную холодильником, загружают о-бромфенол (500 г), ацетон (5000 мл) и К₂СО₃ (440 г). Затем добавляют по каплям (в течение 30 мин) аллилбромид (385 г). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают и твердое вещество отфильтровывают. Раствор концентрируют в вакууме до 1500 мл и затем добавляют 5000 мл циклогексана. Раствор снова концентрируют до 1500 мл и затем добавляют 5000 мл циклогексана. Наконец, смесь концентрируют до 1500 мл и добавляют 1500 мл циклогексана.

Описание 167. 2-Бром-6-(2-пропен-1-ил)фенол

Et₂AlCl в гексанах (2885 мл) добавляют по каплям к продукту реакционной смеси описания 166, регулируя температуру на уровне ниже 30ºС (внутренняя температура). Реакцию контролируют ВЭЖХ. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до 5ºС (внутренняя температура) и добавляют по каплям 1 N HCl (3000 мл), контролируя начало выделения газа (контроль рН). Затем добавляют по каплям воду (50 мл). Фазы разделяют и органическую фазу экстрагируют циклогексаном (2500 мл). Раствор концентрируют до 1500 мл в вакууме и затем добавляют 5000 мл ТГФ. Раствор снова концентрируют до 1500 мл и затем добавляют 5000 мл ТГФ. Наконец, смесь концентрируют до 3075 мл.

Описание 168. (3-Бром-2-гидроксифенил)ацетальдегид

Получают раствор периодата натрия (1537,5 г) в воде (11375 мл) и перемешивают в течение ночи. Раствор фильтруют. К раствору 2-бром-6-(2-пропен-1-ил)фенола (D167) в ТГФ добавляют воду (920 мл) и затем K₂OsO₄.2H₂O (1,18 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют по каплям в течение 3 часов водный раствор периодата натрия, регуляруя температуру так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже 20-25ºС. Реакцию контролируют ВЭЖХ. По завершении реакции к реакционной смеси добавляют воду (5000 мл) и DCM (4000 мл). Смесь перемешивают в течение 15 мин. Фазы разделяют и органическую фазу промывают водой (5000 мл). К органической фазе добавляют Si-тиоловую смолу (28,5 г, акцептор тяжелых металлов), и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. После охлаждения до комнатной температуры раствор пропускают через фильтр CUNO для удаления загрязнений металлов. Затем раствор концентрируют в вакууме до объема 2500 мл.

Описание 169. 2-Бром-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенол

В реактор загружают пиперазин (314 г), DCM (2590 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (399,6 г). Смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре (образуется густой раствор). Добавляют по каплям (3-бром-2-гидроксифенил)ацетальдегид (D168) в DCM (370 г в 2500 мл DCM), регулируя внутреннюю температуру. Реакцию контролируют ВЭЖХ. К реакционной смеси добавляют 10% раствор NaOH до тех пор, пока рН не станет щелочным (приблизительно 1110 мл) (рН контролируют с использованием бумажных полосок или рН-метра). Затем фазы разделяют, и органическую фазу промывают водой (3700 мл). К органической фазе добавляют 3700 мл ТГФ, затем смесь концентрируют до 3700 мл при атмосферном давлении (Т = 45-55ºС). Затем добавляют 3700 мл ТГФ, и смесь снова концентрируют до 3330 мл при атмосферном давлении (Т = 55-57ºС). Реакционную смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры (приблизительно 1 час). В смесь вносят затравку и добавляют по каплям гептан (5550 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывают и остаток на фильтре промывают 925 мл смеси ТГФ/гептан, 1:2. Твердое вещество сушат в вакуумном шкафу при 40ºС.

Описание 170. 1-[(2-Бром-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)окси]-2-пропанон

В реактор загружают 2-бром-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенол (D169), фенол (550 г), метилэтилкетон (5500 мл), хлорацетамид (302,5 г), карбонат калия (325 меш) (550 мг) и 18,6-краун-эфир (17,05 г). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин (гетерогенный раствор). Реакцию контролируют ВЭЖХ. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют DCM (8250 мл) и затем воду (8250 мл). Органическую фазу отделяют. Водную фазу проверяют ВЭЖХ, если в ней еще имеется некоторое количество продукта реакции, тогда водную фазу повторно экстрагируют 5500 мл DCM. К органической фазе добавляют 5500 мл ТГФ и смесь концентрируют до 5500 мл при атмосферном давлении (Т = 45-55ºС). Затем добавляют 5500 мл ТГФ и смесь снова концентрируют до 4950 мл при атмосферном давлении (Т = 55-57ºС). Реакционную смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры (приблизительно 1 час). В смесь вносят затравку и добавляют по каплям гептан (8250 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывают и остаток на фильтре промывают 1375 мл смеси ТГФ/гептан, 1:2. Твердое вещество сушат в вакуумном шкафу при 40ºС.

Описание 171. 8-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он

В реактор в атмосфере азота загружают ДМФА (4750 мл), CuI (75,05 г) и N,N'-диметилэтилендиамин (97,85 г). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере N₂ до тех пор, пока смесь не станет темно-синей (приблизительно 2 час). К реакционной смеси добавляют карбонат калия (325 меш) (306 г) и 1-[(2-бром-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)окси]-2-пропанон (D170) (475 г). Гетерогенную смесь нагревают при 110ºС (внутренняя температура) в течение 16 часов. Реакцию контролируют ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (9500 мл) и DCM (9500 мл). Реакционную смесь перемешивают при 30ºС (внутренняя температура) в течение 1 часа. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и фазы разделяют. Водную фазу проверяют ВЭЖХ, если в ней еще присутствует некоторое количество продукта реакции, тогда водную фазу повторно экстрагируют 4750 мл DCM. Органическую фазу промывают сначала 3,5% раствором NH₄OH (4750 мл) и затем водой (4750 мл) четыре раза (до тех пор, пока ВЭЖХ больше не обнаруживает ДМФА). Органическую фазу пропускают через фильтр CUNO для удаления загрязнений металлов. К органической фазе добавляют 4750 мл ТГФ, и затем смесь концентрируют до 4750 мл при атмосферном давлении (Т = 45-55ºС). Затем добавляют 4750 мл ТГФ и смесь снова концентрируют до 4750 мл при атмосферном давлении (Т = 55-57ºС). Смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры (приблизительно 1 час). В смесь вносят затравку и добавляют по каплям гептан (7125 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывают и остаток на фильтре промывают 1187 мл смеси ТГФ/гептан, 1:2. Твердое вещество сушат в вакуумном шкафу при 40ºС.

Примеры

Пример 1. Дигидрохлорид этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е1)

Смесь этил-6-(2-оксоэтил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (D6) (50 мг, 0,17 ммоль) и 2-метил-5-пиперазин-1-илхинолина (58 мг, 0,21 ммоль) в сухом 1,2-дихлорэтане (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 минут. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (44 мг, 0,21 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов, реакцию гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония, и смесь экстрагируют DCM (×3). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE (силикагель) с элюированием смесью 4% метанола в DCM, и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (61 мг, 70%). МС (ES) m/z: 498,5 [MH⁺]. C₁₆H₁₆N₂O₃ требует 497,6. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,4 (д, 1H), 8 (с, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,2 (м, 1H), 7,1 (д, 1H), 6,95-7,05 (м, 2H), 5,55 (с, 2H), 4,4 (кв, 2H), 2,7-3,15 (м, 12H), 3,7 (с, 3H), 1,4 (т, 3H). Свободное основание (20 мг, 0,04 ммоль) растворяют в сухом метаноле (1 мл) и обрабатывают HCl (0,068 мл 1,25 М раствора в метаноле, 0,084 ммоль) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при 0ºС в течение 4 час. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение (20 мг, 87%) в виде желтого твердого вещества. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,67 (ушир.с, 1H), 8,8-8,6 (ушир.с, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,82 (с, 2H), 7,64 (ушир.с, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,29 (дд, 1H), 7,2 (д, 1H), 4,3 (кв, 2H), 3,76 (дд, 2H), 3,6-3,3 (м, 8H), 2,8 (с, 3H), 1,33 (т, 3H).

Соединение примера 1 также получают следующим образом.

В реактор загружают 8-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (D171) (274 г) и ТГФ (2740 мл). Смесь охлаждают до 0ºС и добавляют по каплям 1 М раствор трет-BuOK в ТГФ (748 мл), регулируя температуру на уровне 0ºС. При 0ºС добавляют диэтилхлорфосфат (126 мл) и реакционную смесь перемешивают при 0ºС в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до -5ºС и добавляют этилизоцианоацетат (87,7 мл) и 1 М раствор трет-BuOK в ТГФ (811 мл), поддерживая температуру на уровне ниже 0ºС. Реакционную смесь перемешивают при -5ºС в течение 1,5 часов. Реакцию контролируют ВЭЖХ. Реакцию гасят, добавляя раствор хлорида аммония (20%, 4250 мл), и затем ТГФ выпаривают до 4658 мл. Добавляют DCM (5480 мл) и смесь нагревают до 30ºС. После перемешивания в течение 30 мин фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют DCM (2740 мл), если в ней еще присутствует продукт реакции (после проверки ВЭЖХ). Органические фазы объединяют и промывают водой (2740 мл). Органическую фазу пропускают через фильтр CUNO для удаления загрязнений металлов. Органическую фазу концентрируют до 822 мл (Р=1000 мбар, Т =66ºС), к ней добавляют 2740 мл ацетона, и смесь концентрируют до 2192 мл (Р=950 мбар, Т=45-55ºС). Затем добавляют еще 274 мл ацетона и смесь снова концентрируют до 1370 мл (Р=950 мбар, Т=55-57ºС). После охлаждения берут образец для контроля методом ЯМР количества DCM. Если DCM остался, растворитель обменивают до тех пор, пока количество DCM не станет ≤2,25%. Тогда смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывают и остаток на фильтре промывают 685 мл ацетона. Твердое вещество сушат в вакуумном шкафу при 40ºС.

Пример 2. 6-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновая кислота (Е2)

К раствору этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е1) (220 мг, 0,44 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляют NaOH (3 мл 10% водного раствора) и полученную белую суспензию нагревают в течение 5 минут при воздействии СВЧ-излучения при 120ºС. Полученное бледно-желтое твердое вещество отфильтровывают, суспендируют в воде (15 мл) и раствор нейтрализуют (рН 7) водным раствором уксусной кислоты. Полученное выпавшее в осадок не совсем белое твердое вещество отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром (3×20 мл), и получают названное в заголовке соединение (0,168 г, 81%). МС (ES) m/z: 470,3 [MH⁺]. C₂₇H₂₇N₅O₃ требует 469,54. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,49 (ушир.с, 1H), 8,3 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,55 (ушир.с, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,2 (д, 1H), 7,07 (ушир.м, 2H), 5,5 (с, 2H), 3,05-2,75 (оч.шир.м, 15H).

Калиевую соль соединения примера 2 получают следующим образом.

Дигидрохлорид этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е1) (115 г) суспендируют в 1,5 М растворе КОН в метаноле (805 мл). Суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердое вещество промывают метанолом (287,5 мл). Белое твердое вещество сушат в вакуумном шкафу при 40ºС.

Пример 3. Дигидрохлорид N-циклопентил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е3)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 40%, следуя общей процедуре примера 1, исходя из N-циклопентил-6-(2-оксоэтил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (D11) (25 мг, 0,08 ммоль) и 2-метил-5-пиперазин-1-илхинолина (20 мг, 0,09 ммоль) (WO 2004/046124). МС (ES) m/z: 537,3 [MH⁺]. C₃₂H₃₆N₆O₂ требует 536,6. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,79 (оч.шир.с, 1H), 8,67 (оч.шир.с, 1H), 8,58 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,8 (д+оч.шир.с, 3H), 7,6 (оч.шир.с, 1H), 7,32 (ушир.с, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 5,59 (с, 2H), 4,18 (м, 1H), 3,7-3 (вид.м, 12H), 2,78 (ушир.с, 3H), 1,83 (м, 2H), 1,67 (м, 2H), 1,52 (м, 4H).

Пример 4. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазина (Е4)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 40%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из 4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-6-илацетальдегида (D13) (20 мг, 0,08 ммоль) и 2-метил-5-пиперазин-1-илхинолина (20 мг, 0,1 ммоль). МС (ES) m/z: 426,3 [MH⁺]. C₂₆H₂₇N₅O требует 425,5. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,64 (ушир.с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,7 (с, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,3-7,1 (м, 3H), 7,07 (с, 1H), 5,35 (с, 2H), 3,8-3,1 (оч.шир.м, 12H), 2,68 (с, 3H).

Пример 5. Дигидрохлорид этил-6-{3-[4-(2-метилхинолин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е5)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 40%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из этил-6-(3-оксопропил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (D17) (20 мг, 0,08 ммоль) и 2-метил-5-пиперазин-1-илхинолина (20 мг, 0,1 ммоль). МС (ES) m/z: 512,4 [MH⁺]. C₃₀H₃₃N₅O₃ требует 511,6. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,92 (ушир.с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 7,83 (м, 3H), 7,67 (ушир.с, 2H), 7,33 (ушир.с, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 5,6 (с, 2H), 4,3 (кв, 2H), 3,64 (ушир.д, 2H), 3,0-3,3 (оч.шир.м, 8H), 2,81 (ушир.с, 3H), 2,77 (дд, 2H), 2,12 (ушир.с, 2H), 1,33 (с, 3H).

Пример 6. 6-{3-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновая кислота (Е6)

Дигидрохлорид этил-6-{3-[4-(2-метилхинолин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е5) (100 мг, 0,2 ммоль) растворяют в метаноле (1 мл), и добавляют гидроксид натрия (1 мл 1 М водного раствора). Реакционную смесь подвергают воздействию в СВЧ-реакторе (PersonalChemistry EmrysTM Optimiser, 300 Вт, 120ºС, 5 минут). Неочищенное вещество очищают на картридже SPE-SCX и затем обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,2 ммоль), и получают названное в заголовке соединение. МС (ES) m/z: 484,3 [MH⁺]. C₂₈H₂₉N₅O₃ требует 483,6. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 9,6 (ушир.с, 1H), 8,6 (с, 1H), 8,4 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,4 (д, 1H), 7-7,2 (м, 4H), 5,55 (с, 2H), 3,0-3,7 (оч.шир.м, 10H), 2,81 (м, 2H), 2,77 (с, 3H), 2,12 (ушир.с, 2H).

Пример 7. Дигидрохлорид 6-{3-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазина (Е7)

6-{3-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновую кислоту (Е6) (30 мг, 0,06 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (1,5 мл) подвергают воздействию в СВЧ-реакторе (PersonalChemistry EmrysTM Optimiser, 300 Вт, 250ºС, 10 мин). Растворитель удаляют на картридже SPE-SCX (элюирование метанолом, затем 2 N раствором аммиака в метаноле) и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20 мг, 72%). Свободное основание растворяют в сухом метаноле (1 мл) и при 0ºС постепенно добавляют HCl (80 мкл 1,25 М раствора в метаноле, 0,1 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при 0ºС в течение 4 час. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (20 мг). МС (ES) m/z: 440,4 [MH⁺]. C₂₇H₂₉N₅O требует 439,6. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,4 (ушир.с, 1H), 8,4 (с, 1H), 8,3 (д, 1H), 7,6-7,75 (м, 3H), 7,4 (д, 1H), 7,1-7,2 (м, 3H), 7 (ушир.с, 1H), 5,3 (с, 2H), 3,1-3,6 (ушир.м, 10H), 2,7 (м, 2H), 2,6 (ушир.с, 3H), 2,1 (м, 2H).

Примеры 8 и 9. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазина (Е8) и дигидрохлорид 6-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]метил}-4Н-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазина (Е9)

Названные в заголовке соединения получают в виде смеси, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из смеси альдегидов 4Н-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазин-6-илацетальдегида и 4Н-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазин-6-карбальдегида (D22 и D23) (50 мг, 0,2 ммоль). Свободные основания названных в заголовке соединений Е8 и Е9 (13,8 мг и 14 мг, 20%) разделяют хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 2% метанола в DCM. Свободные основания растворяют в сухом метаноле (0,5 мл) и при 0ºС постепенно добавляют HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в метаноле). Полученную суспензию перемешивают при 0ºС в течение 4 час. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названные в заголовке соединения в виде желтых твердых веществ.

Пример 8. МС (ES) m/z: 426,3 [MH⁺]. C₂₆H₂₇N₅O требует 425,5. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,07 (ушир.с, 1H), 8,78 (ушир.м, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,88 (ушир.м, 2H), 7,7 (ушир.м, 2H), 7,38 (ушир.м, 1H), 7,25 (ушир.с, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 5,43 (с, 2H), 3,8-3,2 (оч.шир.м, 12H), 2,84 (с, 3H).

Пример 9. МС (ES) m/z: 412,4 [MH⁺]. C₂₅H₂₅N₅O требует 411,5. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,64 (ушир.с, 1H), 8,8 (ушир.с, 1H), 8,0 (ушир.м, 1H), 7,9 (ушир.с, 3H), 7,8 (ушир.с, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,1-7,4 (ушир.м, 3H), 5,5 (с, 2H), 4,5 (с, 2H), 3,8-3,1 (оч.шир.м, 8H), 2,7 (с, 3H).

Пример 10. Дигидрохлорид 1-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]бензоксазина (Е10)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 71%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из (1-метил-4Н-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]бензоксазин-6-ил)ацетальдегида (D25) (45 мг, 0,2 ммоль) и 2-метил-5-пиперазин-1-илхинолина (54 мг, 0,24 ммоль). МС (ES) m/z: 441,3 [MH⁺]. C₂₆H₂₈N₆O требует 440,6. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,21 (ушир.с, 1H), 8,92 (ушир.с, 1H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,81 (ушир.д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,45 (ушир.д, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,25 (т, 1H), 5,46 (с, 2H), 3,75 (д, 2H), 3,3-3,6 (ушир.м, 8H), 3,24 (м, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,74 (с, 3H).

Пример 11. Дигидрохлорид 1-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]бензоксазина (Е11)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 35%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из (1-метил-4Н-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]бензоксазин-6-ил)ацетальдегида (D25) (50 мг, 0,22 ммоль) и 2-метил-5-(4-пиперидинил)хинолина (54,77 мг, 0,24 ммоль). МС (ES) m/z: 440,10 [MH⁺]. C₂₇H₂₉N₅O требует 439,57. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,3 (ушир.с, 1H), 8,02 (ушир.с, 1H), 8,06 (ушир.с, 1H), 7,95 (ушир.с, 1H), 7,82 (ушир.с, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,64 (ушир.с, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,25 (т, 1H), 5,46 (с, 2H), 3,76 (д, 2H), 3,80-3,10 (оч.шир.м, 6H), 2,86 (ушир.с, 3H), 2,74 (с, 3H), 2,3-2,1 (м, 5H).

Пример 12. Дигидрохлорид 1-метил-6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]бензоксазина (Е12)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 47%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из (1-метил-4Н-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]бензоксазин-6-ил)ацетальдегида (D25) (26 мг, 0,11 ммоль) и 2-метил-5-[(3R)-3-метил-1-пиперазинил]хинолина (40 мг, 0,16 ммоль) (WO 2004/046124). МС (ES) m/z: 455,70 [MH⁺]. C₂₇H₃₀N₆O требует 454,58. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,85 (ушир.с, 1H), 8,85 (ушир.с, 1H), 7,88 (ушир.с, 2H), 7,72 (ушир.с, 1H), 7,7-7,6 (ушир.с, 1H), 7,4-7,3 (ушир.с, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,25 (т, 1H), 5,48 (с, 2H), 4-3,2 (оч.шир.м, 11H), 2,85 (ушир.с, 3H), 2,74 (с, 3H), 1,46-1,6 (2д, 3H).

Пример 13. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(7-фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-1-метил-4Н-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]бензоксазина (Е13)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 53%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из (1-метил-4Н-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]бензоксазин-6-ил)ацетальдегида (D25) (25 мг, 0,11 ммоль) и 7-фтор-2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолина (38 мг, 0,15 ммоль) (WO 2004/046124). МС (ES) m/z: 459,30 [MH⁺]. C₂₆H₂₇N₆OF требует 458,54. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,44 (ушир.с, 1H), 8,44 (ушир.с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,32 (т, 1H), 7,22 (м, 1H), 5,46 (с, 2H), 3,74 (д, 2H), 3,6-3,1 (м, 10H), 2,69 (ушир.с, 3H), 2,74 (с, 3H).

Примеры 14-24. Общая процедура получения амидов

К раствору 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е2) (1 экв.) и DIPEA (1,1 экв.) в ДМФА при перемешивании добавляют TBTU (1,1 экв.), и полученный раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляют нужный амин (1,1 экв.) и раствор перемешивают в течение 1 часа. Неочищенный раствор вносят в картридж SPE-SCX (элюирование метанолом, затем 2 N раствором аммиака в метаноле). После выпаривания растворителя из аммиачных фракций и обработки диэтиловым эфиром извлекают свободное основание нужного соединения в чистой форме. Свободное основание растворяют в сухом метаноле и обрабатывают HCl (2,1 экв. 1 М раствора в диэтиловом эфире) при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают конечные соединения в чистой форме.

Пример 14. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е14)

К раствору 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е2) (30 мг, 0,06 ммоль) и DIPEA (0,012 ммоль) в ДМФА (1 мл) при перемешивании добавляют TBTU (22,6 мг, 0,07 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляют гексаметилдисилазан (0,013 мл, 0,07 ммоль) и раствор перемешивают в течение 1 часа. Избыток амина удаляют с использованием ПС-изоцианатной смолы, и после отфильтровывания смолы и выпаривания растворителя неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE (силикагель) с элюированием смесью 3% метанола в DCM, и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Свободное основание растворяют в сухом метаноле и обрабатывают HCl (2,1 экв. 1 М раствора в диэтиловом эфире) при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают конечное соединение в чистой форме (22 мг, 65%). МС (ES) m/z: 469,4 [MH⁺]. C₂₇H₂₈N₆O₂ требует 468,56. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,4 (ушир.с, 1H), 9,05 (д, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,01 (т, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,51-7,49 (ушир.д, 2H), 7,33 (ушир.с, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 5,59 (с, 2H), 3,81-3,72 (ушир.д, 2H), 3,53-3,49 (ушир.д, 4H), 3,43-3,39 (ушир.д, 4H), 3,22-3,17 (м, 2H), 2,97 (с, 3H).

Свободное основание соединения примера 14 также получают следующим образом.

6-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат калия (Е2) (63,5 г) суспендируют в ДМФА (952,5 мл) в атмосфере N₂. Суспензию перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и затем добавляют DIPEA (23,5 мл) и TBTU (45,72 г). Суспензия становится оранжево-коричневой и через 45 мин при комнатной температуре становится прозрачным оранжево-коричневым раствором. К прозрачной реакционной смеси добавляют HMDS (28,5 мл) при комнатной температуре. Во время добавления образуется белый осадок и суспензию перемешивают еще в течение 2 час при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду (127 мл), суспензию перемешивают в течение 30 мин и затем фильтруют (фильтрация очень медленная). Остаток на фильтре промывают смесью вода/ТГФ (2/1, 315 мл) и затем МТВЕ (63 мл). Полученное твердое вещество сушат в вакуумном шкафу при 40ºС в течение 24 час.

Соединение примера 14 (т.е. соль дигидрохлорид) также получают из свободного основания следующим образом.

6-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (250,13 мг) суспендируют в смеси ТГФ/Н₂О 90:10, об./об. (15 мл). Смесь нагревают до температуры чуть ниже температуры кипения с обратным холодильником и оставляют охлаждаться до примерно комнатной температуры. Затем добавляют концентрированную соляную кислоту (89 мкл) к суспензии, которая сразу же становится желтой, и стимулируется существенное растворение твердого вещества. Несколько крупных агломератов твердого вещества глубокого желтого/оранжевого цвета остаются в растворе, но они разрушаются при перемешивании. Смесь снова нагревают почти до температуры кипения с обратным холодильником, и практически все твердое вещество переходит в раствор, причем остается гомогенный желтый раствор. При охлаждении из раствора начинает выпадать твердое желтое вещество в значительном количестве. Затем смесь переносят в аппарат с циклическим температурным режимом и подвергают воздействию цикла 0-40ºС в течение уикенда для максимальной кристаллизации образца. Твердое вещество извлекают фильтрацией и сушат в течение 48 часов в вакууме при 40ºС.

Свободное основание соединения примера 14 также получают следующим образом.

6-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (250,52 мг) суспендируют в смеси МеОН/Н₂О 90:10, об./об. (15 мл). Смесь нагревают до температуры чуть ниже температуры кипения с обратным холодильником и оставляют охлаждаться до примерно комнатной температуры. Смесь повторно нагревают почти до температуры кипения с обратным холодильником и снова оставляют охлаждаться. Затем смесь переносят в аппарат с циклическим температурным режимом и подвергают воздействию цикла 0-40ºС в течение уикенда для максимальной кристаллизации образца. Твердое вещество извлекают фильтрацией и сушат в течение 48 часов в вакууме при 40ºС.

Свободное основание соединения примера 14 также получают следующим образом.

Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е14) (6 г) суспендируют в DCM (25 мл) и добавляют раствор бикарбоната натрия (30 мл). Цвет суспензии изменяется от желтого до белого и смесь перемешивают еще в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (15-20 мл). Остаток на фильтре сушат в сушильном шкафу при 40ºС в течение 12 час, и получают названный в заголовке продукт (4 г).

Соль мезилат 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида получают следующим образом.

6-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (250,77 мг) суспендируют в смеси МеОН/Н₂О 90:10, об./об. (15 мл). Смесь нагревают до температуры чуть ниже температуры кипения с обратным холодильником и оставляют охлаждаться до примерно комнатной температуры. Затем добавляют метансульфоновую кислоту (70 мкл) к суспензии, которая сразу же становится желтой. Смесь снова нагревают до температуры чуть ниже температуры кипения с обратным холодильником, при которой все твердое вещество переходит в раствор, причем остается гомогенный желтый раствор. При охлаждении из раствора начинают выпадать значительные количества желтого твердого вещества. Затем смесь переносят в аппарат с циклическим температурным режимом и подвергают воздействию цикла 0-40ºС для максимальной кристаллизации образца. Твердое вещество извлекают фильтрацией и сушат в течение 120 часов в вакууме при 40ºС.

Пример 15. Дигидрохлорид N-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е15)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 44% из 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е2), следуя общей процедуре получения амидов, описанной выше, с использованием метиламина (2 М раствор в ТГФ). МС (ES) m/z: 483,4 [MH⁺]. C₂₈H₃₀N₆O₂ требует 482,58. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,29 (ушир.с, 1H), 9,045 (д, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,07-7,97 (м, 2H), 7,89 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,37 (ушир.с, 1H), 7,24 (т, 1H), 7,15 (т, 1H), 5,59 (с, 2H), 3,70-3,38 (ушир.м, 10H), 3,22-3,15 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 2,74 (д, 3H).

Пример 16. Дигидрохлорид N-(1-метилэтил)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е16)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 83% из 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е2), следуя общей процедуре получения амидов, описанной выше, с использованием изопропиламина. МС (ES) m/z: 511,4 [MH⁺]. C₃₀H₃₄N₆O₂ требует 510,64. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,41 (ушир.с, 1H), 9,07 (д, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,02 (т, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,14 (т, 1H), 5,59 (с, 2H), 4,11-4,01 (м, 1H), 3,75-3,71 (ушир.д, 2H), 3,53-3,49 (ушир.д, 4H), 3,43-3,39 (ушир.д, 4H), 3,22-3,15 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 1,15 (д, 6H).

Пример 17. Дигидрохлорид N-циклопропил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е17)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 60% из 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е2), следуя общей процедуре получения амидов, описанной выше, с использованием циклопропиламина. МС (ES) m/z: 509,4 [MH⁺]. C₃₀H₃₂N₆O₂ требует 508,62. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,24 (ушир.с, 1H), 9,06 (д, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,01 (т, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,14 (т, 1H), 5,59 (с, 2H), 4,11-3,71 (ушир.м, 2H), 3,50-3,45 (ушир.д, 4H), 3,42-3,38 (ушир.д, 4H), 3,22-3,15 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 2,82 (м, 1H), 0,65-0,62 (ушир.д, 6H).

Пример 18. Дигидрохлорид N-циклобутил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е18)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 83% из 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е2), следуя общей процедуре получения амидов, описанной выше, с использованием циклобутиламина. МС (ES) m/z: 523,4 [MH⁺]. C₃₁H₃₄N₆O₂ требует 522,65. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,39 (ушир.с, 1H), 9,07 (д, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 8,01 (т, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,14 (т, 1H), 5,59 (с, 2H), 4,46-4,35 (м, 1H), 3,78-3,71 (ушир.м, 2H), 3,56-3,49 (ушир.д, 4H), 3,43-3,39 (ушир.д, 4H), 3,22-3,15 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 2,17-2,10 (м, 4H), 1,65-1,58 (м, 2H).

Пример 19. Дигидрохлорид (циклопропилметил)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е19)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 60% из 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е2), следуя общей процедуре получения амидов, описанной выше, с использованием циклопропанметиламина. МС (ES) m/z: 523,4 [MH⁺]. C₃₁H₃₄N₆O₂ требует 522,65. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,50 (ушир.с, 1H), 9,05 (д, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,21 (ушир.с, 1H), 8,01 (т, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,14 (т, 1H), 5,59 (с, 2H), 3,74 (ушир.д, 2H), 3,53-3,49 (ушир.д, 4H), 3,42-3,38 (ушир.д, 4H), 3,22-3,15 (м, 2H), 3,10 (т, 2H), 2,97 (с, 3H), 1,04-1,00 (м, 1H), 0,40 (д, 2H), 0,22 (д, 2H).

Пример 20. Дигидрохлорид N-метил-N-(1-метилэтил)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е20)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 57% из 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е2), следуя общей процедуре получения амидов, описанной выше, с использованием N-метилизопропиламина. МС (ES) m/z: 525,4 [MH⁺]. C₃₁H₃₆N₆O₂ требует 524,67. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,37 (ушир.с, 1H), 9,05 (д, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,01 (т, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,24 (дд, 1H), 7,15 (т, 1H), 5,52 (с, 2H), 4,11-4,01 (м, 1H), 3,71 (ушир.д, 2H), 3,52-3,49 (ушир.д, 4H), 3,42-3,38 (ушир.д, 4H), 3,22-3,15 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,50-2,47 (ушир.с, 3H), 1,22-1,16 (ушир.м, 6H).

Пример 21. Дигидрохлорид 3-(1-азетидинилкарбонил)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазина (Е21)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 48% из 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е2), следуя общей процедуре получения амидов, описанной выше, с использованием циклобутиламина. МС (ES) m/z: 509,4 [MH⁺]. C₃₀H₃₂N₆O₂ требует 508,62. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,98 (ушир.с, 1H), 8,98 (ушир.д, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,98-7,96 (ушир.д, 2H), 7,87-7,81 (ушир.м, 2H), 7,47 (ушир.т, 1H), 7,24 (дд, 1H), 7,15 (т, 1H), 5,59 (с, 2H), 4,54 (т, 2H), 4,00 (т, 2H), 3,75-3,34 (ушир.м, 10H), 3,20-3,15 (ушир.м, 2H), 2,92 (с, 3H), 1,96 (м, 2H).

Пример 22. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-(1-пирролидинилкарбонил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазина (Е22)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 81% из 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е2), следуя общей процедуре получения амидов, описанной выше, с использованием пирролидина. МС (ES) m/z: 523,4 [MH⁺]. C₃₁H₃₄N₆O₂ требует 522,65. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,56 (ушир.с, 1H), 9,06 (д, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,02 (т, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,24 (дд, 1H), 7,15 (т, 1H), 5,59 (с, 2H), 4,01 (т, 2H), 3,72 (ушир.д, 2H), 3,53-3,35 (оч.шир.м, 10H), 3,21-3,17 (ушир.м, 2H), 2,98 (с, 3H), 1,94-1,75 (м, 4H).

Пример 23. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-(1-пиперидинилкарбонил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазина (Е23)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 94% из 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е2), следуя общей процедуре получения амидов, описанной выше, с использованием пиперидина. МС (ES) m/z: 537,4 [MH⁺]. C₃₂H₃₆N₆O₂ требует 536,68. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,55 (ушир.с, 1H), 9,06 (д, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,02 (т, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,24 (дд, 1H), 7,15 (т, 1H), 5,53 (с, 2H), 4,46-4,05 (оч.шир.м, 2H), 3,72 (ушир.д, 2H), 3,53-3,49 (ушир.д, 4H), 3,44-3,35 (ушир.д, 6H), 3,21-3,17 (ушир.м, 2H), 2,98 (с, 3H), 1,63-1,62 (ушир.д, 2H), 1,54-1,53 (ушир.д, 4H).

Пример 24. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-(4-морфолинилкарбонил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазина (Е24)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 33% из 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е2), следуя общей процедуре получения амидов, описанной выше, с использованием морфолина. МС (ES) m/z: 537,4 [MH⁺]. C₃₁H₃₄N₆O₃ требует 538,65. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,46 (ушир.с, 1H), 9,04 (д, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,00 (т, 1H), 7,90-7,83 (м, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 5,56 (с, 2H), 4,31 (ушир.м, 4H), 3,93-3,56 (оч.шир.м, 6H), 3,53-3,49 (ушир.д, 4H), 3,42-3,38 (ушир.д, 4H), 3,22-3,17 (ушир.м, 2H), 2,95 (с, 3H).

Пример 25. N-Метил-N-(метилокси)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (Е25)

К раствору 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е2) (54 мг, 0,115 ммоль) и DIPEA (0,24 мл, 0,138 ммоль) в ДМФА (1 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют TBTU (41 мг, 0,12 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа добавляют гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (13,5 мг, 0,138 ммоль) и реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 часа. Реакционную смесь вносят в картридж SPE-SCX (элюирование метанолом, затем 2 N раствором аммиака в метаноле) и после обработки диэтиловым эфиром получают названное в заголовке соединение (40 мг, 68%). МС (ES) m/z: 513,4 [MH⁺]. C₂₉H₃₂N₅O₃ требует 512,61. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,38 (д, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,57 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,26 (ушир.д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,09-6,99 (м, 2H), 5,53 (с, 2H), 3,84 (ушир.с, 3H), 3,55 (ушир.с, 3H), 3,15 (ушир.с, 4H), 2,99-2,94 (ушир.м, 2H), 2,85 (ушир.м, 4H), 2,75-2,72 (ушир.м, 5H).

Пример 26. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбонитрила (Е26)

К раствору 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (свободное основание Е14) (23 мг, 0,049 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) и пиридине (0,008 мл, 0,098 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивании добавляют трифторуксусный ангидрид (0,008 мл, 0,054 ммоль) и полученный раствор перемешивают при 0ºС в течение 1 часа. Неочищенную реакционную смесь вносят в картридж SPE-SCX (элюирование метанолом, затем 2 N раствором аммиака в метаноле). После выпаривания растворителя из аммиачных фракций полученную смесь дополнительно очищают на картридже SPE (силикагель, 2 г) с элюированием смесью DCM/метанол (98:2) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (7 мг, 32%) в виде не совсем белого твердого вещества. Свободное основание обрабатывают HCl (2,1 экв. 1 М раствора в диэтиловом эфире) в сухом метаноле при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 451,3 [MH⁺]. C₂₇H₂₆N₆O требует 450,54. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,93 (оч.шир.с, 1H), 8,92 (оч.шир.с, 1H), 8,79 (с, 1H), 7,95 (ушир.с, 2H), 7,91 (д, 1H) 7,83 (ушир.с, 1H), 7,46 (ушир.с, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,24 (т, 1H), 5,56 (с, 2H), 4-3 (оч.шир.м, 12H), 2,91 (ушир.с, 3H).

Пример 27. Дигидрохлорид 2-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазина (Е27)

Смесь (2-метил-4Н-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазин-6-ил)ацетальдегида (D28) (42 мг, 0,18 ммоль) и 2-метил-5-пиперазин-1-илхинолина (63 мг, 0,28 ммоль, 1,5 экв.) в сухом 1,2-дихлорэтане (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (58 мг, 0,28 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивают в течение 3 часов, реакцию гасят NaHCO₃ (10 мл насыщенного водного раствора), и смесь экстрагируют DCM (3×10 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE-Si с элюированием с градиентом смесями DCM/метанол (99/1-97/3) и получают соответствующее свободное основание названного в заголовке соединения Е27 в виде белого твердого вещества (21 мг, 26%). К раствору свободного основания (21 мг, 0,05 ммоль) в смеси МеОН/DCM (3:1, 4 мл) постепенно добавляют HCl (84 мл 1,25 М раствора в метаноле) при 0ºС. После 2-часового перемешивания при комнатной температуре выпаривание летучих веществ дает названное в заголовке соединение Е27 в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 440,30 [MH⁺]. C₂₇H₂₉N₅O требует 439,57. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,47 (ушир.с, 1H), 8,55 (ушир.с, 1H), 7,75 (ушир.с, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,29 (ушир.с, 1H), 7,2 (м, 2H), 5,36 (с, 2H), 3,75-3,00 (оч.шир.м, 12H), 2,74 (с, 3H), 2,21 (с, 3H).

Пример 28. Дигидрохлорид 1,2-диметил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазина (Е28)

К раствору 4-(1-метил-2-оксопропил)-8-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D31) (50 мг, 0,106 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1 мл) добавляют ацетат аммония (163 мг, 2,12 ммоль, 20 экв.). Смесь подвергают воздействию в СВЧ-реакторе (PersonalChemistry EmrysTM Optimiser, 300 Вт, 150ºС, 10 мин), затем разбавляют этилацетатом (10 мл), выливают в смесь воды со льдом (10 мл) и подщелачивают водным раствором гидроксида аммония (3 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄), и удаляют растворитель при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (1-3%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (44 мг, 92%). Свободное основание (44 мг) растворяют в смеси МеОН/DCM (3:1, 4 мл) и обрабатывают HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в метаноле) при 0ºС. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Выпаривание летучих веществ дает названное в заголовке соединение (44 мг) в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 454,40 [MH⁺]. C₂₈H₃₁N₅O требует 453,59. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,65 (оч.шир.с, 1H), 8,64 (оч.шир.с, 1H), 7,79 (ушир.с, 2H), 7,68 (д, 1H), 7,61 (ушир.с, 1H), 7,32 (ушир.с, 1H), 7,27 (д, 1H), 7,20 (т, 1H), 5,27 (с, 2H), 3,75 (д, 2H), 3,70-3,00 (оч.шир.м, 10H), 2,77 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).

Пример 29. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-2-(трифторметил)-4Н-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазина (Е29)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 58% в виде желтого твердого вещества способом, подобным способу в примере 28, из 8-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4-(3,3,3-трифтор-2-оксопропил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D36) (79 мг, 0,149 ммоль) и ацетата аммония (230 мг, 2,98 ммоль, 20 экв.) в уксусной кислоте (2 мл). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (1-2%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (42 мг, 58%). Полученное свободное основание обрабатывают HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) и получают названное в заголовке соединение. МС (ES) m/z: 494,30 [MH⁺]. C₂₇H₂₆F₃N₅O требует 493,54. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,52 (оч.шир.с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,63 (оч.шир.с, 1H), 7,79 (м, 3H), 7,61 (ушир.с, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,22 (т, 1H), 5,47 (с, 2H), 3,75 (д, 2H), 3,70-3,10 (оч.шир.м, 10H), 2,77 (с, 3H).

Пример 30. Дигидрохлорид 3-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-[1,2,3]триазоло[5,1-c][1,4]бензоксазина (Е30)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 81%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из (3-метил-4Н-[1,2,3]триазоло[5,1-c][1,4]бензоксазин-6-ил)ацетальдегида (D41) (60 мг, 0,262 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (1-3%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (93 мг, 81%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (4:1, 5 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества. МС (ES) m/z: 441,20 [MH⁺]. C₂₆H₂₈N₆O требует 440,55. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,51 (оч.шир.с, 1H), 8,62 (оч.шир.с, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,78 (ушир.с, 2H), 7,60 (оч.шир.с, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,32 (ушир.с, 1H), 7,24 (т, 1H), 5,58 (с, 2H), 3,75-3,10 (оч.шир.м, 12H), 2,76 (с, 3H), 2,34 (с, 3H).

Пример 31. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-[1,2,4]оксадиазоло[3,4-c][1,4]бензоксазин-1-она (Е31)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 81% (46 мг), следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из (1-оксо-4Н-[1,2,4]оксадиазоло[3,4-c][1,4]бензоксазин-6-ил)ацетальдегида (D44) (30 мг, 0,129 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (1-2%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (46 мг, 81%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (5:1, 5 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества. МС (ES) m/z: 444,20 [MH⁺]. C₂₅H₂₅N₅O₃ требует 443,51. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,50 (оч.шир.с, 1H), 8,51 (оч.шир.с, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,68 (ушир.с, 2H), 7,50 (оч.шир.с, 1H), 7,21-7,10 (м, 3H), 5,32 (с, 2H), 3,66-3,05 (ушир.м, 12H), 2,67 (с, 3H).

Пример 32. Дигидрохлорид 3-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-[1,2,3]триазоло[5,1-c][1,4]бензоксазина (Е32)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 45% (25 мг), следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из (3-метил-4Н-[1,2,3]триазоло[5,1-c][1,4]бензоксазин-6-ил)ацетальдегида (D41) (25 мг, 0,109 ммоль) и 2-метил-5-(4-пиперидинил)хинолина (30 мг, 0,130 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (1-3%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (22 мг, 45%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (4:1, 5 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,33 (оч.шир.с, 1H), 9,01 (оч.шир.с, 1H), 8,06 (ушир.с, 1H), 7,93 (м, 2H), 7,82 (ушир.с, 1H), 7,62 (ушир.с, 1H), 7,23 (т, 1H), 5,58 (с, 2H), 3,39-3,10 (оч.шир.м, 9H), 2,86 (ушир.с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,20 (м, 4H).

Пример 33. Гидрохлорид 1-метил-6-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]бензоксазина (Е32)

К смеси 5-(1-пиперазинил)-2-(трифторметил)хинолина (D47) (39 мг, 0,137 ммоль) и (1-метил-4Н-[1,2,4]триазоло[3,4-c][1,4]бензоксазин-6-ил)ацетальдегида (D25) (21 мг, 0,092 ммоль) в DCM (5 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (42 мг, 0,84 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение ночи добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют DCM (3×15 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO₄) и упаривают в вакууме. Остаток очищают на системе препаративной масс-направленной ВЭЖХ с обращенной фазой и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (14 мг, 30%). Свободное основание растворяют в смеси сухой DCM/диэтиловый эфир и обрабатывают HCl (1,1 экв. 1 М раствора в диэтиловом эфире). Выпаривание растворителя и обработка в диэтиловом эфире дают названное в заголовке соединение. МС (ES; m/z): 495 [MH⁺]. C₂₆H₂₅F₃N₆O требует 494,52. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,85 (ушир.с, 1H), 8,86 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,25 (т, 1H), 5,47 (с, 2H), 3,77 (ушир.д, 2H), 3,6-3,45 (м, 4H), 3,32 (т, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,32 (м, 2H); ¹⁹F-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: -66,04.

Пример 34. Дигидрохлорид N,N-диметил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е34)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 60%, следуя общей процедуре, описанной в примере 1, исходя из N,N-диметил-6-(2-оксоэтил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (D9) (20 мг, 0,07 ммоль) и 2-метил-5-пиперазин-1-илхинолина (19 мг, 0,084 ммоль). МС (ES) m/z: 497,3 [MH⁺]. C₂₉H₃₂N₆O₂ требует 496,6. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11 (оч.шир.с, 1H), 8,77 (оч.шир.с, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,9 (ушир.с+д, 3H), 7,69 (ушир.с, 1H), 7,36 (ушир.с, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 5,54 (с, 2H), 3,7-3,2 (оч.шир.м, 12H), 2,96-2,82 (2с, 6H), 2,5 (м, 3H).

Пример 35. Гидрохлорид 1-(6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-ил)этанона (Е35)

К раствору N-метил-N-(метилокси)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е25) (40 мг, 0,078 ммоль) в ТГФ (1 мл) при охлаждении льдом и перемешивании добавляют метилмагнийбромид (0,03 мл 3 М раствора в диэтиловом эфире, 0,09 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение 1 часа при 0ºС. Реакционную смесь выливают в холодную соляную кислоту (2 мл 2,5 М раствора), затем обрабатывают раствором NaHCO₃ (15 мл) и экстрагируют DCM (3×15 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и упаривают в вакууме, и получают коричневое масло, которое очищают на картридже SPE (силикагель, 2 г) с элюированием смесью DCM/метанол (98:2) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (22 мг, 60%) в виде белого твердого вещества. Свободное основание обрабатывают HCl (2,1 экв. 1 М раствора в диэтиловом эфире) в сухом метаноле при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 468,4 [MH⁺]. C₂₈H₂₉N₅O₃ требует 467,57. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,41 (ушир.с, 1H), 9,08 (д, 1H), 8,66 (д, 1H), 8,2-7,08 (м, 4H) 7,52 (дд, 1H), 7,3 (дд, 1H), 7,19 (т, 1H), 5,62 (с, 2H), 4,2-3,2 (оч.шир.м, 12H), 2,99 (с, 3H), 2,5 (с, 3H).

Пример 36. Дигидрохлорид N,N-диметил-6-{3-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е36)

К раствору 6-{3-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е6) (32 мг, 0,07 ммоль) и DIPEA (23 мкл, 0,13 ммоль) в ДМФА (1 мл) при перемешивании добавляют TBTU (24 мг, 0,075 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют диметиламин в ТГФ (37 мкл 2 М раствора, 0,075 ммоль), и раствор перемешивают в течение 1 часа. Неочищенный раствор очищают на картридже SPE-SCX (элюирование метанолом, затем 2 N раствором аммиака в метаноле), затем обрабатывают диэтиловым эфиром и получают соответствующее свободное основание названного в заголовке соединения в виде твердого вещества (20 мг, 59%). Свободное основание растворяют в сухом метаноле (1 мл) и постепенно добавляют HCl (68 мкл 1,25 М раствора в метаноле, 0,09 ммоль) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при 0ºС в течение 4 час. Выпаривание летучих веществ дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (22 мг). МС (ES) m/z: 511,4 [MH⁺]. C₃₀H₃₄N₆O₂ требует 510,6. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,4 (ушир.с, 1H), 8,6 (с, 1H), 8,4 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,6-7,7 (м, 2H), 7,4 (ушир.с, 1H), 7,0-7,2 (м, 3H), 5,5 (с, 2H), 3,1-3,6 (ушир.м, 10H), 2,9 (с, 3H), 2,5-2,8 (ушир.м, 8H), 2,1 (ушир.с, 2H).

Пример 37. Этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е37)

Смесь этил-6-(2-оксоэтил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (D6) (62 мг, 0,27 ммоль) и 2-метил-5-пиперидин-1-илхинолина (70 мг, 0,31 ммоль) в сухом 1,2-дихлорэтане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 40 мин. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (65 мг, 0,31 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов, реакцию гасят насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и смесь экстрагируют DCM (3×10 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 1% метанола в DCM и получают названное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (68 мг, 50%). МС (ES) m/z: 497,4 [MH⁺]. C₃₀H₃₂N₄O₃ требует 496,5. ¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 8,30 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,34 (дд, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,15 (дд, 1H), 7,03 (т, 1H), 5,53 (с, 2H), 4,39 (кв, 2H), 3,23 (м, 3H), 2,92 (дд, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,65 (дд, 2H), 2,29 (м, 2H), 1,95 (м, 4H), 1,41 (т, 3H).

Пример 38. Дигидрохлорид N-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е38)

Раствор триметилалюминия (2,0 М в гексанах, 150 мкл, 0,3 ммоль) и метиламин (2,0 М раствор в ТГФ, 150 мкл, 0,3 ммоль) в DCM (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е37) (30 мг, 0,061 ммоль) и продолжают перемешивание еще в течение 3 часов при 40ºС. По завершении реакции добавляют по каплям воду до тех пор, пока газ больше не будет выделяться и конечный добавленный объем не достигнет приблизительно 3 мл. Добавляют водный 1 М раствор NaOH (5 мл), и водный раствор экстрагируют DCM (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄) и упаривают, остаток очищают хроматографией на Si-геле с элюированием смесями DCM/МеОН (98:2-96:4), и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (22 мг, 76%). Свободное основание растворяют в сухом метаноле (3 мл), постепенно добавляют 2,1 экв. соляной кислоты (1,25 М раствор в МеОН) и полученную суспензию перемешивают в течение 2 час. Выпаривание растворителя и обработка в диэтиловом эфире дают нужную соль дигидрохлорид (26 мг) в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 481,2 [MH⁺]. C₂₉H₃₁N₅O₂ требует 480,5. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ: 10,67 (ушир.с, 1H), 9,24 (ушир.с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,21 (дд, 1H), 8,17 (кв, 1H), 8,06 (т, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,17 (т, 1H), 5,62 (с, 2H), 3,84 (м, 1H), 3,7-3,2 (м, 4H), 3,2 (д, 2H), 2,95 (с, 3Н), 2,77 (д, 3Н), 2,25 (кв, 2H), 2,11 (д, 2H).

Пример 39. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-3-(4-морфолинилкарбонил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазина (Е39)

Раствор триметилалюминия (2,0 М в гексанах, 150 мкл, 0,3 ммоль) и морфолин (30 мкл, 0,3 ммоль) в DCM (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е37) (30 мг, 0,061 ммоль) и продолжают перемешивание еще в течение 3 часов при 40ºС. По завершении реакции добавляют по каплям воду до тех пор, пока газ больше не будет выделяться и конечный объем не достигнет приблизительно 3 мл. Добавляют водный 1 М раствор NaOH (5 мл) и водный раствор экстрагируют DCM (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄) и упаривают, остаток очищают хроматографией на Si-геле с элюированием смесями DCM/МеОН (98:2-96:4), и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (24 мг, 75%). Свободное основание растворяют в сухом МеОН (3 мл), постепенно добавляют 2,1 экв. соляной кислоты (1,25 М раствор в метаноле), и полученную суспензию перемешивают в течение 2 час. Выпаривание растворителя и обработка в диэтиловом эфире дают нужную соль дигидрохлорид (28 мг) в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 538 [MH⁺]. C₃₂H₃₇N₅O₃ требует 537,66. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ: 10,7 (ушир.с, 1H), 9,2 (ушир.с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,2 (дд, 1H), 8,0 (т, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,17 (т, 1H), 5,52 (с, 2H), 4,3 (м, 2H), 3,84 (м, 1H), 3,7-3,2 (м, 4H), 3,2 (д, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,25 (кв, 2H), 2,11 (д, 2H).

Пример 40. 6-(2-{4-[2-(Трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е40)

Раствор этилового эфира 6-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е56) (32 мг, 0,058 ммоль) и каталитическое количество цианида калия в 7 М растворе NH₃ в МеОН (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат выпаривают в высоком вакууме и получают названное в заголовке соединение (18 мг, 59%) в виде твердого вещества. МС (ES; m/z): 523 [MH⁺]. C₂₇H₂₅F₃N₆O₂ требует 522,53. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,79 (д, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,84 (м, 2H), 7,76 (д, 1H), 7,51 (дд, 1H), 7,37 (т, 1H), 7,33 (ушир.с, 1H), 7,24 (дд, 1H), 7,1 (т, 1H), 5,54 (с, 2H), 3,31 (ушир.с, 4H), 2,89 (т, 2H), 2,79 (ушир.с, 4H), 2,7 (м, 2H); ¹⁹F ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: -66,05.

Пример 41. Дигидрохлорид N-(метилокси)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е41)

Раствор триметилалюминия (2,0 М в гексане, 2,4 мл, 4,82 ммоль) и гидрохлорид метоксиламина (402 мг, 4,82 ммоль) в DCM (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляют этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е1) (400 мг, 0,803 ммоль) и продолжают перемешивание еще в течение 4 часов при 54ºС. По завершении реакции добавляют по каплям воду до тех пор, пока газ больше не будет выделяться и конечный объем не достигнет приблизительно 20 мл. Водный раствор экстрагируют DCM (3×30 мл). В случае, когда органическая и неорганическая фаза хорошо не разделяются, добавляют водный 1 М раствор NaOH. Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄) и упаривают. Остаток обрабатывают Et₂O, и получают свободное основание нужного вещества (284 мг, 71%). Свободное основание (25 мг) растворяют в сухом МеОН (1 мл) и постепенно при 0ºС добавляют 2,1 экв. соляной кислоты (1 М раствор в этиловом эфире). Полученную суспензию перемешивают в течение 2 час при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка в этиловом эфире дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (31 мг). МС (ES) m/z: 499,6 [MH⁺]. C₂₈H₃₀N₆O₃ требует 498,6. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,62 (ушир.с, 1H), 11,37 (ушир.с, 1H), 9,06 (д, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,03 (т, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,28 (дд, 1H), 7,18 (т, 1H), 5,62 (с, 2H), 4-3,3 (оч.шир.м, 10H), 3,69 (с, 3H), 3,22 (дд, 2H), 2,98 (с, 3H).

Пример 42. Этил-6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е42)

К раствору 2-метил-5-[(3R)-3-метил-1-пиперазинил]хинолина (WO 2004/046124) (200 мг, 0,84 ммоль) и этил-6-(2-оксоэтил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (D6) (200 мг, 0,69 ммоль) в DCM (10 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (178 мг, 0,84 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение ночи добавляют воду (15 мл), и продукт реакции экстрагируют DCM (3×20 мл). Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью DCM/МеОН (98:2) и получают названное в заголовке соединение в виде белой пены (212 мг, 60%). МС (ES) m/z: 512,2 [MH⁺]. C₃₀H₃₃N₅O₃ требует 511,6. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,44 (д, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,62 (т, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (м, 1H), 7,2 (д, 1H), 7,1 (м, 2H), 5,59 (с, 2H), 4,45 (кварт, 2H), 3,-2,7 (оч.шир.м, 11H), 2,77 (с, 3H), 1,46 (т, 3H), 1,2 (м, 3H).

Пример 43. Этил-6-{2-[4-(7-фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е43)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 62%, следуя процедуре примера 1, с использованием 7-фтор-2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолина (см. WO 2004/046124) (205 мг, 0,84 ммоль). МС (ES) m/z: 516,6 [MH⁺]. C₂₉H₃₀FN₅O₃ требует 515,59. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,33 (д, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,36 (дд, 1H), 7,23 (д, 1H), 7,2 (дд, 1H), 7,08 (т, 1H), 6,87 (дд, 1H), 5,58 (с, 2H), 4,44 (кварт., 2H), 3,18 (ушир.с, 4H), 2,99 (дд, 2H), 2,86 (ушир.с, 4H), 2,76 (м, 5H), 1,46 (т, 3H).

Пример 44. Этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хиназолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е44)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 74%, следуя процедуре примера 42, с использованием 2-метил-5-(1-пиперазинил)хиназолина (см. WO 2004/046124) (228 мг, 0,84 ммоль). МС (ES) m/z: 499,1 [MH⁺]. C₂₉H₃₀FN₅O₃ требует 498,58. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 9,61 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,79 (т, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,4 (дд, 1H), 7,2 (дд, 1H), 7,1 (м, 2H), 5,58 (с, 2H), 4,44 (кварт., 2H), 3,25 (ушир.с, 4H), 3 (дд, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,87 (ушир.с, 4H), 2,76 (дд, 2H), 1,46 (т, 3H).

Пример 45. 6-{2-[(2R)-2-Метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновая кислота (Е45)

К раствору этил-6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е42) (212 мг, 0,45 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляют NaOH (4 мл 10% водного раствора), и полученную белую суспензию нагревают в течение 5 мин под воздействием СВЧ-излучения при 120ºС. Образовавшееся бледно-желтое твердое вещество отфильтровывают, суспендируют в воде и раствор нейтрализуют (рН 7) уксусной кислотой. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром (3×20 мл), и получают названное в заголовке соединение (164 мг, 81%) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ES) m/z: 484,6 [MH⁺]. C₂₈H₂₉N₅O₃ требует 482,57. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,53 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,4 (д, 1H), 7,21 (дд, 1H), 7,08 (м, 2H), 5,52 (с, 2H), 3,2-2,5 (м, 11H), 2,63 (с, 3H), 1,10 (д, 3H).

Пример 46. Этил-6-{2-[4-(7-фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е46)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 45, исходя из этил-6-{2-[4-(7-фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е43) (223 мг, 0,43 ммоль). МС (ES) m/z: 488,6 [MH⁺]. C₂₇H₂₆FN₅O₃ требует 487,53. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,63 (д, 1H), 7,42 (с, 1H), 6,78 (д, 1H), 6,57 (д, 1H), 6,5-6,0 (м, 4H), 4,74 (с, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,37 (м, 4H), 2,2 (дд, 2H), 2,12 (м, 4H), 2,0 (дд, 2H).

Пример 47. 6-{2-[4-(2-Метил-5-хиназолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновая кислота (Е47)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 45, исходя из этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хиназолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е44) (255 мг, 0,512 ммоль). МС (ES) m/z: 488,6 [MH⁺]. C₂₇H₂₆FN₅O₃ требует 487,53. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,8 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,06 (т, 1H), 6,77 (д, 2H), 6,46 (д, 1H), 6,41 (д, 1H), 6,25 (т, 1H), 4,7 (с, 2H), 2,55 (м, 4H), 2,49 (с, 3H), 249 (м, 4H), 2,36 (дд, 2H), 2,30 (дд, 2H).

Примеры 48-53. Общая процедура получения амидов

К суспензии карбоновой кислоты (0,1 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) и DIPEA (0,11 ммоль) добавляют TBTU (0,11 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Добавляют соответствующий амин (0,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь загружают в картридж SCX (5 г), аммиачные фракции упаривают в вакууме и получают нужный амид в чистой форме. Свободное основание растворяют в сухом МеОН и постепенно добавляют 2,1 экв. соляной кислоты (1 М раствор в диэтиловом эфире) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают в течение 2 часов при 0ºС. Фильтрация или выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают нужную соль дигидрохлорид в виде желтого твердого вещества.

Пример 48. Дигидрохлорид N-метил-6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е48)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 52% согласно общей процедуре получения амидов, исходя из 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е45) (48,3 мг, 0,1 ммоль) и метиламина (0,055 мл 2 М раствора в ТГФ, 0,11 ммоль). МС (ES) m/z: 497,7 [MH⁺]. C₂₉H₃₂N₆O₂ требует 496,61. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,51 (ушир.с, 1H), 9,14 (д, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,16 (м, 1H), 8,11 (д, 1H), 8,03 (т, 1H), 7,92 (д, 1H), 78,4 (д, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 5,62 (с, 2H), 4,0-2,9 (м, 11H), 2,99 (с, 3H), 2,74 (д, 3H), 1,48 (д, 3H).

Пример 49. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(7-фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-N-метил-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е49)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 61% согласно общей процедуре получения амидов, исходя из этил-6-{2-[4-(7-фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е46) (48,7 мг, 0,1 ммоль) и метиламина (0,055 мл 2 М раствора в ТГФ, 0,11 ммоль). МС (ES) m/z: 501,6 [MH⁺]. C₂₈H₂₉FN₆O₂ требует 500,58. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,39 (ушир.с, 1H), 8,94 (д, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,16 (ушир.м, 1H), 7,82 (м, 3H), 7,43 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 5,59 (с, 2H), 3,75-3,40 (м, 10H), 3,2 (т, 2H), 2,93 (с, 3H), 2,74 (д, 3H).

Пример 50. Дигидрохлорид N-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хиназолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е50)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 72% согласно общей процедуре получения амидов, исходя из этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хиназолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е47) (47 мг, 0,1 ммоль) и метиламина (0,055 мл 2 М раствора в ТГФ, 0,11 ммоль). МС (ES) m/z: 484,6 [MH⁺]. C₂₇H₂₉N₇O₂ требует 483,57. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,95, 11,14 (с, 1H), 9,69 (д, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,97 (т, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,25 (дд, 1H), 7,16 (т, 1H), 5,60 (с, 2H), 3,71 (д, 2H), 3,6 (д, 2H), 3,52, 3,4, 3,19 (вид.м, 8H), 3,15 (с, 3H), 2,75 (д, 3H).

Пример 51. Дигидрохлорид 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-(4-морфолинилкарбонил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазина (Е51)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 52% согласно общей процедуре получения амидов, исходя из 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е45) (48,3 мг, 0,1 ммоль) и морфолина (0,01 мл, 0,11 ммоль). МС (ES) m/z: 553,6 [MH⁺]. C₃₂H₃₆N₆O₃ требует 552,68. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,7 (ушир.с, 1H), 9,15 (д, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,16 (д, 1H), 8,03 (т, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 5,57 (с, 2H), 4,0-2,9 (м, 19H), 2,99 (с, 3H), 1,48 (д, 3H).

Пример 52. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(7-фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-(4-морфолинилкарбонил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазина (Е52)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 61% согласно общей процедуре получения амидов, исходя из 6-{2-[4-(7-фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е46) (49 мг, 0,1 ммоль) и морфолина (0,01 мл, 0,11 ммоль). МС (ES) m/z: 557,6 [MH⁺]. C₃₁H₃₃FN₆O₂ требует 556,64.

Пример 53. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хиназолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-(4-морфолинилкарбонил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазина (Е53)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 72% согласно общей процедуре получения амидов, исходя из 6-{2-[4-(2-метил-5-хиназолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е47) (47 мг, 0,1 ммоль) и морфолина (0,055 мл, 0,11 ммоль). МС (ES) m/z: 540,6 [MH⁺]. C₃₀H₃₃N₇O₃ требует 539,64.

Пример 54. Дигидрохлорид 3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазина (Е54)

К суспензии гидрида натрия (85 мг 60% суспензии в масле, 0,22 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляют оксим метилкарбоксиамида (17 мг, 0,22 ммоль), а затем через 10 минут добавляют этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е1) (100 мг, 0,2 ммоль). Через 10 мин добавляют ДМФА (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят водой (1 мл) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3×15 мл). После сушки и выпаривания органических растворителей неочищенное вещество обрабатывают диэтиловым эфиром и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (77 мг, 0,15 ммоль). Полученное вещество растворяют в сухом метаноле и постепенно добавляют 2,1 экв. соляной кислоты (1 М раствор в диэтиловом эфире) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают в течение 2 часов при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества в чистой форме (87 мг). МС (ES) m/z: 508,6 [MH⁺]. C₂₉H₂₉N₇O₂ требует 507,6. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,22 (с, 1H), 8,92 (д, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,96 (м, 3H), 7,8 (ушир.д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,20 (т, 1H), 5,7 (с, 2H), 3,74 (д, 2H), 3,6-3,4 (вид.м, 8H), 3,21 (м, 2H), 2,90 (с, 3H), 2,40 (с, 3H).

Пример 55. Дигидрохлорид этил-6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е55)

Смесь этил-6-(2-оксоэтил)имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (D91) (73 мг, 0,26 ммоль) и 2-метил-5-[(3R)-3-метил-1-пиперазинил]хинолина (WO 2004/046124) (75 мг, 0,31 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (66 мг, 0,31 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь упаривают в вакууме, и затем остаток очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью 4% МеОН в DCM, и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (95 мг, 72%). Свободное основание (15 мг, 0,03 ммоль) растворяют в сухом МеОН (0,5 мл) и обрабатывают HCl (0,053 мл 1,25 М раствора в МеОН) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение (11 мг, 63%) в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 508,3 [MH⁺]. C₃₁H₃₄N₅O₂ требует 507,6. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,7 (ушир.с, 1H), 9,33 (с, 1H), 9,05 (ушир.с, 1H), 8,5 (д, 2H), 8,03 (м, 4H), 7,9 (д, 1H), 7,79 (т, 1H), 7,64 (дд, 1H), 7,52 (м, 1H), 4,37 (кв, 2H), 3,64 (ушир.м+вода, 11H), 2,95 (с, 3H), 1,50 (д, 2H), 1,37 (т, 3H).

Пример 56. Этиловый сложный эфир 6-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е56)

К раствору 5-(1-пиперазинил)-2-(трифторметил)хинолина (D47) (235 мг, 0,84 ммоль) и этил-6-(2-оксоэтил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (D6) (200 мг, 0,69 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (178 мг, 0,84 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение ночи добавляют воду (15 мл) и продукт реакции экстрагируют DCM (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью DCM/МеОН (98:2) и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (204 мг, 54%). МС (ES; m/z): 552 [MH⁺]. C₂₉H₂₈F₃N₅O₃ требует 551,57. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 9,69 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,73-7,67 (м, 2H), 7,36 (д, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,02 (т, 1H), 5,55 (с, 2H), 4,40 (кв, 2H), 3,15 (м, 4H), 2,98-2,68 (м, 8H), 1,39 (т, 3H).

Пример 57. N-Метил-6-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (Е57)

Раствор триметилалюминия (2,0 М в гексанах, 226 мкл, 0,45 ммоль) и метиламина (2,0 М раствор в ТГФ, 226 мкл, 0,45 ммоль) в DCM (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляют этиловый сложный эфир 6-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е56) (45 мг, 0,081 ммоль) и продолжают перемешивание еще в течение 3 часов при 40ºС. По завершении реакции добавляют по каплям воду до тех пор, пока газ больше не будет выделяться и конечный добавленный объем не достигнет приблизительно 3 мл. Водный раствор экстрагируют DCM (3×10 мл). В случае, когда органическая и неорганическая фазы хорошо не разделяются, добавляют водный 1 М раствор NaOH. Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄) и упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями DCM/МеОН (98:2-96:4), и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (36 мг, 83%). МС (ES; m/z): 537 [MH⁺]. C₂₈H₂₇F₃N₆O₂ требует 536,56. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,79 (д, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,14 (кв, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,84 (м, 2H), 7,75 (дд, 1H), 7,37 (квинт, 1H), 7,24 (дд, 1H), 7,1 (т, 1H), 5,55 (с, 2H), 3,1 (ушир.с, 4H), 2,89 (т, 2H), 2,8 (м, 4H), 2,76 (д, 3H), 2,67 (т, 2H); ¹⁹F-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ:-66,05.

Пример 58. N,N-Диметил-6-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (Е58)

Названное в заголовке соединение (12 мг, 40%) получают в виде бесцветного твердого вещества с использованием процедуры примера 57 с использованием этилового сложного эфира 6-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е56) (30 мг, 0,054 ммоль) и диметиламина. МС (ES; m/z): 551 [MH⁺]. C₂₉H₂₉F₃N₆O₂ требует 550,59. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,79 (д, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,84 (д, 2H), 7,76 (дд, 1H), 7,37 (квинт, 1H), 7,24 (дд, 1H), 7,1 (т, 1H), 5,48 (с, 2H), 3,49 (ушир.с, 3H), 3,1 (ушир.с, 4H), 2,98 (ушир.с, 3H), 2,89 (т, 2H), 2,78 (ушир.с, 4H), 2,66 (т, 2H); ¹⁹F-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: -66,05.

Пример 59. 3-(4-Морфолинилкарбонил)-6-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин (Е59)

Названное в заголовке соединение (29 мг, 78%) получают в виде бесцветного твердого вещества с использованием процедуры примера 57 с использованием этилового сложного эфира 6-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е56) (35 мг, 0,063 ммоль) и морфолина. МС (ES; m/z): 593 [MH⁺]. C₃₁H₃₁F₃N₆O₃ требует 592,62. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,79 (д, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,84 (м, 2H), 7,77 (дд, 1H), 7,37 (квинт, 1H), 7,24 (дд, 1H), 7,11 (т, 1H), 5,51 (с, 2H), 4,3 (оч.шир.с, 2H), 3,66 (м, 4H), 3,6 (оч.шир.с, 2H), 3,1 (ушир.с, 4H), 2,89 (т, 2H), 2,78 (ушир.с, 4H), 2,68 (т, 2H); ¹⁹F-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: -66,05.

Пример 60. Этиловый сложный эфир 6-(2-{4-[2-циано-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е60)

К раствору 5-(1-пиперазинил)-2-хинолинкарбонитрила (D70) (200 мг, 0,839 ммоль) и этил-6-(2-оксоэтил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (D6) (250 мг, 0,873 ммоль) в DCM (10 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (266 мг, 1,26 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение ночи добавляют воду (15 мл) и смесь экстрагируют DCM (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями этилацетат/МеОН (1:0-9:1) и получают желтое твердое вещество, которое содержит названное в заголовке соединение (373 мг, чистота по ВЭЖХ/МС 75%). Часть полученного вещества (20 мг) очищают масс-направленной препаративной ВЭЖХ. МС (ES; m/z): 509 [MH⁺]. C₂₉H₂₈N₆O₃ требует 508,58. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) 5: 8,71 (д, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,9-7,7 (м, 3H), 7,39 (дд, 1H), 7,26 (дд, 1H), 7,12 (т, 1H), 5,56 (с, 2H), 4,28 (кварт, 2H), 3,09 (ушир.с, 4H), 2,89 (т, 2H), 2,78 (ушир.с, 4H), 2,66 (м, 2H), 1,33 (т, 3H); IR (см^-1): 2230,65 (CN), 1728,58 (CO).

Пример 61. Этил-7-фтор-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е61)

К раствору 7-фтор-8-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D59) (200 мг, 0,48 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0ºС добавляют трет-бутоксид калия (57 мг, 0,50 ммоль). После перемешивания при указанной температуре в течение 30 мин реакционную смесь охлаждают до -20ºС, и добавляют диэтилхлорфосфат (83 мкл, 0,58 ммоль). После перемешивания при 0ºС в течение 1 часа реакционную смесь охлаждают до -78ºС, и добавляют этилизоцианоацетат (57 мкл, 0,50 ммоль), а затем трет-бутоксид калия (57 мг, 0,50 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение ночи. Затем смесь выливают в рассол (15 мл) и экстрагируют DCM (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Полученное неочищенное вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью DCM/МеОН (96:4), и получают названное в заголовке соединение (120 мг, 50%). МС (ES/+) m/z: 516 [MH⁺]. C₂₉H₃₀FN₅O₃ требует 515. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,4 (д, 1H), 7,9 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,6 (т, 1H), 7,35 (дд, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,85 (т, 1H), 5,6 (с, 2H), 4,4 (кв, 2H) 3,2-2,6 (м, 15H), 1,4 (т, 3H).

Пример 62. Дигидрохлорид 7-фтор-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-(4-морфолинилкарбонил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазина (Е62)

Названное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 57, исходя из этил-7-фтор-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (свободное основание Е61) и морфолина. МС (ES/+) m/z: 557 [MH⁺]. C₃₁H₃₃FN₆O₃ требует 556. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 10,43 (ушир.с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,60 (ушир.с, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,78 (ушир.с, 2H), 7,60 (ушир.с, 1H), 7,32 (ушир.с, 1H), 7,15 (т, 1H), 5,63 (с, 2H), 4,34 (ушир.с, 2H), 3,79 (д, 2H), 3,7-3,0 (м, 16H), 2,77 (ушир.с, 3H).

Пример 63. Дигидрохлорид 7-фтор-N-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е63)

Названное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 57, исходя из этил-7-фтор-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е61) и N-метиламина. МС (ES/+) m/z: 501 [MH⁺]. C₂₈H₂₉FN₆O₂ требует 500. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 10,64 (ушир.с, 1H), 8,93 (ушир.с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,2 (кв, 1H), 7,9 (м, 3H), 7,82 (ушир.с, 1H), 7,46 (ушир.д, 1H), 7,15 (т, 1H), 7,15 (т, 1H), 5,67 (с, 2H), 3,8 (д, 2H), 3,7-3,0 (м, 8H), 3,22 (м, 2H), 2,9 (ушир.с, 3H), 2,78 (д, 3H).

Примеры 64 и 65

Дигидрохлорид 7-фтор-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е64) и

дигидрохлорид 7-фтор-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбонитрила (Е64)

Смесь этил-7-фтор-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е61) (47 мг, 0,09 ммоль), триметилалюминия (230 мкл 2 М раствора в гексанах, 0,45 ммоль) и аммиака (0,91 мл 0,5 М раствора в 1,4-диоксане, 0,45 ммоль) в DCM (3 мл) подвергают воздействию СВЧ-излучения при 100ºС в течение 1 часа. Реакционную смесь растворяют в МеОН (1 мл) и очищают на SPE-(SCX) и затем с использованием колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью DCM/МеОН (97:3) и получают названные в заголовке соединения Е64 (9 мг) и Е65 (17 мг).

Пример 64. МС (ES/+) m/z: 487 [MH⁺]. C₂₇H₂₇FN₆O₂ требует 486. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 10,4 (ушир.с, 1H), 8,8 (ушир.с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,85 (ушир.с, 2H), 7,72 (ушир.с, 1H), 7,57 (ушир.с, 1H), 7,39 (ушир.с, 1H), 7,36 (ушир.с, 1H), 7,15 (т, 1H), 5,66 (с, 2H), 3,8 (м, 2H), 3,7-3 (м, 10H), 2,83 (ушир. с, 3H).

Пример 65. МС (ES/+) m/z: 469 [MH⁺]. C₂₇H₂₅FN₆O требует 468. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 10,51 (ушир. 1H), 8,79 (с, 1H), 8,8 (ушир. с, 1H), 7,99 (дд, 1H), 7,85 (ушир.с, 2H), 7,71 (ушир.с, 1H), 7,38 (ушир.с, 1H), 7,21 (т, 1H), 5,61 (с, 2H), 3,79 (м, 2H), 3,6-3,1 (м, 10H), 2,83 (ушир.с, 3H).

Пример 66. Этил-4-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е66)

К раствору 2-метил-8-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D61) (150 мг, 0,36 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0ºС добавляют трет-бутоксид калия (42 мг, 0,37 ммоль). После перемешивания при указанной температуре в течение 30 мин смесь охлаждают до -20ºС и добавляют диэтилхлорфосфат (62 мкл, 0,43 ммоль). После перемешивания при 0ºС в течение 1 часа реакционную смесь охлаждают до -78ºС и добавляют этилизоцианоацетат (42 мкл, 0,37 ммоль), а затем трет-бутоксид калия (42 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение ночи. Затем смесь выливают в рассол (15 мл) и экстрагируют DCM (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, и получают неочищенный продукт реакции, который очищают с использованием хроматографии на силикагеле с элюированием смесью DCM/МеОН (97:3), и получают названное в заголовке соединение (60 мг, 30%). МС (ES/+) m/z: 512 [MH⁺]. C₃₀H₃₃N₅O₃ требует 511. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,3-7-0 (м, 6H), 6,15 (кв, 1H), 3,2-2,6 (м, 15H), 1,5 м.д. (д, 3H).

Пример 67. Дигидрохлорид N,4-диметил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е67)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 42% согласно процедуре примера 57, исходя из этил-4-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е66) и метиламина. МС (ES/+) m/z: 497 [MH⁺]. C₂₉H₃₂N₆O₂ требует 496. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДСМО) δ (м.д.): 10,72 (ушир.с, 1H), 8,88 (ушир.с, 1H), 8,6 (с, 1H), 8,17 (кв, 1H), 7,91 (ушир.с, 2H), 7,87 (д, 1H), 7,8 (м, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,17 (т, 1H), 6,18 (кв, 1H), 3,78 (м, 2H), 3,6-3,1 (м, 8H), 3,19 (м, 2H), 2,88 (ушир.с, 3H), 2,77 (д, 3H), 1,51 (д, 3H).

Пример 68. Этил-7-фтор-6-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е68)

К раствору 7-фтор-8-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D64) (165 мг, 0,35 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0ºС добавляют трет-бутоксид калия (350 мкл 1 М раствора в ТГФ, 0,35 ммоль). После перемешивания при указанной температуре в течение 30 мин смесь охлаждают до -20ºС и добавляют диэтилхлорфосфат (60 мкл, 0,42 ммоль). После перемешивания при 0ºС в течение 1 часа реакционную смесь охлаждают до -78ºС и добавляют этилизоцианоацетат (40 мкл, 0,35 ммоль), а затем трет-бутоксид калия (350 мкл 1 М раствора в ТГФ, 0,35 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение ночи. Затем смесь выливают в рассол (15 мл) и экстрагируют DCM (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и концентрируют до остатка, который очищают с использованием колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью DCM/МеОН (97:3), и получают названное в заголовке соединение (50 мг, 25%). МС (ES/+) m/z: 570 [MH⁺]. C₂₉H₂₇F₄N₅O₃ требует 569. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,65 (д, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,8-7,6 (м, 3H), 7,2 (м, 1H), 6,7-6,6 (м, 2H), 5,6 (с, 2H), 4,4 (кв, 2H), 3,1-2,6 (м, 12H), 1,4 (т, 3H).

Пример 69. Гидрохлорид 7-фтор-N-метил-6-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е69)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 50% согласно процедуре примера 57, исходя из этил-7-фтор-6-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е68) и метиламина. МС (ES/+) m/z: 555 [MH⁺]. C₂₈H₂₆F₄N₆O₂ требует 554. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,65 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,9 (с, 1H), 7,8-7,7 (м, 3H), 7,35-7,25 (м, 2H), 6,85 (т, 1H), 5,6 (с, 2H), 3,1-2,6 (м, 15H).

Пример 70. Гидрохлорид 7-фтор-6-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбонитрила (Е70)

Смесь этил-7-фтор-6-(2-{4-[2-(трифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е68) (25 мг, 0,043 ммоль), триметилалюминия (110 мкл 2 М раствора в гексанах, 0,213 ммоль) и аммиака (0,43 мл 0,5 М раствора в 1,4-диоксанах, 0,213 ммоль) в DCM (3 мл) подвергают воздействию СВЧ-излучения при 100ºС в течение 1 часа. Реакционную смесь растворяют в МеОН (1 мл) и очищают на SPE-(SCX) и затем с использованием масс-направленной препаративной ВЭЖХ получают названное в заголовке соединение (4 мг, 18%). МС (ES/+) m/z: 523 [MH⁺]. C₂₇H₂₂F₄N₆O требует 522. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 9,7 (д, 1H), 8 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,8-7,7 (м, 2H), 7,4-7,25 (м, 2H), 6,9 (т, 1H), 5,6 (с, 2H), 3,1-2,6 (м, 12H).

Пример 71. Этил-7-фтор-6-{2-[4-(2-метил-5-хиназолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е71)

К раствору 7-фтор-8-{2-[4-(2-метил-5-хиназолинил)-1-пиперазинил]этил}-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D67) (90 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0ºС добавляют трет-бутоксид калия (215 мкл 1 М раствора в ТГФ, 0,22 ммоль). После перемешивания при указанной температуре в течение 30 мин смесь охлаждают до -20ºС и добавляют диэтилхлорфосфат (45 мкл, 0,25 ммоль). После перемешивания при 0ºС в течение 1 часа реакционную смесь охлаждают до -78ºС и добавляют этилизоцианоацетат (29 мкл, 0,21 ммоль), а затем трет-бутоксид калия (215 мкл 1 М раствора в ТГФ, 0,22 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение ночи. Затем смесь выливают в рассол (15 мл) и экстрагируют DCM (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и концентрируют до остатка, который очищают с использованием хроматографии на силикагеле с элюированием смесью DCM/МеОН (96:4), и получают названное в заголовке соединение (20 мг, 20%). МС (ES/+) m/z: 517 [MH⁺]. C₂₈H₂₉FN₆O₃ требует 516. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 9,5 (с, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,75 (т, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,4-7,3 (м, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,85 (т, 1H), 5,6 (с, 2H), 4,4 (кв, 2H), 3,4-2,6 (м, 15H), 1,45 (т, 3H).

Пример 72. Дигидрохлорид 7-фтор-N-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хиназолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е72)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 50% согласно процедуре примера 57, исходя из этил-7-фтор-6-{2-[4-(2-метил-5-хиназолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е71) и метиламина. МС (ES/+) m/z: 502 [MH⁺]. C₂₇H₂₈FN₇O₂ требует 501. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 10,5 (ушир.с, 1H), 9,63 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,18 (кв, 1H), 7,9 (м, 2H), 7,62 (д, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,14 (т, 1H), 5,66 (с, 2H), 3,78 (д, 2H), 3,61 (т, 2H), 3,5-3,3 (м, 4H), 3,30 (т, 2H), 3,19 (дд, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,77 (д, 3H).

Пример 73. Дигидрохлорид этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е73)

Смесь этил-6-(1-метил-2-оксоэтил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (D53) (151 мг, 0,50 ммоль) и 2-метил-5-пиперазин-1-илхинолина (WO 2004/046124) (108 мг, 0,48 ммоль) в сухом 1,2-дихлорэтане (12,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют триацетоксиборогидрид натрия (127 мг, 0,60 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 18 часов, затем реакцию гасят водой (30 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE (силикагель) с элюированием смесью 2% МеОН в DCM, и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (200 мг, 78%). МС (ES) m/z: 512,4 [MH⁺]. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,36 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,54 (т, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,25-7,22 (м, 1H+CDCl₃), 7,17 (д, 1H), 7,12-6,96 (м, 2H), 5,52 (с, 2H), 4,39 (кв, 2H), 3,51 (м, 1H), 3,10-3,0 (м, 4H), 2,76-2,5 (м, 9H), 1,41 (т, 3H), 1,30 (д, 3H).

Примеры 74 и 75

Дигидрохлорид N-метил-6-{1-метил-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида:

энантиомер 1 (Е74),

энантиомер 2 (Е75)

Смесь триметилалюминия (214 мкл 2,0 М раствора в гексанах, 0,43 ммоль) и метиламина (214 мкл 2,0 М раствора в ТГФ, 0,43 ммоль) в DCM (1,7 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (свободное основание Е73) (44 мг, 0,086 ммоль) и продолжают перемешивание еще в течение 2 часов при 54ºС. По завершении реакции добавляют по каплям воду до тех пор, пока газ больше не будет выделяться и конечный добавленный объем не достигнет приблизительно 4 мл. Водный раствор экстрагируют DCM (3×10 мл). В случае, когда органическая и неорганическая фаза хорошо не разделяются, добавляют водный 1 М раствор NaOH. Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄) и упаривают, и получают свободное основание названного в заголовке соединения (30 мг). Затем рацемическую смесь разделяют полупрепаративной хроматографией SFC (Gilson) [CHIRALCEL AD-H, 25×2,1 см; модификатор 30% (этанол + 0,1% изопропиламина), скорость потока = 22 мл/мин; давление 192 бар; Т=36ºС; длина волны УФ 220 нм; петля = 1 мл, и получают энантиомер 1 (5 мг) и энантиомер 2 (8 мг). Энантиомерный избыток обоих энантиомеров подтверждают аналитической SFC (Berger) в условиях: хиральная колонка CHIRALCEL AD-H, 25×0,46 см; модификатор 30% (этанол + 0,1% изопропиламина), скорость потока = 2,5 мл/мин; давление 180 бар; Т=35ºС; длина волны УФ 220 нм; петля = 10 мкл.

Энантиомер 1 (Е74) - (а/а УФ 100%, время удерживания 17,5 мин, э.и. (е.е.)=100%).

Энантиомер 2 (Е75) - (а/а УФ 100%, время удерживания 25,6 мин, э.и. = 100%).

Свободное основание Е74 растворяют в сухом метаноле (1 мл) и постепенно добавляют HCl (8 мкл 1,25 М раствора в МеОН, 0,1 ммоль) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при 0ºС в течение 4 часов. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (4 мг).

Свободное основание Е75 растворяют в сухом метаноле (1 мл) и постепенно добавляют HCl (13 мкл 1,25 М раствора в МеОН, 0,1 ммоль) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при 0ºС в течение 4 часов. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (5,3 мг).

Энантиомер 1 (Е74): ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 9,70 (ушир.с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,42 (ушир.с, 1H), 8,15 (ушир.с, 1H), 7,84 (д, 2H), 7,67 (ушир.с, 2H), 7,46 (ушир.с, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,19 (м, 1H), 5,62 (с, 2H), 3,8-3,1 (ушир.м, 11H+вода), 2,74 (д, 3H), 2,67 (с, 3H), 1,37 (д, 3H).

Энантиомер 2 (Е75): ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 9,48 (ушир.с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,36 (м, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,84 (д, 2H), 7,64 (м, 2H), 7,42 (м, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,17 (м, 1H), 5,62 (с, 2H), 3,8-3,1 (ушир.м, 11H+вода), 2,98 (с, 3H), 2,74 (д, 3H), 1,37 (д, 3H).

Пример 76. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(7-фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-метил-4Н-[1,2,3]триазоло[5,1-c][1,4]бензоксазина (Е76)

Названное в заголовке соединение получают, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из (3-метил-4Н-[1,2,3]триазоло[5,1-с][1,4]бензоксазин-6-ил)ацетальдегида (D41) (20 мг, 0,087 ммоль) и 7-фтор-2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолина (WO 2004/046124) (32 мг, 0,131 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом МеОН в DCM (1-3%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (27 мг, 68%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (4:1, 5 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества. МС (ES) m/z: 459,20 [MH⁺]. C₂₆H₂₇FN₆O требует 458,54. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,57 (ушир.с, 1H), 8,52 (ушир.д, 1H), 7,93 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,36 (дд, 1H), 7,24 (м, 2H), 5,57 (с, 2H), 3,75 (д, 2H), 3,60-3,10 (оч.шир.м, 10H), 2,73 (с, 3H), 2,34 (с, 3H).

Пример 77. Дигидрохлорид этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е77)

К раствору 5-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона (D74) (334 мг, 0,835 ммоль) и трет-бутоксида калия (140 мг, 1,25 ммоль) в сухом ДМФА (15 мл) при -5ºС добавляют диэтилхлорформиат (0,24 мл, 1,67 ммоль). Через 20 мин добавляют раствор этилизоцианоацетата (0,14 мл, 1,25 ммоль) и трет-бутоксида калия (140 мг, 1,25 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, затем реакцию гасят водой (5 мл) и смесь экстрагируют DCM (3×50 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄), концентрируют в вакууме, и неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (1-3%), и получают свободное основание названного в заголовке соединения (116 мг, 28%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (1:1, 4 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества. МС (ES) m/z: 496,2 [MH⁺]. C₃₀H₃₃N₅O₂ требует 495,62. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,87 (ушир.с, 1H), 8,66 (ушир.с, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,81 (м, 3H), 7,63 (ушир.с, 1H), 7,43 (т, 1H), 7,35 (ушир.с, 1H), 7,29 (д, 1H), 4,29 (кв, 2H), 3,78 (д, 2H), 3,52-3,35 (м, 6H), 3,40-3,20 (м, 6H), 3,05 (м, 2H), 2,79 (с, 3H), 1,33 (т, 3H).

Пример 78. Дигидрохлорид N-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е78)

Названное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 57, исходя из этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (свободное основание Е77) (53 мг, 0,107 ммоль) и метиламина. Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом МеОН в DCM (1-3%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (33 мг, 65%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (3:1, 4 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества. МС (ES) m/z: 481,20 [MH⁺]. C₂₉H₃₂N₆O требует 480,61. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,52 (ушир.с, 1H), 8,55 (ушир.с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,00 (кв, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,76 (ушир.с, 2H), 7,58 (ушир.с, 1H), 7,41 (т, 1H), 7,32 (ушир.с, 1H), 7,27 (д, 1H), 3,79 (д, 2H), 3,52-3,30 (м, 6H), 3,40-3,20 (м, 6H), 3,00 (м, 2H), 2,77 (2с, 6H).

Пример 79. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-(4-морфолинилкарбонил)-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолина (Е79)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 82% согласно процедуре примера 57, исходя из этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (свободное основание Е77) (53 мг, 0,107 ммоль) и морфолина. Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом МеОН в DCM (1-5%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (47 мг, 82%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (4:1, 5 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества. МС (ES) m/z: 537,40 [MH⁺]. C₃₂H₃₆N₆O₂ требует 536,68. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,65 (ушир.с, 1H), 8,57 (ушир.с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,77 (ушир.с, 2H), 7,58 (ушир.с, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,31 (ушир.с, 1H), 7,28 (д, 1H), 4,18 (ушир.с, 2H), 3,78 (д, 2H), 3,66 (м, 6H), 3,52-3,30 (м, 6H), 3,40-3,20 (м, 6H), 3,00 (м, 2H), 2,77 (с, 3H).

Пример 80. Этил-7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е80)

К раствору 7-метил-8-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D80) (50 мг, 0,120 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0ºС добавляют трет-бутоксид калия (132 мкл 1 М раствора в ТГФ, 0,132 ммоль). После перемешивания при 0ºС в течение 20 мин реакционную смесь охлаждают до -20ºС и постепенно добавляют диэтилхлорфосфат (22 мкл, 0,156 ммоль). После перемешивания при 0ºС в течение 30 мин реакционную смесь охлаждают до -78ºС и добавляют этилизоцианоацетат (15 мкл, 0,132 ммоль), а затем трет-бутоксид калия (132 мкл 1 М раствора в ТГФ, 0,132 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 4 часов реакцию гасят насыщенным водным раствором NH₄Cl (4 мл) и смесь экстрагируют DCM (3×50 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄), концентрируют в вакууме, неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом МеОН в DCM (1-3%) и получают названное в заголовке соединение (29 мг, 48%). МС (ES) m/z: 512,40 [MH⁺]. C₃₀H₃₃N₅O₃ требует 511,62.

Пример 81. Дигидрохлорид N,7-диметил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е81)

Названное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 57, исходя из этил-7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е80) (29 мг, 0,06 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом МеОН в DCM (1-3%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (24 мг, 86%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (4:1, 5 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества. МС (ES) m/z: 497,20 [MH⁺]. C₂₉H₃₂N₆O₂ требует 496,61. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,50 (оч.шир.с, 1H), 8,70 (оч.шир.с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,14 (кв, 1H), 7,80 (ушир.с, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,64 (оч.шир.с, 1H), 7,35 (ушир.с, 1H), 7,03 (д, 1H), 5,58 (с, 2H), 3,79 (д, 2H), 3,60-3,10 (м, 8H), 3,15 (м, 2H), 2,78 (с, 3H), 2,74 (д, 3H), 2,39 (с, 3H).

Пример 82. Дигидрохлорид этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е82)

Названное в заголовке соединение получают, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из этил-6-(2-оксоэтил)-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (D86) (50 мг, 0,18 ммоль) и 2-метил-5-(4-пиперидинил)хинолина (WO 2004/046124) (60 мг, 0,26 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом МеОН в DCM (1-3%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (75 мг, 84%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси МеОН/DCM (4:1, 5 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества. МС (ES) m/z: 495,4 [MH⁺]. C₃₁H₃₄N₄O₂ требует 494,64. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,07 (ушир.с, 1H), 9,29 (ушир.д, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 8,09 (т, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,43 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 4,29 (кв, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,80 (ушир.д, 2H), 3,7-3,2 (ушир.м, 8H), 3,06 (т, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,30 (м, 2H), 2,12 (ушир.д, 2H), 1,33 (т, 3H).

Пример 83. Дигидрохлорид N-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е83)

Названное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 57, исходя из этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (свободное основание Е82) (33 мг, 0,07 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом МеОН в DCM (1-5%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (25 мг, 78%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси МеОН/DCM (1:1, 2 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества. МС (ES) m/z: 480,3 [MH⁺]. C₃₀H₃₃N₅O требует 479,62. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,25 (ушир.с, 1H), 8,72 (ушир.с, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,92 (ушир.с, 1H), 7,80 (ушир.с, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,61 (ушир.с, 1H), 7,50 (ушир.с, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,26 (д, 1H), 3,78 (д, 2H), 3,72 (м, 1H), 3,6-3,1 (ушир.м, 8H), 2,98 (т, 2H), 2,74 (м, 6H), 2,12 (м, 4H).

Пример 84. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е84)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 70% из 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е180) (122 мг, 0,261 ммоль), следуя общей процедуре получения амидов (см. примеры 48-53), с использованием гексаметилдисилазана (1,1 экв.). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси МеОН/DCM (1:1, 6 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества. МС (ES) m/z: 467,30 [MH⁺]. C₂₈H₃₀N₆O требует 466,59. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,50 (ушир.с, 1H), 8,50 (ушир.с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,52 (ушир.с, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,26 (ушир.с, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,14 (с, 1H), 3,76 (д, 2H), 3,50 (д, 4H), 3,4-3,1 (ушир.м, 8H), 2,98 (т, 2H), 2,71 (с, 3H).

Пример 85. Дигидрохлорид этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е85)

Смесь этил-6-(2-оксоэтил)имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (D91) (30 мг, 0,11 ммоль) и 2-метил-5-пиперазин-1-илхинолина (WO 2004/046124) (30 мг, 0,13 ммоль) в 1,2-дихлорэтане перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (27,5 мг, 0,13 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 8 часов, реакцию гасят насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью 2% МеОН в DCM и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (17 мг, 31%). Свободное основание (16 мг, 0,032 ммоль) растворяют в сухом МеОН (0,5 мл) и обрабатывают HCl (0,057 мл 1,25 М раствора в метаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение (17 мг, 94%) в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 494,20 [MH⁺]. C₃₀H₃₁N₅O₂ требует 493,61. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,8 (ушир.с, 1H), 9,3 (с, 1H), 8,6-8,4 (м, 2H), 7,9-7,8 (м, 2H), 7,9-7,6 (м, 3H), 7,6-7,4 (м, 2H), 7,25 (ушир.с, 1H), 4,3 (кв, 2H), 3,9-3,2 (ушир.м+вода, 12H), 2,8 (с, 3H), 1,35 (т, 3H).

Пример 86. Дигидрохлорид этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е86)

Смесь этил-6-(2-оксоэтил)имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (D91) (115 мг, 0,41 ммоль) и 2-метил-5-(4-пиперидинил)хинолина (WO 2004/046124) (111 мг, 0,49 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (104 мг, 0,49 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов и затем концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью 5% МеОН в DCM, и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (105 мг, 52%). Свободное основание (15 мг, 0,03 ммоль) растворяют в сухом МеОН (0,5 мл) и обрабатывают HCl (0,054 мл 1,25 М раствора в МеОН) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение (16 мг, 94%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,12 (ушир.с, 1H), 9,32 (с, 1H), 8,86 (ушир.с, 1H), 8,52 (д, 1H), 8,1-8,0 (дд+ушир.м, 3H), 7,88 (ушир.м, 1H), 7,79 (т, 1H), 7,68 (ушир.м, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,60 (ушир.м, 1H), 4,38 (кв, 2H), 3,81 (м, 3H), 3,63 (м, 3H), 3,3 (м+вода, 4H), 2,8 (с, 3H), 2 28 (кв, 2H), 2,14 (д, 2H), 1,39 (т, 3H).

Пример 87. Дигидрохлорид N-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е87)

Раствор триметилалюминия (0,19 мл 2,0 М раствора в гексанах, 0,37 ммоль) и метиламина (0,19 мл 2,0 М раствора в ТГФ, 0,37 ммоль) в сухом DCM (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат (свободное основание Е85) (35 мг, 0,074 ммоль) в сухом DCM (1 мл) и продолжают перемешивание еще в течение 6 часов при 56ºС. По завершении реакции при 0ºС добавляют по каплям воду, а затем 1 М раствор NaOH до тех пор, пока органическая и водная фазы не разделятся. Смесь экстрагируют DCM (3×10 мл), и объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄) и затем упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (29 мг, 76%). Свободное основание (22,5 мг, 0,047 ммоль) растворяют в сухом МеОН (1 мл) и обрабатывают HCl (0,083 мл 1,25 М раствора в МеОН) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение (22 мг, 85%) в виде желтого твердого вещества. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,19 (ушир.с, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,7 (ушир.с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,23 (кв, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,9-7,6 (ушир.м, 3H), 7,75 (т, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,38 (ушир.с, 1H), 3,84 (ушир.д, 2H), 3,7-3,2 (ушир.м+вода, 10H), 2,83 (с, 3H), 2,80 (с, 3H).

Пример 88. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е88)

Смесь этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (свободное основание Е85) (31 мг, 0,063 ммоль) и гидроксида калия (0,4 мл 1 М раствора в МеОН) перемешивают при 80ºС в течение 2 часов. После очистки на SPE-SCX извлекают 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат аммония (0,063 ммоль) и используют без дополнительной очистки для получения свободного основания названного в заголовке соединения, следуя общей процедуре получения амидов, с использованием гексаметилдисилазана (0,016 мл, 1,1 экв.). Затем реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток очищают SCX. Свободное основание (15 мг, 0,032 ммоль) растворяют в сухом МеОН (0,5 мл) и обрабатывают HCl (0,071 мл 1,25 М раствора в этаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (16 мг, общий выход 47%). МС (ES) m/z: 465,2 [MH⁺]. C₂₈H₂₈N₆O требует 464,6. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,42 (ушир.с, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,88 (ушир.с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,1 (ушир.д, 1H), 7,93 (ушир.с, 2H), 7,87 (д, 1H), 7,8 (ушир.с, 1H), 7,73 (т, 1H), 7,58 (ушир.с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,45 (ушир.с, 1H), 7,25 (ушир.с, 1H), 3,82 (д, 2H), 3,6 (дд, 2H), 3,54 (д, 2H), 3,5-3,2 (м+вода, 6H), 2,88 (с, 3H).

Пример 89. Дигидрохлорид N-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е89)

Раствор триметилалюминия (0,1 мл 2,0 М раствора в гексанах, 0,2 ммоль) и метиламина (0,1 мл 2,0 М раствора в ТГФ, 0,2 ммоль) в сухом DCM (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат (свободное основание Е86) (20 мг, 0,04 ммоль) в сухом DCM (1 мл) и продолжают перемешивание еще в течение 8 часов при 60ºС. По завершении реакции при 0ºС добавляют по каплям воду, а затем 1 М раствор NaOH до тех пор, пока органическая и водная фазы не разделятся. Смесь экстрагируют DCM (3×10 мл), и объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄) и затем упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (19 мг, 98%). Свободное основание (18 мг, 0,038 ммоль) растворяют в сухом МеОН (0,5 мл) и обрабатывают HCl (0,067 мл 1,25 М раствора в МеОН) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение (18 мг, 86%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,93 (ушир.с, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,69 (ушир.с, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,1 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,72 (т, 1H), 7,54 (д, 1H), 8,0-7,4 (ушир.м, 4H), 3,82 (д, 2H), 3,74 (т, 1H), 3,58 (т, 2H), 3,5-3,2 (м+вода, 4H), 2,81 (д, 3H), 2,71 (с, 3H), 2,23 (кв, 2H), 2,11 (д, 2H).

Пример 90. Дигидрохлорид N-(циклопропилметил)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е90)

Раствор триметилалюминия (0,15 мл 2,0 М раствора в гексанах, 0,3 ммоль) и циклопропанметиламина (0,021 мл, 0,3 ммоль) в сухом DCM (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат (свободное основание Е86) (30 мг, 0,061 ммоль) в сухом DCM (1 мл) и продолжают перемешивание еще в течение 8 часов при 60ºС. По завершении реакции при 0ºС добавляют по каплям воду, а затем 1 М водный раствор NaOH до тех пор, пока органическая и водная фазы не разделятся. Водную смесь экстрагируют DCM (3×10 мл), и объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄) и затем упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (31 мг, 100%). Свободное основание (30 мг, 0,061 ммоль) растворяют в сухом МеОН (1 мл) и обрабатывают HCl (0,107 мл 1,25 М раствора в МеОН) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение (30 мг, 83%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,04 (ушир.с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,74 (ушир.с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,25 (т, 1H), 8,1 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 8,0-7,4 (ушир.м, 4H), 7,72 (т, 1H), 7,54 (д, 1H), 3,82 (д, 2H), 3,75 (т, 1H), 3,59 (м, 2H), 3,5-3,1 (ушир.м+вода, 4H), 3,17 (т, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,25 (кв, 2H), 2,11 (д, 2H), 1,08 (м, 1H), 0,42 (д, 2H), 0,26 (д, 2H).

Пример 91. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е91)

Смесь этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (свободное основание Е86) (40 мг, 0,081 ммоль) и гидроксида калия (0,49 мл 1 М раствора в МеОН) перемешивают при 80ºС в течение 2 часов. После очистки на SCX извлекают 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат аммония и используют без дополнительной очистки для получения свободного основания названного в заголовке соединения, следуя общей процедуре получения амидов, с использованием гексаметилдисилазана (0,021 мл, 1,1 экв.). Затем реакционную смесь упаривают в вакууме, и остаток очищают SCX, и получают названное в заголовке соединение в виде свободного основания (20 мг, 0,043 ммоль), которое растворяют в сухом МеОН (0,5 мл) и обрабатывают HCl (0,076 мл 1,25 М раствора в этаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (20 мг, общий выход 46%). МС (ES) m/z: 464,2 [MH⁺]. C₂₉H₂₉N₅O требует 463,6. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,43 (ушир.с, 1H), 9,3 (ушир.с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,26 (ушир.д, 1H), 8,08 (д, 2H), 7,96 (ушир.д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,73 (м, 2H), 7,58 (ушир.с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,25 (ушир.с, 1H), 3,82 (д, 2H), 3,61 (дд, 2H), 3,6-3,2 (м+вода, 5H), 2,96 (с, 3H), 2,32 (кв, 2H), 2,11 (д, 2H).

Пример 92. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}тетразоло[1,5-а]хинолина (Е92)

Смесь тетразоло[1,5-а]хинолин-6-илацетальдегида (D93) (50 мг, 0,24 ммоль) и 2-метил-5-пиперазин-1-илхинолина (WO 2004/046124) (60 мг, 0,29 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (61 мг, 0,29 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают на картридже SPE-Si с элюированием от DCM до смеси 4% МеОН в DCM и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (83 мг, 81%). Свободное основание (80 мг, 0,19 ммоль) растворяют в сухом МеОН (1,5 мл) и обрабатывают HCl (0,33 мл 1,25 М раствора в этаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение (82 мг, 87%) в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 424,0 [MH]⁺. C₂₅H₂₅N₇ требует 423,5. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,88 (ушир.с, 1H), 8,92 (ушир.с, 1H), 8,71 (д, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 8,0 (т, 1H), 8,0 (м, 2H), 7,8 (д, 1H), 7,8 (м, 1H), 7,47 (ушир.д, 1H), 3,83 (д, 2H), 3,77 (дд, 1H), 3,7-3,3 (ушир.м+вода, 8H), 2,91 (с, 3H).

Пример 93. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}тетразоло[1,5-а]хинолина (Е93)

Смесь тетразоло[1,5-а]хинолин-6-илацетальдегида (D93) (50 мг, 0,24 ммоль) и 2-метил-5-(4-пиперидинил)хинолина (WO 2004/046124) (66 мг, 0,29 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (61 мг, 0,29 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают на картридже SPE-Si с элюированием от DCM до смеси 4% МеОН в DCM, и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (66 мг, 65%). Свободное основание (60 мг, 0,14 ммоль) растворяют в сухом МеОН (1,5 мл) и обрабатывают HCl (0,25 мл 1,25 М раствора в этаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение (62 мг, 89%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 423,0 [MH]⁺. C₂₆H₂₆N₆ требует 422,6. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,14 (ушир.с, 1H), 8,84 (ушир.с, 1H), 8,68 (д, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 8,0 (т, 1H), 8,1-7,8 (ушир.м, 2H), 7,82 (д, 1H), 7,69 (ушир.с, 1H), 7,56 (ушир.с, 1H), 3,83 (д, 2H), 3,74 (дд, 2H), 3,5-3,2 (ушир.м+вода, 5H), 2,78 (с, 3H), 2,26 (кв, 2H), 2,12 (д, 2H).

Пример 94. Дигидрохлорид 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}тетразоло[1,5-а]хинолина (Е94)

Смесь тетразоло[1,5-а]хинолин-6-илацетальдегида (D93) (50 мг, 0,24 ммоль) и 2-метил-5-[(3R)-3-метил-1-пиперазинил]хинолина (WO 2004/046124) (70 мг, 0,29 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (61 мг, 0,29 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают на картридже SPE-Si с элюированием от DCM до смеси 4% МеОН в DCM, и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (64 мг, 61%). Свободное основание (60 мг, 0,14 ммоль) растворяют в сухом МеОН (1,5 мл) и обрабатывают HCl (0,24 мл 1,25 М раствора в этаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение (64 мг, 90%) в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 438,0 [MH]⁺. C₂₆H₂₇N₇ требует 437,6. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,70 (ушир.с, 1H), 8,8 (ушир.с, 1H), 8,69 (д, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 8,0 (т, 1H), 7,9-7,8 (ушир.с, 2H), 7,85 (д, 1H), 7,69 (ушир.с, 1H), 7,38 (ушир.с, 1H), 3,96 (д, 2H), 3,9-3,1 (м+вода, 8H), 3,82 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 1,47 (д, 3H).

Пример 95. Дигидрохлорид 6-(2-{4-[2-(дифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)тетразоло[1,5-а]хинолина (Е95)

Смесь тетразоло[1,5-а]хинолин-6-илацетальдегида (D93) (50 мг, 0,24 ммоль) и 2-(дифторметил)-5-(1-пиперазинил]хинолина (D143) (76 мг, 0,29 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (61 мг, 0,29 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают на картридже SPE-Si с элюированием от DCM до смеси 4% МеОН в DCM и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (48 мг, 44%). Свободное основание (45 мг, 0,098 ммоль) растворяют в сухом МеОН (1,5 мл) и обрабатывают HCl (0,172 мл 1,25 М раствора в этаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение (46 мг, 83%) в виде белого твердого вещества. МС (ES) m/z: 460,0 [MH]⁺. C₂₅H₂₃F₂N₇ требует 459,5. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,88 (ушир.с, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,64 (м, 2H), 8,24 (д, 1H), 8,01 (т, 1H), 7,9-7,6 (м, 4H), 7,43 (д, 1H), 7,13 (т, 1H), 3,84 (д, 2H), 3,71 (м, 2H), 3,55 (м, 6H), 3,3 (м+вода, 2H).

Пример 96. Дигидрохлорид 1-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}[1,2,4]триазоло[4,3-а]хинолина (Е96)

Смесь (1-метил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хинолин-6-ил)ацетальдегида и 1-(метилокси)-2-(1-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хинолин-6-ил)этанола (см. D97) (30 мг, 0,13 ммоль) и 2-метил-5-пиперазин-1-илхинолина (WO 2004/046124) (36 мг, 0,16 ммоль) и капли ледяной уксусной кислоты в смеси 1,2-дихлорэтан/ацетонитрил (3:1, 4 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 мин. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (34 мг, 0,16 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов, реакцию гасят насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и смесь экстрагируют DCM (3×10 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE (силикагель) с элюированием смесью 5% МеОН в DCM и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (32 мг, 55%). Свободное основание (30 мг, 0,07 ммоль) растворяют в сухом МеОН (2 мл) и обрабатывают HCl (0,123 мл 1,25 М раствора в МеОН, 0,15 ммоль) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение (30 мг, 87%) в виде желтого твердого вещества. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,4 (ушир.с, 1H), 8,53 (ушир.с, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,75 (м, 4H), 7,59 (д, 1H), 7,54 (ушир.с, 1H), 7,29 (ушир.с, 1H), 3,82 (м, 2H), 3,64 (м, 2H), 3,52 (м, 6H), 3,2 (м, 2H), 3,09 (с, 3H), 2,72 (ушир.с, 3H).

Пример 97. Дигидрохлорид этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е97)

Смесь этил-6-(2-оксоэтил)[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (D99) (36 мг, 0,13 ммоль) и 2-метил-5-пиперазин-1-илхинолина (36 мг, 0,16 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (34 мг, 0,16 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью 30% циклогексана в этилацетате, а затем смесью 2% МеОН в DCM и получают свободное основание названного в заголовке соединения (60 мг, 93%). Часть полученного вещества (15 мг) растворяют в сухом МеОН (1 мл) и обрабатывают HCl (0,055 мл 1,25 М раствора в этаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,64 (ушир.с, 1H), 8,92 (ушир.с, 1H), 8,77 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,98 (т, 1H), 7,95 (ушир.с, 2H), 7,82 (д, 1H), 7,47 (ушир.с, 1H), 3,83 (д, 2H), 3,74 (дд, 1H), 3,7-3,5 (ушир.м+вода, 6H), 3,39 (т, 2H), 2,90 (с, 3H), 1,41 (т, 3H).

Пример 98. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е98)

Смесь этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (свободное основание Е97) (25 мг, 0,081 ммоль) и гидроксида калия (0,3 мл 1 М раствора в МеОН) перемешивают при 80ºС в течение 2 часов. После очистки SCX извлекают 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат аммония и используют без дополнительной очистки для получения свободного основания названного в заголовке соединения, следуя общей процедуре получения амидов, с использованием гексаметилдисилазана (0,009 мл, 1,1 экв.). Затем реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток очищают SCX, а затем на SPE-Si с элюированием смесью 2% МеОН в DCM. Свободное основание (9 мг, 0,019 ммоль) растворяют в сухом МеОН (0,5 мл) и обрабатывают HCl (0,034 мл 1,25 М раствора в этаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (10 мг, общий выход 23%). ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,76 (ушир.с, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,55 (ушир.с, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,2 (ушир.с, 2H), 7,96 (т, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,74 (ушир.с, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,56 (ушир.с, 1H), 7,31 (ушир.с, 1H), 3,84 (д, 2H), 3,68 (м, 2H), 3,56 (м+вода, 5H), 3,3 (м, 2H), 2,73 (с, 3H).

Пример 99. Дигидрохлорид этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е99)

Смесь этил-6-(2-оксоэтил)[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (D99) (41 мг, 0,14 ммоль) и 2-метил-5-(4-пиперидинил)хинолина (WO 2004/046124) (39 мг, 0,17 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 минут. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (36 мг, 0,17 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов и затем концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью 20% циклогексана в этилацетате и получают свободное основание названного в заголовке соединения (65 мг, 94%). Свободное основание (15 мг) растворяют в сухом МеОН (0,5 мл) и обрабатывают HCl (0,053 мл 1,25 М раствора в метаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение (16 мг, 93%). ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,58 (ушир.с, 1H), 8,76 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,97 (т, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,72 (т, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 4,43 (кв, 2H), 3,84 (д, 2H), 3,71 (м, 3H), 3,45 (м, 2H), 3,33 (м, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,18 (м, 4H), 1,41 (т, 3H).

Пример 100. Дигидрохлорид этил-6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е100)

Смесь этил-6-(2-оксоэтил)[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (D99) (41 мг, 0,14 ммоль) и 2-метил-5-[(3R)-3-метил-1-пиперазинил]хинолина (WO 2004/046124) (41 мг, 0,17 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 минут. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (36 мг, 0,17 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов и затем концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью 20% циклогексана в этилацетате, и получают свободное основание названного в заголовке соединения (55 мг, 77%). Свободное основание (15 мг) растворяют в сухом метаноле (0,5 мл) и обрабатывают HCl (0,052 мл 1,25 М раствора в метаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение (15 мг, 90%). ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,94 (ушир.с, 1H), 8,77 (д, 1H), 8,52 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,98 (т, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,45 (д, 1H), 7,23 (ушир.с, 1H), 4,45 (кв, 2H), 3,83 (м, 1H), 3,69 (м, 4H), 3,49 (м, 3H), 3,30 (м, 2H), 3,08 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 1,46 (д, 3H), 1,41 (т, 3H).

Пример 101. Дигидрохлорид этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е101)

Смесь 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата аммония (Е181) (20 мг) и 1,2-дихлорбензола (1 мл) подвергают воздействию в СВЧ-реакторе (PersonalChemistry EmrysTM Optimiser, 300 Вт, 250ºС, 10 минут). Растворитель удаляют на картридже SPE-SCX (с элюированием метанолом, затем 2 N раствором аммиака в метаноле), и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (12,3 мг). Свободное основание растворяют в сухом метаноле (0,5 мл) и обрабатывают HCl (0,073 мл 1,25 М раствора в метаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение (14 мг, 96%). ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,52 (ушир.с, 1H), 8,69 (д, 1H), 8,6 (ушир.с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,87 (м, 2H), 7,74 (м, 2H), 7,52 (ушир.с, 1H), 7,46 (д, 1H), 3,83 (д, 1H), 3,74 (д, 2H), 3,64 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 3,35 (м, 2H), 2,69 (с, 3H), 2,16 (м, 4H).

Пример 102. Метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат (Е102)

Метил-6-(2-оксоэтил)[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат (D104) (355 мг, 1,32 ммоль) и 2-метил-5-(4-пиперидинил)хинолин (328 мг, 1,45 ммоль) (WO 2004/046124) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 минут. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (306 мг, 1,45 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем реакцию гасят раствором NaHCO₃ (100 мл) и смесь экстрагируют DCM (3×100 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью 2% МеОН в DCM и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (501 мг, 79%). МС (ES) m/z: 480,3 [MH⁺]. C₂₉H₂₉N₅O₂ требует 479,6.

Пример 103. Дигидрохлорид 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е103)

Смесь этил-6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (свободное основание Е100) (40 мг, 0,078 ммоль) и КОН (1 М раствор в МеОН, 0,5 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры, растворяют выпавшее в осадок вещество, добавляя Н₂О, и затем раствор очищают на картридже SPE-SCX (элюирование метанолом, затем 2 N раствором аммиака в метаноле), и получают 38 мг 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата аммония. Используют 20 мг (0,04 ммоль) полученного промежуточного соединения без дополнительной очистки для получения свободного основания названного в заголовке соединения, следуя общей процедуре получения амидов, с использованием гексаметилдисилазана (0,01 мл, 1,1 экв.) (см. пример 14). Затем реакционную смесь упаривают в вакууме, и остаток очищают SCX. Свободное основание (18 мг, 0,038 ммоль) растворяют в сухом МеОН (0,5 мл) и обрабатывают HCl (0,083 мл 1,25 М раствора в этаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (20 мг, 90%). ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,56 (ушир.с, 1H), 8,74 (д, 1H), 8,48 (ушир.с, 1H), 8,36 (м, 2H), 8,2 (м, 2H), 7,95 (т, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,61 (м, 9H), 3,06 (т, 1H), 2,68 (с, 3H), 1,44 (д, 3H).

Пример 104. Дигидрохлорид N-метил-6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е104)

Раствор триметилалюминия (0,113 мл 2,0 М раствора в гексанах, 0,226 ммоль) и метиламина (0, 113 мл 2,0 М раствора в ТГФ, 0,226 ммоль) в сухом DCM (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют этил-6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат (свободное основание Е55) (20,7 мг, 0,041 ммоль), и продолжают перемешивание еще в течение 8 часов при 56ºС. По завершении реакции при 0ºС добавляют по каплям воду, а затем 1 М раствор NaOH до тех пор, пока органическая и водная фазы не разделятся. Смесь экстрагируют DCM (3×10 мл), и объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄) и затем упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией с элюированием 0,25% NH₃ (2 М в МеОН) в DCM, и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (13 мг, 64%). Полученное вещество растворяют в смеси МеОН:DCM (1:1, 0,5 мл) и обрабатывают HCl (0,047 мл 1,25 М раствора в МеОН) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (13 мг). ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,8 (ушир.с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,55 (м, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,22 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,72 (ушир.м, 3H), 7,58 (д, 1H), 7,51 (ушир.с, 1H), 7,27 (ушир.с, 1H), 3,94 (д, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,42 (м, 7H), 3,08 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 2,7 (с, 3H), 1,45 (д, 3H).

Пример 105. Дигидрохлорид 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)имидазо[1,5-а]хинолина (Е105)

К суспензии гидрида натрия (2,1 мг 60% суспензии в масле, 0,054 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) добавляют оксим метилкарбоксамида (4 мг, 0,054 ммоль), а затем через 10 минут добавляют этил-6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат (свободное основание Е55) (25 мг, 0,049 ммоль). Через 30 минут добавляют ДМФА (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Конверсия исходного вещества не завершается, поэтому добавляют NaH (4,2 мг, 0,108 ммоль) и оксим метилкарбоксамида (8 мг, 0,108 ммоль) и реакционную смесь перемешивают еще в течение 3 часов. Реакцию гасят водой (5 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3×5 мл). После сушки и выпаривания органических растворителей неочищенное вещество очищают хроматографией с элюированием 0,25% NH₃ (2 М в МеОН) в DCM, и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (11 мг). Полученное вещество растворяют в смеси МеОН:DCM (1:1, 0,5 мл) и обрабатывают HCl (0,038 мл 1,25 М раствора в МеОН) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (11 мг). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,44 (д, 3H), 2,69 (с, 3H), 3,08 (т, 1H), 3,19-3,49 (м, 5H), 3,52 (д, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,69-3,79 (м, 1H), 3,79-3,88 (м, 1H), 3,95 (д, 1H), 7,26 (ушир.с, 1H), 7,49 (ушир.с, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,67-7,74 (м, 2H), 7,82 (т, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,49 (ушир.с, 1H), 8,55 (д, 1H), 9,43-9,51 (м, 1H), 10,75 (ушир.с, 1H).

Пример 106. Дигидрохлорид 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е106)

Смесь этил-6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (свободное основание Е55) (28 мг, 0,055 ммоль) и гидроксида калия (0,33 мл 1 М раствора в МеОН) перемешивают при 80ºС в течение 3 часов. После очистки на SCX извлекают 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат аммония и используют без дополнительной очистки для получения свободного основания названного в заголовке соединения, следуя общей процедуре получения амидов, с использованием гексаметилдисилазана (0,014 мл, 1,1 экв.) (см. пример 14). Затем реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток очищают на SCX, а затем на SPE-Si с элюированием смесью 2% МеОН в DCM. Свободное основание (10 мг, 0,021 ммоль) растворяют в смеси сухих МеОН:DCM (1:1, 0,5 мл) и обрабатывают HCl (0,037 мл 1,25 М раствора в этаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,44 (д, 3H), 2,77 (ушир.с, 3H), 3,00-3,16 (м, 2H), 3,19-3,66 (м, 6H), 3,69-3,80 (м, 1H), 3,80-3,91 (м, 1H), 3,91-4,00 (м, 1H), 7,26 (ушир.с, 1H), 7,33 (ушир.с, 1H), 7,48-7,65 (м, 3H), 7,80 (ушир.с, 2H), 7,71-7,79 (м, 1H), 7,82 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,64 (ушир.с, 1H), 8,47 (д, 1H), 9,15-9,33 (м, 1H), 10,71 (ушир.с, 1H).

Пример 107. Дигидрохлорид этил-1-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е107)

Смесь этил-1-метил-6-(2-оксоэтил)имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (D106) (85 мг, 0,29 ммоль) и 2-метил-5-(4-пиперидинил)хинолина (77 мг, 0,34 ммоль) (WO 2004/046124) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (34 мг, 0,16 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью 2% МеОН в DCM и получают свободное основание названного в заголовке соединения (70 мг, 48%). Часть полученного вещества (10 мг) растворяют в сухом МеОН (0,3 мл) и обрабатывают HCl (0,035 мл 1,25 М раствора в этиноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение Е107 в виде белого твердого вещества (10 мг, 91%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,36 (т, 3H), 2,06-2,17 (м, 2H), 2,16-2,33 (м, 2H), 2,81 (с, 3H), 3,07 (с, 3H), 3,24-3,34 (м, 2H), 3,32-3,41 (м, 2H), 3,56-3,67 (м, 2H), 3,73-3,89 (м, 3H), 4,27-4,39 (м, 2H), 7,54-7,63 (м, 2H), 7,73 (т, 1H), 7,77-7,94 (м, 2H), 7,93-8,00 (м, 1H), 7,99-8,07 (м, 2H), 8,43 (д, 1H), 8,91 (ушир.с, 1H), 10,93 (ушир.с, 1H).

Пример 108. Дигидрохлорид 1-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е108)

Смесь этил-1-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (свободное основание Е107) (55 мг, 0,108 ммоль) и гидроксида калия (0,65 мл 1 М раствора в МеОН) перемешивают при 80ºС в течение 3 часов. После очистки на SPE-SCX извлекают 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат аммония и используют без дополнительной очистки для получения свободного основания названного в заголовке соединения, следуя общей процедуре получения амидов, с использованием гексаметилдисилазана (0,097 мл, 1,2 экв.) Затем реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток очищают на SCX, а затем на SPE-Si с элюированием смесями от 2% МеОН в DCM до 5% МеОН в DCM (20 мг, 39%). Полученное вещество растворяют в сухом МеОН (0,5 мл) и обрабатывают HCl (0,075 мл 1,25 М раствора в этаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (18 мг, 82%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,05-2,18 (м, 2H), 2,20-2,32 (м, 2H), 2,84 (с, 3H), 3,06 (с, 3H), 3,24-3,51 (м, 4H), 3,53-3,64 (м, 2H), 3,70-3,90 (м, 3H), 7,14-7,25 (м, 1H), 7,43-7,52 (м, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,57-7,66 (м, 1H), 7,69 (т, 1H), 7,72-7,86 (м, 2H), 7,84-8,00 (м, 1H), 8,00-8,12 (м, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,63-9,35 (м, 1H), 11,07 (ушир.с, 1H).

Пример 109. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е109)

Метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат (свободное основание Е102) (100 мг, 0,42 ммоль) обрабатывают 2,5 мл 7 М раствора NH₃ в МеОН и вводят во взаимодействие в СВЧ-реакторе (PersonalChemistry EmrysTM Optimiser, 300 Вт) при 145ºС в течение 1 часа. Для того, чтобы улучшить конверсию исходного вещества, добавляют еще 7 М раствор NH₃ в МеОН (2 мл) и реакционная смесь реагирует в СВЧ-реакторе при 145ºС в течение 1 часа. Неочищенный продукт упаривают в вакууме, и затем остаток очищают хроматографией на силикагеле, и получают некое количество названного в заголовке продукта реакции с низким выходом. Реакцию повторяют в том же масштабе и в тех же условиях. Неочищенное вещество, полученное при таком втором взаимодействии, объединяют с содержащими примеси фракциями от первого взаимодействия и очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями от 2% МеОН в DCM до 4% МеОН в DCM, и получают свободное основание названного в заголовке соединения (80 мг, 41%). Свободное основание (77 мг, 0,166 ммоль) растворяют в сухом МеОН (3 мл) и обрабатывают HCl (0,292 мл 1,25 М раствора в этаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (79 мг, 88,5%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,1-2,2 (м, 4H), 2,67 (с, 3H), 3,32-3,40 (м, 2H), 3,42-3,52 (м, 2H), 3,61-3,69 (м, 2H), 3,69-3,77 (м, 1H), 3,85 (д, 2H), 7,4-8,0 (м, 7H), 8,34 (д, 1H), 8,7 (ушир.с, 1H), 8,75 (д, 1H), 10,4 (ушир.с, 1H).

Пример 110. Этил-7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат (Е110)

Смесь этил-7-метил-6-(2-оксоэтил)имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (D112) (75 мг, 0,25 ммоль) и 2-метил-5-(4-пиперидинил)хинолина (WO 2004/046124) (67 мг, 0,30 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (63 мг, 0,30 ммоль) и после перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов реакцию гасят водой (10 мл), смесь экстрагируют этилацетатом (3×15 мл) и затем экстракты концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SPE-Si с элюированием смесью 5% МеОН в DCM и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (60 мг, 47%). МС (ES/+) m/z: 507,3 [MH⁺]. C₃₂H₃₅N₄O₂ требует 506,65.

Пример 111. Дигидрохлорид 7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е111)

Смесь этил-7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е110) (60 мг, 0,12 ммоль) и гидроксида калия (4 мл 1 М раствора в МеОН) перемешивают при 80ºС в течение 2 часов. После очистки на SCX извлекают 7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат аммония и используют без дополнительной очистки для получения свободного основания названного в заголовке соединения, следуя общей процедуре получения амидов, с использованием гексаметилдисилазана (0,002 мл, 1,1 экв.). Выпавшее в осадок из реакционной смеси белое твердое вещество собирают фильтрацией и обрабатывают смесью СН₃ОН/CH₂Cl₂, 9/1, и получают 16 мг свободного основания в виде белого твердого вещества, которое растворяют в сухом СН₃ОН (0,5 мл) и обрабатывают HCl (0,059 мл 1,25 М раствора в этаноле). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (13 мг, общий выход 27%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 10,23 (ушир.с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,72 (т, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,22 (с, 1H), 3,18-3,39 (м, 4H), 3,17-3,95 (м, 5H), 2,66 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,00-2,26 (м, 4H).

Пример 112. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е112)

Смесь этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (свободное основание Е37) (89 мг, 0,18 ммоль) и гидроксида калия (4 мл 1 М раствора в МеОН) перемешивают при 90ºС в течение 2 часов. После очистки на SCX извлекают 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат аммония и используют без дополнительной очистки для получения свободного основания названного в заголовке соединения, следуя общей процедуре получения амидов, с использованием гексаметилдисилазана (0,042 мл, 1,10 экв.) (см. пример 14). Выпавшее в осадок из реакционной смеси свободное основание названного в заголовке соединения отделяют фильтрацией от реакционной смеси и обрабатывают диэтиловым эфиром. Затем свободное основание (38 мг, 0,082 ммоль, выход 45%) суспендируют в сухом DCM (2 мл) и обрабатывают HCl (0,165 мл 1,25 М раствора в метаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при 0ºС в течение 2 часов. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение (40 мг, 0,074 ммоль) в виде белого твердого вещества. МС (ES) m/z: 468,2 [MH⁺]. C₂₈H₂₉N₅O₂ требует 467,57. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,05-2,15 (м, 2H), 2,19-2,34 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,15-3,22 (м, 2H), 3,24-3,32 (м, 2H), 3,30-3,37 (м, 2H), 3,70-3,79 (м, 1H), 3,79-3,89 (м, 1H), 5,58 (с, 2H), 7,16 (т, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,36 (ушир.с, 1H), 7,54 (ушир.с, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 8,04-8,13 (м, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,57 (с, 1H), 9,31 (ушир.с, 1H), 10,89 (ушир.с, 1H).

Пример 113. Дигидрохлорид 3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазина (Е113)

К суспензии гидрида натрия (5,60 мг 60% суспензии в масле, 0,14 ммоль) в сухом ТГФ (3,50 мл) добавляют оксим метилкарбоксамида (10,6 мг, 0,14 ммоль), а затем через 10 минут добавляют этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (свободное основание Е37) (66 мг, 0,13 ммоль). Через 10 минут добавляют ДМФА (0,50 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищают на SCX, а затем на SPE-Si с элюированием смесью 3% МеОН в DCM, и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белой пены (13,8 мг, 0,027 ммоль, выход 19%). Затем свободное основание суспендируют в сухом DCM (2 мл) и обрабатывают HCl (0,054 мл 1,25 М раствора в метаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при 0ºС в течение 2 часов. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение (13 мг, 0,022 ммоль) в виде белого твердого вещества. МС (ES) m/z: 507,3 [MH⁺]. C₃₀H₃₀N₆O₂ требует 506,61. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,04-2,13 (м, 2H), 2,13-2,28 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,79 (с, 3H), 3,13-3,25 (м, 2H), 3,22-3,47 (м, 4H), 3,66-3,85 (м, 3H), 5,68 (с, 2H), 7,20 (т, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,47-7,61 (м, 1H), 7,61-7,78 (м, 1H), 7,78-7,89 (м, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,93-8,08 (м, 1H), 8,85 (ушир.с, 1H), 8,80 (с, 1H), 10,53 (ушир.с, 1H).

Пример 114. Дигидрохлорид 1-(6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-ил)этанона (Е114)

К раствору N-метил-N-(метилокси)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е182) (0,39 г, 0,76 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при охлаждении льдом и перемешивании добавляют метилмагнийбромид (0,30 мл 3 М раствора в диэтиловом эфире, 0,90 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 1 часа при 0ºС. Реакционную смесь выливают в хоолодную 1 N соляную кислоту (5 мл), затем обрабатывают раствором NaHCO₃ (15 мл) и экстрагируют EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и упаривают в вакууме, и остаток очищают на SPE-Si с элюированием смесью 3% метанола в DCM, и получают свободное основание названного в заголовке соединения (175 мг, 0,38 ммоль, выход 50%) в виде белого твердого вещества. Затем свободное основание (19,8 мг, 0,042 ммоль) суспендируют в сухом DCM (2 мл) и обрабатывают HCl (0,085 мл 1,25 М раствора в метаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при 0ºС в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение (17,5 мг, 0,032 ммоль) в виде белого твердого вещества. МС (ES) m/z: 467,3 [MH⁺]. C₂₉H₃₀N₄O₂ требует 466,58. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,08 (д, 2H), 2,16-2,31 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,85 (с, 3H), 3,11-3,24 (м, 2H), 3,24-3,50 (м, 2H), 3,27-3,35 (м, 2H), 3,63-3,87 (м, 3H), 5,59 (с, 2H), 7,16 (т, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,50-7,65 (м, 1H), 7,72-7,84 (м, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,88-7,99 (м, 1H), 8,01-8,17 (м, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,72-9,24 (м, 1H), 10,78 (ушир.с, 1H).

Пример 115. Дигидрохлорид 3-(3-метил-5-изоксазолил)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазина (Е115)

Смесь (2Z)-3-(диметиламино)-1-(6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-ил)-2-бутен-1-она (D113) (57 мг, 0,16 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (16,68 мг, 0,24 ммоль) в EtOH (1,50 мл) нагревают при перемешивании при 150ºС под воздействием СВЧ-излучения в течение 5 мин. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают от реакционной смеси и промывают диэтиловым эфиром, и получают названное в заголовке соединение (54 мг, 0,10 ммоль, выход 65%) в виде белого твердого вещества. МС (ES) m/z: 506,3 [MH⁺]. C₃₁H₃₁N₅O₂ требует 505,62. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,02-2,20 (м, 2H), 2,18-2,40 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,99 (с, 3H), 3,13-3,51 (м, 4H), 3,41-3,89 (м, 5H), 5,63 (с, 2H), 6,62 (с, 1H), 7,20 (т, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 8,10 (т, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,73 (с, 1H), 9,31 (д, 1H), 10,87 (ушир.с, 1H).

Пример 116. Дигидрохлорид 3-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазина (Е116)

Смесь (2Z)-3-(диметиламино)-1-(6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-ил)-2-бутен-1-она (D113) (33 мг, 0,062 ммоль) и моногидрата гидразина (0,003 мл, 0,096 ммоль) в EtOH (1,5 мл) нагревают при перемешивании при 150ºС под воздействием СВЧ-излучения в течение 5 минут. Выпавшее в осадок свободное основание названного в заголовке соединения отфильтровывают от реакционной смеси и обрабатывают диэтиловым эфиром. Затем свободное основание (29 мг, 0,058 ммоль, выход 60%) суспендируют в сухом DCM (2 мл) и обрабатывают HCl (0,116 мл 1,25 М раствора в метаноле) при 0ºС. Полученную суспензию перемешивают при 0ºС в течение 1 часа. Выпаривание летучих веществ и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение (28 мг, 0,048 ммоль) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 505,3 [MH⁺]. C₃₁H₃₂N₆O требует 504,63. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,01-2,36 (м, 4H), 2,30 (с, 3H), 2,92 (с, 3H), 3,12-4,01 (м, 9H), 5,62 (с, 2H), 6,43 (с, 1H), 7,20 (т, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,61-7,77 (м, 1H), 7,80-7,96 (м, 2H), 7,96-8,08 (м, 1H), 8,07-8,22 (м, 1H), 8,96 (с, 1H), 9,04-9,24 (м, 1H), 10,52 (ушир.с, 1H).

Пример 117. Гидрохлорид этил-6-(2-{4-[2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-бензофуран-4-ил]-1-пиперазинил}этил)имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е117)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 20%, следуя общей процедуре, описанной в примере 1, исходя из этил-6-(2-оксоэтил)имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (D91) (44 мг, 0,15 ммоль) и 1-[2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-бензофуран-4-ил]-1-пиперазина (D116) (55 мг, 0,19 ммоль). МС (ES) m/z: 551,2 [MH⁺]. C₃₁H₃₀N₆O₄ требует 550,62. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,37 (т, J=6,83 Гц, 3H), 2,63 (с, 3H), 3,24-3,52 (м, 6H), 3,60 (дд, 2H), 3,80 (д, J=10,74 Гц, 2H), 3,86 (д, J=12,69 Гц, 2H), 4,36 (кв, 2H), 6,92 (д, J=7,81 Гц, 1H), 7,37-7,47 (м, 2H), 7,58 (д, J=6,83 Гц, 1H), 7,79 (т, 1H), 8,01-8,04 (м, 3H), 8,52 (д, J=7,81 Гц, 1H), 9,32 (с, 1H), 11,01 (ушир.с, 1H).

Пример 118. Этил-6-{2-[(2R)-4-(7-фтор-2-метил-5-хинолинил)-2-метил-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е118)

Смесь этил-6-(2-оксоэтил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (D6) (83 мг, 0,28 ммоль) и 7-фтор-2-метил-5-[(3R)-3-метил-1-пиперазинил]хинолина (90 мг, 0,35 ммоль) (получен процедурой, подобной процедуре, описанной в WO 2004/046124) в сухом 1,2-дихлорэтане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 40 минут. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (74 мг, 0,35 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов, реакцию гасят насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и смесь экстрагируют DCM (3×10 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт реакции очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния с элюированием смесью 1% метанола в DCM, и получают названное в заголовке соединение в виде белой пены (63 мг, 34%). МС (ES) m/z: 530,1 [MH⁺]. C₃₀H₃₂FN₅O₃ требует 529,61. ¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 8,34 (д, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (м, 1H), 7,2 (д, 1H), 7,1 (м, 2H), 5,59 (с, 2H), 4,45 (кварт, 2H), 3,-2,7 (ушир.м, 11H), 2,77 (с, 3H), 1,46 (т, 3H), 1,2 (м, 3H).

Пример 119. Дигидрохлорид 6-{2-[(2R)-4-(7-фтор-2-метил-5-хинолинил)-2-метил-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е119)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 45% согласно общей процедуре получения амидов (см. пример 14), исходя из 6-{2-[(2R)-4-(7-фтор-2-метил-5-хинолинил)-2-метил-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е183) (38 мг, 0,07 ммоль) и гексаметилдисилазана (1,1 экв.). МС (ES) m/z: 501,5 [MH⁺]. C₂₈H₂₉N₆O₂ требует 500,58. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,20 (ушир.с, 1H), 9,1 (д, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,16 (м, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 78,4 (д, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 5,62 (с, 2H), 4,0-2,9 (м, 11Н), 2,99 (с, 3H), 2,74 (д, 3H).

Пример 120. Дигидрохлорид 2-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-2,4-дигидро-1Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]бензоксазин-1-она (Е120)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 61%, следуя общей процедуре аминирования примера 1, исходя из (2-метил-1-оксо-2,4-дигидро-1Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]бензоксазин-6-ил)ацетальдегида (D120) (64 мг, 0,261 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (1-2%), и получают свободное основание названного в заголовке соединения (72 мг, 61%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (1:1, 4 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества. МС (ES) m/z: 457,00 [MH⁺]. C₂₆H₂₈N₆O₂ требует 456,55. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,69 (с, 3H), 3,11-3,17 (м, 2H), 3,22 (т, 2H), 3,26-3,39 (м, 4H), 3,40 (с, 3H), 3,41 3,54 (м, 2H), 3,66-3,76 (м, 2H), 5,24 (с, 2H), 7,08-7,34 (м, 3H), 7,37-7,58 (м, 1H), 7,58-7,84 (м, 2H), 8,06 (д, 1H), 8,26-8,61 (м, 1H), 10,45 (ушир.с, 1H).

Пример 121. Дигидрохлорид 1-(6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-ил)этанона (Е121)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 35, с использованием метилмагнийбромида (0,081 мл 3 М раствора в диэтиловом эфире, 0,243 ммоль) и N-метил-N-(метилокси)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е184) (105 мг, 0,206 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (1-5%), и получают свободное основание названного в заголовке соединения (24 мг, 25%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (1:1, 2 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. МС (ES) m/z: 465,00 [MH⁺]. C₃₀H₃₂N₄O требует 464,61. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,05-2,23 (м, 4H), 2,46 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 3,00 (т, 2H), 3,07-3,61 (м, 6H), 3,28 (т, 2H), 3,66-3,83 (м, 3H), 7,29 (д, 1H), 7,41 (т, 1H), 7,47-7,59 (м, 1H), 7,60-7,76 (м, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,82-7,90 (м, 1H), 7,90-8,03 (м, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,66-8,99 (м, 1H), 10,39 (ушир.с, 1H).

Пример 122. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е122)

Смесь свободного основания этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е82) (32 мг, 0,065 ммоль) и гидроксида калия (5 мл 1 М раствора в МеОН) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После очистки на SCX извлекают 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоновую кислоту (0,065 ммоль) и используют без дополнительной очистки согласно общей процедуре получения амидов с использованием гексаметилдисилазана (0,015 мл, 0,071 ммоль) (см. пример 14). Выпавшее в осадок свободное основание отфильтровывают и обрабатывают этиловым эфиром (12 мг, 40%) и затем обрабатывают HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (1:1, 2 мл) при 0ºС, и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. МС (ES) m/z: 466,00 [MH⁺]. C₂₉H₃₁N₅O требует 465,60. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,08-2,24 (м, 4H), 2,75 (ушир.с, 3H), 2,99 (т, 2H), 3,18-3,49 (м, 8H), 3,71-3,77 (м, 1H), 3,78 (д, 2H), 7,15 (ушир.с, 1H), 7,27 (д, 1H), 7,36 (ушир.с, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,51 (ушир.с, 1H), 7,62 (ушир.с, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,81 (ушир.с, 1H), 7,93 (ушир.с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,72 (ушир.с, 1H), 10,38 (ушир.с, 1H).

Пример 123. Дигидрохлорид этил-7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е123)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 80, исходя из 7-метил-8-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (D121) (173 мг, 0,417 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (1-3%), и получают свободное основание названного в заголовке соединения (87 мг, 41%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (1:1, 2 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. МС (ES) m/z: 511,00 [MH⁺]. C₃₁H₃₄N₄O₃ требует 510,63. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,31 (т, 3H), 2,03-2,24 (м, 4H), 2,40 (с, 3H), 2,69 (с, 3H), 3,03-3,25 (м, 4H), 3,25-3,51 (м, 2H), 3,64-3,77 (м, 1H), 3,80 (д, J=11,35 Гц, 2H), 4,27 (кв, 2H), 5,57 (с, 2H), 7,06 (д, J=8,42 Гц, 1H), 7,49 (ушир.с, 1H), 7,61 (ушир.с, 1H), 7,76 (д, J=8,06 Гц, 1H), 7,81 (ушир.с, 1H), 7,90 (ушир.с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,80 (ушир.с, 1H), 10,17 (ушир.с, 1H).

Пример 124. Дигидрохлорид N,7-диметил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е124)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 38, с использованием триметилалюминия (2,0 М раствор в гексанах, 392 мкл, 0,784 ммоль), метиламина (2,0 М раствор в ТГФ, 392 мкл, 0,784 ммоль) и свободного основания этил-7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е123) (40 мг, 0,078 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (1-3%), и получают свободное основание названного в заголовке соединения (25 мг, 64%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (1:1, 2 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. МС (ES) m/z: 496,00 [MH⁺]. C₃₀H₃₃N₅O₂ требует 495,62. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,10-2,18 (м, 4H), 2,40 (с, 3H), 2,71 (с, 3H), 2,76 (д, 3H), 3,11-3,24 (м, 2H), 3,24-3,62 (м, 4H), 3,67-3,75 (м, 1H), 3,81 (д, 2H), 5,60 (с, 2H), 7,05 (д, 1H), 7,47 (ушир.с, 1H), 7,58 (ушир.с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,75-7,84 (м, 1H), 7,83-7,98 (м, 1H), 8,13 (кв, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,68 (ушир.с, 1H), 10,21 (ушир.с, 1H).

Пример 125. Дигидрохлорид 7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е125)

Смесь свободного основания этил-7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е123) (36 мг, 0,071 ммоль) и гидроксида калия (4 мл 1 М раствора в МеОН) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. После очистки на SCX извлекают 7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоновую кислоту (24 мг, 0,050 ммоль, 71%) и используют без дополнительной очистки для получения свободного основания названного в заголовке соединения, следуя общей процедуре получения амидов, с использованием гексаметилдисилазана (0,023 мл, 0,108 ммоль). Выпавшее в осадок во время реакции свободное основание названного в заголовке соединения отфильтровывают и обрабатывают этиловым эфиром (10,3 мг, 26%). Затем свободное основание обрабатывают HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (1:1, 2 мл) при 0ºС, и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. МС (ES) m/z: 482,00 [MH⁺]. C₂₉H₃₁N₅O₂ требует 481,60. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,07-2,18 (м, 4H), 2,38 (с, 3H), 2,73 (с, 3H), 3,10-3,24 (м, 4H), 3,24-3,52 (м, 2H), 3,69-3,77 (м, 1H), 3,80 (д, 2H), 5,57 (с, 2H), 7,03 (д, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,45-7,56 (м, 2H), 7,60 (ушир.с, 1H), 7,73 (д, J=8,18 Гц, 1H), 7,79 (ушир.с, 1H), 7,91 (ушир.с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,69 (ушир.с, 1H), 10,03 (ушир.с, 1H).

Пример 126. Дигидрохлорид этил-6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е126)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 72%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из этил-6-(2-оксоэтил)-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (D86) (103 мг, 0,363 ммоль) и 2-метил-5[(3R)-3-метил-1-пиперазинил]хинолина (131 мг, 0,544 ммоль) (WO 2004/046124). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (1-3%), и получают свободное основание названного в заголовке соединения (134 мг, 72%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (1:1, 2 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 510,10 [MH⁺]. C₃₁H₃₅N₅O₂ требует 509,65. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,30 (т, 3H), 1,43 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 3,03 (т, 2H), 3,17-3,91 (м, 6H), 3,20-3,37 (м, 2H), 3,26 (т, 2H), 3,40-3,56 (м, 2H), 3,85 (д, 1H), 4,26 (кв, 2H), 7,23-7,30 (м, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,46-7,65 (м, 1H), 7,69-7,78 (м, 2H), 7,80 (д, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,53-8,69 (м, 1H), 10,94 (ушир.с, 1H).

Пример 127. Дигидрохлорид 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е127)

Смесь свободного основания этил-6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е126) (122 мг, 0,24 ммоль) и гидроксида калия (5 мл 1 М раствора в МеОН) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. После очистки на SCX извлекают 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоновую кислоту (114 мг, 0,24 ммоль, 100%) и используют без дополнительной очистки для получения свободного основания названного в заголовке соединения, следуя общей процедуре получения амидов, с использованием гексаметилдисилазана (0,055 мл, 0,261 ммоль) (см. пример 14). Выпавшее в осадок во время реакции свободное основание названного в заголовке соединения отфильтровывают и обрабатывают этиловым эфиром (89 мг, 78%). Затем свободное основание обрабатывают HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (1:1, 4 мл) при 0ºС, и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 481,30 [MH⁺]. C₂₉H₃₂N₆O требует 480,61. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆), δ м.д. 1,43 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,99 (т, 2H), 3,16-3,82 (м, 6H), 3,27 (т, 2H), 3,26-3,36 (м, 2H), 3,43-3,53 (м, 2H), 3,86 (д, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,20-7,27 (м, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,43-7,56 (м, 1H), 7,65-7,75 (м, 2H), 7,78 (д, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,46-8,60 (м, 1H), 10,41 (ушир.с, 1H).

Пример 128. Дигидрохлорид этил-7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е128)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 62%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из этил-7-метил-6-(2-оксоэтил)-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (D125) (110 мг, 0,369 ммоль) и 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолина (101 мг, 0,443 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метанола в DCM (2%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (117 мг, 62%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в метаноле (1 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 510,10 [MH⁺]. C₃₁H₃₅N₅O₂ требует 509,65. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,31 (т, 3H), 2,41-2,46 (м, 3H), 2,78 (ушир.с, 3H), 2,99-3,09 (м, 2H), 3,21-3,43 (м, 8H), 3,44-3,61 (м, 4H), 3,80 (д, 2H), 4,25 (кв, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,35 (ушир.с, 1H), 7,58 (ушир.с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,84 (ушир.с, 2H), 8,47-8,53 (м, 1H), 8,68 (ушир.с, 1H), 10,89 (ушир.с, 1H).

Пример 129. Дигидрохлорид этил-7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е129)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 88%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из этил-7-метил-6-(2-оксоэтил)-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (D125) (110 мг, 0,369 ммоль) и 2-метил-5-(4-пиперидинил)хинолина (100 мг, 0,443 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метанола в DCM (2%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (166 мг, 88%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в метаноле (1 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. МС (ES) m/z: 509,10 [MH⁺]. C₃₂H₃₆N₄O₂ требует 508,66. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆), δ м.д. 1,30 (т, 3H), 2,03-2,29 (м, 4H), 2,39-2,46 (м, 3H), 2,81 (ушир.с, 3H), 2,97-3,09 (м, 2H), 3,11-3,54 (м, 8H), 3,69-3,78 (м, 1H), 3,80-3,92 (м, 2H), 4,26 (кв, 2H), 7,27 (д, 1H), 7,46-8,10 (м, 4H), 7,70 (д, 1H), 8,47-8,54 (м, 1H), 8,95 (ушир.с, 1H), 10,65 (ушир.с, 1H).

Пример 130. Дигидрохлорид этил-7-метил-6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е130)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 89%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из этил-7-метил-6-(2-оксоэтил)-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (D125) (110 мг, 0,369 ммоль) и 2-метил-5-[(3R)-3-метил-1-пиперазинил]хинолина (107 мг, 0,443 ммоль) (WO 2004/046124). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (2-3%), и получают свободное основание названного в заголовке соединения (172 мг, 89%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в метаноле (1 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 524,10 [MH⁺]. C₃₂H₃₇N₅O₂ требует 523,68. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,31 (т, 3H), 1,45 (д, 3H), 2,41-2,46 (м, 3H), 2,80 (ушир.с, 3H), 2,97-3,12 (м, 2H), 3,19-3,44 (м, 8H), 3,47-3,60 (м, 2H), 3,68-3,85 (м, 2H), 3,87-3,99 (м, 1H), 4,25 (кв, 2H), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,36 (ушир.с, 1H), 7,61 (ушир.с, 1H), 7,68-7,73 (м, 1H), 7,86 (ушир.с, 2H), 8,46-8,54 (м, 1H), 8,76 (ушир.с, 1H), 10,99 (ушир.с, 1H).

Пример 131. Дигидрохлорид N,7-диметил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е131)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 38, с использованием свободного основания этил-7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е128) (50 мг, 0,098 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SCX и получают свободное основание названного в заголовке соединения (30 мг, 61%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (2:1, 3 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 495,10 [MH⁺]. C₃₀H₃₄N₆O требует 494,64. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,44 (с, 3H), 2,72 (с, 3H), 2,76 (д, 3H), 3,02 (т, 2H), 3,17-3,44 (м, 8H), 3,45-3,63 (м, 4H), 3,74-3,90 (м, 2H), 7,21-7,33 (м, 2H), 7,54 (ушир.с, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,71-7,80 (м, 2H), 7,93-8,02 (м, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,53 (ушир.с, 1H), 11,12 (ушир.с, 1H).

Пример 132. Дигидрохлорид N,7-диметил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е132)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 38, с использованием свободного основания этил-7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е129) (60 мг, 0,118 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (1-2%), и получают свободное основание названного в заголовке соединения (40 мг, 69%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (2:1, 3 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. МС (ES) m/z: 494,10 [MH⁺]. C₃₁H₃₅N₅O требует 493,65. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,07-2,20 (м, 2H), 2,18-2,36 (м, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,76 (д, 3H), 2,76 (с, 3H), 3,02 (т, 2H), 3,11-3,52 (м, 8H), 3,66-3,79 (м, 1H), 3,77-3,91 (м, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,45-7,59 (м, 1H), 7,59-7,74 (м, 2H), 7,76-7,89 (м, 1H), 7,92-8,05 (м, 2H), 8,39-8,49 (м, 1H), 8,78 (ушир.с, 1H), 11,02 (ушир.с, 1H).

Пример 133. Дигидрохлорид N,7-диметил-6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е133)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 38, с использованием свободного основания этил-7-метил-6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е130) (70 мг, 0,134 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (1-2%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (55 мг, 79%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (2:1, 3 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 509,10 [MH⁺]. C₃₁H₃₆N₆O требует 508,67. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,49 (д, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 2,79 (с, 3H), 2,96-3,10 (м, 2H), 3,13-3,57 (м, 12H), 3,67-3,86 (м, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,29-7,38 (м, 1H), 7,57-7,66 (м, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,75-7,89 (м, 2H), 7,92-8,02 (м, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,70 (ушир.с, 1H), 11,64 (ушир.с,1H).

Пример 134. Дигидрохлорид 7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е134)

Смесь свободного основания этил-7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е128) (57 мг, 0,112 ммоль) и гидроксида калия (4 мл 1 М раствора в МеОН) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. После очистки на SCX извлекают 7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоновую кислоту (54 мг, 0,112 ммоль, 100%) и используют без дополнительной очистки для получения свободного основания названного в заголовке соединения, следуя общей процедуре получения амидов, с использованием гексаметилдисилазана (0,031 мл, 0,146 ммоль). Выпавшее в осадок свободное основание отфильтровывают и обрабатывают этиловым эфиром (24 мг, 50%). Затем свободное основание обрабатывают HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (2:1, 3 мл) при 0ºС и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 481,30 [MH⁺]. C₂₉H₃₂N₆O требует 480,61. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,42 (с, 3H), 2,71 (с, 3H), 2,99 (т, 2H), 3,10-3,60 (м, 12H), 3,74-3,90 (м, 2H), 7,01 (с, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,24-7,33 (м, 2H), 7,54 (ушир.с, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,71-7,80 (ушир.м, 2H), 8,41 (с, 1H), 8,53 (ушир.с, 1H), 10,71 (ушир.с, 1H).

Пример 135. Дигидрохлорид 7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е135)

Смесь свободного основания этил-7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е129) (96 мг, 0,189 ммоль) и гидроксида калия (4 мл 1 М раствора в МеОН) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. После очистки на SCX извлекают 7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоновую кислоту (91 мг, 0,189 ммоль, 100%) и используют без дополнительной очистки для получения свободного основания названного в заголовке соединения, следуя общей процедуре получения амидов, с использованием гексаметилдисилазана (0,052 мл, 0,246 ммоль). Выпавшее в осадок свободное основание названного в заголовке соединения отфильтровывают и обрабатывают диэтиловым эфиром (46 мг, 50%). Затем свободное основание обрабатывают HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (2:1, 3 мл) при 0ºС, и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. МС (ES) m/z: 480,30 [MH⁺]. C₃₀H₃₃N₅O требует 479,62. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,10-2,29 (м, 4H), 2,44 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 3,01 (т, 2H), 3,13-3,52 (м, 8H), 3,68-3,79 (м, 1H), 3,80-3,90 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,54 (ушир.м, 1H), 7,59-7,68 (ушир.м, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,84 (ушир.м, 1H), 7,98 (ушир.м, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,75 (ушир.с, 1H), 10,59 (ушир.с, 1H).

Пример 136. Дигидрохлорид 7-метил-6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е136)

Смесь этил-7-метил-6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (свободное основание Е130) (92 мг, 0,176 ммоль) и гидроксида калия (4 мл 1 М раствора в МеОН) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. После очистки на SCX извлекают 7-метил-6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоновую кислоту (87 мг, 0,176 ммоль, 100%) и используют без дополнительной очистки для получения свободного основания названного в заголовке соединения, следуя общей процедуре получения амидов, с использованием гексаметилдисилазана (0,048 мл, 0,228 ммоль) (см. пример 14). Выпавшее в осадок свободное основание названного в заголовке соединения отфильтровывают и обрабатывают этиловым эфиром (26 мг, 30%). Затем свободное основание обрабатывают HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (2:1, 3 мл) при 0ºС и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 495,30 [MH⁺]. C₃₀H₃₄N₆O требует 494,64. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,47 (д, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 3,03 (т, 2H), 3,13-3,57 (м, 12H), 3,67-3,86 (м, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,26-7,36 (м, 3H), 7,57 (ушир.м, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,77 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,62 (ушир.с, 1H), 10,89 (ушир.с, 1H).

Пример 137. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-тетразоло[5,1-с][1,4]бензоксазина (Е137)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 77%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из 4Н-тетразоло[5,1-с][1,4]бензоксазин-6-илацетальдегида (D129) (47 мг, 0,218 ммоль) и 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолина (74 мг, 0,326 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метанола в DCM (2%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (72 мг, 77%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (2:1, 3 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 428,00 [MH⁺]. C₂₄H₂₅N₇O требует 427,51. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,72 (с, 3H), 3,18-3,56 (м, 10H), 3,66-3,78 (м, 2H), 5,84-5,97 (м, 2H), 7,22-7,32 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,47-7,63 (м, 1H), 7,67-7,83 (м, 2H), 7,89 (дд, 1H), 8,36-8,75 (м, 1H), 11,24 (ушир.с, 1H).

Пример 138. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-тетразоло[5,1-с][1,4]бензоксазина (Е138)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 86%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из 4Н-тетразоло[5,1-с][1,4]бензоксазин-6-илацетальдегида (D129) (50 мг, 0,231 ммоль) и 2-метил-5-(4-пиперидинил)хинолина (78 мг, 0,347 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (2-3%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (86 мг, 86%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (3:1, 4 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества. МС (ES) m/z: 427,10 [MH⁺]. C₂₅H₂₆N₆O требует 426,52. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,02-2,24 (м, 4H), 2,71 (с, 3H), 3,15-3,25 (м, 2H), 3,23-3,41 (м, 4H), 3,65-3,82 (м, 3H), 5,91 (с, 2H), 7,27 (т, 1H), 7,37-7,49 (м, 2H), 7,49-7,63 (м, 1H), 7,68-7,82 (м, 1H), 7,83-7,95 (м, 2H), 8,44-8,83 (м, 1H), 10,32 (ушир.с, 1H).

Пример 139. Дигидрохлорид 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-тетразоло[5,1-с][1,4]бензоксазина (Е139)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 77%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из 4Н-тетразоло[5,1-с][1,4]бензоксазин-6-илацетальдегида (D129) (47 мг, 0,217 ммоль) и 2-метил-5-[(3R)-3-метил-1-пиперазинил]хинолина (79 мг, 0,326 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метанола в DCM (2%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (74 мг, 77%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (2:1, 3 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 442,00 [MH⁺]. C₂₅H₂₇N₇O требует 441,54. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,45 (д, 3H), 2,70 (с, 3H), 3,08-3,86 (м, 11H), 5,91 (с, 2H), 7,17-7,32 (м, 2H), 7,39-7,58 (м, 2H), 7,63-7,81 (м, 2H), 7,88 (д, 1H), 8,42-8,71 (м, 1Н), 11,47 (ушир.с, 1H).

Пример 140. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидротетразоло[1,5-а]хинолина (Е140)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 82%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из 4,5-дигидротетразоло[1,5-а]хинолин-6-илацетальдегида (D130) (41 мг, 0,192 ммоль) и 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолина (65 мг, 0,287 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (2-3%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (67 мг, 82%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (2:1, 3 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 426,10 [MH⁺]. C₂₅H₂₇N₇ требует 425,54. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,72 (с, 3H), 3,19-3,43 (м, 10H), 3,42-3,58 (м, 4H), 3,67-3,82 (м, 2H), 7,21-7,31 (м, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,45-7,59 (м, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,67-7,82 (м, 2H), 7,88 (д, 1H), 8,37-8,70 (м, 1H), 11,69 (ушир.с, 1H).

Пример 141. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидротетразоло[1,5-а]хинолина (Е141)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 86%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из 4,5-дигидротетразоло[1,5-а]хинолин-6-илацетальдегида (D130) (50 мг, 0,234 ммоль) и 2-метил-5-(4-пиперидинил)хинолина (79 мг, 0,350 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (2-3%), и получают свободное основание названного в заголовке соединения (86 мг, 86%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (3:1, 4 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества. МС (ES) m/z: 425,10 [MH⁺]. C₂₆H₂₈N₆ требует 424,55. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,02-2,27 (м, 4H), 2,72 (с, 3H), 3,17-3,46 (м, 10H), 3,64-3,85 (м, 3H), 7,43 (д, 1H), 7,44-7,49 (м, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,53-7,63 (м, 1H), 7,71-7,84 (м, 1H), 7,84-7,94 (м, 2H), 8,31-8,91 (м, 1H), 10,56 (ушир.с, 1H).

Пример 142. Дигидрохлорид 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидротетразоло[1,5-а]хинолина (Е142)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 90%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из 4,5-дигидротетразоло[1,5-а]хинолин-6-илацетальдегида (D130) (41 мг, 0,192 ммоль) и 2-метил-5-[(3R)-3-метил-1-пиперазинил)хинолина (69 мг, 0,287 ммоль) (WO 2004/046124). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (2-3%), и получают свободное основание названного в заголовке соединения (76 мг, 90%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (2:1, 3 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 440,10 [MH⁺]. C₂₆H₂₉N₇ требует 439,56. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,46 (д, 3H), 2,71 (с, 3H), 3,10-3,60 (м, 12H), 3,60-3,73 (м, 1H), 3,73-3,81 (м, 1H), 3,81-3,89 (м, 1H), 7,20-7,35 (м, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,53-7,62 (м, 1H), 7,68-7,83 (м, 2H), 7,90 (д, 1H), 8,41-8,77 (м, 1H), 11,53 (ушир.с, 1H).

Пример 143. Дигидрохлорид этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-[1,2,3]триазоло[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е143)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 88%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из этил-6-(2-оксоэтил)-4Н-[1,2,3]триазоло[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (D136) (96 мг, 0,33 ммоль) и 2-метил-5-(4-пиперидинил)хинолина (113 мг, 0,50 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (2-3%), и получают свободное основание названного в заголовке соединения (144 мг, 88%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (1:1, 2 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества. МС (ES) m/z: 498,30 [MH⁺]. C₂₉H₃₁N₅O₃ требует 497,60. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,34 (т, 3H), 2,03-2,13 (м, 2H), 2,12-2,28 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 3,16-3,23 (м, 2H), 3,23-3,48 (м, 4H), 3,66-3,82 (м, 3H), 4,35 (кв, 2H), 5,78 (с, 2H), 7,24 (т, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,45-7,55 (м, 1H), 7,54-7,72 (м, 1H), 7,73-7,87 (м, 1H), 7,87-7,97 (м, 1H), 7,99 (дд, 1H), 8,43-9,08 (м, 1H), 10,49 (ушир.с, 1H).

Пример 144. Дигидрохлорид N-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-[1,2,3]триазоло[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е144)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 38, с использованием свободного основания этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-[1,2,3]триазоло[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е143) (44 мг, 0,089 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (2-3%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (34 мг, 79%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (2:1, 3 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества. МС (ES) m/z: 509,10 [MH⁺]. C₂₈H₃₀N₆O₂ требует 482,58. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,98-2,15 (м, 4H), 2,67 (с, 3H), 2,76 (д, 3H), 3,08-3,18 (м, 2H), 3,18-3,38 (м, 4H), 3,58-3,78 (м, 3H), 5,74 (с, 2H), 7,20 (т, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,39-7,46 (м, 1H), 7,45-7,62 (м, 1H), 7,66-7,78 (м, 1H), 7,78-7,89 (м, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,51-8,67 (м, 1H), 8,71 (д, 1H), 10,05 (ушир.с, 1H).

Пример 145. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-[1,2,3]триазоло[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е145)

Смесь этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-[1,2,3]триазоло[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (свободное основание Е143) (90 мг, 0,181 ммоль) и гидроксида лития (30 мг, 0,724 ммоль) в смеси ТГФ/Н₂О (3/1, 8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После очистки на SCX извлекают 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-[1,2,3]триазоло[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоновую кислоту (80 мг, 0,171 ммоль, 94%) и используют без дополнительной очистки для получения свободного основания названного в заголовке соединения, следуя общей процедуре получения амидов, с использованием гексаметилдисилазана (0,040 мл, 0,188 ммоль). Выпавшее в осадок свободное основание отфильтровывают и обрабатывают этиловым эфиром (31 мг, 39%) и затем обрабатывают HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (1:1, 4 мл) при 0ºС, и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. МС (ES) m/z: 469,00 [MH⁺]. C₂₇H₂₈N₆O₂ требует 468,56. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,03-2,15 (м, 2H), 2,14-2,31 (м, 2H), 2,78 (с, 3H), 3,03-3,59 (м, 6H), 3,65-3,86 (м, 3H), 5,77 (с, 2H), 7,21 (т, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,47-7,58 (м, 1H), 7,58-7,72 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,78-7,91 (м, 1H), 7,91-8,07 (м, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,56-9,08 (м, 1H), 10,64 (ушир.с, 1H).

Пример 146. Дигидрохлорид этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е146)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 92%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из этил-6-(2-оксоэтил)-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (D137) (71 мг, 0,249 ммоль) и 2-метил-5-(4-пиперидинил)хинолина (84 мг, 0,374 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (2-3%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (113 мг, 92%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (1:1, 2 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества. МС (ES) m/z: 496,10 [MH⁺]. C₃₀H₃₃N₅O₂ требует 495,62. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,35 (т, 3H), 2,04-2,29 (м, 4H), 2,75 (с, 3H), 3,14 (т, 2H), 3,21-3,49 (м, 8H), 3,68-3,84 (м, 3H), 4,36 (кв, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,45-7,55 (м, 1H), 7,49 (т, 1H), 7,55-7,69 (м, 1H), 7,74-7,87 (м, 1H), 7,87-7,99 (м, 1H), 8,01 (д, 1H), 8,45-9,05 (м, 1H), 10,55 (ушир.с, 1H).

Пример 147. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е147)

Смесь этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (свободное основание Е146) (103 мг, 0,208 ммоль) и гидроксида лития (35 мг, 0,832 ммоль) в смеси ТГФ/Н₂О (3/1, 8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. После очистки на SCX извлекают 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоновую кислоту (88 мг, 0,188 ммоль, 91%) и используют без дополнительной очистки для получения свободного основания названного в заголовке соединения, следуя общей процедуре получения амидов, с использованием гексаметилдисилазана (0,044 мл, 0,207 ммоль) (см. пример 14). Выпавшее в осадок свободное основание отфильтровывают и обрабатывают этиловым эфиром и метанолом (30,9 мг, 35%) и затем обрабатывают HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (1:1, 2 мл) при 0ºС, и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. МС (ES) m/z: 467,30 [MH⁺]. C₂₈H₃₀N₆O требует 466,59. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,04-2,24 (м, 4H), 2,71 (с, 3H), 3,10 (т, 2H), 3,20-3,47 (м, 8H), 3,64-3,87 (м, 3H), 7,40 (д, 1H), 7,43-7,51 (м, 2H), 7,52-7,59 (м, 2H), 7,68-7,82 (м, 1H), 7,82-7,93 (м, 1H), 7,94 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 8,45-8,80 (м, 1H), 10,34 (ушир.с, 1H).

Пример 148. Дигидрохлорид циклопропил(6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-ил)метанона (Е148)

К раствору N-метил-N-(метилокси)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (Е25) (150 мг, 0,292 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) при охлаждении льдом и перемешивании добавляют циклопропилмагнийбромид (0,72 мл 0,5 М раствора в ТГФ, 0,351 ммоль) и полученный раствор перемешивают сначала в течение 1 часа при 0ºС и затем 2 суток при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в холодную соляную кислоту (4 мл 2,5М раствора), затем обрабатывают насыщенным раствором NaHCO₃ (15 мл) и экстрагируют DCM (3×15 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и упаривают в вакууме, и полученное неочищенное коричневое масло очищают на картридже SPE-Si (2 г) с элюированием диэтиловым эфиром, и получают свободное основание названного в заголовке соединения (22 мг, 60%) в виде белого твердого вещества. Свободное основание обрабатывают HCl (2,1 экв. 1 М раствора в диэтиловом эфире) в сухом метаноле при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 494,4 [MH⁺]. C₃₀H₃₁N₅O₂ требует 493,61. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,05 (ушир.с, 1H), 9,02 (ушир.д, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,02 (м, 2H), 7,9 (м, 2H), 7,51 (м, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,2 (т, 1H), 5,62 (с, 2H), 3,8-3,2 (м, 12H), 3,09 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 1,00 (м, 4H).

Пример 149 (смесь E/Z изомеров). Дигидрохлорид О-метилоксима 1-(6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-ил)этанона (Е148)

Раствор 1-(6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-ил)этанона (свободное основание Е35) (75 мг, 0,160 ммоль), пиридина (4 мл) и гидрохлорида метоксиламина (27 мг, 0,32 ммоль) в 95% этаноле (4 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в воде, и раствор экстрагируют DCM (3×15 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и упаривают в вакууме, полученное коричневое масло очищают на картридже SPE-Si (2 г) с элюированием смесью 4% метанола в DCM, и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (80 мг, 100%). Свободное основание обрабатывают HCl (2,1 экв. 1 М раствора в диэтиловом эфире) в сухом метаноле при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (смесь E/Z изомеров в соотношении 85/15). МС (ES) m/z: 497,4 [MH⁺]. C₂₉H₃₂N₆O₂ требует 496,61. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d⁶) δ: 11,29 (ушир.с, 1H), 8,95 (ушир.д, 1H), 8,58 (с, 1H), 7,99 (м, 2H), 7,84 (м, 2H), 7,46 (ушир.д, 1H), 7,3-7,1 (м, 2H), 5,48 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,8-3,1 (м, 12H), 2,92 (с, 3H), 2,2 (с, 3H).

Пример 150 (смесь E/Z изомеров). Дигидрохлорид О-метилоксима циклопропил(6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-ил)метанона (Е150)

Раствор циклопропил(6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-ил)метанона (свободное основание Е148) (80 мг, 0,162 ммоль), пиридина (4 мл) и гидрохлорида метоксиламина (27 мг, 0,32 ммоль) в 95% этаноле (4 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в воде и раствор экстрагируют DCM (3×15 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и упаривают в вакууме, полученное коричневое масло очищают на картридже SPE-Si (2 г) с элюированием смесью 4% метанола в DCM, и получают свободное основание названного в заголовке соединения Е150 в виде белого твердого вещества (44 мг, 52%). Свободное основание обрабатывают HCl (2,1 экв. 1 М раствора в диэтиловом эфире) в сухом метаноле при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (смесь E/Z изомеров в соотношении 65/15). МС (ES) m/z: 523,4 [MH⁺]. C₃₁H₃₄N₆O₂ требует 522,6. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆), (дается только для превалирующего изомера), δ: 11,58 (ушир.с, 1H), 9,10 (д, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,05 (т, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,17 (м, 1H), 5,41 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,77 (д, 2H), 3,6-3,4 (м, 8H), 3,23 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 2,41 (м, 1H), 1,42 (м, 2H), 0,89 (м, 2H).

Пример 151. Дигидрохлорид 2,2,2-трифторэтил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е151)

К смеси 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е2) (50 мг, 0,106 ммоль) и ДМФА (1 мл) добавляют DIPEA (0,018 мл, 0,116 ммоль), и суспензия постепенно превращается в прозрачный раствор. К раствору добавляют TBTU (38 мг, 0,116 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют 2,2,2-трифтор-1-этанол (0,05 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный раствор очищают на картридже SPE-SCX (элюирование метанолом, затем 2 N раствором аммиака в метаноле) и затем на картридже SPE-Si (2 г) с элюированием смесью 3% метанола в DCM и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (15 мг, 26%). Свободное основание обрабатывают HCl (2,1 экв. 1 М раствора в диэтиловом эфире) в сухом метаноле при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 552,2 [MH⁺]. C₂₉H₂₈F₃N₅O₃ требует 551,57. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,35 (ушир.с, 1H), 9,05 (д, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,01 (т, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,29 (д, 1H), 7,19 (т, 1H), 5,6 (с, 2H), 4,97 (кв, 2H), 3,73 (ушир.д, 2H), 3,5 (ушир.м, 4H), 3,39 (ушир.м, 4H), 3,21 (ушт, 2H), 2,97 (с, 3H).

Пример 152. Дигидрохлорид 2,2,2-трифтор-1-метилэтил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е152)

К смеси 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е2) (40 мг, 0,0852 ммоль) и ДМФА (1 мл) добавляют DIPEA (0,017 мл, 0,0938 ммоль), и суспензия постепенно превращается в прозрачный раствор. К раствору добавляют TBTU (30 мг, 0,0938 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют 1,1,1-трифтор-2-пропанол (0,05 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный раствор очищают на картридже SPE-SCX (элюирование метанолом, затем 2 N раствором аммиака в метаноле) и затем на картридже SPE-Si (2 г) с элюированием смесью 3% метанола в DCM, и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (40 мг, 83%). Свободное основание обрабатывают HCl (2,1 экв. 1 М раствора в диэтиловом эфире) в сухом метаноле при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 566,7 [MH⁺]. C₃₀H₃₀F₃N₅O₃ требует 565,59. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆), δ м.д. 1,49 (д, 3H), 2,97 (с, 3H), 3,22 (дд, 2H), 3,35-3,47 (м, 4H), 3,47-3,57 (м, 4H), 3,75 (д, 2H), 5,61 (с, 2H), 5,66-5,74 (м, 1H), 7,20 (т, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,87-7,95 (м, 2H), 7,98-8,11 (м, 2H), 8,72 (с, 1H), 9,06 (д, 1H), 11,34 (ушир.с, 1H).

Пример 153. Дигидрохлорид циклопропилметил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е153)

К смеси 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е2) (40 мг, 0,0852 ммоль) и ДМФА (1 мл) добавляют DIPEA (0,017 мл, 0,0938 ммоль), и суспензия постепенно превращается в прозрачный раствор. К раствору добавляют TBTU (30 мг, 0,0938 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют циклопропилметанол (0,06 мл), и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный раствор очищают на картридже SPE-SCX (элюирование метанолом, а затем 2 N раствором аммиака в метаноле) и затем на картридже SPE-Si (2 г) с элюированием смесью 3% метанола в DCM, и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (40 мг, 83%). Свободное основание обрабатывают HCl (2,1 экв. 1 М раствора в диэтиловом эфире) в сухом метаноле при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 524,3 [MH⁺]. C₃₁H₃₃N₅O₃ требует 523,63. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,35 (кв, J=5,86 Гц, 2H), 0,57 (кв, J=7,81 Гц, 2H), 1,15-1,27 (м, 1H), 2,99 (с, 3H), 3,22 (дд, J=7,81 Гц, 2H), 3,41-3,44 (м, J=10,74 Гц, 4H), 3,49-3,54 (м, J=10,74 Гц, 4H), 3,74 (д, J=10,74 Гц, 2H), 4,09 (д, J=7,81 Гц, 2H), 5,62 (с, 2H), 7,18 (т, J=7,81 Гц, 1H), 7,29 (д, J=6,83 Гц, 1H), 7,52 (д, J=7,81 Гц, 1H), 7,88 (д, J=7,81 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,79 Гц, 1H), 8,03 (т, J=8,30 Гц, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,67 (с, 1H), 9,08 (д, J=8,79 Гц, 1H), 11,48 (ушир.с, 1H).

Пример 154. Дигидрохлорид 1-метилэтил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е154)

К смеси 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е2) (40 мг, 0,0852 ммоль) и ДМФА (1 мл) добавляют DIPEA (0,017 мл, 0,0938 ммоль), и суспензия постепенно превращается в прозрачный раствор. К раствору добавляют TBTU (30 мг, 0,0938 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют изопропанол (0,10 мл), и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный раствор очищают на картридже SPE-SCX (элюирование метанолом, затем 2 N раствором аммиака в метаноле) и затем на картридже SPE-Si (2 г) с элюированием смесью 3% метанола в DCM, и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (40 мг, 92%). Свободное основание обрабатывают HCl (2,1 экв. 1 М раствора в диэтиловом эфире) в сухом метаноле при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 512,3 [MH⁺]. C₃₀H₃₃N₅O₃ требует 511,62. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,31 (д, J=6,83 Гц, 6H), 2,99 (с, 3H), 3,22 (т, 2H), 3,42-3,44 (м, 4H), 3,51-3,54 (м, J=9,76 Гц, 4H), 3,74 (д, J=9,76 Гц, 2H), 5,06-5,19 (м, 1H), 5,60 (с, 2H), 7,17 (т, J=7,81 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,81 Гц, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,87 (д, J=8,79 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,79 Гц, 1H), 8,03 (т, J=8,30 Гц, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,65 (с, 1H), 9,07 (д, J=8,79 Гц, 1H), 11,48 (ушир.с, 1H).

Пример 155. Дигидрохлорид циклопентил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е155)

К смеси 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоновой кислоты (Е2) (40 мг, 0,0852 ммоль) и ДМФА (1 мл) добавляют DIPEA (0,017 мл, 0,0938 ммоль), и суспензия постепенно превращается в прозрачный раствор. К раствору добавляют TBTU (30 мг, 0,0938 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют циклопентанол (0,10 мл), и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный раствор очищают на картридже SPE-SCX (элюирование метанолом, затем 2 N раствором аммиака в метаноле) и затем на картридже SPE-Si (2 г) с элюированием смесью 3% метанола в DCM, и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (40 мг, 87%). Свободное основание обрабатывают HCl (2,1 экв. 1 М раствора в диэтиловом эфире) в сухом метаноле при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 538,3 [MH⁺]. C₃₂H₃₅N₅O₃ требует 537,66. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,41 (ушир.с, 1H), 9,07 (д, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,02 (т, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,27 (д, 1H), 7,16 (т, 1H), 5,58 (с, 2H), 5,28 (м, 1H), 3,74 (ушир.д, 2H), 3,47 (м, 4H), 3,38 (м, 4H), 3,19 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 1,91 (м, 2H), 1,74 (м, 4H), 1,61 (ушир.м, 2H).

Пример 156. Дигидрохлорид N'-ацетил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбогидразида (Е156)

К раствору триметилалюминия (0,9 мл 2 М раствора в гексане, 1,8 ммоль) в сухом DCM (1,5 мл) при 0ºС добавляют ацетогидразид (134 мг, 1,8 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляют дигидрохлорид этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е1) (150 мг, 0,3 ммоль) в сухом DCM (1,5 мл), и полученный раствор перемешивают при 54ºС в течение 4 часов. Реакцию гасят водой (осторожно, реакция сильно экзотермическая), затем добавляют 1 М раствор NaOH (15 мл), и реакционную смесь экстрагируют DCM (3×10 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и упаривают в вакууме, и получают бледно-желтое твердое вещество, которое обрабатывают этиловым эфиром, и получают свободное основание названного в заголовке соединения (116 мг, 74%) в виде белого твердого вещества. Свободное основание обрабатывают HCl (2,1 экв. 1 М раствора в диэтиловом эфире) в сухом метаноле при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 527,2 [MH⁺]. C₂₉H₃₃N₇O₃ требует 526,6. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,88 (с, 3H), 2,94 (с, 3H), 3,16-3,25 (м, 2H), 3,32-3,40 (м, 2H), 3,40-3,47 (м, 2H), 3,46-3,56 (м, 4H), 3,73 (д, 2H), 5,58 (с, 2H), 7,17 (т, 1H), 7,27 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,80-7,94 (м, 2H), 7,93-8,08 (м, 2H), 8,62 (с, 1H), 9,02 (ушир.с, 1H), 9,77 (с, 1H), 9,89 (с, 1H), 11,11 (ушир.с, 1H).

Пример 157. Дигидрохлорид 3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазина (Е157)

К суспензии N'-ацетил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбогидразида (свободное основание Е156) и сухого пиридина (0,015 мл, 0,19 ммоль) в сухом DCM при перемешивании при 0ºС добавляют трифторуксусный (triflic) ангидрид (0,029 мл, 1,71 ммоль), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при 0ºС и в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь подщелачивают до рН 8-9 NaHCO₃ и затем экстргаируют DCM (3×10 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и упаривают в вакууме, полученное неочищенное масло очищают на картридже SPE-Si (2 г) с элюированием смесью 4% метанола в DCM, и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (24 мг, 50%). Свободное основание обрабатывают HCl (2,1 экв. 1 М раствора в диэтиловом эфире) в сухом метаноле при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 508,2 [MH⁺]. C₂₉H₂₉N₇O₂ требует 507,6. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,58 (с, 3H), 2,92 (с, 3H), 3,22 (т, 2H), 3,32-3,41 (м, 2H), 3,41-3,48 (м, 2H), 3,48-3,58 (м, 2H), 3,58-3,83 (м, 4H), 5,66 (с, 2H), 7,20 (т, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,81-7,87 (м, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,99 (ушир.с, 2H), 8,77 (с, 1H), 8,97 (ушир.с, 1H), 11,13 (ушир.с, 1H).

Пример 158. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-(1,3-оксазол-5-ил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазина (Е158)

Смесь 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбальдегида (D138) (50 мг, 0,11 ммоль), К₂СО₃ (31 мг, 0,22 ммоль) и п-толуолсульфонилметилизоцианида (21 мг, 0,11 ммоль) в МеОН (1 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный раствор очищают на картридже SPE-SCX (элюирование метанолом, затем 2 N раствором аммиака в метаноле) и затем обрабатывают диэтиловым эфиром, и получают соответствующее свободное основание названного в заголовке соединения в виде твердого вещества (51 мг, 100%). Свободное основание обрабатывают HCl (2,1 экв. 1 М раствора в диэтиловом эфире) в сухом метаноле при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 493,4 [MH⁺]. C₂₉H₂₈N₆O₂ требует 492,58. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,99 (с, 3H), 3,19-3,28 (м, 2H), 3,37-3,48 (м, 4H), 3,47-3,60 (м, 4H), 3,74 (д, 2H), 5,56 (с, 2H), 7,17 (т, 1H), 7,27 (д, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,03 (т, 1H), 8,13 (д, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 9,08 (д, 1H), 11,61 (ушир.с, 1H).

Пример 159. Дигидрохлорид 3-(3-метил-5-изоксазолил)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазина (Е159)

(2Z)-3-(Диметиламино)-1-(6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-ил)-2-бутен-1-он (D139) (33 мг, 0,0614 ммоль) растворяют в этаноле (2 мл) и добавляют гидрохлорид гидроксиламина (6,5 мг, 0,0922 ммоль). Реакционную смесь подвергают воздействию СВЧ-излучения в СВЧ-реакторе (PersonalChemistry EmrysTM Optimiser, 300 Вт, 150ºС, 5 минут). Растворитель выпаривают, затем добавляют насыщенный водный раствор NH₄Cl (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и упаривают в вакууме, и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (15 мг, 48%). Свободное основание обрабатывают HCl (2,1 экв. 1 М раствора в диэтиловом эфире) в сухом метаноле при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 507,3 [MH⁺]. C₃₀H₃₀N₆O₂ требует 506,61. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,28 (с, 3H), 2,98 (с, 3H), 3,18-3,27 (м, 2H), 3,36-3,47 (м, 4H), 3,47-3,57 (м, 4H), 3,74 (д, 2H), 5,61 (с, 2H), 6,60 (с, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,27 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,02 (т, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,72 (с, 1H), 9,07 (д, 1H), 11,48 (ушир.с, 1H).

Пример 160. Дигидрохлорид 3-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазина (Е160)

(2Z)-3-(Диметиламино)-1-(6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-ил)-2-бутен-1-он (D139) (33 мг, 0,0614 ммоль) растворяют в этаноле (2 мл) и добавляют гидразингидрат (0,003 мг, 0,0922 ммоль). Реакционную смесь подвергают воздействию СВЧ-излучения в СВЧ-реакторе (PersonalChemistry EmrysTM Optimiser, 300 Вт, 150ºС, 5 мин). Растворитель выпаривают, затем добавляют насыщенный водный раствор NH₄Cl (5 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и упаривают в вакууме, и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (16 мг, 48%). Свободное основание обрабатывают HCl (2,1 экв. 1 М раствора в диэтиловом эфире) в сухом метаноле при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 506,4 [MH⁺]. C₃₀H₃₁N₇O требует 505,62.

Пример 161. Дигидрохлорид этил-6-{2-[4-фтор-4-(5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е161)

Раствор 5-(4-фтор-4-пиперидинил)хинолина (D142) (90 мг, 0,391 ммоль) и этил-6-(2-оксоэтил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (D6) (100 мг, 0,365 ммоль) в 1,2 DCE (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (75 мг, 0,355 ммоль) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. Реакцию гасят водой (10 мл) и смесь экстрагируют DCM (3×10 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и упаривают в вакууме, полученную смесь очищают на картридже SPE-Si (2 г) с элюированием смесью 50% эталацетата в циклогексане и получают свободное основание названного в заголовке соединения в виде белой пены (122 мг, 62%). МС (ES) m/z: 501,3 [MH⁺]. C₂₉H₂₉FN₄O₃ требует 500,57. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d₆) δ: 9,07 (ушир.д, 2H), 8,15 (д, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,7 (т, 1H), 75 (ушир.д, 1H), 7,4 (ушир.д, 2H), 7,27 (ушир.д, 1H), 7,16 (т, 1H), 5,58 (с, 2H), 4,4 (кв, 2H), 3,3-2,0 (ушир.м, 12H), 1,4 (т, 3H). Свободное основание обрабатывают HCl (2,1 экв. 1 М раствора в диэтиловом эфире) в сухом метаноле при 0ºС. Выпаривание растворителя и обработка диэтиловым эфиром дают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 501,3 [MH⁺]. C₂₉H₂₉FN₄O₃ требует 500,57.

Пример 162. Этил-6-(2-{4-[2-(фторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е162)

Названное в заголовке соединение (118 мг, 54%) получают процедурой, описанной для получения соединения примера 56, с использованием 2-(фторметил)-5-(1-пиперазинил)хинолина (D146) (104 мг, 0,424 ммоль). МС (ES; m/z): 516 [MH⁺]. C₂₉H₃₀FN₅O₃ требует 515,59. ЯМР (¹H, 300 МГц, CDCl₃) δ: 8,56 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,14 (м, 2H), 7,11 (т, 1H), 5,62 (д, 2H), 5,53 (с, 2H), 4,38 (кв, 2H), 3,1 (м, 4H), 2,94 (м, 2H), 2,82 (м, 4H), 2,72 (м, 2H), 1,40 (т, 3H).

Пример 163. Этил-6-(2-{4-[2-(дифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е163)

Названное в заголовке соединение (211 мг, 95%) получают процедурой примера 56 с использованием 2-(дифторметил)-5-(1-пиперазинил)хинолина (D143) (109 мг, 0,414 ммоль). МС (ES; m/z): 534 [MH⁺]. C₂₉H₂₉F₂N₅O₃ требует 533,58. ЯМР (¹H, 300 МГц, CDCl₃) δ: 8,64 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,18 (м, 2H), 7,14 (т, 1H), 6,75 (т, 1H), 5,53 (с, 2H), 4,39 (кв, 2H), 3,15 (м, 4H), 2,95 (м, 2H), 2,83 (ушир.м, 4H), 2,72 (м, 2H), 1,41 (т, 3H).

Пример 164. Этил-6-[2-(4-{2-[(диметиламино)карбонил]-5-хинолинил}-1-пиперазинил)этил]-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е164)

Названное в заголовке соединение (152 мг, 76%) получают процедурой примера 56 с использованием N,N-диметил-5-(1-пиперазинил)-2-хинолинкарбоксамида (D150) (102 мг, 0,359 ммоль). МС (ES; m/z): 555 [MH⁺]. C₃₁H₃₄N₆O₄ требует 554,66. ЯМР (¹H, 300 МГц, CDCl₃) δ: 8,58 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,64 (м, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,15 (м, 2H), 7,05 (т, 1H), 5,53 (с, 2H), 4,39 (кв, 2H), 3,1 (м, 10H), 2,95 (м, 2H), 2,83 (ушир.с, 4H), 2,70 (м, 2H), 1,40 (т, 3H).

Пример 165. Этил-6-[2-(4-{2-[(метиламино)карбонил]-5-хинолинил}-1-пиперазинил)этил]-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат (Е165)

Названное в заголовке соединение (133 мг, 69%) получают процедурой примера 56 с использованием N-метил-5-(1-пиперазинил)-2-хинолинкарбоксамида (D151) (96 мг, 0,355 ммоль). МС (ES; m/z): 541 [MH⁺]. C₃₀H₃₂N₆O₄ требует 540,62. ЯМР (¹H, 300 МГц, CDCl₃) δ: 8,62 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,2 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,15 (м, 2H), 7,04 (т, 1H), 5,53 (с, 2H), 4,39 (кв, 2H), 3,1 (м, 7H), 2,95 (м, 2H), 2,90 (м, 4H), 2,72 (м, 2H), 1,40 (т, 3H).

Пример 166. 6-(2-{4-[2-(Фторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-N-метил-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (Е166)

Названное в заголовке соединение (21 мг, 74%) получают процедурой примера 57 с использованием этил-6-(2-{4-[2-(фторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е162) (29 мг, 0,057 ммоль). Перемешивание осуществляют при комнатной температуре в течение ночи. МС (ES; m/z): 501 [MH⁺]. C₂₈H₂₉FN₆O₂ требует 500,58. ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,58 (д, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,14 (кв, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,7 (м, 2H), 7,64 (д, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,10 (т, 1H), 5,66 (д, 2H), 5,55 (с, 2H), 3,07 (ушир.с, 4H), 2,89 (т, 2H), 2,8 (ушир.с, 4H), 2,77 (д, 3H), 2,65 (т, 2H).

Пример 167. 6-(2-{4-[2-(Фторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-N,N-диметил-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (Е167)

Названное в заголовке соединение (24 мг, 82%) получают процедурой примера 58 с использованием этил-6-(2-{4-[2-(фторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е162) (29 мг, 0,057 ммоль) и диметиламина (2,0 М/ТГФ). Перемешивание осуществляют при комнатной температуре в течение ночи. МС (ES; m/z): 515 [MH⁺]. C₂₉H₃₁FN₆O₂ требует 514,61. ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,58 (д, 1H), 8,58 (с, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,7 (м, 2H), 7,64 (д, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,10 (т, 1H), 5,66 (д, 2H), 5,48 (с, 2H), 3,49 (ушир.с, 3H), 3,07 (ушир.с, 4H), 2,98 (ушир.с, 3H), 2,89 (т, 2H), 2,78 (ушир.с, 4H), 2,66 (т, 2H).

Пример 168. 6-(2-{4-[2-(Фторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-3-(4-морфолинилкарбонил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин (Е168)

Названное в заголовке соединение (25 мг, 80%) получают процедурой примера 59 с использованием этил-6-(2-{4-[2-(фторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е162) (29 мг, 0,057 ммоль). Перемешивание осуществляют при комнатной температуре в течение ночи, а затем 4 часа при 50ºС. МС (ES; m/z): 557 [MH⁺]. C₃₁H₃₃FN₆O₃ требует 556,65. ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,58 (д, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,7 (м, 2H), 7,64 (д, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,11 (т, 1H), 5,66 (д, 2H), 5,51 (с, 2H), 4,3 (ушир.с, 2H), 3,66 (м, 6H), 3,08 (ушир.с, 4H), 2,89 (ушир.т, 2H), 2,78 (ушир.с, 4H), 2,66 (ушир.т, 2H).

Пример 169. 6-(2-{4-[2-(Дифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-N-метил-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (Е169)

Названное в заголовке соединение (40 мг, 78%) получают процедурой примера 57 с использованием этил-6-(2-{4-[2-(дифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е163) (53 мг, 0,099 ммоль). Перемешивание осуществляют при комнатной температуре в течение ночи. МС (ES; m/z): 519 [MH⁺]. C₂₈H₂₈F₂N₆O₂ требует 518,57. ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,71 (д, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,13 (кв, 1H), 7,78 (м, 4H), 7,30 (дд, 1H), 7,24 (дд, 1H), 7,1 (т, 1H), 7,12 (т, 1H), 5,55 (с, 2H), 3,09 (ушир.с, 4H), 2,89 (т, 2H), 2,8 (ушир.с, 4H), 2,77 (д, 3H), 2,66 (т, 2H).

Пример 170. 6-(2-{4-[2-(Дифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-N,N-диметил-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (Е170)

Названное в заголовке соединение (47 мг, 90%) получают процедурой примера 58 с использованием этил-6-(2-{4-[2-(дифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е163) (53 мг, 0,099 ммоль) и диметиламина (2,0 М/ТГФ). Перемешивание осуществляют при комнатной температуре в течение ночи. МС (ES; m/z): 533 [MH⁺]. C₂₉H₃₀F₂N₆O₂ требует 532,60. ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,71 (д, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,78 (м, 4H), 7,30 (дд, 1H), 7,25 (дд, 1H), 7,1 (т, 1H), 7,1 (т, 1H), 5,48 (с, 2H), 3,49 (ушир.с, 3H), 3,09 (ушир.с, 4H), 2,98 (ушир.с, 3H), 2,89 (т, 2H), 2,78 (ушир.с, 4H), 2,66 (т, 2H).

Пример 171. 6-(2-{4-[2-(Дифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-3-(4-морфолинилкарбонил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин (Е171)

Названное в заголовке соединение (39 мг, 68%) получают процедурой примера 59 с использованием этил-6-(2-{4-[2-(дифторметил)-5-хинолинил]-1-пиперазинил}этил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е163) (29 мг, 0,057 ммоль). Перемешивание осуществляют при комнатной температуре в течение ночи, а затем 4 часа при 50ºС. МС (ES; m/z): 575 [MH⁺]. C₃₁H₃₂F₂N₆O₃ требует 574,64. ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,71 (д, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,8 (м, 4H), 7,31 (квинт, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,1 (м, 2H), 5,51 (с, 2H), 4,3 (оч.шир.с, 2H), 3,7 (м, 6H), 3,09 (ушир.с, 4H), 2,89 (т, 2H), 2,78 (ушир.с, 4H), 2,66 (м, 2H).

Пример 172. N-Метил-6-[2-(4-{2-[(метиламино)карбонил]-5-хинолинил}-1-пиперазинил)этил]-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (Е172)

Названное в заголовке соединение (14 мг, 43%) получают процедурой примера 57 с использованием этил-6-[2-(4-{2-[(метиламино)карбонил]-5-хинолинил}-1-пиперазинил)этил]-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е165) (33 мг, 0,061 ммоль). Перемешивание осуществляют при комнатной температуре в течение ночи. МС (ES; m/z): 526 [MH⁺]. C₂₉H₃₁N₇O₃ требует 525,62. ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,88 (кв, 1H), 8,66 (д, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,13 (дд, 1H), 8,13 (кв, 1H), 7,78 (м, 3H), 7,29 (дд, 1H), 7,25 (дд, 1H), 7,1 (т, 1H), 5,55 (с, 2H), 3,09 (ушир.с, 4H), 2,9 (д, 3H), 2,88 (т, 2H), 2,8 (ушир.с, 4H), 2,77 (д, 3H), 2,66 (т, 2H).

Пример 173. N,N-Диметил-6-[2-(4-{2-[(метиламино)карбонил]-5-хинолинил}-1-пиперазинил)этил]-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (Е173)

Названное в заголовке соединение (29 мг, 88%) получают процедурой примера 58 с использованием этил-6-[2-(4-{2-[(метиламино)карбонил]-5-хинолинил}-1-пиперазинил)этил]-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е165) (33 мг, 0,061 ммоль) и диметиламина (2,0 М/ТГФ). Перемешивание осуществляют при комнатной температуре в течение ночи. МС (ES; m/z): 540 [MH⁺]. C₃₀H₃₃N₇O₃ требует 539,64. ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,88 (кв, 1H), 8,66 (д, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,78 (м, 3H), 7,28 (дд, 1H), 7,24 (дд, 1H), 7,1 (т, 1H), 5,48 (с, 2H), 3,49 (ушир.с, 3H), 3,09 (ушир.с, 4H), 2,98 (ушир.с, 3H), 2,86 (т, 2H), 2,9 (д, 3H), 2,78 (ушир.с, 4H), 2,66 (т, 2H).

Пример 174. N-Метил-5-(4-{2-[3-(4-морфолинилкарбонил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-6-ил]этил}-1-пиперазинил)-2- хинолинкарбоксамид (Е174)

Названное в заголовке соединение (24 мг, 70%) получают процедурой примера 59 с использованием этил-6-[2-(4-{2-[(метиламино)карбонил]-5-хинолинил}-1-пиперазинил)этил]-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е165) (33 мг, 0,061 ммоль). Перемешивание осуществляют при комнатной температуре в течение ночи, а затем 4 час при 50ºС. МС (ES; m/z): 582 [MH⁺]. C₃₂H₃₅N₇O₄ требует 581,68. ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,88 (кварт, 1H), 8,66 (дд, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,8 (м, 3H), 7,28 (дд, 1H), 7,24 (дд, 1H), 7,11 (т, 1H), 5,51 (с, 2H), 4,3 (ушир.с, 2H), 3,7 (м, 6H), 3,09 (ушир.с, 4H), 2,9 (д, 3H), 2,9 (м, 2H), 2,78 (ушир.с, 4H), 2,66 (м, 2H).

Пример 175. 6-[2-(4-{2-[(Диметиламино)карбонил]-5-хинолинил}-1-пиперазинил)этил]-N,N-диметил-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (Е175)

Названное в заголовке соединение (35 мг, 92%) получают процедурой примера 58 с использованием этил-6-[2-(4-{2-[(диметиламино)карбонил]-5-хинолинил}-1-пиперазинил)этил]-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е164) (38 мг, 0,068 ммоль) и диметиламина (2,0 М/ТГФ). Перемешивание осуществляют при комнатной температуре в течение ночи. МС (ES; m/z): 554 [MH⁺]. C₃₁H₃₅N₇O₃ требует 553,67. ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,58 (д, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,73 (м, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,1 (т, 1H), 5,48 (с, 2H), 3,49 (ушир.с, 3H), 3,09 (ушир.с, 4H), 3,08 (с, 3H), 3,0 (с, 3H), 2,98 (ушир.с, 3H), 2,86 (т, 2H), 2,69 (ушир.с, 4H), 2,66 (т, 2H).

Пример 176. N,N-Диметил-5-(4-{2-[3-(4-морофлинилкарбонил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-6-ил]этил}-1-пиперазинил)-2- хинолинкарбоксамид (Е176)

Названное в заголовке соединение (37 мг, 92%) получают процедурой примера 59 с использованием этил-6-[2-(4-{2-[(диметиламино)карбонил]-5-хинолинил}-1-пиперазинил)этил]-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилата (Е164) (38 мг, 0,068 ммоль). Перемешивание осуществляют при комнатной температуре в течение ночи, а затем 4 часа при 50ºС. МС (ES; m/z): 596 [MH⁺]. C₃₃H₃₇N₇O₄ требует 595,71. ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,59 (д, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,7 (м, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,11 (т, 1H), 5,51 (с, 2H), 4,3 (ушир.с, 2H), 3,7 (м, 6H), 3,08 (ушир.с, 4H), 3,08 (с, 3H), 3,0 (с, 3H), 2,89 (т, 2H), 2,77 (ушир.с, 4H), 2,66 (м, 2H).

Примеры 177-179 (чистые энантиомеры). Этил-6-{2-[2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат (Е177-179)

Раствор 2-метил-5-(2-метил-4-пиперидинил)хинолина (D163) (212 мг, 0,883 ммоль) и этил-6-(2-оксоэтил)-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (D86) (228 мг, 0,803 ммоль) в 1,2 DCE (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляют триацетоксиборогидрид натрия (170 мг, 0,803 ммоль) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. Реакцию гасят водой (10 мл) и смесь экстрагируют DCM (3×10 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и упаривают в вакууме. Остаток очищают на колонке Horizon (25М) с элюированием смесью 3% метанола в DCM, и получают рацемическую смесь названных в заголовке соединений в виде белой пены (340 мг, 77%). МС (ES) m/z: 509,3 [MH⁺]. C₃₂H₃₆N₄O₂ требует 508,66.

Рацемическую смесь разделяют полупрепаративной хроматографией на SFC (Gilson) [CHIRALCEL AD-H, 25×2,1 см; модификатор 27% (этанол + 0,1% изопропиламина); скорость потока = 22 мл/мин; давление 195 бар; Т = 36ºС; длина волны УФ 220 нм; петля = 1 мл] и получают энантиомер 1 (Е177) (21 мг), энантиомер 4 (Е178) (13 мг); энантиомер 2+3 (Е179) (110 мг). Энантиомерный избыток энантиомеров 1 и 4 подтверждают в условиях анализа на SFC (Berger): хиральная колонка CHIRALPAK AD-H, 25×0,46 см; модификатор 27% (этанол + 0,1% изопропиламина); скорость потока = 2,5 мл/мин; давление 180 бар; Т = 35ºС; длина волны УФ 220 нм; петля = 10 мкл.

Энантиомер 1 Е177 (а/а УФ 100%, время удерживания мин, э.и. = 100%).

Энантиомер 4 Е178 (а/а УФ 100%, время удерживания мин, э.и. = 100%).

Энантиомер 2+3 Е179.

Пример 180. 6-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат (Е180)

К этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-a]хинолин-3-карбоксилату (свободное основание Е177) (138 мг, 0,379 ммоль) добавляют КОН (1 М раствор в МеОН, 10 мл) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником. Через 3 часа раствор охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт реакции очищают на картридже SCX. Названное в заголовке соединение получают в виде соли аммония с выходом 94% (122 мг). МС (ES) m/z: 468,20 [MH⁺]. C₂₈H₂₉N₅O₂ требует 467,57. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,40 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,36 (д, 1H), 7,29 (т, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,09 (кв, 1H), 3,22 (ушир.т, 2H), 3,03 (оч.шир.м, 4H), 2,91 (ушир.м, 4H), 2,76 (оч.шир.м, 4H), 2,62 (с, 3H), 2,62-2,45 (м, 2H).

Пример 181. 6-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-a]хинолин-3-карбоксилат аммония (Е181)

К этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-a]хинолин-3-карбоксилату (свободное основание Е99) (50 мг, 0,1 ммоль) добавляют КОН (1 М раствор в МеОН, 0,6 мл) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником. Через 2 часа раствор охлаждают до комнатной температуры, выпавшее в осадок вещество полностью растворяют, добавляя Н₂О, и затем раствор очищают на картридже SPE-SCX (элюирование метанолом, затем 2 N раствором аммиака в метаноле), и получают названное в заголовке соединение. МС (ES) m/z: 466,2 [MH⁺]. C₂₈H₂₇N₅O₂ требует 465,5.

Пример 182. N-Метил-N-(метилокси)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с]бензоксазин-3-карбоксамид (Е182)

Раствор триметилалюминия (2,0 М раствор в гексанах, 2,60 мл, 5,20 ммоль) и гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (0,51 г, 5,20 ммоль) в сухом DCM (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем постепенно добавляют этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с]бензоксазин-3-карбоксилат (свободное основание Е37) (0,43 г, 0,87 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при 40ºС в течение 2 часов. По завершении реакции добавляют по каплям 1 М водный раствор NaOH (20 мл), пока не прекратится выделение газа. Водный раствор экстрагируют DCM (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄) и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт реакции обрабатывают диэтиловым эфиром и получают названное в заголовке соединение (0,39 г, 0,76 ммоль, выход 87%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (ES; m/z): 512,3 [MH⁺]. C₃₀H₃₃N₅O₃ требует 511,62. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,95-2,05 (ушир.м, 4H), 2,34-2,42 (ушир.м, 2H), 2,63-2,70 (ушир.м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,95-3,08 (ушир.м, 2H), 3,30-3,37 (ушир.м, 4H), 3,61 (ушир.с, 3H), 3,89 (с, 3H), 5,58 (с, 2H), 7,09 (т, 1H), 7,21 (д, 1H), 7,40-7,32 (м, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,64 (т, 1H), 7,92 (д, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,31 (д, 1H).

Пример 183. 6-{2-[(2R)-4-(7-Фтор-2-метил-5-хинолинил)-2-метил-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с]бензоксазин-3-карбоновая кислота (Е183)

К раствору этил-6-{2-[(2R)-4-(7-фтор-2-метил-5-хинолинил)-2-метил-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с]бензоксазин-3-карбоксилата (Е118) (58 мг, 0,1 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют NaOH (1 мл 10% водного раствора) и полученную белую суспензию нагревают в течение 2 часов при 80ºС. Смесь упаривают и неочищенный продукт реакции очищают на колонке SCX с элюированием раствором аммиака в метаноле, извлекая 0,038 г названного в заголовке соединения Е183 в виде бледно-желтой пены. МС (ES) m/z: 502,5 [MH⁺]. C₂₈H₂₈FN₅O₃ требует 501,56.

Пример 184. N-Метил-N-(метилокси)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамид (Е184)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 41, с использованием гидрохлорида метоксиламина (118 мг, 1,21 ммоль) и свободного основания этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е82) (100 мг, 0,202 ммоль). МС (ES) m/z: 510,1 [MH⁺]. C₃₁H₃₅N₅O₂ требует 509,65. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,06 (ушир.м, 3H), 2,40 (ушир.м, 2H), 2,60-2,85 (ушир.м, 2H), 2,77 (с, 3H), 2,90-3,60 (м, 13H), 3,89 (с, 3H), 7,20-7,40 (м, 4H), 7,47 (д, 1H), 7,68 (т, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,99 (с, 1H), 8,32 (д, 1H).

Пример 185. Этил-6-{2-[(2R)-4-(7-фтор-2-метил-5-хинолинил)-2-метил-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат

Названное в заголовке соединение получают с выходом 49%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из этил-6-(2-оксоэтил)-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (D86) (91 мг, 0,32 ммоль) и 7-фтор-2-метил-5-[(3R)-3-метил-1-пиперазинил]хинолина (полученного процедурой, подобной процедуре, описанной в WO 2004/046124) (100 мг, 0,39 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метанола в DCM (1%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения. МС (ES) m/z: 528,3 [MH⁺]. C₃₁H₃₄FN₅O₂ требует 527,64. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,39 (д, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,37-7,56 (м, 4H), 7,3 (м, 1H), 6,9 (д, 1H), 4,45 (кварт, 2H), 3,-2,7 (ушир.м, 11H), 2,77 (с, 3H), 1,46 (т, 3H), 1,25 (м, 3H).

Пример 186. 6-{2-[(2R)-4-(7-Фтор-2-метил-5-хинолинил)-2-метил-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоновая кислота (Е186)

Смесь свободного основания этил-6-{2-[(2R)-4-(7-фтор-2-метил-5-хинолинил)-2-метил-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (Е185) (100 мг, 0,19 ммоль) и КОН (1 М раствора в МеОН, 1,2 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час. Желтое твердое вещество отфильтровывают, собирают и суспендируют в воде (5 мл). Добавляют уксусную кислоту до рН 7, и образовавшееся бледно-желтое твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Названное в заголовке соединение (80 мг, 0,14 ммоль, 84%) извлекают в виде бледно-желтой пены. МС (ES) m/z: 500,3 [MH⁺]. C₂₉H₃₀FN₅O₂ требует 501,5.

Пример 187. Этил-6-{2-[(2R)-4-(7-фтор-2-метил-5-хинолинил)-2-метил-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат (Е187)

Названное в заголовке соединение получают с выходом 92%, следуя общей процедуре восстановительного аминирования примера 1, исходя из этил-6-(2-оксоэтил)-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (D137) (50 мг, 0,175 ммоль) и 7-фтор-2-метил-5-[(3R)-3-метил-1-пиперазинил]хинолина (50 мг, 0,193 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метанола в DCM (2%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (85 мг, 92%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в метаноле (1 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 529,10 [MH⁺]. C₃₀H₃₃FN₆O₂ требует 528,63. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,34 (т, 3H), 1,45 (д, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,97-3,67 (м, 4H), 3,15 (т, 2H), 3,20-3,54 (м, 4H), 3,39 (т, 2H), 3,48-3,94 (м, 3H), 4,26-4,45 (м, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,37-7,56 (м, 4H), 8,02 (д, 1H), 8,39-8,62 (м, 1H), 10,96 (ушир.с, 1H).

Пример 188. 6-{2-[(2R)-4-(7-Фтор-2-метил-5-хинолинил)-2-метил-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоновая кислота (Е188)

Смесь этил-6-{2-[(2R)-4-(7-фтор-2-метил-5-хинолинил)-2-метил-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (свободное основание Е187) (75 мг, 0,142 ммоль) и КОН (1 М раствор в МеОН, 2 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 45 минут. Смесь очищают на колонке SCX с элюированием раствором NH₃ в метаноле и получают названное в заголовке соединение (70 мг, 0,14 ммоль, 99%) в виде бледно-желтой пены. МС (ES) m/z: 501,3 [MH⁺]. C₂₈H₂₈FN₆O₂ требует 500,5.

Пример 189. Дигидрохлорид 6-{2-[(2R)-4-(7-фтор-2-метил-5-хинолинил)-2-метил-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (Е189)

Названное в заголовке соединение получают, следуя общей процедуре получения амидов (см. пример 14), исходя из 6-{2-[(2R)-4-(7-Фтор-2-метил-5-хинолинил)-2-метил-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоновой кислоты (Е188) (70 мг, 0,14 ммоль), с использованием гексаметилдисилазана (0,033 мл, 0,154 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SCX и флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (2-3%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения. Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (1:2, 3 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ES) m/z: 500,10 [MH⁺]. C₂₈H₃₀FN₇O требует 499,59. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,45 (д, 3H), 2,71 (с, 3H), 3,05-3,21 (м, 2H), 3,19-3,52 (м, 4H), 3,22-3,33 (м, 2H), 3,23-3,63 (м, 6H), 3,58-3,84 (м, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,47 (т, 1H), 7,45-7,54 (м, 1H), 7,45-7,53 (м, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 8,36-8,69 (м, 1H), 11,19 (ушир.с, 1H).

Пример 190. N-Метил-N-(метилокси)-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксамид (Е190)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 184, с использованием гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (178 мг, 1,82 ммоль) и этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (свободное основание Е146) (150 мг, 0,303 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (2-3%) и получают названное в заголовке соединение (106 мг, 69%). МС (ES) m/z: 511,3 [MH⁺]. C₃₀H₃₄N₆O₂ требует 510,64. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,03 (ушир.м, 3H), 2,40 (ушир.м, 2H), 2,61-2,82 (ушир.м, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,95-3,65 (м, 13H), 3,95 (с, 3H), 7,22-7,48 (м, 4H), 7,65 (т, 1H), 7,90 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,28 (д, 1H).

Пример 191. Дигидрохлорид 1-(6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-ил)этанона (Е191)

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 121, с использованием метилмагнийбромида (0,082 мл 3 М раствора в диэтиловом эфире, 0,245 ммоль) и Е190 (106 мг, 0,208 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метанола в DCM (2%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения (44 мг, 45%). Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (1:1, 2 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества). МС (ES) m/z: 466,00 [MH⁺]. C₂₉H₃₁N₅O требует 465,60. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,03-2,15 (м, 2H), 2,13-2,34 (м, 2H), 2,63 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 3,12 (т, 2H), 3,14-3,49 (м, 6H), 3,19-3,47 (м, 2H), 3,64-3,88 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 7,49 (т, 1H), 7,48-7,58 (м, 1H), 7,57-7,76 (м, 1H), 7,76-7,90 (м, 1H), 7,90-8,01 (м, 1H), 8,01 (д, 1H), 8,35-9,27 (м, 1H), 10,87 (ушир.с, 1H).

Пример 192. 6-{2-[2-Метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоновая кислота (Е192)

Этил-6-{2-[2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат (Е177, энантиомер 1) (45 мг, 0,08 ммоль) и КОН (1 М раствор в МеОН, 1,5 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем смесь загружают в колонку SCX с элюированием раствором NH₃ в метаноле и получают названное в заголовке соединение (43 мг, 0,089 ммоль, 100%). МС (ES) m/z: 481,3 [MH⁺]. C₃₀H₃₂N₄O₂ требует 480,61.

Пример 193. 6-{2-[2-Метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамид

Названное в заголовке соединение получают, следуя общей процедуре получения амидов (см. пример 14), исходя из 6-{2-[2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоновой кислоты (Е192) (43 мг, 0,089 ммоль), с использованием гексаметилдисилазана (0,02 мл, 0,098 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SCX и флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (2-3%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения. Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (1:2, 3 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (39 мг, 79%). МС (ES) m/z: 480,1 [MH⁺]. C₃₀H₃₃N₅O требует 479,62. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 11,19 (ушир.с, 1H), 9,33 (ушир.с, 1H), 8,64 (ушир.с, 1H), 8,27 (ушир.с, 1H), 8,09 (т, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,46-7,41 (м, 2H), 7,37 (д, 1H), 7,26 (ушир.с, 1H), 3,93-3,24 (ушир.м, 8H), 3,02-2,97 (м, 7H), 2,3 (м, 1H), 2,1 (ушир.м, 3H), 1,45 (д, 3H).

Пример 194. 6-{2-[2-Метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоновая кислота (Е194)

Этил-6-{2-[2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксилат (Е178, энантиомер 4) (20 мг, 0,039 ммоль) и КОН (1 М раствор в МеОН, 1,5 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем смесь загружают в колонку SCX с элюированием раствором NH₃ в метаноле, и получают названное в заголовке соединение (20 мг, 100%). МС (ES) m/z: 481,3 [MH⁺]. C₃₀H₃₂N₄O₂ требует 480,61.

Пример 195. 6-{2-[2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамид (Е195)

Названное в заголовке соединение получают, следуя общей процедуре получения амидов (см. пример 14), исходя из 6-{2-[2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоновой кислоты (Е194) (20 мг, 0,039 ммоль), с использованием гексаметилдисилазана (0,015 мл, 0,068 ммоль). Неочищенный продукт реакции очищают на картридже SCX и флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом метанола в DCM (2-3%) и получают свободное основание названного в заголовке соединения. Обработка HCl (2,2 экв. 1,25 М раствора в МеОН) в смеси метанол/DCM (1:2, 3 мл) при 0ºС дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (22 мг, 100%). МС (ES) m/z: 480,1 [MH⁺]. C₃₀H₃₃N₅O требует 479,62. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 11,51 (ушир.с, 1H), 9,41 (д, 1H), 8,82 (ушир.с, 1H), 8,3 (д, 1H), 8,1 (т, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,7 (т, 2H), 7,5 (д, 1H), 7,4 (м, 2H), 7,37 (д, 1H), 4,0 (м, 3H), 3,58 (ушир.д, 1H), 3,4 (ушир.д, 1H), 3,2 (ушир.м, 3H), 3,07-3,00 (м, 6H), 2,75 (т, 1H), 2,25 (м, 1H), 1,98 (т, 2H), 1,74 (д, 1H), 1,55 (д, 3H).

Биологические анализы

а) Функциональная способность - первичный скрининг

Функциональную способность можно определить с помощью следующего протокола связывания GTPγS. Клетками, используемыми в исследовании, являются клетки СНО и первичной почки человека (НЕК293). Клетки трансфицируют ДНК, кодирующей человеческие рецепторы, следующим образом: НЕК293_5-НТ_1А; СНО_5-НТ_1В и СНО_5-HT_1D. Испытываемые соединения сначала растворяют в 100% диметилсульфоксиде до концентрации 10 мМ. Серийное разведение испытываемых соединений в 100% диметилсульфоксиде осуществляют с использованием Biomek FX в 384-луночных аналитических планшетах таким образом, что конечная верхняя концентрация испытываемого соединения в анализе составляет 3 мкМ. Добавляют испытываемое соединение в количестве 1,0% от общего объема анализа (TAV) в твердом белом 384-луночном аналитическом планшете (Costar). Добавляют 50% TAV мембран (5 мкг/лунку), предварительно связанных (в течение 90 мин при RT) с гранулами для анализа Wheatgerm Agglutinin Polystirole Scintillation Proximity Assay (RPNQ0260 Amersham International) (0,25 мг/лунку) в 20 мМ HEPES, рН 7,4, 100 мМ NaCl, 3 мМ MgCl₂ и 10 мкМ GDP. Третье добавление составляет добавление 20% TAV или буфера формата агониста или ЕС₈₀ конечной концентрации в анализе (FAC) агониста, антагониста формата 5НТ, полученных в буфере для анализа. Анализ начинают, добавляя 29% TAV GTPγS 0,38 нМ FAC. После всех добавлений аналитические планшеты инкубируют при RT в течение 2-3 часов. Подсчет на аналитических планшетах проводят на фильтре Viewlux 613/55 в течение 5 мин. Аналитические планшеты прочитывают в промежутке 2-6 часов после последнего добавления.

С использованием анализа а) соединения примеров типично показывают fpKi против 5-НТ_1А свыше 6,0. С использованием анализа а) соединения примеров 14, 15, 24, 83, 89, 91, 94, 97, 105, 109, 122, 124 и 125 показывают величины fpKi больше 8,0 при рецепторе 5-НТ_1А. Некоторые из таких соединений показывают величины fpKi для рецепторов 5-НТ_1В и 5-HT_1D, схожие с величинами для рецептора 5-НТ_1А. С использованием анализа а) соединение примера 24 показывает fpKi 9,7.

b) Аффинность к рецепторам

Аффинность соединений изобретения к рецепторам 5-НТ_1А, 5-НТ_1В и 5-НТ_1D можно определить с помощью следующего анализа.

Гомогенизируют клетки яичника китайского хомячка (СНО), экспрессирующие рецепторы 5-НТ_1А (4×10⁷ клеток/мл) в Трис-буфере, и хранят в аликвотах 1 мл. Гомогенизируют клетки СНО, экспрессирующие рецепторы 5-НТ_1В (4×10⁷ клеток/мл) в Трис-буфере, и хранят в аликвотах 1,5 мл. Гомогенизируют клетки СНО, экспрессирующие рецепторы 5-HT_1D (1×10⁸ клеток/мл) в Трис-буфере, и хранят в аликвотах 1 мл. Анализы связывания осуществляют в общем объеме 500 мкл. Для кажого испытываемого соединения получают семь растворов с концентрациями, колеблющимися от 0,3 мМ до 0,3 нМ (100×конечные концентрации). Распределяют раствор, содержащий испытываемое соединение, по 5 мкл на лунку, и добавляют 100 мкл радиолиганда в концентрации 5× конечной нужной для анализа концентрации, т.е. [³H]-5-HT 15 нМ (конечная концентрация для анализа 3 нМ), в буфере Трис-Mg-HCl (рН 7,7) для рецепторов 5-НТ_1В/1D, и [³H]-WAY100635 2,5 нМ (конечная концентрация для анализа 0,5 нМ), в буфере Трис-Mg-HCl (рН 7,7), содержащем 150 мкМ GPP(NH)p (конечная концентрация в анализе 30 мкМ) для рецепторов 5-НТ_1А. Добавляют 400 мкл/лунку суспензии клеточных мембран в буфере Трис-Mg-HCl (рН 7,7) и получают общий объем 505 мкл. Инкубируют при 37ºС в течение 45 минут. Определяют неспецифическое связывание с использованием 0,01 мМ 5-НТ для рецепторов 5-НТ_1В/1D и 0,01 мМ WAY100635 для рецепторов 5-НТ_1А. Обрывают инкубацию быстрой фильтрацией с использованием Packard Filtermate. Радиоактивность измеряют с использованием сцинтилляционного счетчика Topcount. Величины pKi вычисляют из IC₅₀, полученных программой аппроксимации итеративной кривой по точкам площади наименьших квадратов.

с) Анализ связывания [ ³ H]-циталопрама для SERT человека

Аффинность соединений к связыванию сайта повторного поглощения переносчика серотонина (SERT) можно оценить с использованием анализа связывания [³H]-циталопрама, выполненного в рекомбинантных эпителиальных клетках почки свиньи, устойчиво трансфицированных SERT человека (hSERT/LLCPK). Выращивают клетки в чашках Петри, 500 см², и используют для получения мембран при 80% слиянии. Клетки собирают в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS), содержащем 5 мМ ЭДТК, и центрифугируют при 900 g в течение 8 мин при 4ºС. Гомогенизируют осадок в 30-50 об. буфера для анализа (50 мМ Трис, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 10 мкМ паргилина, 0,1% аскорбата (рН 7,7)) и центрифугируют при 48000 g в течение 20 мин при 4ºС. Ресуспендируют клеточный осадок в таком же объеме и после инкубации при 37ºС в течение 20 мин центрифугируют, как указано ранее, и получают конечные аликвоты при ~0,2 мг белка/мл в холодном буфере для анализа. Для анализа на связывание [³H]-циталопрама добавляют 4 мкл раствора испытываемого соединения (100-кратно в чистом ДМСО) (для определения полного связывания) или флуоксетин в конечной концентрации 10 мкМ в ДМСО (для определения неспецифического связывания), 200 мкл раствора [³H]-циталопрама в конечной концентрации 0,25 нМ в буфере для анализа и 200 мкл мембран, разведенных в буфере для анализа в концентрации 1 мкг/мл белка (конечный объем анализа 400 мкл). Добавляют мембраны для инициации реакции и инкубируют смесь при комнатной температуре в течение 2 час. Прекращают реакцию быстрой фильтрацией через фильтровальный планшет GF/В 96, предварительно вымоченный в 0,5% полиэтиленимине (PEI), с использованием харвестера клеток Packard. Промывают 96-луночный фильтровальный планшет 3 раза 1 мл/лунку холодным 0,9% раствором NaCl и подсчитывают радиоактивность в счетчике Packard TopCount.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

к его фармацевтически приемлемым солям, где ---- представляет, независимо, простую или двойную связь; цикл Q представляет собой имидазол, триазол (например, 1,2,3-триазол или 1,3,4-триазол) тетразол или оксадиазол; В представляет собой С(R⁷)(R⁸) или C(R⁷), где в случае, когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой простую связь, В представляет собой C(R⁷)(R⁸), и когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой двойную связь, В представляет собой C(R⁷); Y представляет собой C(R⁷), C(R⁷)(R⁸) или О, где в случае, когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой простую связь, Y представляет собой C(R⁷R⁸) или О, и когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой двойную связь, В представляет собой C(R⁷); Z¹ представляет собой -CH₂-, -(CH₂)₂-, -СН₂СН-СН₃-, где левая связь Z¹ присоединена к атому азота, или -(СН₂)₃-; Х представляет собой C(R¹) или N; А представляет собой хинолил, хиназолинил или бензофуранил, любой из которых, необязательно, замещен 1-4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из галогена, циано, C_1-6-алкила, галоген-C_1-6-алкила, -C(O)N(R³)(R⁴), 5-членного гетероциклического кольца, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из N или О; причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено C_1-6-алкилом; когда R присутствуют, каждый представляет собой, независимо, галоген, С_1-6-алкил; каждый R¹ представляет собой водород или метил; каждый R² представляет собой циано, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкил, =O, -C(O)N(R³)(R⁴), -C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, -C(NOR⁵)R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁷, -C(O)NHNHC(O)R⁶, 5-членное гетероциклическое кольцо, включающее 1-3 гетероатома, выбранных из N или О; причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено C_1-6-алкилом; R³ и R⁴ представляют собой, независимо, водород; C_1-6-алкил; С_3-7-циклоалкил; С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил; или когда R³ и R⁴ соединены с одним и тем же атомом азота, они вместе с атомом азота образуют 4-, 5- или 6-членный цикл, необязательно содержащий один дополнительный атом О в цикле; R⁵ представляет собой С_1-4алкил; R⁶ представляет собой С_3-7-циклоалкил или C_1-6-алкил; R⁷ и R⁸ представляют собой, независимо, водород или C_1-6-алкил; р равен 0, 1 или 2; r равен 0, 1, 2 или 3; s равен 0, 1, 2 или 3. Изобретение также относится к 6-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамиду, к 6-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо-[1,5-а]хинолин-3-карбоксамиду, к дигидрохлориду 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида, к 7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамиду, к применению соединения по любому из пп.1-16, а также к фармацевтической композиции. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью опосредованной модуляцией рецептора 5-HT₁. 7 н. и 16 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы (I)

его фармацевтически приемлемая соль,
где ---- представляет независимо простую или двойную связь;
цикл Q представляет собой имидазол, триазол (например, 1,2,3-триазол или 1,3;4-триазол) тетразол или оксадиазол;
В представляет собой C(R⁷)(R⁸) или C(R⁷), где в случае, когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой простую связь, В представляет собой С(R⁷)(R⁸), и когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой двойную связь, В представляет собой C(R⁷);
Y представляет собой C(R⁷), C(R⁷)(R⁸) или О, где в случае, когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой простую связь, Y представляет собой С(R⁷)(R⁸) или О, и когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой двойную связь, В представляет собой C(R⁷);
Z¹ представляет собой -CH₂-, -(CH₂)₂-, -СН₂СН-СН₃-, где левая связь Z¹ присоединена к атому азота, или -(CH₂)₃-;
Х представляет собой C(R¹) или N;
А представляет собой хинолил, хиназолинил или бензофуранил, любой из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из галогена, циано, C_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, -C(O)N(R³)(R⁴), 5-членного гетероциклического кольца, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из N или О; причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено С_1-6-алкилом;
когда R присутствуют, каждый представляет собой независимо галоген, С_1-6-алкил;
каждый R¹ представляет собой водород или метил;
каждый R² представляет собой циано, C_1-6-алкил,
C_1-6-алкокси, галоген-C_1-6-алкил, =O, -C(O)N(R³)(R⁴), -С(O)N(R³)-C_1-6-алкокси, -C(NOR⁵)R⁶, -C(O)R⁶,
-C(O)OR⁷, -C(O)NHNHC(O)R⁶, 5-членное гетероциклическое кольцо, включающее 1-3 гетероатома, выбранных из N или О; причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено С_1-6-алкилом;
R³ и R⁴ представляют собой независимо водород; C_1-6-алкил; С_3-7-циклоалкил; С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил; или когда R³ и R⁴ соединены с одним и тем же атомом азота, они вместе с атомом азота образуют 4-, 5- или 6-членный цикл, необязательно содержащий один дополнительный атом О в цикле;
R⁵ представляет собой С_1-4-алкил;
R⁶ представляет собой С_3-7-циклоалкил или С_1-6-алкил;
R⁷ и R⁸ представляют собой независимо водород или С_1-6-алкил;
р равен 0, 1 или 2;
r равен 0, 1, 2 или 3;
s равен 0, 1, 2 или 3.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где цикл Q представляет собой имидазол или триазол (например, 1,2,3-триазол или 1,3,4-триазол).

3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой имидазол.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z¹ представляет собой -(СН₂)₂-.

5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R² представляет собой C_1-6-алкил, -C(O)N(R³)(R⁴) или -C(O)R⁶.

6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Х представляет собой C(R¹) или N.

7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Х представляет собой СН или N.

8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где заместители у А выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, C_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, и -C(O)N(R³)(R⁴).

9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R, когда он присутствует, выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, метила или этила.

10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где s равен 1 или 2.

11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из
дигидрохлорида 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (пример 14);
дигидрохлорида N-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (пример 15);
дигидрохлорида 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-(4-морфолиниликарбонил)-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазина (пример 24);
дигидрохлорида N-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 83);
дигидрохлорида N-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 89);
дигидрохлорида 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 91);
дигидрохлорида 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}тетразоло[1,5-а]хинолина (пример 94);
дигидрохлорида этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (пример 97);
дигидрохлорида 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)имидазо[1,5-а]хинолина (пример 105);
дигидрохлорида 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 109);
дигидрохлорида 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 122);
дигидрохлорида N,7-диметил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (пример 124);
дигидрохлорида 7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (пример 125); и
7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 134)
или их других фармацевтически приемлемых солей или свободных оснований.

12. 6-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (свободное основание, пример 14).

13. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо-[1,5-а]хинолин-3-карбоксамид (пример 91).

14. Дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксамид (пример 109).

15. Дигидрохлорид 7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамид (пример 134).

16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из предшествующих пунктов, пригодные в качестве лекарственного средства.

17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-16, пригодные при лечении или предупреждении заболевания или состояния, опосредуемого модуляцией рецептора 5-HT₁ и/или рецептора повторного поглощения серотонина.

18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.17, где заболевание или состояние представляет состояние тревоги или депрессию.

19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.17, где заболеванием или состоянием является преждевременная эякуляция.

20. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-16 при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания или состояния, опосредуемого модуляцией рецептора 5-HT₁ и/или рецептора повторного поглощения серотонина.

21. Применение по п.20, где заболевание или состояние представляет собой состояние тревоги или депрессию.

22. Применение по п.20, где заболеванием или состоянием является преждевременная эякуляция.

23. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью опосредованной модуляцией рецептора 5-HT₁, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-16 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями и/или эксципиентами.